一種改進的含氮三環(huán)類多巴胺d3受體配體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種改進的含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體的制備方法，屬于化合物合 成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] D3受體配體具有重要的學(xué)術(shù)研究價值和應(yīng)用價值，用于深入研究多巴胺D3受體的 精細結(jié)構(gòu)，并用于治療和預(yù)防精神分裂癥、帕金森病、藥物依賴、不寧腿綜合征等中樞神經(jīng) 精神類疾病以及神經(jīng)保護方面。
[0003] 根據(jù)有關(guān)專利文獻，如CN1948298A報道，以2-甲基-8-羥基喹啉為原料，D3受體配 體藥效團10-甲氧基-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪[1，2a]喹啉通過6步反應(yīng)得到。該方法存 在一些需要進一步改進的地方:苛刻的制備條件，如氮氣保護，溶劑無水處理，或產(chǎn)物后處 理麻煩，需要通過重結(jié)晶或柱層析進一步提純。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]發(fā)明目的：為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種改進的含氮三環(huán)類多巴胺 D3受體配體的制備方法。
[0005]技術(shù)方案:為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明公開了一種改進的含氮三環(huán)類多巴胺 D3受體配體的制備方法，所述含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體如式I化合物所示：
[0007]所述含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體是以化合物1作為起始原料，經(jīng)過以下一系列 反應(yīng)所制成：
[0008]
[0009]作為優(yōu)選，所述步驟（ii)的方法為:將2-甲基-8-甲氧基喹啉(化合物2)加入二氧 六環(huán)中，攪拌溶解，再加入二氧化硒，加熱回流，冷卻，過濾，往濾液中加入活性炭，微沸，過 濾，減壓濃縮。
[0010]進一步優(yōu)選，所述加熱回流時間為4h，所述微沸時間為lOmin。
[0011] 作為另一種優(yōu)選，所述步驟（iii)的方法為:加入化合物3和甲苯，攪拌溶解，加熱 升溫，加入2-乙醇胺，加熱回流2-6h，冷卻，減壓濃縮。
[0012] 作為另一種優(yōu)選，由化合物4制備化合物6的過程中，化合物5不經(jīng)過分離提純處 理，直接在化合物4制備化合物5的反應(yīng)體系基礎(chǔ)上進行化合物6的制備。
[0013] 作為另一種優(yōu)選，所述步驟（（i)的試劑和條件為：CH3I，Et3N，丙酮，5-14h，10-30 °C;所述步驟（iv)的試劑和條件為:NaBH4,乙醇，回流5-15h;所述步驟(v)的試劑和條件為： Al/Ni，NaBH4,回流5-15h;所述步驟(vi)的試劑和條件為:P2〇5，甲苯，7-15h，100-140°C。
[0014] 作為另一種優(yōu)選，所述含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體是制備式（II)所示D3受體配 體的關(guān)鍵中間體，
[0016 ]相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下優(yōu)勢：
[0017] 1.由中間體(2)合成化合物(3)時，粗產(chǎn)物利用活性炭吸附提純，后處理簡便，收率 尚。
[0018] 2.由化合物(3)合成化合物(4)時，采用甲苯代替苯，降低了溶劑的毒性，并縮短反 應(yīng)時間。
[0019] 3.由化合物⑷到化合物(6)采用"一鍋煮"，大大縮短制備時間，同時降低物耗。
[0020]技術(shù)效果：相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明方法不需要微波或氮氣保護等苛刻的反應(yīng)條 件，不需要重結(jié)晶或柱層析提純中間體或目標(biāo)產(chǎn)物，制備周期縮短，成本降低。
【具體實施方式】
[0021 ]在以下實施例中，未詳細描述的各種過程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。
[0022]
[0023] 恪點用b形恪點管測定，溫度計未校正;紅外光譜儀為NicoletImpact410型，KBr 壓片；核磁共振儀為JEOLFX90Q型及Bruker-ACF-300型，TMS為內(nèi)標(biāo)；元素分析用Carlo Erba1106型元素分析儀測定；質(zhì)譜用FinniganFTMS-2000型及HP1100LC/MSD型質(zhì)譜儀測 定。
[0024] 實施例1
[0025] (1)2-甲基-8-甲氧基喹啉的制備(化合物2)
[0026] 往60mL丙酮中加入化合物1(4.0(^，25.〇111111〇1)，攪拌溶解，加入三乙胺（5.211^， 37.5mmol)，室溫下快速攪拌20min。避光條件下滴入溶于10mL丙酮的碘甲烷（2.50mL， 40.lmmol)。滴畢，室溫下避光反應(yīng)8h。過濾，濾液濃縮至一半體積后立即傾入120mL冰水中， 同時劇烈攪拌，析出白色固體?；旌衔镏糜诒淅锢鋮s2h，過濾，濾餅用少量冷水洗兩次，紅 外干燥，最后得白色固體4.14g，收率95%。熔點127-128°C(文獻127-128°〇。
[0027] (2) 2-甲醛基-8-甲氧基喹啉的制備(化合物3)
[0028] 將2-甲基-8-甲氧基喹啉（2) (3.50g，20.2mmo1)加入80mL二氧六環(huán)中，攪拌溶解， 再加入二氧化硒(2.20g，19.9mmo1)，加熱回流4h。冷卻，過濾，往濾液中加入活性炭(4.0g)， 微沸10min。趁熱過濾，減壓濃縮，得黃色固體3.52g，收率93%，熔點103-104°C(文獻103 〇C)o
[0029] (3) 2- (β-輕乙胺基亞甲基)-8-甲氧基喹啉的制備(化合物4)
[0030]往裝有分水器及干燥管的三頸燒瓶中加入化合物3 (4.40g，23.5mmol)，甲苯 (150mL)，攪拌溶解，加熱升溫至60°C，加入2-乙醇胺。加熱回流4h后原料3反應(yīng)完畢。結(jié)束反 應(yīng)，冷卻，減壓濃縮得4.98g黃色粘稠狀化合物，收率92%。
[0031 ] (4) 2-(β-輕乙胺基甲基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備(化合物6)
[0032] 取4.98g(21.6mmo1)化合物4，溶于150mL絕對乙醇中，攪拌溶解。在冰水浴條件下 將硼氫化鈉(3.758,95.21111]1〇1)分五次于半小時內(nèi)加入反應(yīng)液中，攪拌3〇1]1；[11，然后加熱回流l0h，原料基本反應(yīng)完全。冷卻，冰水浴下加入100mL1N氫氧化鉀甲醇溶液。冰水浴條件下分 五次于lh內(nèi)加入24.0g鋁鎳合金?；亓?0h，靜置分層，過濾。減壓濃縮，殘留物以水稀釋，二 氯甲烷萃取(3XIOOmL)，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液減壓濃縮得淺黃色油狀物4.80g， 即為化合物6,收率94 %。
[0033] 4^^(0)(:13)3:1.64-1.70(111,110,1.89-1.93(111,111),2.62-2.75(111,810,3.30-3.41(m,lH),3.68(t,J=5.2Hz,2H),3.82(s,3H),4.65(br,lH),6.58-6.64(m,3H).MS:m/z = 237( [M+H] + ).
[0034](5) 10-甲氧基-2，3，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪[1，2a]喹啉的制備(化合物7)
[0035]將二甲苯（120mL)加熱至80°C，劇烈攪拌下將五氧化二磷粉末(4·14g，29·2mmol) 于lh內(nèi)分五批次加入。加熱升溫至100°C，于3(多少）h內(nèi)滴入溶于30mL甲苯的化合物6 (1.87g，7.91mmol)，滴畢，100°C下反應(yīng)7h.冷卻，過濾。濾餅用5N氫氧化鉀溶解，二氯甲烷萃 取(3X50mL)，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，減壓濃縮得棕黃色油狀物1.50g，收率89 %。 [0036] 4NMR(CDC13)S:1.65-1 ·70(Π1，1H)，1.95-2.01(111，1H) ,2.50-2 ·56(Π1，lH)，2.87(t， J= 6.0Hz，4H)，3.06(s，3H)，3.20(d，J= 6.4Hz，lH) ,3.70-3.76(m，lH)，3.81(s，3H) ,6.65 (d，J= 7.2Hz，lH)，6.76(d，J= 7.6Hz，lH)，6.80(d，J= 7.9Hz，lH).MS:m/z= 219([M+H] + )。
【主權(quán)項】
1. 一種改進的含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體的制備方法，所述含氮三環(huán)類多巴胺D3受 體配體如式I化合物所示，其特征在于，所述含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體是以化合物1作為起始原料，經(jīng)過以下 一系列反應(yīng)所制成：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述改進的含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體的制備方法，其特征在于， 所述步驟(ii)的方法為:將2-甲基-8-甲氧基喹啉(化合物2)加入二氧六環(huán)中，攪拌溶解，再 加入二氧化硒，加熱回流，冷卻，過濾，往濾液中加入活性炭，微沸，過濾，減壓濃縮。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述改進的含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體的制備方法，其特征在于， 所述加熱回流時間為4h，所述微沸時間為I Omin。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述改進的含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體的制備方法，其特征在于， 所述步驟(i i i)的方法為:加入化合物3和甲苯，攪拌溶解，加熱升溫，加入2-乙醇胺，加熱回 流2-6h，冷卻，減壓濃縮。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述改進的含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體的制備方法，其特征在于， 由化合物4制備化合物6的過程中，化合物5不經(jīng)過分離提純處理，直接在化合物4制備化合 物5的反應(yīng)體系基礎(chǔ)上進行化合物6的制備。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述改進的含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體的制備方法，其特征在于， 所述步驟（（i)的試劑和條件為:CH3I，Et 3N，丙酮，5-14h，10-30°C;所述步驟(iv)的試劑和條 件為:NaBH4，乙醇，回流5-15h;所述步驟(V)的試劑和條件為:Al/Ni，NaBH 4，回流5-15h;所述 步驟(vi)的試劑和條件為:P2O5，甲苯，7-15h，100-140°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述改進的含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體的制備方法，其特征在于， 所述含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體是制備式（II)所示D3受體配體的關(guān)鍵中間體，
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種改進的含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體的制備方法，所述含氮三環(huán)類多巴胺D3受體配體如式I化合物所示，其是以化合物1作為起始原料，經(jīng)過一系列反應(yīng)所制成。相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明方法不需要微波或氮氣保護等苛刻的反應(yīng)條件，不需要重結(jié)晶或柱層析提純中間體或目標(biāo)產(chǎn)物，制備周期縮短，成本顯著降低。
【IPC分類】C07D471/04
【公開號】CN105418605
【申請?zhí)枴緾N201510816497
【發(fā)明人】吉民, 蔡進, 周本華
【申請人】東南大學(xué)
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年11月23日