專利名稱：選擇性衍生紫杉烷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性涉及制備紫杉醇和其它紫杉烷的方法，特別涉及紫杉烷的C(7)或C(10)羥基被選擇性地衍生的方法。
背景技術(shù)：
從taxus baccata L.即英國紫杉的針葉中提取的10-DAB(1)已經(jīng)成為生產(chǎn)紫杉醇和Taxotere的關(guān)鍵原料，二者都是有效的抗癌藥物。將10-DAB轉(zhuǎn)變成紫杉醇，Taxotere_和其它有抗腫瘤活性的紫杉烷需要C(7)和C(10)羥基進行保護或衍生作用，然后酯化C(13)羥基，使適當?shù)膫?cè)鏈連到該位置上。
1R10＝R7＝H2R10＝H，R7＝TES到目前為止，制備紫杉醇和紫杉醇類似物的步驟都是基于Senilh等人的觀察(C.R.Acad.Sci.Paris，II，1981，293，501)，即10-DAB的4個羥基與吡啶中乙酸酐的反應(yīng)性能相互之間的關(guān)系為C(7)-OH＞C(10)-OH＞C(13)-OH＞C(1)-OH。Denis等人報道(《美國化學學會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)，1988，110，5917)了用三乙基甲硅烷基氯的吡啶選擇性地甲硅烷基化10-DAB的C(7)羥基，以85％的產(chǎn)率得到7-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素(III)(2)。基于這些報道，在這些需要區(qū)分C(7)和C(10)羥基的方法(例如，由10-DAB制備紫杉醇)中，必須在C(10)羥基被保護或衍生之前保護(或衍生)C(7)羥基。例如，可以通過下列步驟制備紫杉醇首先，用三乙基甲硅烷基氯處理10-DAB以保護C(7)羥基，然后，乙酰化C(10)羥基，通過酯化C(13)羥基來連接側(cè)鏈，最后，除去保護基。
眾所周知，有多個取代基連接C(10)或C(7)氧的紫杉烷顯示出抗癌活性。為了提供更有效的合成這些原料的方法，獲得更有效和更高選擇性的保護或衍生C(10)和C(7)羥基的方法是非常有益的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明目的之一是提供通過10-DAB和其它紫杉烷的C(7)或C(10)羥基的選擇性衍生作用制備紫杉醇和其它紫杉烷的高效方法，特別是在C(7)羥基被保護或衍生之前就將C(10)羥基保護或衍生的方法，以及提供C(7)或C(10)衍生的紫杉烷。
因此，簡而言之，本發(fā)明涉及?；仙纪榈腃(10)羥基的方法。該方法包括形成含有紫杉烷和相對于1當量紫杉烷堿含量不足1當量的?；瘎┑姆磻?yīng)混合物，然后使紫杉烷與酰化劑反應(yīng)，形成C(10)?；仙纪椤?br> 本發(fā)明還涉及甲硅烷基化有C(10)羥基的紫杉烷的C(10)羥基的方法。該方法包括用甲硅烷酰胺或雙甲硅烷酰胺處理紫杉烷，形成C(10)甲硅烷基化紫杉烷。
本發(fā)明還涉及將10-酰氧基-7-羥基紫杉烷的C(7)羥基轉(zhuǎn)變成縮醛或縮酮的方法。該方法包括在酸催化劑存在下用縮酮化劑處理10-酰氧基-7-羥基紫杉烷，形成C(10)縮酮化紫杉烷。
本發(fā)明還涉及有下面結(jié)構(gòu)的紫杉烷 其中M是金屬或含有銨；R1是氫，羥基，保護的羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是酮基，-OT2，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OT4或酰氧基；R7是-OSiRJRKRL；
R9是氫，酮基，-OT9，或酰氧基；R10是氫，酮基，-OT10，或酰氧基；R13是羥基，保護的羥基，酮基，或MO-；R14是氫，-OT14，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；RJ，RK，RL分別是烴基，取代的烴基或雜芳基，但是，條件是，如果各RJ，RK和RL是烷基，則RJ，RK和RL中至少有一個是有至少4個碳原子的碳骨架結(jié)構(gòu)；及T2，T4，T9，T10和T14分別是氫或羥基保護基。
本發(fā)明的其它目的和特征將在下文中陸續(xù)出現(xiàn)和指出。
優(yōu)選具體實例詳述在其它目的中，本發(fā)明能夠選擇性地衍生紫杉烷的C(10)羥基而不用先保護C(7)羥基。換句話說，人們發(fā)現(xiàn)，以前報道的關(guān)于C(7)和C(10)羥基的反應(yīng)性可以顛倒，即在某些條件下C(10)羥基的反應(yīng)性變得比C(7)羥基的反應(yīng)性更強。
雖然本發(fā)明可以被用來選擇性地衍生在C(7)或C(10)位有羥基的紫杉烷，但本發(fā)明的最大優(yōu)點在于選擇性地衍生在C(7)和C(10)位有羥基的紫杉烷，即7，10-二羥基紫杉烷?？傊梢愿鶕?jù)本發(fā)明進行選擇性衍生的7，10-二羥基紫杉烷對應(yīng)于下式結(jié)構(gòu) 其中R1是氫，羥基，保護的羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是酮基，-OT2，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OT4或酰氧基；R9是氫，酮基，-OT9或酰氧基；R13是羥基，保護的羥基，酮基，或
R14是氫，-OT14酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；T2，T4，T9和T14分別是氫或羥基保護基；X1是-OX6，-SX7或-NX8X9；X2是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；X3和X4分別是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；X5是-X10，-OX10，-SX10，-NX8X10或-SO2X11；X6是烴基，取代的烴基，雜芳基，羥基保護基或增加紫杉烷衍生物的水溶性的官能團；X7是烴基，取代的烴基，雜芳基或巰基保護基；X8是氫，烴基或取代的烴基；X9是氨基保護基；X10是烴基，取代的烴基或雜芳基；X11是烴基，取代的烴基，雜芳基，-OX10或-NX8X14；及X14是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基。
C(10)的選擇性衍生作用根據(jù)本發(fā)明的方法，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，紫杉烷的C(10)羥基可以在沒有堿，優(yōu)選沒有胺堿存在的情況下被選擇性地酰化。因此，如果已經(jīng)有胺堿如吡啶，三乙胺，二甲氨基吡啶和2，6-二甲基吡啶存在，則優(yōu)選它們以相對低的濃度存在于反應(yīng)混合物中。換句話說，如果在反應(yīng)混合物中有堿存在，則胺堿與紫杉烷的摩爾比最好小于1∶1，更優(yōu)選小于10∶1，最優(yōu)選小于100∶1。
可用于紫杉烷的C(10)羥基的選擇性酰化反應(yīng)的?；瘎┌ㄋ狒妓狨?，硫代二碳酸酯和異氰酸酯?？傊狒?，二碳酸酯和硫代二碳酸酯對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式4，異氰酸酯對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式5。

其中，R1是-ORa，-SRa或Ra；R2是-OC(O)Rb，-OC(O)ORb，-OC(O)SRb，-OPORbRc或-OS(O)2Rb；R3是烴基，取代的烴基或雜芳基；Ra，Rb，Rc分別是烴基，取代的烴基或雜芳基。例如，合適的羧酸酐?；瘎┌ㄒ宜狒?，氯乙酸酐，丙酸酐，苯甲酸酐和其它含有取代的或未取代的烴基或雜芳基部分的羧酸酐；合適的二碳酸酯?；瘎┌ǘ妓岫S酯，二碳酸二烯丙酯，二碳酸二丙酯和其它含有取代的或未取代的烴基或雜芳基部分的二碳酸酯；及合適的異氰酸酯?；瘎?，包括異氰酸苯酯和其它含有取代的或未取代的烴基或雜芳基部分的異氰酸酯。另外，雖然用作?；瘎┑乃狒?，二碳酸酯和硫代二碳酸酯可以是混雜的，但一般優(yōu)選為對稱的；即選擇分子對稱的R1和R2(例如，如果R1是Ra，則R2是-OC(O)Rb，且Ra與Rb相同)。
雖然，對于許多?；瘎﹣碚f，紫杉烷的C(10)羥基的?；磻?yīng)都會以適當?shù)乃俾蔬M行，但我們發(fā)現(xiàn)，如果反應(yīng)混合物中有Lewis酸存在，反應(yīng)速率會有所增加。顯然，對Lewis酸的濃度沒有嚴格限制，但迄今所獲得的實驗結(jié)果表明，其用量既可以是化學計算量，也可以是催化量?？傊?，可用的Lewis酸包括元素周期表(美國化學學會格式)中IB，IIB，IIIB，IVB，VB，VIB，VIIB，VIII，IIIA，IVA，鑭系和錒系元素的三氟甲磺酸鹽和鹵化物。優(yōu)選的Lewis酸包括氯化鋅，氯化錫，三氯化鈰，氯化亞銅，三氯化鑭，三氯化鏑和三氯化鐿。如果?；瘎┦撬狒蚨妓狨?，氯化鋅或三氯化鈰是特別優(yōu)選的。如果?；瘎┦钱惽杷狨?，氯化亞銅是特別優(yōu)選的。
用于選擇性?；磻?yīng)的溶劑優(yōu)選醚溶劑，如四氫呋喃，但其它溶劑如乙醚或二甲氧基乙烷也可以使用。
進行C(10)選擇性?；磻?yīng)的溫度沒有被嚴格限制，但是，一般優(yōu)選在室溫或較高溫度進行，以使反應(yīng)能以足夠高的速率進行。
為了說明本發(fā)明，涉及二碳酸二芐酯，二碳酸二烯丙酯，乙酸酐，氯乙酸酐和異氰酸苯酯的?；磻?yīng)將在下面反應(yīng)流程1-5中加以說明。在這一系列反應(yīng)流程中，在C(10)位上被選擇性酰化的紫杉烷是10-脫乙?；鶟{果赤霉素III。但是，應(yīng)該理解，這些反應(yīng)流程只是為了說明本發(fā)明，而且，一般含有C(10)羥基的其它紫杉烷，特別是其它7，10-二羥基紫杉烷都可以用本發(fā)明的這些?；瘎┖推渌；瘎┻x擇性地?；?。
流程1 流程2 流程3
流程4 流程5
本發(fā)明另一方面是紫杉烷的C(10)羥基可以被選擇性地甲硅烷基化。一般來說，甲硅烷基化劑選自甲硅烷基酰胺和雙甲硅烷基酰胺。優(yōu)選的甲硅烷基酰胺和雙甲硅烷基酰胺分別對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式6和7 其中，RD，RE，RF，RG和RH分別為烴基，取代的烴基或雜芳基。優(yōu)選的甲硅烷基化劑選自三(烴基)甲硅烷基三氟甲基乙酰胺和雙三(烴基)甲硅烷基三氟甲基乙酰胺，其中烴基部分是取代的或未取代的烷基或芳基。例如，優(yōu)選的甲硅烷基酰胺和雙甲硅烷基酰胺包括N，O-雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N，O-雙(三乙基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N-甲基-N-三乙基甲硅烷基三氟乙酰胺和N，O-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺。
甲硅烷基化劑既可以單獨使用，也可以與催化量的堿如堿金屬堿結(jié)合使用。一般來說，堿金屬酰胺如?；嚧呋瘎?，特別是六甲基乙硅疊氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)是優(yōu)選的。
用于選擇性甲硅烷基化反應(yīng)的溶劑優(yōu)選醚溶劑，如四氫呋喃，但其它溶劑如乙醚或二甲氧基乙烷也可以使用。
對進行C(10)選擇性甲硅烷基化反應(yīng)的溫度沒有嚴格限制，但是，一般優(yōu)選在0℃或較高溫度進行。
涉及N，O-雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和N，O-雙(三乙基甲硅烷基)三氟乙酰胺的C(10)選擇性甲硅烷基化反應(yīng)將在下面反應(yīng)流程6-7中加以說明。在這些反應(yīng)流程中，在C(10)位被選擇性甲硅烷基化的紫杉烷是10-脫乙?；鶟{果赤霉素III。但是，應(yīng)該理解，這些反應(yīng)流程只是為了說明本發(fā)明，而且，一般含有C(10)羥基的其它紫杉烷，特別是其它7，10-二羥基紫杉烷都可以用本發(fā)明的這些甲硅烷基化劑和其它的甲硅烷基化劑選擇性地甲硅烷基化。
流程6 流程7 按照本文所述方法衍生7，10-二羥基紫杉烷的C(10)羥基之后，可以迅速保護C(7)羥基，或者在C(1)和C(13)羥基(如果C(14)存在，也包括C(14)羥基)存在下選擇性地衍生C(7)羥基。
C(7)的選擇性衍生作用C(10)?；蚣坠柰榛淖仙纪榈腃(7)羥基的選擇性酰化反應(yīng)可以用任何一種常規(guī)?；瘎崿F(xiàn)，所說酰化劑包括(但不限于)取代的或未取代的羧酸衍生物，例如，羧酸鹵化物，酸酐，二碳酸酯，異氰酸酯和鹵代甲酸酯。例如，漿果赤霉素III，10-?；?10-脫乙?；鶟{果赤霉素III或10-三烴基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III的C(7)羥基可以用二碳酸二芐酯，二碳酸二烯丙酯，氯甲酸2，2，2-三氯乙酯，氯甲酸芐酯或其它常用?；瘎┻x擇性?；?。
C(10)?；蚣坠柰榛淖仙纪榈腃(7)羥基的酰化反應(yīng)一般比7，10-二羥基紫杉烷(如10-DAB)的C(7)的?；磻?yīng)更有效和更具選擇性，也就是說，一旦C(10)羥基被酰化或甲硅烷基化，剩下的C(7)，C(13)和C(1)羥基(如果C(14)存在，也包括C(14)羥基)的反應(yīng)性就會明顯不同。這些?；磻?yīng)可以任意在有或沒有堿存在下進行。
C(10)羥基已經(jīng)被?；蚣坠柰榛淖仙纪榈腃(7)羥基的選擇性?；磻?yīng)的實例示于反應(yīng)流程8-11。在這些反應(yīng)流程中，在C(7)位被選擇性酰化的紫杉烷是漿果赤霉素III或10-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III。但是，應(yīng)該理解，這些反應(yīng)流程僅為了說明本發(fā)明，而且，在C(10)位有其它酰基和甲硅烷基部分的紫杉烷以及在其它紫杉烷環(huán)位的其它取代基都可以用本發(fā)明的這些或其它?；瘎(7)羥基進行選擇性?；?。
流程8
流程9 流程10 流程11
或者，C(10)?；淖仙纪檠苌锏腃(7)羥基可以用任何一種羥基保護基如縮醛，縮酮，甲硅烷基和可除去的?；Ｗo基有選擇地保護。例如，C(7)羥基可以用任何一種常用甲硅烷基化劑甲硅烷基化，所說的甲硅烷基化劑包括(但不限于)三(烴基)甲硅烷基鹵化物和三(烴基)甲硅烷基三氟甲磺酸酯。這些化合物的烴基部分可以是取代的或未取代的，優(yōu)選取代的或未取代的烷基或芳基。例如，漿果赤霉素III的C(7)羥基可以用甲硅烷基化劑如三芐基甲硅烷基氯化物，三甲基甲硅烷基氯化物，三乙基甲硅烷基氯化物，二甲基異丙基甲硅烷基氯化物，二甲基苯基甲硅烷基氯化物等有選擇地甲硅烷基化。
C(10)?；淖仙纪榈腃(7)羥基的甲硅烷基化反應(yīng)一般比7，10-二羥基紫杉烷(如10-DAB)的甲硅烷基化反應(yīng)更有效和更具選擇性，也就是說，一旦C(10)羥基被?；?，剩下的C(7)，C(13)和C(1)羥基(如果C(14)存在，也包括C(14)羥基)的反應(yīng)性就會明顯不同。C(7)的甲硅烷基化反應(yīng)可以在很寬的條件范圍下進行，包括在有或沒有胺堿存在下進行。
C(10)已經(jīng)被?；淖仙纪榈腃(7)羥基的選擇性甲硅烷基化反應(yīng)的實例示于反應(yīng)流程12-15。在這些反應(yīng)流程中，在C(7)位被選擇性甲硅烷基化的紫杉烷是漿果赤霉素III或10-脫乙?；鶟{果赤霉素III的另一種C(10)-酰氧基衍生物。但是，應(yīng)該理解，這些反應(yīng)流程僅為了說明本發(fā)明，而且，其它紫杉烷可以用本發(fā)明的這些或其它甲硅烷基化劑進行選擇性甲硅烷基化。
流程12
流程13 流程14 流程15
或者，C(10)?；淖仙纪榈腃(7)羥基可以用任何一種常用試劑有選擇地保護，所說試劑包括(但不限于)普通縮醛，縮酮，乙烯醚，并在酸性催化劑存在下進行。這些試劑(無論是縮醛，縮酮，乙烯醚，還是其它)在本文中都被稱作“縮酮化劑”，在T.W.Greene的《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley andSons，1981中有所論述。所用的酸催化劑可以是有機酸或無機酸，如甲苯磺酸或樟腦磺酸，用量至少是催化量。例如，漿果赤霉素III的C(7)羥基可以用2-甲氧基丙烯有選擇地縮酮化。制備縮醛和縮酮的其它適當試劑包括甲基乙烯醚，乙基乙烯醚，四氫吡喃等。
C(10)酰化的紫杉烷的C(7)取代基的選擇性縮酮化反應(yīng)一般比10-DAB的縮酮化反應(yīng)更有效和更具選擇性，也就是說，一旦C(10)羥基被酰化，剩下的C(7)，C(13)和C(1)羥基(如果C(14)存在，也包括C(14)羥基)的反應(yīng)性將會極為不同。
漿果赤霉素III的C(7)縮酮的選擇性形成反應(yīng)的實例在反應(yīng)流程16中說明。但是，應(yīng)該理解，該反應(yīng)流程僅為了說明本發(fā)明，而且，其它紫杉烷可以用本發(fā)明的這些或其它縮酮化劑進行選擇性縮酮化。
流程16 在適當?shù)臈l件下，含有C(10)羥基的紫杉烷的C(7)羥基可以被選擇性地甲硅烷基化。顯然，這些甲硅烷基化反應(yīng)不限于帶有烷基(有3個或更少碳原子)的甲硅烷基。
紫杉烷的C(7)羥基一般可以用甲硅烷基化劑選擇性地甲硅烷基化，所說的甲硅烷基化劑含有-SiRJRXRL部分，其中RJ，RK和RL分別是取代的或未取代的烴基或雜芳基，條件是任何取代基都不是羥基。在本發(fā)明一個具體實例中，如果各RJ，RK和RL均為烷基，則至少RJ，RX和RL之一包括一個至少有4個碳原子的碳骨架結(jié)構(gòu)(即碳鏈或碳環(huán))。合適的甲硅烷基化劑包括甲硅烷基鹵化物和甲硅烷基三氟甲磺酸酯，例如，三(烴基)甲硅烷基鹵化物和三(烴基)甲硅烷基三氟甲磺酸酯。這些甲硅烷基化劑的烴基取代基部分可以是取代的或未取代的，優(yōu)選取代的或未取代的烷基或芳基。
C(7)羥基的選擇性甲硅烷基化反應(yīng)可以在溶劑如二甲基甲酰胺(“DMF”)或吡啶中并在胺堿如咪唑或吡啶存在下進行。反應(yīng)流程17-20描述了10-DAB的C(7)羥基的甲硅烷基化反應(yīng)過程，即分別用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，三芐基甲硅烷基氯化物，二甲基-異丙基甲硅烷基氯化物和二甲基苯基甲硅烷基氯化物處理10-DAB，以高產(chǎn)率甲硅烷基化C(7)羥基。令人驚訝的是，Denis等人(《美國化學學會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)，1988，110)的報告認為在這些條件下的甲硅烷基化反應(yīng)不可能選擇性地形成7-TBS-10-DAB。
流程17 流程18
流程19 流程20
本發(fā)明的方法可還被用于用不同的甲硅烷基保護基保護7，10-二羥基紫杉烷的C(7)和C(10)羥基。通過選擇在不同的條件下可以除去的基團可以對C(7)和C(10)羥基進行衍生反應(yīng)。因此，這些反應(yīng)增加了整個方法的靈活性，并使許多單個保護反應(yīng)的產(chǎn)率比當前使用的方法的產(chǎn)率高。例如，從C(10)除去三乙基甲硅烷基保護基比從C(7)除去叔丁基二甲基甲硅烷基保護基更容易，而從C(7)除去二甲基苯基甲硅烷基保護基比從C(10)除去叔丁基二甲基甲硅烷基保護基更容易。7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-三乙基甲硅烷基-10-DAB和7-二甲基苯基甲硅烷基-10-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-DAB的制備如反應(yīng)流程21和22所示。
流程21 流程22
本文公開的方法可用于大量源自天然或合成材料的不同的紫杉烷，用來制備多種多樣可進一步衍生的紫杉烷中間體。例如，本發(fā)明方法可有效地用來在引入C(13)β-酰氨基酯的C(13)側(cè)鏈前體與紫杉烷的偶合反應(yīng)之前，以及在紫杉烷的核心上的多個位置有可變?nèi)〈淖仙纪榈闹苽浞磻?yīng)之前保護C(7)和C(10)羥基官能團。
C(13)側(cè)鏈前體與紫杉烷的連接反應(yīng)可以用多種已知技術(shù)進行。例如，可以將適當取代的β-內(nèi)酰胺，噁唑啉，噁唑烷羧酸，噁唑烷羧酸酐或異絲氨酸衍生物與有C(13)羥基，金屬氧化物或氧化銨取代基的三環(huán)-或四環(huán)紫杉烷反應(yīng)，形成如《紫杉醇科學與應(yīng)用》，編者M.Suffness，CRC出版社(Boca Rotan，F(xiàn)L)，1995，第V章，97-121頁，所述的在C(13)位有β-酰氨基酯取代基的化合物。例如，從10-DAB合成紫杉醇的反應(yīng)如反應(yīng)流程23所示。應(yīng)該注意到，雖然β-內(nèi)酰胺和10-DAB被用于該反應(yīng)流程，但其它側(cè)鏈前體和其它紫杉烷被取代也不背離本發(fā)明精神。
流程23 紫杉醇(總計89％)
反應(yīng)流程23所示方法比目前已知的任何其它方法都有效得多，這是因為10-DAB的C(10)羥基的三氯化鈰催化的乙?；磻?yīng)和接下來進行的C(7)羥基的甲硅烷基化反應(yīng)的高產(chǎn)率和高選擇性。該合成反應(yīng)分為4步，總產(chǎn)率89％。
反應(yīng)流程24和25用來說明帶有附帶取代基的C(7)羥基和游離C(10)羥基的紫杉烷的制備方法。本發(fā)明方法提供了很大的靈活性，使得連接C(7)羥基的取代基既可以在連接C(13)側(cè)鏈之前也可以在其之后就位。
反應(yīng)流程24概括了紫杉烷的制備方法，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所說紫杉烷是極好的化療用放射致敏劑，而且該反應(yīng)流程對在引入C(13)側(cè)鏈之前將取代基連接到C(7)羥基作了說明。根據(jù)反應(yīng)流程7的方法，10-DAB首先被轉(zhuǎn)化成10-TES-10-DAB。然后，通過用羰基二咪唑處理將C(7)羥基轉(zhuǎn)化為中間體咪唑化物。然后，不用分離，將咪唑化物中間體與甲硝唑醇反應(yīng)，得到7-metro-10-TES-10-DAB。將7-metro-10-TES-10-DAB與要在C(13)位引入側(cè)鏈的β-內(nèi)酰胺偶合，然后通過用HF和吡啶處理除去C(10)和C(2’)位的TES基團。
流程24
反應(yīng)流程25概括了用于識別蛋白質(zhì)的紫杉烷的制備方法，該蛋白質(zhì)與紫杉烷形成生物綴合物。它說明了在引入C(13)側(cè)鏈之后取代基在C(7)羥基上連接的方案。根據(jù)反應(yīng)流程7和11的方法，10-DAB首先被轉(zhuǎn)化成7-對硝基芐氧羰基-10-TES-10-DAB。用TES保護的β-內(nèi)酰胺連接C(13)側(cè)鏈，然后，通過用氫和鈀催化劑處理選擇性地除去對硝基芐氧羰基保護基，生成2’，10-(雙)-TES-紫杉醇。然后，將C(7)羥基與羰基二咪唑反應(yīng)，并將所得咪唑化物與1，4-二氨基丁烷反應(yīng)，得到伯胺。伯胺與生物素的羥基琥珀酰亞胺酯的反應(yīng)完成了生物素酰胺基團在C(7)基團上的連接。最后，用HF的吡啶溶液處理除去C(10)和C(2’)上的TES保護基。
流程25
保護的紫杉烷衍生物或用于這種保護的紫杉烷衍生物制備的中間體或原料可以進一步被修飾以提供在紫杉烷的各位置上的可變?nèi)〈?br> 分別具有C(2)和/或C(4)取代基而非苯甲酰氧基和乙酰氧基的紫杉烷可以從漿果赤霉素III，10-DAB和在PCT專利申請WO 94/01223中更全面論述的其它紫杉烷制備。一般來說，C(2)和C(4)酰氧基取代基用氫化鋁鋰或其它合適的還原劑處理，在C(2)和C(4)位形成羥基，然后將其，例如，與羧酸鹵化物(任選在用1，2-碳酸酯保護基與C(1)羥基一起保護C(2)羥基之后進行)反應(yīng)，得到所要的C(2)和C(4)衍生物。
具有C(7)取代基而非上述羥基和酰氧基的紫杉烷可以從漿果赤霉素III，10-DAB和在PCT專利申請WO 94/17050中更全面論述的其它紫杉烷制備。例如，可以進行C(7)黃原酸酯的氫化錫還原反應(yīng)，生成相應(yīng)的C(7)二氫紫杉烷?；蛘?，通過在室溫下和THF溶液中用2-氯-1，1，2-三氟三乙胺處理C(13)-三乙基甲硅烷基保護的漿果赤霉素III來制備C(7)氟取代的紫杉烷。其它帶有游離C(7)羥基的漿果赤霉素衍生物的行為類似?；蛘撸ㄟ^用含有過量三乙胺鹽酸鹽的甲磺酰氯和三乙胺的二氯甲烷溶液處理漿果赤霉素III可以制備7-氯漿果赤霉素III。
具有C(9)取代基而非酮基的紫杉烷可以從漿果赤霉素III，10-DAB和在PCT專利申請WO 94/20088中更全面論述的其它紫杉烷制備。紫杉烷的C(9)酮基取代基一般被選擇性還原，生成相應(yīng)的帶有硼氫化物(優(yōu)選四丁基硼氫化銨(Bu4NBH4)或三乙氧基硼氫化物)的C(9)β-羥基衍生物。然后，可以用羥基保護基在C(7)位保護C(9)β-羥基衍生物，用本文所述的酰化C(7)羥基的方法的可以?；疌(9)羥基?；蛘撸?-保護的-9β-羥基衍生物與KH的反應(yīng)引起乙酸酯基團(或其它酰氧基)從C(10)向C(9)遷移和羥基基團從C(9)向C(10)遷移，從而得到10-脫乙?；苌?，可以根據(jù)本文其它部分所述的方法將其?；?。
具有C(10)取代基而非本文所述羥基，酰氧基或保護羥基的紫杉烷可以按照PCT專利申請WO 94/15599和其它文獻中更全面論述的方法制備。例如，具有C(10)酮基取代基的紫杉烷可以通過10-脫乙?；仙纪榈难趸磻?yīng)制備。在C(10)位被二氫取代的紫杉烷通過C(10)羥基或酰氧基取代的紫杉烷與二碘化釤反應(yīng)制備。
具有C(14)取代基而非氫的紫杉烷也可以制備。用于這些化合物制備的原料可以是，例如，羥基化紫杉烷(14-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以從紫杉針葉中提取它(C&EN，36-37頁，1993年4月12日)。這種有上述各種C(2)，C(4)，C(7)，C(9)，C(10)，C3’和C5’官能團的羥基化紫杉烷的衍生物也可以用這種羥基化紫杉烷制備。另外，如C&EN中所述10-DAB的C(14)羥基可以與C(1)羥基一起被轉(zhuǎn)化成1，2-碳酸酯，或者，可以將其轉(zhuǎn)化成本文所述與C(2)，C(4)，C(9)和C(10)取代基有關(guān)的各種酯或其它官能團。
因此，本發(fā)明方法能夠制備有下式結(jié)構(gòu)的紫杉烷 其中M含有銨或是金屬；R1是氫，羥基，保護的羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是酮基，-OT2，酰氧基，或與RX一起形成碳酸酯；R4是-OT4或酰氧基；R7是氫，鹵素，-OT7，或酰氧基；R9是氫，酮基，-OT9，或酰氧基；R10是氫，酮基，-OT10，或酰氧基；R7，R9和R10分別有α或β立體化學構(gòu)型；R13是羥基，保護的羥基，酮基，MO-或 R14是氫，-OT14，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；
T2，T4，T7，T9，T10和T14分別是氫或羥基保護基。
X1是-OX6，-SX7或-NX8X9；X2是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；X3和X4分別是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；X5是-X10，-OX10，-SX10，-NX8X10或-SO2X11；X6是氫，烴基，取代的烴基，雜芳基，羥基保護基或增加紫杉烷衍生物的水溶性的官能團；X7是烴基，取代的烴基，雜芳基或巰基保護基；X8是氫，烴基或取代的烴基；X9是氨基保護基；X10是烴基，取代的烴基或雜芳基；X11是烴基，取代的烴基，雜芳基，-OX10或-NX8X14；及X14是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基。
在本發(fā)明一個具體實例中，紫杉烷的取代基(非C(7)，C(10)和C(13)取代基)對應(yīng)于漿果赤霉素III或10-DAB上的取代基。即R14是氫，R9是酮基，R4是酰氧基，R2是苯甲酰氧基，R1是羥基。在本發(fā)明另一具體實例中，相對于C(13)側(cè)鏈紫杉烷有不同于紫杉醇或Taxotere_的結(jié)構(gòu)，并且至少有一個其它取代基。例如，R14可以是羥基；R2可以是羥基，-OCOZ2或-OCOOZ22，其中Z2是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基，而Z22是烴基，取代的烴基或雜芳基；R4可以是羥基，-OCOZ4或-OCOOZ44，其中Z4是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基，而Z44是烴基，取代的烴基或雜芳基；R7可以是氫，羥基，-OCOZ7或-OCOOZ77，其中Z7是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基，而Z77是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；R9可以是氫，羥基，-OCOZ9或-OCOOZ99，其中Z9是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基，而Z99是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；及R10可以是氫，羥基，-OCOZ10或-OCOOZ1010，其中Z10是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基，而Z1010是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基。
在優(yōu)選的具體實例中，紫杉烷有下式結(jié)構(gòu)
其中，P10是?；?，該?；辽俸?個碳原子或2個碳原子和1個氮原子、氧原子或硫原子。換句話說，-OP10不同于乙酰氧基。優(yōu)選地，P10是-(C＝O)RA，-(C＝O)ORB，或-(C＝O)NRC，其中，RA是取代的或未取代的烴基或雜芳基，所說的未取代的烴基含有至少2個碳原子；RB和RC分別是取代的或未取代的烴基。更優(yōu)選地，RA是取代的或未取代的烷基或芳基，所說的未取代的烷基含有至少2個碳原子；RB和RC分別是取代的或未取代的烷基或芳基。
在本發(fā)明另一具體實例中，紫杉烷有下式結(jié)構(gòu) 其中，P7和P10分別是取代的或未取代的?；Ｔ诖司唧w實例中，優(yōu)選R7與R10不同。
定義本文所用術(shù)語“選擇性”和“選擇性衍生反應(yīng)”是指所要產(chǎn)物形成的量遠遠超過其它任何副產(chǎn)物。優(yōu)選地，所要產(chǎn)物與其它任何副產(chǎn)物的摩爾比至少為9∶1，更優(yōu)選地，所要產(chǎn)物與其它任何副產(chǎn)物的摩爾比至少為20∶1。
此外，“Ph”指苯基；“Bz”指苯甲酰基；“Bn”指芐基；“Me”指甲基；“Et”指乙基；“iPr”指異丙基；“tBu”指叔丁基；“Ac”指乙酰基；“TES”指三乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基甲硅烷基；“TBS”指Me2t-BuSi-；“CDI”指羰基二咪唑；“BOM”指芐氧基甲基；“DBU”指二氮雜雙環(huán)十一烷；“DMAP”指對二甲氨基吡啶；“LHMDS”或“LiHMDS”指六甲基乙硅疊氮化鋰；“DMF”指二甲基甲酰胺；“10-DAB”指10-脫乙?；鶟{果赤霉素III；“Cbz”指芐氧羰基；“Alloc”指烯丙氧羰基；“THF”指四氫呋喃；“BOC”指芐氧羰基；“PNB”指對硝基芐基；“Troc”指2，2，2-三氯乙氧羰基；“EtOAc”指乙酸乙酯；“THF”指四氫呋喃；“保護的羥基”指-OP，其中P是羥基保護基；及“羥基保護基”包括(但不限于)有2-10個碳原子的縮醛，有2-10個碳原子的縮酮，以及醚類，如甲醚，叔丁醚，芐醚，對甲氧基芐醚，對硝基芐醚，烯丙醚，三苯甲基醚，甲氧基甲醚，甲氧基乙氧基甲醚，乙氧基乙醚，甲氧基丙醚，四氫吡喃基醚，四氫硫代吡喃基醚；及三烷基甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷基醚，三乙基甲硅烷基醚，二甲基芳基甲硅烷基醚，三異丙基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚；酯類如苯甲酰酯，乙酰酯，苯基乙酰酯，甲酰酯，單-，二-和三鹵代乙酰酯如氯乙酰酯，二氯乙酰酯，三氯乙酰酯，三氟乙酰酯；及碳酸酯，包括(但不限于)有1-6個碳原子的烷基碳酸酯，如碳酸甲酯，碳酸乙酯，碳酸正丙酯，碳酸異丙酯，碳酸正丁酯，碳酸叔丁酯，碳酸異丁酯和碳酸正戊酯；有1-6個碳原子并被一個或多個鹵原子取代的烷基碳酸酯，如2，2，2-三氯乙氧基甲基碳酸酯和2，2，2-三氯乙基碳酸酯；有2-6個碳原子的鏈烯基碳酸酯，如乙烯碳酸酯和烯丙基碳酸酯；有3-6個碳原子的環(huán)烷基碳酸酯，如環(huán)丙基碳酸酯，環(huán)丁基碳酸酯，環(huán)戊基碳酸酯和環(huán)己基碳酸酯；任意在苯環(huán)上被一個或多個C1-6烷氧基或硝基取代的苯基或芐基碳酸酯。另一些羥基保護基可在T.W.Greene的《有機合成中的保護基》，John Wiley and Sons，1981，和第2版，1991，中查到。
本文所述“烴”和“烴基”部分是元素碳和氫構(gòu)成的有機化合物或基團。這些部分包括烷基，鏈烯基，炔基和芳基部分。這些部分還包括被其它脂肪烴或環(huán)烴取代的烷基，鏈烯基，炔基和芳基部分，并包括烷芳基，鏈烯芳基和炔芳基。優(yōu)選這些部分含有1-20個碳原子。
本文所述烷基優(yōu)選主鏈上含有1-6個碳原子且至多20個碳原子的低級烷基。它們可以是直鏈，支鏈或環(huán)形烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基等。它們可以被脂肪烴或環(huán)烴基團取代。
本文所述鏈烯基優(yōu)選主鏈上含有2-6個碳原子且至多20個碳原子的低級鏈烯基。它們可以是直鏈或支鏈鏈烯基，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，己烯基等。它們可以被脂肪烴或環(huán)烴基團取代。
本文所述炔基優(yōu)選主鏈上含有2-6個碳原子且至多20個碳原子的低級炔基。它們可以是直鏈或支鏈炔基，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，己炔基等。它們可以被脂肪烴或環(huán)烴基團取代。
本文所述芳基部分含有6-20個碳原子并包括苯基。它們可以是被本文定義的各種取代基取代的烴基。苯基是較優(yōu)選的芳基。
本文所述雜芳基部分是類似于芳香化合物或基團并總共含有5-20個原子，通常有5或6個環(huán)原子，并至少有是1個非碳原子的雜環(huán)化合物或基團，例如，呋喃基，噻吩基，吡啶基等。雜芳基部分可以被烴基，雜原子取代的烴基或含有選自氮，氧，硅，磷，硼，硫和鹵素的雜原子的取代基取代。這些取代基包括羥基；低級烷氧基如甲氧基，乙氧基，丁氧基；鹵素如氯或氟；醚類；縮醛；縮酮；酯類；雜芳基如呋喃基或噻吩基；烷酰氧基(alkanoxy)；?；?；酰氧基；硝基；氨基；及酰氨基。
本文所述取代的烴基部分是至少被1個非碳和非氫原子取代的烴基部分。在所說部分中碳鏈原子被氮，氧，硅，磷，硼，硫和鹵素等雜原子取代。這些取代基包括羥基；低級烷氧基如甲氧基，乙氧基，丁氧基；鹵素如氯或氟；醚類；縮醛；縮酮；酯類；雜芳基如呋喃基或噻吩基；烷酰氧基(alkanoxy)；酰基；酰氧基；硝基；氨基；及酰氨基。
本文所述?；糠趾王Ｑ趸糠职N基，取代的烴基或雜芳基部分。它們一般分別有結(jié)構(gòu)式-C(O)G和-C(O)G，其中G是取代的或未取代的烴基，烴基氧基，烴基氨基，烴基硫基或雜芳基。
本文所述縮酮部分具有結(jié)構(gòu)式
其中X31，X32，X33和X34分別是烴基，取代的烴基或雜芳基部分。它們可以任意被本文所定義的各種取代基取代。優(yōu)選的縮酮部分是取代的或未取代的烷基或鏈烯基，更優(yōu)選取代的或未取代的低級(C1-C6)烷基。另外，這些縮酮可以包括糖類或取代的糖類，并且包括從糖類或取代的糖類如葡萄糖和木糖制成的縮酮部分。當縮酮部分被當作C(7)羥基保護基而摻入本發(fā)明的紫杉烷時，X31或X32代表紫杉烷部分。
本文所述縮醛部分具有結(jié)構(gòu)式 其中X31，X32和X33分別是烴基，取代的烴基或雜芳基部分。它們可以任意被本文定義的各種非羥基取代基取代。優(yōu)選的縮醛部分是取代的或未取代的烷基或鏈烯基，更優(yōu)選取代的或未取代的低級(C1-C6)烷基。另外，這些縮醛部分可以包括糖類或取代的糖類，并且包括從糖類或取代的糖類如葡萄糖和木糖制成的縮醛部分。當縮醛部分被當作C(7)羥基保護基而摻入本發(fā)明的紫杉烷時，X31或X32代表紫杉烷部分。
本文所用術(shù)語“紫杉烷”指含有A，B和C環(huán)(環(huán)位編號如圖所示)的化合物具體實施方式
下列實施例用于說明本發(fā)明。
實施例1A.C(10)羥基的選擇性酰化反應(yīng)10-Cbz-10-DAB室溫和N2下向10-DAB(30mg，0.055mmol)的THF(1mL)溶液中加入焦碳酸二芐酯(dibenzyl pyrocarbonate)(320mg，1.1mmol，20當量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。加入EtOAc(10mL)，然后用短硅膠柱快速過濾溶液。用EtOAc(100mL)洗滌硅膠柱，減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脫，并真空干燥過夜，得到37mg(產(chǎn)率98％)10-Cbz-10-DAB為無色固體。
mp 205-206℃；[α]Hg-63°(CHCl3，c＝0.41)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16)，1.58(s，1H，1-OH)，1.71(s，3H，Me19)，1.89(ddd，J＝14.7，10.9，2.3Hz，1H，H6b)，2.00(d，J＝5.1Hz，1H，13-OH)，2.08(d，J＝1.0，3H，Me18)，2.28(s，3H，4-Ac)，2.30(m，2H，H14a，H14b)，2.43(d，J＝4.1Hz，1H，7-OH)，2.58(ddd，J＝14.7，9.6，6.6Hz，1H，H6a)，3.88(d，J＝6.9Hz，1H，H3)，4.19(d，J＝8.6Hz，1H，H20b)，4.31(d，J＝8.6Hz，1H，H20a)，4.44(ddd，J＝10.9，6.6，4.1Hz，1H，H7)，4.89(m，1H，H13)，4.98(dd，J＝9.6，2.3Hz，1H，H5)，5.23(d，J＝12.1，1H，CHH′OC(O))，5.26(d，J＝12.1，1H，CHH′OC(O))，5.65(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，6.19(s，1H，H10)，7.35-7.44(m，5H，PhCH2O)，7.48(dd，J＝8.1，7.6Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.60(tt，J＝7.6，1.0Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.11(d，J＝8.1，1.0Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.13CNMR(75MHz，CDCl3)δ9.1(Me(19))，15.3(Me(18))，20.7(4-Ac)，22.3，26.7(Me16，Me17)，35.5(C(6))，38.6(C(14))，42.5(C(15))，46.1(C(3))，58.7(C(8))，67.9(C(13))，70.5(OCH2Ph)，72.2，75.0，76.5(C(7)，C(2)，C(20))，79.0，79.1(C(1)，C(10))，80.9(C(4))，84.5(C(5))，128.6，128.8，129.7，130.3，131.9，133.8(OCH2Ph，苯甲酸酯)，135.1(C(11))，147.5(C(12))，155.6(OC(O)O)，167.4(苯甲酸酯)，171.0(4-Ac)，204.7(C(9))ppm.C37H42O12·1/2H2O元素分析計算值C，64.62；H，6.30；
實測值C，64.34；H，6.31。
10-Alloc-10-DAB室溫和N2下向10-DAB(30mg，0.055mmol)的THF(1mL)溶液中加入焦碳酸二烯丙酯(366mL，2.2mmol，40當量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48h。TLC分析結(jié)果表明有未反應(yīng)的原料伴隨所要的產(chǎn)物存在。加入EtOAc(20mL)，然后用短硅膠柱快速過濾溶液。用EtOAc(100mL)洗滌硅膠柱，并濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脫，并真空干燥過夜，得到23mg 10-Alloc-10-DAB為無色固體，產(chǎn)率為67％(由轉(zhuǎn)換70％產(chǎn)率為95％換算而來)?；厥盏?0-DAB 9mg(30％)。
10-alloc-10-DABmp 201-203℃；[α]Hg-81°(CHCl3，c＝0.53)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(s，3H，Me17)，1.12(s，3H，Me16)，1.60(s，1H，1-OH)，1.69(s，3H，Me19)，1.87(ddd，J＝14.7，11.0，2.1Hz，1H，H6b)，2.05(d，J＝5.1Hz，1H，13-OH)，2.08(d，J＝1.2，3H，Me18)，2.28(s，3H，4-Ac)，2.29(m，2H，H14a，H14b)，2.47(d，J＝4.2Hz，1H，7-OH)，2.57(ddd，J＝14.7，9.6，6.7Hz，1H，H6a)，3.86(d，J＝7.0Hz，1H，H3)，4.16(d，J＝8.4Hz，1H，H20b)，4.31(d，J＝8.4Hz，1H，H20a)，4.44(ddd，J＝11.0，6.7，4.2Hz，1H，H7)，4.70(br d，J＝5.9Hz，2H，CHH′＝CHCH2O)，4.90(m，1H，H13)，4.97(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H，H5)，5.32(dd，J＝10.4，1.2Hz，1H，CHH′＝CHCH2O)，5.42(dd，J＝17.2，1.2Hz，1H，CHH′＝CHCH2O)，5.63(d，J＝7.0Hz，1H，H2)，5.98(ddt，J＝17.2，10.4，5.9Hz，1H，CHH′＝CHCH2O)，6.16(s，1H，H10)，7.48(dd，J＝8.1，7.5Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.60(tt，J＝7.5，1.2Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.11(d，J＝8.1，1.2Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ9.1(Me(19))，15.3(Me(18))，20.7(4-Ac)，22.3，26.7(Me16，Me17)，35.5(C(6))，38.6(C(14))，42.5(C(15))，46.1(C(3))，58.7(C(8))，67.9(C(13))，69.3(CH2＝CHCH2O)，72.1，75.0，76.5(C(7)，C(2)，C(20))，79.0，79.1(C(1)，C(10))，80.9(C(4))，84.5(C(5))，119.6(CH2＝CHCH2O)，128.8，129.7，130.3，133.8(苯甲酸酯)，131.4，131.9(CH2＝CHCH2O，C(11))，147.5(C(12))，155.4(OC(O)O)，167.4(苯甲酸酯 )，170.9(4-Ac)，204.7(C(9))ppm.
C33H40O12元素分析計算值C，63.05；H，6.41；實測值C，62.77；H，6.48。
B.用ZnCl2進行C(10)羥基的選擇性?；磻?yīng)漿果赤霉素III室溫和N2下向10-DAB(100mg，0.184mmol)的THF(6mL)溶液中加入乙酸酐(6.5mL)和ZnCl2/THF溶液(0.5M，726mL，0.368mmol，2當量)的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。反應(yīng)混合物用EtOAc(100mL)稀釋，并先后用飽和NaHCO3水溶液(40mL×3)和鹽水洗滌。有機相用Na2SO4干燥，減壓濃縮。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脫，并真空干燥，得到100mg(產(chǎn)率93％)漿果赤霉素III為無色固體。mp 237-238℃分解(參考值236-238℃分解)。[α]Hg-63°(CH3OH，c＝0.45)(ref[α]D-54°，CH3OH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(s，6H，Me16，Me17)，1.61(s，1H，1-OH)，1.67(s，3H，Me19)，1.87(ddd，J＝14.7，10.9，2.1Hz，1H，H6b)，2.05(d，J＝3.8Hz，1H，13-OH)，2.05(s，3H，Me18)，2.24(s，3H，10-Ac)，2.28(s，3H，4-Ac)，2.30(m，2H，H14a，H14b)，2.47(d，J＝4.2Hz，1H，7-OH)，2.57(ddd，J＝14.7，9.4，6.7Hz，1H，H6a)，3.89(d，J＝7.0Hz，1H，H3)，4.16(d，J＝8.4Hz，1H，H20b)，4.31(d，J＝8.4Hz，1H，H20a)，4.47(ddd，J＝10.9，6.7，4.2Hz，1H，H7)，4.90(m，1H，H13)，4.99(dd，J＝9.4，2.1Hz，1H，H5)，5.63(d，J ＝7.0Hz，1H，H2)，6.33(s，1H，H10)，7.48(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.61(dd，J＝7.8，7.4Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.11(d，J＝7.4Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ9.4(Me(19))，15.6(Me(18))，20.9(4-Ac，10-Ac)，22.6，27.0(Me16，Me17)，35.6(C(6))，38.6(C(14))，42.7(C(15))，46.1(C(3))，58.8(C(8))，68.0(C(13))，72.3，75.0，76.2，76.4(C(7)，C(2)，C(10)，C(20))，79.1(C(1))，80.9(C(4))，84.5(C(5))，128.6，129.4，130.1，133.7(苯甲酸酯)，132.0(C(11))，146.3(C(12))，167.1(苯甲酸酯)，170.7，171.3(10-Ac，4-Ac)，204.1(C(9))ppm.
10-氯乙酰基-10-DAB室溫和N2下用注射器向10-DAB(116mg，0.21mmol)的THF(3mL)溶液中加入氯乙酸酐(2.8g，16.3mmol，78當量)和ZnCl2/THF溶液(0.5M，0.85L，0.42mmol，2當量)的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h。將反應(yīng)混合物倒入EtOAc(200mL)和飽和NaHCO3水溶液(100mL)的混合物。分離有機相，水相用EtOAc(100mL×3)萃取。合并有機相，用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脫，并真空干燥過夜，得到123mg(產(chǎn)率93％)10-氯乙酰基-10-DAB為無色固體。mp 231-233℃分解。[α]Hg-66°(EtOAc，c＝0.45)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(s，3H，Me17)，1.12(s，3H，Me16)，1.63(s，1H，1-OH)，1.69(s，3H，Me19)，1.89(ddd，J＝14.6，10.9，2.1Hz，1H，H6b)，2.07(d，J＝5.2Hz，1H，13-OH)，2.09(d，J＝1.2，3H，Me18)，2.12(d，J＝4.5Hz，1H，7-OH)，2.29(s，3H，4-Ac)，2.30(m，2H，H14a，H14b)，2.58(ddd，J＝14.6，9.7，6.7Hz，1H，H6a)，3.88(d，J＝7.0Hz，1H，H3)，4.16(d，J＝8.3Hz，1H，H20b)，4.27(br s，2H，ClCH2)，4.31(d，J＝8.3Hz，1H，H20a)，4.44(ddd，J＝10.9，6.7，4.5Hz，1H，H7)，4.90(m，1H，H13)，4.98(dd，J＝9.7，2.1Hz，1H，H5)，5.64(d，J＝7.0Hz，1H，H2)，6.41(s，1H，H10)，7.49(dd，J＝7.9，7.4Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.61(tt，J＝7.4，1.3Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.11(d，J＝7.9，1.3Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.13C NMR(75MHz，CDCl3)δ9.3(Me(19))，15.3(Me(18))，20.6(4-Ac)，22.3，26.7(Me16，Me17)，35.8(C(6))，38.6(C(14))，40.5(ClCH2)，42.6(C(15))，46.2(C(3))，58.8(C(8))，68.0(C(13))，72.0，75.0，75.9(C(7)，C(2)，C(10)，C(20))，79.0(C(1))，80.9(C(4))，84.4(C(5))，128.8，129.7，130.3，133.9(苯甲酸酯)，131.8(C(11))，147.1(C(12))，167.4，167.7(ClCH2C(O)O，苯甲酸酯)，171.0(4-Ac)，203.7(C(9))ppm.
C31H37ClO11·H2O元素分析計算值C，58.26；H，6.15；實測值C，58.26；H，6.07。
10-丙?；?10-DAB室溫和N2下向10-DAB(47mg，0.086mmol)的THF(2mL)溶液中加入丙酸酐(4mL)和ZnCl2/THF溶液(0.5M，350mL，0.173mmol，2當量)的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14h。反應(yīng)混合物用EtOAc(150mL)稀釋，并先后用飽和NaHCO3水溶液(50mL×3)和鹽水徹底洗滌。有機相用Na2SO4干燥，減壓濃縮。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脫，并真空干燥，得到48mg(產(chǎn)率93％)10-丙?；?10-DAB為白色固體。mp 212-213℃分解。
Hg-96°(CHCl3，c＝0.78)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(s，6H，Me16，Me17)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H，CH3CH2)，1.60(s，1H，1-OH)，1.67(s，3H，Me19)，1.87(ddd，J＝14.7，10.9，2.2Hz，1H，H6b)，2.05(d，J＝5.1Hz，1H，13-OH)，2.06(d，J＝1.3Hz，3H，Me18)，2.28(s，3H，4-Ac)，2.30(d，J＝7.5Hz，2H，H14a，H14b)，2.51(d，J＝4.1Hz，1H，7-OH)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H，CH3CH2)，2.57(ddd，J＝14.7，9.5，6.7Hz，1H，H6a)，3.90(d，J＝6.9Hz，1H，H3)，4.16(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H，H20b)，4.31(d，J＝8.4Hz，1H，H20a)，4.48(ddd，J＝10.9，6.7，4.1Hz，1H，H7)，4.90(m，1H，H13)，4.99(dd，J＝9.5，2.2Hz，1H，H5)，5.63(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，6.34(s，1H，H10)，7.48(dd，J＝8.1，7.4Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.61(tt，J＝7.4，1.3Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.11(dd，J＝8.3，1.3Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.13C NMR(75MHz，CDCl3)δ8.8(CH3CH2)，9.2(Me(19))，15.2(Me(18))，20.7(4-Ac)，22.3，26.8，27.4(Me16，Me17，CH3CH2)，35.5(C(6))，38.7(C(14))，42.6(C(15))，46.1(C(3))，58.7(C(8))，67.9(C(13))，72.3，75.1，76.1，76.5(C(7)，C(2)，C(10)，C(20))，79.1(C(1))，80.9(C(4))，84.5(C(5))，128.7，129.7，130.3，133.8(苯甲酸酯)，132.3(C(11))，146.5(C(12))，167.4(苯甲酸酯)，170.9，174.9(4-Ac，10-C(O)O)，204.6(C(9))ppm.
C32H40O11元素分析計算值C，63.99；H，6.71；實測值C，63.81；H，6.80。
C.用CeCl3進行C(10)羥基的選擇性酰化反應(yīng)總過程N2下向10-DAB的THF(每毫摩爾10-DAB 20mL)溶液中加入CeCl3和適當?shù)乃狒蚪固妓狨?用量如表1所示)。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌并用TLC分析監(jiān)測。當分析結(jié)果顯示反應(yīng)已完成(反應(yīng)時間見表1)時，用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌3次。合并的碳酸氫鹽洗液用EtOAc萃取3次。合并有機相并用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜純化。如果需要，可以通過從EtOAc/己烷重結(jié)晶進一步純化。
表1 CeCl3催化的10-DAB酰化反應(yīng) 10-丁?；?10-DAB mp 145-149℃；[α]Hg-86.6°(CHCl3，c＝1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13-8.11(2H，m)，7.62(1H，m)，7.51-7.48(2H，m)，6.35(1H，s)，5.64(1H，d，J 7.0Hz)，4.99(1H，d，J 7.7Hz)，4.90(1H，m)，4.48(1H，m)，4.31(1H，d，J 8.3Hz)，4.18(1H，d，J8.3Hz)，3.91(1H，d，J 7.0Hz)，2.60-2.42(4H，m)，2.36-2.26(2H，m)，2.28(3H，s)，2.06(3H，d，J 1.0Hz)，1.88(1H，ddd，J 1.9，10.9，13.0Hz)，1.76(2H，hex，J7.4Hz)，1.68(3H，s)，1.12(6H，s)和1.04(3H，t，J7.4Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ204.2，173.9，170.6，167.1，146.2，133.7，132.0，130.1，129.4，128.6，84.5，88.9，79.1，76.5，76.0，75.0，72.3，68.0，58.8，46.2，42.7，38.7，37.1，36.2，35.6，30.6，27.0，22.6，20.9，18.4，17.8，15.5和9.4；C33H42O11元素分析
計算值C，64.48；H，6.89；實測值C，63.67；H，7.01。
10-異丁?；?10-DAB mp 143℃；[α]Hg-62.6°(CHCl3，c＝0.075)；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.12(2H，d，J7.3Hz)，7.62(1H，m)，7.51-7.48(2H，m)，6.33(1H，s)，5.65(1H，d，J 7.3Hz)，5.00(1H，d，J 7.9Hz)，4.91(1H，m)，4.48(1H，ddd，J 4.3，6.7，11.0Hz)，4.31(1H，d，J8.6Hz)，4.18(1H，d，J 8.6Hz)，3.91(1H，d，J 7.3Hz)，2.74(1H，pent，J 6.7Hz)，2.57(1H，m)，2.51(1H，d，J4.3Hz)，2.31(1H，m)，2.28(3H，s)，2.06(3H，s)，2.01(1H，d，J 5.5Hz)，1.90(1H，ddd，J 2.3，11.0，14.6Hz)，1.68(3H，s)，1.60(1H，s)，1.51(3H，s)，1.33(3H，d，J6.7Hz)，1.26(3H，d，J 6.7Hz)，1.13(3H，s)和1.12(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ204.1，177.2，170.6，167.1，146.2，133.7，132.1，130.1，129.4，128.6，95.5，84.5，80.9，79.1，76.5，75.8，74.9，72.3，68.0，58.8，46.2，42.7，38.7，35.6，34.1，27.0，22.6，20.9，19.2，18.7，15.5和9.4；C33H42O11·0.5H2O元素分析計算值C，64.48；H，6.89；實測值C，63.05；H，6.70。
10-苯甲酰基-10-DAB1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.15-8.11(4H，m)，7.64-7.6(2H，m)，7.52-7.48(4H，m)，6.62(1H，s)，5.7(1H，d，J 7.1Hz)，5.02(1H，d，J7.7Hz)，4.94(1H，m)，4.57(1H，ddd，J 4.4，7.1，11.0Hz)，4.33(1H，d，J 8.2Hz)，4.20(1H，d，J 8.3Hz)，3.99(1H，d，J 6.6Hz)，2.62(1H，ddd，J 6.6，9.3，14.8)，2.55(1H，d，J 4.4Hz)，2.35(2H，m)，2.30(3H，s)，2.13(3H，d，J1.1Hz)，2.03(1H，d，J 4.9Hz)，1.91(1H，ddd，J 2.2，11.0，13.2Hz)，1.71(3H，s)，1.65(1H，s)，1.25(3H，s)和1.21(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ204.0，170.7，167.1，166.5，146.5，133.7，133.6，132.0，130.1，129.9，129.4，129.3，128.7，128.5，84.5，80.9，79.1，76.5，75.0，72.4，68.1，58.8，46.3，42.8，38.7，35.8，29.7，27.2，22.6，21.2，15.6和9.5；C35H40O11元素分析計算值C，66.66；H，6.22；實測值C，66.46；H，6.19。
10-反巴豆?；?10-DAB1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.13(2H，d，J 7.1Hz)，7.62(1H，m)，7.51-7.48(2H，m)，7.11(1H，m)，6.42(1H，s)，6.02(1H，dq，J 1.7，15.4Hz)，5.66(1H，d，J 7.1Hz)，4.99(1H，dd，J 2.0，9.6Hz)，4.91(1H，t，J 7.6Hz)，4.50(1H，dd，J 7.1，10.8Hz)，4.31(1H，d，J 8.3Hz)，4.19(1H，d，J 8.3Hz)，3.93(1H，d，J7.1Hz)，2.61-2.55(2H，m)，2.33-2.31(2H，m)，2.28(3H，s)，2.07(3H，d，J 1.5Hz)，1.95(3H，dd，J 1.6，6.8Hz)，1.89(1H，ddd，J 2.3，11.0，13.4Hz)，1.68(3H，s)，1.15(3H，s)和1.14(3H，s)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ212.4，181.0，170.8，167.3，166.5，146.4，133.8，132.3，130.2，129.5，128.7，121.9，116.0，84.7，84.6，80.9，79.2，77.2，75.9，75.1，72.4，68.1，58.8，46.1，42.7，38.6，35.6，27.0，20.9，18.0，15.4和9.3；C33H40O11元素分析計算值C，64.69；H，6.58；實測值C，63.93；H，6.61。
10-環(huán)丙?；?10-DAB1H(CDCl3，500MHz)δ8.12(2H，d，J 7.3Hz)，7.62(1H，t，J 7.5Hz)，7.49(2H，t，J 7.7Hz)，6.35(1H，s)，5.65(1H，d，J 7.0Hz)，4.99(1H，app-d，J 8.2Hz)，4.91(1H，m)，4.46(1H，ddd，J 4.1，6.8，10.8Hz)，4.31(1H，d，J 8.1Hz)，4.18(1H，d，J8.1Hz)，3.90(1H，d，J 7.0Hz)，2.56(1H，m)，2.51(1H，d，J 4.1Hz)，2.31(2H，m)，2.07(3H，d，J 1.0Hz)，2.00(1H，d，J 4.9Hz)，1.87(1H，ddd，J 2.1，10.8，14.6Hz)，1.79(1H，ddd，J 3.4，7.9，12.4Hz)，1.68(3H，s)，1.60(1H，s)，1.16-1.14(2H，m)，1.13(6H，s)和1.01-0.97(2H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ204.3，175.2，170.6，167.1，146.4，133.7，132.0，130.1，129.4，128.6，84.5，80.9，79.1，76.5，76.0，74.9，72.4，68.0，58.8，46.2，42.7，38.6，35.6，34.0，27.0，25.6，24.9，22.6，21.0，15.6，13.1，9.4和9.1；C33H40O11元素分析計算值C，64.69；H，6.58；實測值C，64.47；H，6.66。
10-乙氧羰基 -10-DAB. mp 214-215℃；[α]Hg-81°(CHCl3，c＝0.35)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H，CH3CH2)，1.59(s，1H，1-OH)，1.70(s，3H，Me19)，1.88(ddd，J＝14.6，10.5，2.1Hz，1H，H6b)，2.00(d，J＝5.0Hz，1H，13-OH)，2.10(d，J＝1.4Hz，3H，Me18)，2.28(s，3H，4-Ac)，2.30(m，2H，H14a，H14b)，2.46(d，J＝4.2Hz，1H，7-OH)，2.57(ddd，J＝14.6，9.6，6.7Hz，1H，H6a)，3.88(d，J＝6.9Hz，1H，H3)，4.18(d，J＝8.2Hz，1H，H20b)，4.31(d，J＝8.2Hz，1H，H20a)，4.23-4.33(m，2H，CH3CH2)，4.44(ddd，J＝10.5，6.7，4.2Hz，1H，H7)，4.90(m，1H，H13)，4.98(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H，H5)，5.65(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，6.17(s，1H，H10)，7.48(dd，J＝8.2，7.3Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.60(tt，J＝7.3，1.4Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.11(d，J＝8.2，1.4Hz，2H，苯甲酸酯，o) ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ9.2，14.0，15.5，20.8，22.4，26.7，35.4，38.5，42.4，46.0，58.6，65.0，67.7，72.2，74.9，76.4，78.7，79.0，80.6，84.4，128.7，129.4，130.1，131.5，133.7，147.5，155.4，167.1，170.8，204.7ppm.
10-甲氧羰基 -10-DAB.mp 218-219℃；[α]Hg-83°(CHCl3，c＝0.58)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16)，1.59(s，1H，1-OH)，1.70(s，3H，Me19)，1.88(ddd，J＝14.7，10.8，1.8Hz，1H，H6b)，2.00(d，J＝5.0Hz，1H，13-OH)，2.10(d，J＝1.4Hz，3H，Me18)，2.28(s，3H，4-Ac)，2.30(m，2H，H14a，H14b)，2.40(d，J＝4.1Hz，1H，7-OH)，2.57(ddd，J＝14.7，9.7，6.6Hz，1H，H6a)，3.87(d，J＝6.9Hz，1H，H3)，3.88(s，3H，MeOC(O))，4.18(d，J＝8.4Hz，1H，H20b)，4.31(d，J＝8.4Hz，1H，H20a)，4.44(ddd，J＝10.8，6.6，4.1Hz，1H，H7)，4.90(m，1H，H13)，4.98(dd，J＝9.7，1.8Hz，1H，H5)，5.65(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，6.17(s，1H，H10)，7.48(t，J＝8.2，7.3Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.61(tt，J＝7.3，1.4Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.11(d，J＝8.2，1.4Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm ；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ9.2，15.5，20.7，22.4，26.7，35.5，38.5，42.4，46.0，55.4，58.6，65.0，67.7，72.1，74.8，76.4，78.9，79.0，80.6，84.4，128.7，129.4，130.1，131.4，133.7，147.5，155.9，167.1，170.8，204.6ppm.
10-tBoc-10-DAB.mp 193-194℃；[α]Hg-82°(CHCl3，c＝0.33)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13(s，6H，Me17，Me16)，1.48(s，9H，tBuO)，1.58(s，1H，1-OH)，1.69(s，3H，Me19)，1.88(ddd，J＝14.9，11.0，2.2Hz，1H，H6b)，1.99(d，J＝5.0Hz，1H，13-OH)，2.08(d，J＝1.4Hz，3H，Me18)，2.28(s，3H，4-Ac)，2.30(m，2H，H14a，H14b)，2.56(ddd，J＝14.9，9.6，6.9Hz，1H，H6a)，2.68(d，J＝3.6Hz，1H，7-OH)，3.88(d，J＝6.9Hz，1H，H3)，4.19(d，J＝8.2Hz，1H，H20b)，4.31(d，J＝8.2Hz，1H，H20a)，4.46(ddd，J＝11.0，6.9，3.6Hz，1H，H7)，4.90(m，1H，H13)，4.99(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H，H5)，5.64(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，6.11(s，1H，H10)，7.48(t，J＝7.8Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.60(tt，J＝7.8，1.3Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.11(dd，J＝7.8，1.3Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ9.2，15.6，20.9，22.4，26.8，27.5，35.3，38.5，42.5，45.9，58.7，67.9，72.3，74.7，76.4，78.0，79.2，80.8，83.8，84.5，128.7，129.4，130.1，131.8，133.7，147.3，154.0，167.2，170.8，205.0ppm.
D.C(10)羥基的選擇性氨基甲?；磻?yīng)10-DAB的C(10)羥基的選擇性氨基酰基化反應(yīng)的總過程在0℃和N2下將0.061mmol(1.1摩爾當量)異氰酸酯的2mL THF溶液加到10-DAB(30mg，0.055mmol)和CuCl(5.5mg，0.055mmol)的混合物中。將反應(yīng)混合物按表2所示時間攪拌。之后，將反應(yīng)升至25℃，并按表2所示時間繼續(xù)攪拌。加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，反應(yīng)混合物用EtOAc萃取3次。合并有機相并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到白色固體。粗產(chǎn)物用快速柱色譜純化，EtOAc/己烷(2∶1)洗脫劑洗脫。
表210-DAB的氨基甲?；磻?yīng) 10-乙基氨基甲?；?10-DAB mp 241-243℃；[α]Hg-92.0°(CHCl3，c＝0.5)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(2H，d，J7.1Hz)，7.63(1H，m)，7.52-7.48(2H，m)，6.27(1H，s)，5.63(1H，d，J 6.9Hz)，5.01(1H，dd，J 1.9，9.6Hz)，4.97(1H，m)，4.91(1H，m)，4.50(1H，ddd，J 3.7，6.5，10.5Hz)，4.31(1H，d，J 8.3Hz)，4.17(1H，d，J 8.3Hz)，3.88(1H，d，J 7.0Hz)，3.32-3.25(2H，m)，3.10(1H，d，J3.7Hz)，2.56(1H，ddd，J 6.8，9.8，14.8Hz)，2.31(1H，m)，2.29(3H，s)，2.09(3H，s)，1.88(1H，ddd，J 2.2，11.0，13.3Hz)，1.67(3H，s)，1.60(1H，s)，1.19(3H，t，J7.2Hz)和1.10(6H，s)；
C32H40NO11元素分析計算值C，62.43；H，6.71；實測值C，61.90；H，6.77。
10-丁基氨基甲?；?10-DAB [α]Hg-89.6°(CHCl3，c＝0.25)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12(2H，d，J 7.3Hz)，7.61(1H，m)，7.51-7.45(2H，m)，6.27(1H，s)，5.64(1H，d，J 6.7Hz)，5.00(1H，d，J 8.0Hz)，4.91(1H，m)，4.49(1H，m)，4.31(1H，d，J 8.5Hz)，4.19(1H，d，J 8.5Hz)，3.89(1H，d，J 6.7Hz)，3.25-3.23(2H，m)，3.04(1H，m)，2.56(1H，ddd，J 6.7，9.7，14.7Hz)，2.30(1H，d，J7.9Hz)，2.28(3H.s)，2.09(3H，s)，1.99(1H，d，J4.9Hz)，1.88(1H，ddd，J 2.5，11.0，13.4Hz)，1.68(3H，s)，1.59(1H，s)，1.55(2H，b)，1.42-1.37(2H，m)，1.11(6H，s)和0.95(3H，t，J 7.6Hz)；C34H44NO11元素分析計算值C，63.44；H，7.05；實測值C，62.64；H，7.01。
10-苯基氨基甲?；?10-DAB mp 178-180℃；[α]Hg-93.0°(CHCl3，c＝0.5)；1H NMR(400Hz，CDCl3)δ8.13(2H，d，J 6.9Hz)，7.63(1H，t，J 7.4Hz)，7.51(2H，t，J 7.6Hz)，7.42(1H，d，J 7.8Hz)，7.36-7.32(2H，m)，7.12(1H，t，J7.4Hz)，6.87(1H，b)，6.38(1H，s)，5.66(1H，d，J7.0Hz)，5.02(1H，app d，J 7.8Hz)，5.93(1H，m)，4.52(1H，ddd，J 3.8，6.5，10.5Hz)，4.33(1H，d，J 8.3Hz)，4.18(1H，d，J 8.3Hz)，3.91(1H，d，J 7.0Hz)，2.83(1H，d，J 4.0Hz)，2.59(1H，ddd，J 6.5，9.4，14.5Hz)，2.33(1H，m)，2.29(3H，s)，2.12(3H，d，J 1.4Hz)，2.04(1H，d，J 5.1Hz)，1.89(1H，ddd，J 2.2，11.0，14.4Hz)，1.69(3H，s)，1.62(1H，s)，1.15(3H，s)和1.13(3H，s).10-烯丙基氨基甲?；?10-DAB mp 165-170℃；[α]Hg-80.0°(CHCl3，c＝0.25)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12(2H，d，J 7.3Hz)，7.62(1H，m)，7.51-7.48(2H，m)，6.27(1H，s)，5.89(1H，m)，5.62(1H，d，J 6.7Hz)，5.31(1H，s)，5.19(1H，d，J 9.8Hz)，5.08(1H，m)，5.00(1H，d，J7.9Hz)，4.90(1H，m)，4.49(1H，ddd，J，3.7，6.1，10.4Hz)，4.31(1H，d，J 8.5Hz)，4.17(1H，d，J 8.5Hz)，3.88-3.86(2H，m)，3.03(1H，d，J 3.7Hz)，2.55(1H，ddd，J 6.7，9.8，15.9Hz)，2.30(1H，m)，2.29(3H，s)，2.08(3H，s)，2.06(1H，app d，J 4.9Hz)，1.87(1H，ddd，J1.8，11.0，14.0Hz)，1.67(3H，s)，1.58(1H，s)和1.09(6H，s)；C33H40NO11元素分析計算值C，63.15；H，6.58；實測值C，61.73；H，6.45。
E.C(10)羥基的選擇性甲硅烷基化反應(yīng)10-TMS-10-DAB在0℃和N2下向10-DAB(100mg，0.18mmol)的THF(10mL)溶液中慢慢加入N，O-雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(1.0mL，3.7mmol，20當量)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌5h。加入EtOAc(20mL)，然后用短硅膠柱過濾溶液。用EtOAc(100mL)洗滌硅膠柱，減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫并真空干燥過夜，得到103mg(產(chǎn)率91％)10-TMS-10-DAB為白色固體。
mp 189-191℃；[α]Hg-70°(CHCl3，c＝0.55)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.18(s，9H，Me3Si)，1.06(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16)，1.31(d，J＝8.6Hz，1H，7-OH)，1.56(s，1H，1-OH)，1.68(s，3H，Me19)，1.79(ddd，J＝14.4，11.1，2.1Hz，1H，H6b)，1.97(d，J＝4.9Hz，1H，13-OH)，2.03(d，J＝1.3Hz，3H，Me18)，2.27(m，2H，H14a，H14b)，2.28(s，3H，4-Ac)，2.58(ddd，J＝14.4，9.6，7.5Hz，1H，H6a)，4.01(d，J＝7.2Hz，1H，H3)，4.16(d，J＝8.2Hz，1H，H20b)，4.25(ddd，J＝11.1，8.6，7.5Hz，1H，H7)，4.30(d，J＝8.2Hz，1H，H20a)，4.84(m，1H，H13)，4.97(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H，H5)，5.27(s，1H，H10)，5.64(d，J＝7.2Hz，1H，H2)，7.47(dd，J＝8.2，7.5Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.60(tt，J＝7.5，1.2Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.11(dd，J＝8.2，1.2Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.13C NMR(75MHz，CDCl3)δ0.2(Me3S)，9.7(Me(19))，14.4(Me(18))，19.6(4-Ac)，22.4，26.6(Me16，Me17)，37.1(C(6))，38.6(C(14))，42.6(C(15))，47.2(C(3))，57.8(C(8))，68.0(C(13))，72.0，75.1，76.1，76.8(C(7)，C(2)，C(10)，C(20))，78.9(C(1))，81.2(C(4))，84.3(C(5))，128.8，130.3，133.7(苯甲酸酯)，137.0(C(11))，139.0(C(12))，167.4(苯甲酸酯)，171.0(4-Ac)，209.5(C(9))PPm.
C32H44O10Si·1/2H2O元素分析計算值C，61.42；H，7.25；實測值C，61.61；H，7.12。
10-TES-10-DAB在0℃和N2下向10-DAB(85mg，0.16mmol)的THF(3mL)溶液中分別慢慢加入N，O-雙(三乙基甲硅烷基)三氟乙酰胺(484mL，1.56mmol，10當量)和催化量的LiHMDS/THF溶液(1M，5mL，0.005mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌5分鐘。加入EtOAc(10mL)，然后用短硅膠柱過濾溶液。用EtOAc(100mL)洗滌硅膠柱，減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc/己烷(1∶2)洗脫并真空干燥過夜，得到98mg(產(chǎn)率95％)10-TES-10-DAB為白色固體。mp234-235℃ dec；[α]Hg-69°(CHCl3，c＝0.95)；IR 3690，2958，1714，1602cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.68(m，6H，(CH3CH2)3Si)，1.00(t，J＝7.9，9H，(CH3CH2)3Si)，1.08(s，3H，Me17)，1.19(s，3H，Me16)，1.29(d，J＝8.4Hz，1H，7-OH)，1.55(s，1H，1-OH)，1.69(s，3H，Me19)，1.79(ddd，J＝14.4，11.0，2.0Hz，1H，H6b)，1.92(d，J＝5.0Hz，1H，13-OH)，2.03(d，J＝1.0Hz，3H，Me18)，2.27(s，3H，4-Ac)，2.29(m，2H，H14a，H14b)，2.59(ddd，J＝14.4，9.5，6.7Hz，1H，H6a)，4.02(d，J＝7.2Hz，1H，H3)，4.18(d，J＝8.5Hz，1H，H20b)，4.23(ddd，J＝11.0，8.4，6.7Hz，1H，H7)，4.30(d，J＝8.5Hz，1H，H20a)，4.86(m，1H，H13)，4.97(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H，H5)，5.28(s，1H，H10)，5.66(d，J＝7.2Hz，1H，H2)，7.47(dd，J＝7.9，7.9Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.59(tt，J＝7.9，1.0Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.11(dd，J＝7.9，1.0Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.13C NMR(75MHz，CDCl3)δ4.9，6.5(TES)，9.7(Me(19))，14.3(Me(18))，19.6(4-Ac)，22.4，26.6(Me16，Me17)，37.1(C(6))，38.6(C(14))，42.6(C(15))，47.3(C(3))，57.9(C(8))，67.9(C(13))，71.9，75.1，76.1，76.7(C(7)，C(2)，C(10)，C(20))，78.9(C(1))，81.2(C(4))，84.3(C(5))，128.7，129.9，130.3，133.7(苯甲酸酯)，137.0(C(11))，138.8(C(12))，167.4(苯甲酸酯)，171.0(4-Ac)，209.5(C(9))ppm.
C35H50O10Si·H2O元素分析計算值C，62.11；H，7.74；實測值C，62.45；H，7.74。
實施例2制備7-甲硅烷基-10-TES-10-DAB的總過程在0℃和N2下向7-三乙基甲硅烷基-10-DAB，7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-DAB或7-二甲基異丙基甲硅烷基-10-DAB的THF溶液中分別慢慢加入N，O-雙(三乙基甲硅烷基)三氟乙酰胺(5當量)和催化量的LiHMDS/THF溶液(5mol％)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘。加入EtOAc(10mL)，然后用短硅膠柱過濾溶液。用EtOAc(100mL)洗滌硅膠柱，減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc/己烷(1∶2)洗脫并真空干燥過夜，分別得到7，10-雙(三乙基甲硅烷基)-10-DAB(產(chǎn)率95％)，7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-三乙基甲硅烷基-10-DAB(產(chǎn)率98％)或7-二甲基異丙基甲硅烷基-10-三乙基甲硅烷基-10-DAB(產(chǎn)率94％)。
7-二甲基苯基甲硅烷基-10-TBS-10-DAB在0℃和N2下向7-二甲基苯基甲硅烷基-10-DAB(35mg，0.052mmol)的THF(2mL)溶液中分別慢慢加入N，O-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(337μL，1.09mmol，20當量)和催化量的LiHMDS/THF溶液(1M，6μL，0.006mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌4h，然后在室溫再攪拌4h。加入EtOAc(10mL)，然后用短硅膠柱過濾溶液。用EtOAc(100mL)洗滌硅膠柱，減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc/己烷(1∶2)洗脫并真空干燥過夜，得到39mg(產(chǎn)率92％)7-二甲基苯基甲硅烷基-10-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-DAB。
實施例3C(7)羥基的選擇性甲硅烷基化反應(yīng)7-TBS-10-DAB在室溫和N2下向10-DAB(38mg，0.070mmol)，咪唑(190mg，2.79mmol，40當量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(210mg，1.40mmol，20當量)的混合物中加入DMF(0.1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫劇烈攪拌24h。加入EtOAc(20mL)，然后用短硅膠柱過濾溶液。用EtOAc(200mL)洗滌硅膠柱，減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用10％EtOAc-CH2Cl2洗脫并真空干燥過夜，得到41mg(產(chǎn)率90％)7-TBS-10-DAB為白色固體。
mp 222-223℃；[α]Hg-51°(CHCl3，c＝0.36)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.05，0.06(2s，6H，Me2Si)，0.83(s，9H，Me3C)，1.09(s，6H，Me16，Me17)，1.57(s，1H，1-OH)，1.75(s，3H，Me19)，1.87(ddd，J＝14.4，10.6，2.0Hz，1H，H6b)，2.01(d，J＝5.0Hz，1H，13-OH)，2.09(d，J＝1.3，3H，Me18)，2.28(m，2H，H14a，H14b)，2.29(s，3H，4-Ac)，2.46(ddd，J＝14.4，9.6，6.7Hz，1H，H6a)，3.96(d，J＝6.9Hz，1H，H3)，4.16(d，J＝8.3Hz，1H，H20b)，4.24(d，J＝2.2Hz，1H，10-OH)，4.31(d，J＝8.3Hz，1H，H20a)，4.38(dd，J＝10.6，6.7Hz，1H，H7)，4.88(m，1H，H13)，4.96(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H，H5)，5.15(d，J＝2.0Hz，1H，H10)，5.60(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，7.47(dd，J＝8.1，7.5Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.60(tt，J＝7.5，1.3Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.10(d，J＝8.1，1.3Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.8，-3.8(Me2Si)，9.7(Me(19))，14.8(Me(18))，17.6(Me3C)，19.3(4-Ac)，22.4，26.7(Me16，Me17)，25.4(Me3C)，37.4(C(6))，38.7(C(14))，42.7(C(15))，47.0(C(3))，58.0(C(8))，68.0(C(13))，73.1，74.7，75.0(C(7)，C(2)，C(10)，C(20))，78.9(C(1))，80.9(C(4))，84.3(C(5))，128.8，129.8，130.3，133.8(苯甲酸酯)，135.7(C(11))，141.9(C(12))，167.4(苯甲酸酯)，171.2(4-Ac)，210.8(C(9))pPm.
C35H50O10Si元素分析計算值C，63.80；H，7.65；實測值C，63.72；H，7.70。
7-二甲基苯基甲硅烷基-10-DAB在-20℃和N2下向10-DAB(54mg，0.099mmol)的THF(3mL)溶液中加入吡啶(0.6mL)和二甲基苯基甲硅烷基氯(250mL，1.49mmol，15當量)。將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌2h。加入EtOAc(10mL)和飽和NaHCO3水溶液(0.5mL)，然后迅速用短硅膠柱過濾溶液。用EtOAc(100mL)洗滌硅膠柱，減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc∶CH2Cl2(1∶10)洗脫并真空干燥過夜，得到62mg(產(chǎn)率92％)7-二甲基苯基甲硅烷基-10-DAB為白色固體。mp219-220℃；[α]Hg-28°(CHCl3，c＝0.27)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.35，0.37(2s，6H，Me2Si)，1.05(s，3H，Me17)，1.06(s，3H，Me16)，1.54(s，1H，1-OH)，1.73(d，J＝1.1，3H，Me18)，1.76(s，3H，Me19)，1.90(ddd，J＝14.4，10.6，2.1Hz，1H，H6b)，1.93(d，J＝5.0Hz，1H，13-OH)，2.23(m，2H，H14a，H14b)，2.25(s，3H，4-Ac)，2.43(ddd，J＝14.4，9.6，6.8Hz，1H，H6a)，3.86(d，J＝7.0Hz，1H，H3)，4.10(d，J＝2.1Hz，1H，10-OH)，4.16(d，J＝8.3Hz，1H，H20b)，4.28(d，J＝8.3Hz，1H，H20a)，4.31(dd，J＝10.6，6.8Hz，1H，H7)，4.81(m，1H，H13)，4.84(d，J＝2.1Hz，1H，H10)，4.90(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H，H5)，5.59(d，J＝7.0Hz，1H，H2)，7.41，7.53(2m，5H，C6H5)，7.46(dd，J＝8.0，7.5Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.55(tt，J＝7.5，1.2Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.09(d，J＝8.0，1.2Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.13CNMR(75MHz，CDCl3)δ-1.8，-1.1(Me2Si)，9.8(Me(19))，14.4(Me(18))，19.4(4-Ac)，22.3，26.7(Me16，Me17)，37.2(C(6))，38.6(C(14))，42.6(C(15))，46.7(C(3))，58.0(C(8))，68.0(C(13))，73.2，74.7，75.0(C(7)，C(2)，C(10)，C(20))，78.8(C(1))，80.8(C(4))，84.3(C(5))，128.3，128.8，129.8，130.2，130.3，133.65，133.74(PhSi，苯甲酸酯)，135.4(C(11))，142.1(C(12))，167.4(苯甲酸酯)，171.0(4-Ac)，210.9(C(9))ppm.
C37H46O10Si·1/2H2O元素分析計算值C，64.61；H，6.89；實測值C，64.72；H，6.81。
7-二甲基異丙基甲硅烷基-10-DAB在-10℃和N2下向10-DAB(97mg，0.18mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入二甲基異丙基甲硅烷基氯(580mL，3.57mmol，20當量)。將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌3h。加入EtOAc(10mL)，然后迅速用短硅膠柱過濾溶液。用EtOAc(150mL)洗滌硅膠柱，減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脫并真空干燥過夜，得到107mg(產(chǎn)率93％)7-二甲基異丙基-10-DAB為白色固體。
mp 229-230℃；[α]Hg-56°(CHCL3，c＝0.62)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.05，0.06(2s，6H，Me2Si)，0.70(m，1H，CHSi)，0.90，0.92(2dd，J＝7.4，1.7，6H，Me2CH)，1.09(s，6H，Me16，Me17)，1.56(s，1H，1-OH)，1.74(s，3H，Me19)，1.89(ddd，J＝14.4，10.6，2.1Hz，1H，H6b)，1.99(d，J＝5.0Hz，1H，13-OH)，2.09(d，J＝1.4，3H，Me18)，2.28(d，J＝7.9，2H，H14a，H14b)，2.29(s，3H，4-Ac)，2.44(ddd，J＝14.4，9.7，6.7Hz，1H，H6a)，3.96(d，J＝7.3Hz，1H，H3)，4.17(d，J＝8.3Hz，1H，H20b)，4.24(d，J＝2.2Hz，1H，10-OH)，4.31(d，J＝8.3Hz，1H，H20a)，4.38(dd，J＝10.6，6.7Hz，1H，H7)，4.85(m，1H，H13)，4.95(dd，J＝9.7，2.1Hz，1H，H5)，5.15(d，J＝2.2Hz，1H，H10)，5.61(d，J＝7.3Hz，1H，H2)，7.47(dd，J＝8.2，7.5Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.60(tt，J＝7.5，1.4Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.10(d，J＝8.2，1.4Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.6，-3.3(Me2Si)，9.7(Me(19))，14.8，14.9(CHSi，Me(18))，16.4，16.5(Me2CH)，19.4(4-Ac)，22.4，26.7(Me16，Me17)，37.3(C(6))，38.7(C(14))，42.7(C(15))，47.0(C(3))，58.0(C(8))，68.0(C(13))，73.1，74.7，75.0(C(7)，C(2)，C(10)，C(20))，78.9(C(1))，80.9(C(4))，84.3(C(5))，128.8，129.8，130.3，133.7(苯甲酸酯)，135.7(C(11))，142.0(C(12))，167.4(苯甲酸酯)，171.1(4-Ac)，210.8(C(9))ppm.
C34H48O10Si·H2O元素分析
計算值C，61.61；H，7.60；實測值C，61.30；H，7.35。
7-三芐基甲硅烷基-10-DABN2下向10-DAB(62mg，0.11mmol)，咪唑(280mg，4.11mmol，36當量)和三芐基甲硅烷基氯(364mg，1.14mmol，10當量)的混合物中加入DMF(0.4mL)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3h。加入EtOAc(30mL)，然后用短硅膠柱過濾溶液。用EtOAc(150mL)洗滌硅膠柱，減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化兩次，第一次用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脫，第二次用EtOAc∶CH2Cl2洗脫，并真空干燥過夜，得到88mg(產(chǎn)率91％)7-三芐基甲硅烷基-10-DAB為白色固體。
mp 161-163℃；IR 3690，2928，2890，1712，1600cm-1；[α]Hg-46°(CHCl3，c＝0.46)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(s，3H，Me17，Me16)，1.56(s，1H，1-OH)，1.71(ddd，J＝14.2，10.9，2.0Hz，1H，H6b)，1.74(s，3H，Me19)，2.00(d，J＝5.1Hz，1H，13-OH)，2.07(ddd，J＝14.2，9.6，6.6Hz，1H，H6a)，2.10(d，J＝1.2，3H，Me18)，2.12(s，6H，(PhCH2)3Si)，2.27(d，J＝7.5Hz，2H，H14a，H14b)，2.27(s，3H，4-Ac)，3.99(d，J＝7.0Hz，1H，H3)，4.16(d，J＝8.5Hz，1H，H20b)，4.18(d，J＝2.2Hz，1H，10-OH)，4.28(d，J＝8.5Hz，1H，H20a)，4.58(dd，J＝10.9，6.6Hz，1H，H7)，4.81(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H，H5)，4.89(m，1H，H13)，5.21(d，J＝2.2Hz，1H，H10)，5.61(d，J＝7.0Hz，1H，H2)，6.93，7.09，7.20(3m，15H，(PhCH2)3Si)，7.48(dd，J＝8.1，7.5Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.61(tt，J＝7.5，1.3Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.10(d，J＝8.1，1.3Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.13C NMR(75MHz，CDCl3)δ9.9(Me(19))，15.0(Me(18))，19.5(4-Ac)，22.4，26.7(Me16，Me17)，23.6(Si(CH2Ph)3)，36.9(C(6))，38.7(C(14))，42.7(C(15))，46.8(C(3))，58.0(C(8))，68.0(C(13))，74.4，74.9，75.0(C(7)，C(2)，C(10)，C(20))，78.8(C(1))，80.8(C(4))，84.1(C(5))，124.9，128.7，128.8，129.1，129.8，130.3，133.8，137.8(Si(CH2Ph)3，苯甲酸酯)，135.5(C(11))，142.2(C(12))，167.4(苯甲酸酯)，170.9(4-Ac)，210.8(C(9))ppm.
C50H56O10Si·1/2H2O元素分析計算值C，70.32；H，6.73；實測值C，70.11；H，6.57。
實施例410-?；?10-DAB的選擇性?；磻?yīng)10-Alloc-7-對硝基芐氧羰基-10-DAB在0℃和N2下向10-Alloc-10-DAB(33mg，0.053mmol)和DMAP(19.3mg，0.16mmol，3當量)的二氯甲烷(4mL)混合物中加入氯甲酸對硝基芐酯(23mL，0.11mmol，2當量)的二氯甲烷溶液(1mL)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌4h。加入EtOAc(10mL)，然后用短硅膠柱迅速過濾溶液。用EtOAc(100mL)洗滌硅膠柱并減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脫并真空干燥過夜，得到34mg(產(chǎn)率92％)10-Alloc-7-對硝基芐氧羰基-10-DAB為無色固體。
7-芐氧羰基漿果赤霉素III在室溫和N2下向攪拌的漿果赤霉素III(100mg，0.168mmol)的二氯甲烷溶液中先后加入4-二甲氨基吡啶(204mg，1.68mmol)和氯甲酸芐酯(240mL，1.68mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌，并用TLC監(jiān)視反應(yīng)的進展情況。約4h后反應(yīng)結(jié)束。加入EtOAc(10mL)稀釋混合物，然后將溶液轉(zhuǎn)移到裝有50mL 50％EtOAc/己烷的分液漏斗中。用飽和NaHCO3洗滌混合物，然后分離有機相。用20mL50％EtOAc/己烷洗滌水相，合并的有機相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，然后減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過短硅膠柱后得到115mg(產(chǎn)率95％)白色固體。m.p.245-248℃；[α]25D-60.5°c(C＝0.007，CHCl3).1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(d，J＝9.6Hz，2H，o-苯甲酸酯)，7.60-6.8(m，8H，苯甲酸酯，Bn)，6.45(s，1H，H10)，5.63(d，J＝6.9Hz，1H，H2b)，5.56(dd，J＝10.6，7.2Hz，1H H7)，5.56(dd，J＝18.5，12.0Hz，2H，Bn)，4.97(d，J＝10.6，1H，H5)，4.87(m，1H，H13)，4.31(d，J＝10.5，1H，H20a)，4.15(d，J＝10.5，1H，H20b)，4.02(d，J＝6.9，1H，H3)，2.61(m，1H，H6a)，2.30(m，2H，H14′s)，2.29(s，3H，4Ac)，2.18(s，3H，10Ac)，2.15(br s，3H，Me18)，2.08(d，J＝5.2H2，13OH)，1.94(m，1H，6b)，1.79(s，3H，Me19)，1.58(s，1H，1OH)，1.14(s，3H，Me16)，1.09(s，3H，Me17).
7-烯丙氧羰基漿果赤霉素III在室溫和N2下向攪拌的漿果赤霉素III(30mg，0.051mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)中先后加入4-二甲氨基吡啶(62.3mg，0.51mmol)和氯甲酸烯丙酯(54mL，0.51mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌，并用TLC監(jiān)視反應(yīng)的進展情況。約1.5h后反應(yīng)結(jié)束。加入EtOAc(5mL)稀釋混合物，然后將溶液轉(zhuǎn)移到裝有50mL 50％EtOAc/己烷的分液漏斗中。用飽和NaHCO3洗滌混合物，然后分離有機相。用10mL 50％ EtOAc/己烷洗滌水相，合并的有機相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，然后減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過短硅膠柱后得到33.1mg(產(chǎn)率97％)白色固體。m.p.239-244℃；[α]25D-61.5c(0.01，CHCl3)1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.12(d，J＝8.3Hz，2H，o--苯甲酸酯)，7.66-7.45(m，3H，苯甲酸酯)，6.43(s，1H，H10)，5.97(m，1H，int.烯丙基)，5.64(d，J＝7.0Hz，1H，H2b)，5.54(dd，J＝10.5，7.0Hz，1H，H7)，5.28(m，2H，ext.allyl)，4.97(d，J＝9.6Hz，1H，H5)，4.87(m，1H，H13)，4.67(m，2H，CH2烯丙基)，4.31(d，J＝8.5Hz，1H，H20a)，4.17(d，J＝8.5，1H，H20b)，4.02(d，J＝7.0，1H，H3)，2.64(m，1H，H6a)，2.30(d，J＝8.0Hz，2H，H14′s)，2.29(s，3H，4Ac)，2.16(s，3H，10Ac)，2.15(br s，3H，Me18)，2.01(d，J＝5Hz，13OH)，1.96(m，1H，6b)，1.81(s，3H，Me19)，1.58(s，1H，1OH)，1.15(s，3H，Me16)，1.02(s，3H.Me17).
實施例510-?；?10-DAB的選擇性縮酮化反應(yīng)7-MOP漿果赤霉素III在-20℃和N2下向漿果赤霉素III(101mg，0.172mmol)的THF(8mL)溶液中先后加入2-甲氧基丙烯(0.66mL，6.89mmol，40當量)和催化量甲苯磺酸(0.1M的THF溶液，43μL，0.004mmol，0.025當量)。將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌3h。TLC分析結(jié)果顯示原料耗盡，形成唯一的主要產(chǎn)物是所要物質(zhì)的產(chǎn)物。加入三乙胺(0.5mL)，將溶液暖至室溫，用EtOAc(100mL)稀釋，飽和NaHCO3水溶液洗滌，Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余物經(jīng)真空干燥過夜，得到112mg(產(chǎn)率99％)粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物從EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到105mg(產(chǎn)率93％)7-MOP漿果赤霉素III為白色晶體。
mp 181-183℃；1H NMR(500MHz，C6D6)δ1.01(s，3H，Me17)，1.11(br s，1H，13-OH)，1.28(s，3H，Me16)，1.39，1.78(2s，6H，Me2CO)，1.62(s，1H，1-OH)，1.78(s，3H，10-Ac)，1.92(s，3H，4-Ac)，2.09(s，3H，Me18)，2.12(s，3H，Me19)，2.14(ddd，J＝15.0，10.9，2.2Hz，1H，H6b)，2.18(dd，J＝15.6，9.4Hz，1H，H14b)，2.31(dd，J＝15.6，7.0Hz，1H，H14b)，2.97(s，3H，MeO)，3.15(ddd，J＝15.0，9.9，6.7Hz，1H，H6a)，4.08(d，J＝7.0Hz，1H，H3)，4.24(m，1H，H13)，4.33(d，J＝8.3Hz，1H，H20b)，4.41(d，J＝8.3Hz，1H，H20a)，4.78(dd，J＝10.9，6.7Hz，1H，H7)，4.97(dd，J＝9.9，2.2Hz，1H，H5)，5.95(d，J＝7.0Hz，1H，H2)，6.79(s，1H，H10)，7.15(m，3H，苯甲酸酯，m，p)，8.28(d，J＝8.0Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm；C35H46O12元素分析計算值C，63.82；H，7.04；實測值C，63.72；H，7.07。
實施例6
10-甲硅烷基-10-DAB的選擇性?；磻?yīng)7-乙?；?10-TES-10-DAB在0℃和N2下向攪拌的10-TES-10-DAB(65mg，0.098mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中先后加入DMAP(36mg，0.296mmol，3當量)和乙酸酐(14mL，0.14mmol，1.5當量)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌4.5h，這時，TLC分析結(jié)果顯示原料已完全耗盡。然后將反應(yīng)混合物用短硅膠柱過濾，硅膠用EtOAc(100mL)洗滌，并減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脫并真空干燥過夜，得到65.7mg(產(chǎn)率95％)7-乙?；?10-TES-10-DAB。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ0.60(m，6H，(CH3CH2)3Si)，0.97(t，J＝7.9Hz，9H，(CH3CH2)3Si)，1.05(s，3H，Me17)，1.18(s，3H，Me16)，1.56(s，1H，1-OH)，1.79(s，3H，Me19)，1.83(ddd，J＝14.5，10.3，2.0Hz，1H，H6b)，1.97(m，1H，13-OH)，2.00(s，3h，7-Ac)，2.07(d，J＝1.3Hz，3H，Me18)，2.26(m，2H，H14a，H14b)，2.29(s，3H，4-Ac)，2.57(ddd，J＝14.5，9.5，7.3Hz，1H，H6a)，4.06(d，J＝7.0Hz，1H，H3)，4.17(d，J＝8.2Hz，1H，H20b)，4.31(d，J＝8.2Hz，1H，H20a)，4.84(m，1H，H13)，4.94(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H，H5)，5.29(s，1H，H10)，5.46(dd，J＝10.3，7.3Hz，1H，H7)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H，H2)，7.47(m，2H，苯甲酸酯，m)，7.60(m，1H，苯甲酸酯，p)，8.11(d，J＝8.0Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.7-Troc-10-TES-10-DABN2下向10-TES-10-DAB(40mg，0.061mmol)和DMAP(72mg，0.61mmol，10當量)的二氯甲烷(2mL)混合物中加入氯甲酸三氯乙酯(24mL，0.184mmol，3當量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌，并通過TLC分析監(jiān)視反應(yīng)的進展情況。0.5h后，TLC分析顯示10-TES-10-DAB幾乎完全耗盡，并形成作為唯一主要斑點的產(chǎn)物。加入甲醇(5mL)，溶液迅速通過短硅膠柱進行過濾。用EtOAc(100mL)洗滌硅膠柱并減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用EtOAC∶CH2Cl2(1∶10)洗脫并真空干燥過夜，得到49mg(產(chǎn)率97％)7-Troc-10-TES-10-DAB為白色固體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.61(m，6H，(CH3CH2)3Si)，0.99(t，J＝7.9，9H，(CH3CH2)3Si)，1.08(s，3H，Me17)，1.20(s，3H，Me16)，1.56(s，1H，1-OH)，1.84(s，3H，Me19)，1.96(d，J＝4.9Hz，1H，13-OH)，2.01(ddd，J＝14.4，10.5，2.0Hz，1H，H6b)，2.08(d，J＝1.2，3H，Me18)，2.29(m，2H，H14a，H14b)，2.29(s，3H，4-Ac)，2.68(ddd，J＝14.4，9.5，7.3Hz，1H，H6a)，4.08(d，J＝6.7Hz，1H，H3)，4.18(d，J＝8.5Hz，1H，H20b)，4.32(d，J＝8.5Hz，1H，H20a)，4.43(d，J＝11.9Hz，1H，CHH′OC(O))，4.86(m，1H，H13)，4.95(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H，H5)，4.98(d，J＝11.9Hz，1H，CHH′OC(O))，5.33(s，1H，H10)，5.37(dd，J＝10.5，7.3Hz，1H，H7)，5.67(d，J＝6.7Hz，1H，H2)，7.48(dd，J＝7.9，7.3Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.60(tt，J＝7.3，1.2Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.11(dd，J＝7.9，1.2Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.
7-對硝基芐氧羰基-10-TES-10-DABN2下向10-TES-10-DAB(40mg，0.061mmol)和DMAP(72mg，0.61mmol，10當量)的無水氯仿(2mL)混合物中加入氯甲酸對硝基芐酯(131mg，0.61mmol，10當量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌，并通過TLC分析監(jiān)視反應(yīng)的進展情況。45分鐘后，TLC分析顯示10-TES-10-DAB幾乎完全耗盡，并形成作為唯一主要斑點的產(chǎn)物。加入甲醇(10mL)，溶液迅速通過短硅膠柱進行過濾。用EtOAc(100mL)洗滌硅膠柱并減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用EtOAc∶CH2Cl2(1∶10)洗脫并真空干燥過夜，得到48.3mg(產(chǎn)率95％)7-對硝基芐氧羰基-10-TES-10-DAB為白色固體。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.60(m，6H，(CH3CH2)3Si)，0.95(t，J＝7.9，9H，(CH3CH2)3Si)，1.08(s，3H，Me17)，1.19(s，3H，Me16)，1.55(s，1H，1-OH)，1.83(s，3H，Me19)，1.93(ddd，J＝14.3，10.4，2.2Hz，1H，H6b)，1.96(d，J＝4.9Hz，1H，13-OH)，2.09(d，J＝1.2，3H，Me18)，2.29(m，2H，H14a，H14b)，2.29(s，3H，4-Ac)，2.65(ddd，J＝14.3，9.3，7.3Hz，1H，H6a)，4.08(d，J＝7.0Hz，1H，H3)，4.18(d，J＝8.6Hz，1H，H20b)，4.31(d，J＝8.6Hz，1H，H20a)，4.86(m，1H，H13)，4.95(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H，H5)，5.06(d，J＝13.4Hz，1H，CHH′OC(O))，5.31(d，J＝13.4Hz，1H，CHH′OC(O))，5.33(s，1H，H10)，5.36(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H，H7)，5.66(d，J＝7.0Hz，1H，H2)，7.48(dd，J＝7.4，7.3Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H，NO2C6H4)，7.59(tt，J＝7.3，1.2Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.12(dd，J＝7.4，1.2Hz，2H，苯甲酸酯，o)，8.23(d，J＝8.9Hz，2H，NO2C6H4)ppm.
7-Cbz-10-TES-10-DABN2下向10-TES-10-DAB(40mg，0.061mmol)和DMAP(440mg，3.64mmol，60當量)的無水氯仿(2mL)混合物中每隔10分鐘用注射器慢慢加入四等份氯甲酸芐酯(4×130mL，3.64mmol，60當量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌，并通過TLC分析監(jiān)視反應(yīng)的進展情況。2h后，TLC分析顯示10-TES-10-DAB幾乎完全耗盡，并形成作為唯一主要斑點的產(chǎn)物。加入甲醇(10mL)，將溶液倒入乙酸乙酯(100mL)，并依次用飽和NaHCO3水溶液，H2O和鹽水洗滌。溶液用Na2SO4干燥，然后減壓濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用EtOAc∶CH2Cl2(1∶10)洗脫并真空干燥過夜，得到45mg(產(chǎn)率93％)7-Cbz-10-TES-10-DAB為白色固體。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.62(m，6H，(CH3CH2)3Si)，0.97(t，J＝7.9，9H，(CH3CH2)3Si)，1.07(s，3H，Me17)，1.20(s，3H，Me16)，1.55(s，1H，1-OH)，1.81(s，3H，Me19)，1.91(ddd，J＝14.3，10.5，2.1Hz，1H，H6b)，1.96(d，J＝4.9Hz，1H，13-OH)，2.10(d，J＝1.2，3H，Me18)，2.28(m，2H，H14a，H14b)，2.28(s，3H，4-Ac)，2.64(ddd，J＝14.3，9.5，7.3Hz，1H，H6a)，4.08(d，J＝7.0Hz，1H，H3)，4.17(d，J＝8.5Hz，1H，H20b)，4.30(d，J＝8.5Hz，1H，H20a)，4.86(m，1H，H13)，4.95(dd，J＝9.5，2.1Hz，1H，H5)，5.01(d，J＝12.2Hz，1H，CHH′OC(O))，5.24(d，J＝12.2Hz，1H，CHH′OC(O))，5.34(s，1H，H10)，5.37(dd，J＝10.5，7.3Hz，1H，H7)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H，H2)，7.32-7.37(m，5H，PhCH2O)，7.47(dd，J＝8.3，7.3Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.59(tt，J＝7.3，1.3Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.12(dd，J＝8.3，1.3Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.
實施例710-?；?10-DAB的選擇性甲硅烷基化反應(yīng)7-二甲基異丙基甲硅烷基漿果赤霉素III在0℃和N2下向攪拌的漿果赤霉素III(30mg，0.051mmol)的吡啶(0.6mL)溶液中加入氯二甲基異丙基硅烷(160μL，1.02mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌，并用TLC監(jiān)視反應(yīng)的進展情況。約1.5h后反應(yīng)結(jié)束。加入EtOAc(5mL)，然后將溶液轉(zhuǎn)移到裝有50mL 50％EtOAc/己烷的分液漏斗中。用飽和NaHCO3洗滌混合物，然后分離有機相。用10mL 50％EtOAc/己烷洗滌水相，合并的有機相用飽和氯化鈉洗滌，MgSO4干燥，然后減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過短硅膠柱后得到33.9mg(產(chǎn)率97％)白色固體。
m.p.204-207℃；[α]25D-58.6℃ (0.009，CHCl3).1HNMR(CDCl3，500MHz)，δ8.10(d，J＝8.4Hz，2H，o-苯甲酸酯)，7.60-7.20(m，3H，苯甲酸酯)，6.4(s，1H，H10)，5.64(d，J＝7.1Hz，1H，H2b)，4.95(d，J＝4.9Hz，1H，H5)，4.84(m，1H，H13)，4.44(dd，J＝10.4，6.8Hz，1H，H7)，4.30(d，J＝8.3Hz，1H，H20a)，4.14(d，J＝8.3Hz，1H，H20b)，4.15(d，J＝7.2Hz，1H，H3)，2.49(m，1H，H6a)，2.23(m，2H，H14′s)，2.28(s，3H，4Ac)，2.18(br s，3H，Me18)，2.17(s，3H，10Ac)，2.01(d，J＝5.0Hz，13OH)，1.86(m，1H，6b)，1.69(s，3H，Me19)，1.61(s，1H，1OH)，1.20(s，3H，Me16)，1.05(s，3H，Me17)，0.87(d，J＝7.1Hz，6H，i-pr)，0.73(m，1H，i-pr)，0.09(s，6H，Me2Si).
7-二甲基苯基甲硅烷基漿果赤霉素III在-10℃和N2下向攪拌的漿果赤霉素III(20mg，0.034mmol)的THF(1.25mL)溶液中先后加入氯二甲基苯基硅烷(68μL，0.41mmol)和吡啶(250mL，3.1mmol)。將反應(yīng)混合物在℃攪拌，并用TLC監(jiān)視反應(yīng)的進展情況。約1h后反應(yīng)結(jié)束。加入EtOAc(5mL)，然后將溶液轉(zhuǎn)移到裝有30mL50％EtOAc/己烷的分液漏斗中。用飽和NaHCO3洗滌混合物，然后分離有機相。用10mL 50％EtOAc/己烷萃取水相，合并的有機相用飽和氯化鈉洗滌，MgSO4干燥，然后減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過短硅膠柱后得到24.1mg(產(chǎn)率98％)白色固體。m.p.
210-213℃；[α]25D-58.3.5℃(0.005，CHCl3)1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.35(d，J＝8.5Hz，2H，o-苯甲酸酯)，7.627.25(m，8H，苯甲酸酯，苯基)，6.42(s，1H，H10)，5.64(d，J＝6.9Hz，1H，H2b)，4.84(m，1H，H5)，4.81(m，1H，H13)，4.46(dd，J＝10.6，6.9Hz，1H，H7)，4.21(d，J＝8.5Hz，1H，H20a)，4.14(d，J＝8.5Hz，1H，H20b)，3.85(d，J＝6.9Hz，1H，H3)，2.34(m，1H，H6a)，2.26(d，J＝8Hz，2H，H14′s)，2.24(s，3H，4Ac)，2.15(s，3H，10Ac)，2.02(br d，J＝1Hz，3H，Me 18)，1.93(d，J＝5Hz，1H，13OH)，1.77(m，1H，6b)，1.72(s，3H，Me19)，1.59(s，1H，1OH)，1.20(s，3H，Me16)，1.05(s，3H，Me17)，0.446(s，3H，Me Si)，0.335(s，3H，Me Si).
7-二甲基苯基甲硅烷基-10-丙酰基-10-DAB在-10℃向攪拌的10-丙?；?10-DAB(0.200g，0.333mmol)的THF(12mL)溶液中加入氯二甲基苯基硅烷(0.688mL，4.00mmol)，然后滴加吡啶(2.48mL，30.64mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘。加入EtOAc(20mL)，然后將溶液轉(zhuǎn)移到裝有100mL 50％EtOAc/己烷的分液漏斗中。用飽和NaHCO3洗滌混合物，然后分離有機相。用30mL 50％EtOAc/己烷萃取水相，合并的有機相用飽和氯化鈉洗滌，Na2SO4干燥，然后真空濃縮。粗固體產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜純化，用50％EtOAc/己烷洗脫，得到0.242g(產(chǎn)率99％)7-二甲基苯基甲硅烷基-10-丙?；?10-DAB為固體。1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ0.34，0.45(2s，6H，Me2Si)，1.05(s，3H，Me17)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H，CH3CH2)，1.21(s，3H，Me16)，1.60(s，1H，1-OH)，1.72(s，3H，Me19)，1.78(ddd，J＝14.5，10.0，2.0Hz，1H，H6b)，2.04(m，1H，13-OH)，2.05(s，3H，Me18)，2.27(m，2H，H14a，H14b)，2.25(s，3H，4-Ac)，2.34(ddd，J＝14.5，9.5，7.0Hz，1H，H6a)，2.42，2.49(2dq，J＝16.5，7.5Hz，6H，CH3CH2)，3.87(d，J＝7.5Hz，1H，H3)，4.14(d，J＝8.0Hz，1H，H20b)，4.27(d，J＝8.0Hz，1H，H20a)，4.47(dd，J＝10.0，7.0Hz，1H，H7)，4.82(m，1H，H13)，4.85(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H，H5)，5.64(d，J＝7.5Hz，1H，H2)，6.44(s，1H，H10)，7.32-7.36，7.55-7.57(2m，5H，PhSi)，7.46(m，2H，苯甲酸酯，m)，7.59(m，1H，苯甲酸酯，p)，8.10(d，J＝8.0Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.
7-二甲基苯基甲硅烷基-10-環(huán)丙羰基-10-DAB在-10℃和N2下向10-環(huán)丙羰基-10-DAB(680mg，1.1mmol)的THF(25mL)溶液中加入攪拌的吡啶(3.5mL)，然后加入氯二甲基苯基硅烷(1.8mL，11mmol)。攪拌溶液直到反應(yīng)完成。然后用飽和NaH4O3(20mL)淬滅。用EtOAc(2×250mL)萃取混合物。合并的有機相用鹽水(2×10mL)洗滌，干燥并過濾。真空濃縮濾液，剩余物經(jīng)快速色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脫，得到816mg(產(chǎn)率約100％)7-二甲基苯基甲硅烷基-10-環(huán)丙羰基-10-DAB。
1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ0.32，0.43(2s，6H，Me2Si)，0.91，1.00，1.17(3m，5H，環(huán)丙基)，1.07(s，3H，Me17)，1.21(s，3H，Me16)，1.73(s，3H，Me19)，1.74(s，1H，1-OH)，1.78(ddd，J＝14.4，10.5，2.1Hz，1H，H6b)，2.04(m，1H，13-OH)，2.05(d，J＝1.5Hz，3H，Me18)，2.24(s，3H，4-Ac)，2.26(m，2H，H14a，H14b)，2.34(ddd，J＝14.4，9.5，6.7Hz，1H，H6a)，3.87(d，J＝7.0Hz，1H，H3)，4.15(d，J＝8.2Hz，1H，H20b)，4.26(d，J＝8.2Hz，1H，H20a)，4.46(dd，J＝10.5，6.7Hz，1H，H7)，4.82(m，1H，H13)，4.85(dd，J＝9.5，2.1Hz，1H，H5)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H，H2)，6.44(s，1H，H10)，7.32-7.36，7.55-7.57(2m，5H，PhSi)，7.46(m，2H，苯甲酸酯，m)，7.59(m，1H，苯甲酸酯，p)，8.10(d，J＝8.0Hz，2H，苯甲酸酯，o)ppm.
實施例87-對硝基芐氧羰基-10-DAB在室溫和N2下向10-Alloc-7-對硝基芐氧羰基-10-DAB(34mg，0.048mmol)的THF(1mL)溶液中先后加入甲酸(19mL，0.48mmol，10當量)和丁胺(47mL，0.48mmol，10當量)的THF(1mL)溶液和Pd(PPh3)4。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌0.5h。加入EtOAc(10mL)，將溶液快速通過短硅膠柱過濾。硅膠用EtOAc(100mL)洗滌，并減壓濃縮溶液。剩余物經(jīng)快速柱色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脫并真空干燥過夜，得到28mg(產(chǎn)率93％)7-對硝基芐氧羰基-10-DAB為無色固體。
Hg-38°(CHCl3，c＝0.48)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(s，3H，Me16)，1.09(s，3H，Me17)，1.55(s，1H，1-OH)，1.86(s，3H，Me19)，2.01(ddd，J＝14.4，10.7，2.0Hz，1H，H6b)，2.03(d，J＝5.1Hz，1H，13-OH)，2.09(d，J＝1.3，3H，Me18)，2.28(m，2H，H14a，H14b)，2.30(s，3H，4-Ac)，2.62(ddd，J＝14.4，9.5，7.3Hz，1H，H6a)，3.89(d，J＝2.0Hz，1H，10-OH)，4.08(d，J＝6.9Hz，1H，H3)，4.20(d，J＝8.4Hz，1H，H20b)，4.34(d，J＝8.4Hz，1H，H20a)，4.88(m，1H，H13)，4.96(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H，H5)，5.19(d，J＝13.3，1H，CHH′OC(O))，5.26(d，J＝13.3，1H，CHH′OC(O))，5.36(dd，J＝10.7，7.3Hz，1H，H7)，5.40(d，J＝2.0Hz，1H，H10)，5.64(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，7.48(dd，J＝8.1，7.5Hz，2H，苯甲酸酯，m)，7.52(d，J＝8.7，2H，NO2C6H4)，7.61(tt，J＝7.5，1.3Hz，1H，苯甲酸酯，p)，8.10(d，J＝8.1，1.3Hz，2H，苯甲酸酯，o)，8.26(d，J＝8.7，2H，NO2C6H4)ppm.13C NMR(75MHz，CDCl3)δ10.5(Me(19))，14.6(Me(18))，19.4(4-Ac)，22.2，26.4(Me16，Me17)，33.2(C(6))，38.7(C(14))，42.4(C(15))，46.5(C(3))，56.5(C(8))，67.9，68.3(C(13)，OCH2Ph-NO2-p)，74.7，75.2，76.8(C(7)，C(2)，C(10)，C(20))，78.8(C(1))，80.4(C(4))，83.6(C(5))，124.1，128.4，128.9，130.3，133.9(OCH2Ph-NO2-p，苯甲酸酯)，135.0(C(11))，142.4，143.0(OCH2Ph-NO2-p，C(12))，154.2(OC(O)O)，167.3(苯甲酸酯)，171.1(4-Ac)，211.6(C(9))ppm.
實施例9用CyCl3催化10-DAB的C(10)羥基的選擇性酯化反應(yīng)N2下向10-DAB(30mg，0.055mmol)和DyCl3(1.3mg，相對于10-DAB為10mol％)的固體混合物中加入丁酸酐(0.55mmol)的THF(1.3mL)溶液。將所得懸浮液在室溫攪拌直到TLC分析(2∶1EtOAc/己烷)結(jié)果斷定反應(yīng)完成。加入EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和NaHCO3溶液洗滌3次。將碳酸氫鹽洗滌液合并，用EtOAc萃取3次。合并的有機相用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用己烷研磨，潷析母液。從EtOAc/己烷結(jié)晶后得到10-丁酰基-10-DAB，與從CeCl3催化的反應(yīng)中分離的一致。
實施例10用YbCl3催化10-DAB的C(10)羥基的選擇性酯化反應(yīng)N2下向10-DAB(30mg，0.055mmol)和YbCl3(1.3mg，相對于10-DAB為10mol％)的固體混合物中加入丁酸酐(0.55mmol)的THF(1.32mL)溶液。將所得懸浮液在室溫攪拌直到TLC分析(2∶1EtOAc/己烷)結(jié)果斷定反應(yīng)完成。加入EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和NaHCO3溶液洗滌3次，將碳酸氫鹽洗滌液合并，用EtOAc萃取3次。合并的有機相用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用己烷研磨，潷析母液。從EtOAc/己烷結(jié)晶后得到10-丁?；?10-DAB，與從CeCl3催化的反應(yīng)中分離的一致。
從上面所述可以看出，本發(fā)明的幾個目的都實現(xiàn)了。
不脫離本發(fā)明范圍下可以在上述組合中進行各種變化，也就是說，包括在本文描述中的所有事物都應(yīng)被理解為是為了說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.甲硅烷基化紫杉烷的C(10)羥基的方法，該方法包括用甲硅烷基酰胺或雙甲硅烷基酰胺處理該紫杉烷，形成C(10)甲硅烷基化的紫杉烷。
2.權(quán)利要求1的方法，其中甲硅烷基酰胺或雙甲硅烷基酰胺分別對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式6或7 其中，RD，RE，RF，RG和RH分別獨立地為烴基，取代的烴基或雜芳基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中紫杉烷是在堿金屬堿性催化劑存在下用甲硅烷基酰胺或雙甲硅烷基酰胺處理的。
4.權(quán)利要求2的方法，其中紫杉烷是在選自氨基化鋰的催化劑存在下用甲硅烷基酰胺或雙甲硅烷基酰胺處理的。
5.權(quán)利要求1的方法，其中甲硅烷基酰胺或雙甲硅烷基酰胺選自三(烴基)甲硅烷基三氟甲基乙酰胺和雙三(烴基)甲硅烷基三氟甲基乙酰胺，其中烴基部分是取代的或未取代的烷基或芳基。
6.權(quán)利要求1的方法，其中C(10)甲硅烷基化的紫杉烷還含有C(7)羥基，而且，該方法還包括用?；瘎┨幚鞢(10)甲硅烷基化的紫杉烷，將C(7)羥基?；?。
7.權(quán)利要求1的方法，其中用甲硅烷基酰胺或雙甲硅烷基酰胺處理的紫杉烷是10-脫乙酰基漿果赤霉素III，而且，該方法還包括用?；瘎┨幚鞢(10)甲硅烷基化的紫杉烷，將C(7)羥基?；?br> 8.權(quán)利要求1的方法，其中紫杉烷有下式結(jié)構(gòu) 其中R1是氫，羥基，保護的羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是酮基，-OT2，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OT4或酰氧基；R7是氫，鹵素，-OT7或酰氧基；R9是氫，酮基，-OT9或酰氧基；R10是羥基；R13是羥基，保護的羥基，酮基，或 R14是氫，-OT14，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；T2，T4，T7，T9和T14分別獨立地是氫或羥基保護基；X1是-OX6，-SX7或-NX8X9；X2是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；X3和X4分別是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；X5是-X10，-OX10，-SX10，-NX8X10或-SO2X11；X6是烴基，取代的烴基，雜芳基，羥基保護基或增加紫杉烷衍生物的水溶性的官能團；X7是烴基，取代的烴基，雜芳基或巰基保護基；X8是氫，烴基或取代的烴基；X9是氨基保護基；X10是烴基，取代的烴基或雜芳基；X11是烴基，取代的烴基，雜芳基，-OX10或-NX8X14；及X14是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R1是羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是-OCOZ2，-OCOOZ2，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OCOZ4；R9是氫或酮基；R13是羥基，保護的羥基，或 R14是氫，羥基，保護的羥基，或與R1一起形成碳酸酯；X1是-OX6或-NX8X9；X2是氫，烴基或取代的烴基；X3和X4分別是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；X5是-X10，-OX10或-NX8X10；X6是羥基保護基；X8是氫，烴基或取代的烴基；X9是氨基保護基；X10是烴基，取代的烴基或雜芳基；及Z2和Z4分別是烴基，取代的烴基或雜芳基。
10.將10-酰氧基-7-羥基紫杉烷的C(7)羥基轉(zhuǎn)化成縮醛或縮酮的方法，該方法包括在酸性催化劑存在下用縮酮化劑處理10-酰氧基-7-羥基紫杉烷，形成C(10)縮酮化的紫杉烷。
11.權(quán)利要求10的方法，其中10-酰氧基-7-羥基紫杉烷的C(10)取代基是乙酰氧基。
12.權(quán)利要求10的方法，其中紫杉烷有下式結(jié)構(gòu) 其中R1是氫，羥基，保護的羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是酮基，-OT2，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OT4或酰氧基；R7是羥基；R9是氫，酮基，-OT9或酰氧基；R10是酰氧基；R13是羥基，保護的羥基，酮基，或 R14是氫，-OT14，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；T2，T4，T9和T14分別獨立地是氫或羥基保護基；X1是-OX6，-SX7或-NX8X9；X2是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；X3和X4分別是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；X5是-X10，-OX10，-SX10，-NX8X10或-SO2X11；X6是烴基，取代的烴基，雜芳基，羥基保護基或增加紫杉烷衍生物的水溶性的官能團；X7是烴基，取代的烴基，雜芳基或巰基保護基；X8是氫，烴基或取代的烴基；X9是氨基保護基；X10是烴基，取代的烴基或雜芳基；X11是烴基，取代的烴基，雜芳基，-OX10或-NX8X14；及X14是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中R1是羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是-OCOZ2，-OCOOZ2，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OCOZ4；R9是氫或酮基；R13是羥基，保護的羥基，或 R14是氫，羥基，保護的羥基，或與R1一起形成碳酸酯；X1是-OX6或-NX8X9；X2是氫，烴基或取代的烴基；X3和X4分別是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；X5是-X10，-OX10或-NX8X10；X6是羥基保護基；X8是氫，烴基或取代的烴基；X9是氨基保護基；X10是烴基，取代的烴基或雜芳基；Z2和Z4分別是烴基，取代的烴基或雜芳基。
14.權(quán)利要求10的方法，其中酸性催化劑是無機酸。
15.權(quán)利要求10的方法，其中縮酮化劑有下式結(jié)構(gòu) 其中，X31，X32，X33和X34分別是烴基，取代的烴基或雜芳基。
16.權(quán)利要求10的方法，其中縮酮化劑有下式結(jié)構(gòu) 其中，X31，X32和X33分別是烴基，取代的烴基或雜芳基。
17.權(quán)利要求10的方法，其中縮酮化劑是乙烯醚。
18.有下式結(jié)構(gòu)的紫杉烷 其中M是金屬或含有銨；R1是氫，羥基，保護的羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是酮基，-OT2，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OT4或酰氧基；R7是-OSiRJRKRL；R9是氫，酮基，-OT9，或酰氧基；R10是氫，酮基，-OT10，或酰氧基；R13是羥基，保護的羥基，酮基，或MO-；R14是氫，-OT14，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；RJ，RK，RL分別是烴基，取代的烴基或雜芳基，但是，條件是，如果各RJ，RK和RL是烷基，則RJ，RK和RL中至少有一個是有至少4個碳原子的碳骨架結(jié)構(gòu)；及T2，T4，T9，T10和T14分別獨立地是氫或羥基保護基。
19.權(quán)利要求18的紫杉烷，其中，R10是-OT10，T10是SiRDRERF，而RD，RE，RF分別是烴基，取代的烴基或雜芳基。
20.權(quán)利要求18的紫杉烷，其中R1是羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是-OCOZ2，-OCOOZ2，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OCOZ4；R9是氫或酮基；R13是羥基，保護的羥基，或 R14是氫，羥基，保護的羥基，或與R1一起形成碳酸酯；X1是-OX6或-NX8X9；X2是氫，烴基或取代的烴基；X3和X4分別獨立地是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；X5是-X10，-OX10或-NX8X10；X6是羥基保護基；X8是氫，烴基或取代的烴基；X9是氨基保護基；X10是烴基，取代的烴基或雜芳基；及Z2和Z4分別獨立地是烴基，取代的烴基或雜芳基。
21.有下式結(jié)構(gòu)的紫杉烷 其中M是金屬或含有銨；R1是氫，羥基，保護的羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是酮基，-OT2，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OT4或酰氧基；R7是酰氧基；R9是氫，酮基，-OT9，或酰氧基；R10是酰氧基，條件是R10不是乙酰氧基并且R7與R10不相同；R13是羥基，保護的羥基，酮基，或MO-；R14是氫，-OT14，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；及T2，T4，T9和T14分別獨立地是氫或羥基保護基。
22.有下式結(jié)構(gòu)的紫杉烷 其中M是金屬或含有銨；R1是氫，羥基，保護的羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是酮基，-OT2，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OT4或酰氧基；R7是氫，鹵素，羥基，或酰氧基；R9是氫，酮基，-OT9，或酰氧基；R10是-OSiRDRERF；R13是羥基，保護的羥基，酮基，或MO-；R14是氫，-OT14，或與R1一起形成碳酸酯；RD，RE，RF分別是烴基，取代的烴基或雜芳基；及T2，T4，T9和T14分別是氫或羥基保護基。
23.權(quán)利要求22的紫杉烷，其中R7是酰氧基。
24.有下式結(jié)構(gòu)的紫杉烷 其中M是金屬或含有銨；R1是氫，羥基，保護的羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是酮基，-OT2，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OT4或酰氧基；R7是酰氧基；R9是氫，酮基，-OT9，或酰氧基；R10是氫，酮基，-OT10，或酰氧基；條件是當R10是酰氧基時，R7與R10不相同；R13是羥基，保護的羥基，酮基，或MO-；R14是氫，-OT14，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；及T2，T4，T9，T10和T14分別是氫或羥基保護基。
25.有下式結(jié)構(gòu)的紫杉烷 其中M是金屬或含有銨；R1是氫，羥基，保護的羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是酮基，-OT2，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OT4或酰氧基；R7是-OT7；R9是氫，酮基，羥基，或酰氧基；R10是氫，酮基，-OT10，或酰氧基；R13是羥基，保護的羥基，酮基，或MO-；R14是氫，-OT14，酰氧基，或與R1一起形成碳酸酯；T7是縮酮或縮醛基團；及T2，T4，T10和T14分別獨立地是氫或羥基保護基。
26.權(quán)利要求25的紫杉烷，其中R1是羥基，或與R14或R2一起形成碳酸酯；R2是-OCOZ2，-OCOOZ2，或與R1一起形成碳酸酯；R4是-OCOZ4；R9是氫或酮基；R13是羥基，保護的羥基，或 R14是氫，羥基，保護的羥基，或與R1一起形成碳酸酯；X1是-OX6或-NX8X9；X2是氫，烴基或取代的烴基；X3和X4分別是氫，烴基，取代的烴基或雜芳基；X5是-X10，-OX10或-NX8X10；X6是羥基保護基；X8是氫，烴基或取代的烴基；X9是氨基保護基；X10是烴基，取代的烴基或雜芳基；及Z2和Z4分別是烴基，取代的烴基或雜芳基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備紫杉醇和其它紫杉烷的方法，該方法通過10－DAB的C(7)和C(10)羥基的選擇性衍生反應(yīng)實現(xiàn)，本發(fā)明尤其涉及采用新步驟的新方法，在該步驟中C(10)羥基先于C(7)羥基被保護或被衍生，以及提供C(7)和C(10)衍生的10－DAB化合物。
文檔編號C07F7/18GK1690053SQ20051006412
公開日2005年11月2日 申請日期1998年8月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月18日
發(fā)明者R·A·霍頓, Z·張, P·A·克拉克 申請人:佛羅里達州立大學