專利名稱：苯并惡嗪和苯并噻嗪衍生物以及它們在藥物中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并惡嗪和苯并噻嗪衍生物，以及它們的制備方法和在藥物中的應用。
在人細胞中存在3種特異形式的一氧化氮合成酶，該酶可將精氨酸轉(zhuǎn)化為一氧化氮(NO)和瓜氨酸。已鑒別出兩種組成型NO合成酶(NOS)，它們是存在于腦(ncNOS或者NOS 1)和內(nèi)皮(ecNOS或者NOS 3)中的Ca++／鈣調(diào)蛋白依賴性的酶。第三種同工酶是可誘導的NOS(iNOS或者NOS 2)，其是非Ca++依賴性的酶，并可通過用內(nèi)毒素活化不同細胞來誘導。
因此，NOS抑制劑、特別是NOS 1、NOS 2或NOS 3的特異性抑制劑適合于治療被細胞中病理濃度的NO誘發(fā)或加重的不同疾病(Clin．Neuropharmac．18，1995，第482頁)。
已知有不同的化合物可作為NOS抑制劑。例如，WO96／14844中描述的環(huán)脒衍生物。但是，還沒有文獻公開苯并惡嗪或苯并噻嗪可抑制一氧化氮合成酶。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物、及其互變體和異構(gòu)體和鹽
其中X是O、SOm或Se，R1是NO2、氰基、CF3、-OCF3、-SO2NR7R8、-CONR7R8、-NR9-C(=NR10)-R11、-NH-CS-NR7R8、-NH-CO-NR7R8、NR12R13、-CO-R14、C6-10芳基，該基團任選地被鹵素、氰基C1-4烷基、-S-R9、-O-R9、-NR7R8或CONR7R8取代，帶有1-4個雜原子的5或6元雜芳基，所述雜原子例如是氧、氮或硫，該基團任選地被-OR9、-SR9、鹵素、C1-4烷基、NR7R8或CONR7R8取代，C1-6烷基，其被鹵素、-OR9、-SR9、-NR7R8、-NR7′R8′、=NR7、=NOC1-6烷基、=N-NH芳基、苯基、C3-7環(huán)烷基或者帶有1-3個N、O或S原子的5或6元雜芳基取代，C2-6烯基，其被鹵素、CONH2、C≡N或苯基取代，C2-6炔基，其被鹵素、CONH2、C≡N或苯基取代，C3-7環(huán)烷基；R2代表氫原子或者R1和R2與相鄰的兩個碳原子一起形成5、6、7或8元環(huán)，該環(huán)可為單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和的，而且其中的1或2個CH2基團可被氧或羰基或其衍生物置換，其可被-NR7R8、-NR7′R8′或者C1-4烷基取代；R3代表氫、鹵素、-S-R9或-O-R9，或者與R1相同或不同；R4代表氫或?；?；R5代表氫；
R6代表C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基，這些基團都可被鹵素、OH、O-C1-6烷基、SH、S-C1-6烷基、NR15R16、帶有1-3個N、O或者S原子的5或6元雜芳基、苯基或者C3-7環(huán)烷基取代；R7和R8代表氫、C1-6烷基、任選被鹵素或C1-4烷基取代的苯基、任選被鹵素或C1-4烷基取代的芐基、或C3-7環(huán)烷基；R7′代表氫、任選被OH、苯基、氰基、COO1-4烷基或羰基取代的C1-6烷基；R8′代表被C3-7環(huán)烷基、茚滿基(indanyl)、C6-10芳基或者帶有1-3個氮、氧或硫原子的5或6元雜環(huán)取代的C1-6烷基，其中所述芳基和雜芳基可被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、NH2、N(C1 -4烷基)2、SO2CH3、-O-CH2-O、SO2NH2、OH或COO-C1-4烷基取代，或者代表茚滿基或1，2，3，4-四氫萘基，或者R7′和R8′與氮原子一起形成5-7元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可另外包含氧、氮或硫原子，并可被C1-4烷基、苯基、芐基或苯甲?；〈?，或者形成不飽和的5元雜環(huán)，該雜環(huán)可包含1-3個氮原子，并可被苯基、C1-4烷基、鹵素或CH2-OH取代；R9、R10和R15、R16代表氫或C1-6烷基；R11代表C1-6烷基、-NH2、-NH-CH3、-NH-CN、任選被鹵素、C1-4烷基或CF3取代的C6-10芳基、或具有1-4個氮、硫或氧原子的5或6元雜芳基，該雜芳基可任選地被鹵素、C1-4烷基或CF3取代；
m代表0、1或2；R12、R13與氮原子一起形成飽和5、6或7元環(huán)，該環(huán)可包含其他的氮、氧或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、芐基或苯甲?；〈?；以及R14代表氫、苯基、任選被CO2H、CO2C1-6烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、NR7R8、NR12R13、CONR7R8或苯基取代的C1-6烷基、或者任選被苯基、氰基、CONR7R8或CO2C1-4烷基取代的C2-6烯基。
上述通式的化合物可以互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明還包括所有可能的異構(gòu)體，如E-和Z-異構(gòu)體、S-和R-對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體以及它們的混合物，包括式Ⅰa和Ⅰb的互變化合物
生理學上可接受的鹽可用無機和有機酸來形成，例如草酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。
對于形成酸基的鹽，無機或有機堿也是合適的，它們可以是形成生理學上可接受的鹽中的已知者，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣，氨，胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三(羥甲基)-甲基胺等。
在各種情況下，烷基代表直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、仲己基、庚基、辛基，特別是C1-4烷基。
烯基和炔基取代基在各種情況下為直鏈或支鏈的。例如，可使用以下基團乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基。
環(huán)烷基分別定義為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
鹵素分別代表氟、氯、溴或碘。
芳基分別定義為萘基或苯基，它們可在1個或更多個位置處被取代。苯基和芐基R7、R8和R8′也可在任何位置處于1個或更多個位置被相同或不同的基團取代。
雜芳基在各種情況下可包含稠合苯環(huán)，并可在1-3個位置處被相同或不同的基團取代，而且可通過雜原子或碳原子連接。例如，以下5或6元環(huán)雜芳香化合物是合適的咪唑、吲哚、異惡唑、異噻唑、呋喃、惡二唑、惡唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、吡啶、吡唑、吡咯、四唑、噻唑、三唑、噻吩、噻二唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并惡唑、異喹啉、喹啉。優(yōu)選的是吡啶、吡咯、噻吩、噻唑和咪唑。
作為雜芳基定義中的R11，優(yōu)選的實施方案是噻吩基。
對于飽和的雜環(huán)NR12R13和NR7′R8′，例如可以是哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、六氫吖庚因和哌嗪。雜環(huán)可在1-3個位置處被C1-4烷基或任選被鹵素取代的苯基、芐基或苯甲?；〈?。例如，可以是N-甲基哌嗪、2，6-二甲基嗎啉、苯基哌嗪或4-(4-氟苯甲?；?-哌啶。
如果NR7′R8′與氮原子一起形成不飽和雜環(huán)，例如咪唑、吡咯、吡唑、三唑、苯并咪唑和吲哚，它們可在1或2個位置處被苯基、C1-4烷基、鹵素或CH2-OH取代，鹵素特別是氯。
烷基R8′可在1或2個位置處被相同或不同的基團取代。如果烷基R8′的取代基是雜芳基，則R11中提到的雜芳基是合適的，但不能通過氮原子連接。
如果R8′代表茚滿基或1，2，3，4-四氫萘基，該基團則在各種情況下連接在1或2位上。
取代基R6優(yōu)選代表烷基，該烷基可以是被取代的，并特別是C1-6烷基。
如果R1和R2與相鄰的兩個碳原子一起形成5、6、7或8元環(huán)，則該環(huán)可在苯并惡嗪或苯并噻嗪的5，6-或6，7-或7，8-位置上，其通式為
其中A代表飽和或不飽和C3-8亞烷基，該基團可在1-4個位置處被相同或不同的-NR7R8、-NR7′R8′或C1-4烷基取代，而且其中1或2個CH2基團可被氧或羰基或其衍生物置換，所述亞烷基可包括稠合的苯環(huán)例如茚滿，或者以二環(huán)化合物的形式存在如二環(huán)庚烷。
對于結(jié)構(gòu)A，可例如是以下基團
對于羰基衍生物，例如=NOH、=NOC1-6烷基、=NH-NH2、=N-NH-苯基是合適的。優(yōu)選的是，芳香化合物的兩個相鄰碳原子是由C1-6亞烷基連接至3-8元不飽和環(huán)上的，該環(huán)可在任何位置處被取代。
酰基R4是從特別是直鏈或支鏈C1-6脂族羧酸衍生的，所述羧酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸或己酸，或者是從已知的苯磺酸和C1-4烷磺酸類化合物衍生的，所述苯磺酸可被鹵素或C1-4烷基取代，例如是甲磺酸、對甲苯磺酸。
X的優(yōu)選實施方案是S和O，而R3的優(yōu)選實施方案是氫。
R4優(yōu)選代表氫。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明之化合物在制備用于治療疾病的藥物中的應用，所述疾病是由病理濃度下一氧化氮的作用誘發(fā)的。這些疾病包括神經(jīng)變性疾病、炎性疾病、自體免疫性疾病和心血管疾病。
例如，所述疾病可以是腦缺血、缺氧和其他與炎癥有關(guān)的神經(jīng)變性疾病，如多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化和相當?shù)挠不膊。两鹕?，亨廷頓舞蹈病，Korksakoff病，癲癇，嘔吐，緊張，睡眠紊亂，精神分裂癥，抑郁，偏頭痛，低血糖癥，癡呆如阿爾茨海默病、HIV癡呆和早老性癡呆。
它們還適合于治療心血管系統(tǒng)的疾病以及治療自體免疫和／或炎性疾病，例如高血壓、ARDS(成年呼吸窘迫綜合癥)、膿毒病或膿毒性休克、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴性糖尿病(IDDM)、骨盆／腸的炎性疾病(腸疾病)、軟膜蛛網(wǎng)膜炎、腎小球性腎炎、急性和慢性肝病、排斥反應(例如同種心臟、腎或肝移植)導致的疾病或炎性皮膚疾病如牛皮癬等。根據(jù)其作用模式，本發(fā)明的化合物對于抑制神經(jīng)元NOS是特別適合的。
為以藥物的形式使用本發(fā)明的化合物，應以藥物制劑的形式施用它們，該制劑除活性成分外還包含適用于腸道或非胃腸道給藥的載體、輔劑和／或添加劑?？梢怨腆w形式如膠囊或片劑、或者以液體形式如溶液、混懸劑、甘香酒劑、氣霧劑或乳劑通過口服或舌下途徑給藥，或者以栓劑形式通過直腸給藥，或者是注射液的形式，其可任選地通過皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑使用，或者局部或鞘內(nèi)給藥。對于所希望之藥物制劑中的輔劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的惰性有機和無機載體介質(zhì)都是合適的，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇等。另外，還可任選地包含防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑或改變滲透壓的鹽或緩沖劑。
對于非胃腸道給藥，特別合適的是注射液或混懸液，尤其是活性化合物在多羥乙基化蓖麻油中的水溶液。
對于載體系統(tǒng)，可使用表面活性劑如膽酸的鹽或者動物或植物磷脂、以及它們的混合物和脂質(zhì)體或它們的組成成分。
對于口服給藥，特別合適的是帶有滑石和／或碳水化合物載體或粘合劑的片劑、包衣片或膠囊，所述載體或粘合劑例如是乳糖、玉米或馬鈴薯淀粉。也可以液體形式給藥，例如任選添加甜味劑的汁液。
活性成分的劑量可根據(jù)給藥方法、患者的年齡和體重、待治療疾病的類型和嚴重程度以及類似的因素而變化。日劑量為1-2000mg，優(yōu)選為20-500mg。該劑量可以作為單獨劑量一次給藥，或者分為2個或更多個日劑量。
可根據(jù)Bredt和Snyder的方法(Proc．Natl．Acad．Sci．USA(1989)86，9030-9033)來測定通式Ⅰ化合物及其生理學上可接受的鹽的NOS抑制作用。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備是如下進行的使通式Ⅱ的化合物或其鹽與氨或伯胺或仲胺反應，
其中R1、R2、R3、R5、R6和X的含意如上所述，而所述伯胺和仲胺基團任選地在中間步驟中保護，然后任選地?；?，分離異構(gòu)體或形成鹽。
與氨的反應可在高壓釜中于壓力和低溫(-78℃)下進行，其中氨過量，或者通過在甲醇中于室溫下攪拌進行，所述甲醇已用氨飽和。優(yōu)選使硫代內(nèi)酰胺反應。如果與胺進行反應，首先由內(nèi)酰胺或硫代內(nèi)酰胺產(chǎn)生作為中間化合物的亞氨基醚或亞氨基硫醚(例如與碘甲烷或硫酸甲酯)，而后者與相應的胺或其鹽反應，其中可分離或不分離中間化合物。
對于氨基保護基，例如氨基甲酸酯是合適的，如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或乙?；?br> 在前體步驟中，任選地氧化硫醚，皂化酯，酯化酸，醚化或酰化羥基，?；?、烷基化、重氮化、鹵化胺，引入或還原NO2，與異氰酸酯或異硫氰酸酯反應，分離異構(gòu)體或形成鹽。
酯基的皂化是通過堿性或酸性水解來進行的，其在堿金屬氫氧化物存在下在乙醇或其他醇類溶劑中或者使用酸如鹽酸在室溫或高至反應混合物之沸點溫度的溫度下進行，任選地進一步處理氨基苯并惡嗪或氨基苯并噻嗪的鹽。
羧酸的酯化是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式用重氮甲烷或相應的醇在酸或者在活化酸衍生物的存在下進行。對于活化酸衍生物，例如酰氯、酸性咪唑烷或酸酐是合適的。
酯基轉(zhuǎn)化為醇的還原反應是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式用DiBAH在合適的溶劑中于低溫下進行的。用胺使苯甲醛進行還原性胺化并同時添加硼氫化物可產(chǎn)生芐胺。
另外，可通過親電芳香取代來引入硝基或鹵素，特別是溴。在此情況下產(chǎn)生的混合物可用常規(guī)方法分離，例如使用HPLC法。如果存在腈，可根據(jù)已知方法將其皂化或者可將其轉(zhuǎn)化為相應的胺、四唑或偕胺肟，或者通過攻擊經(jīng)取代的苯胺或胺將其轉(zhuǎn)化為經(jīng)取代的脒。
在Ⅱa型的內(nèi)酰胺中成功地使用了Friedel-Crafts?；磻?，然后將內(nèi)酰胺選擇性地轉(zhuǎn)化為硫代內(nèi)酰胺。
硝基或者任選地氰基轉(zhuǎn)化為氨基的還原反應是在極性溶劑中于室溫或更高溫度下通過加壓催化來進行的。對于催化劑，如Raney鎳的金屬或者任選地在硫酸鋇存在時或者在載體上的鈀或鉑貴金屬催化劑是合適的。不用氫，還可按照已知方式使用甲酸銨或甲酸。也可使用還原劑如氯化錫(Ⅱ)或氯化鈦(Ⅲ)，諸如任選地在重金屬鹽存在時的復合金屬氫化物?？捎欣卦谶€原反應之前引入酯基。對于硝基，可使用在乙酸中用鋅或鐵的還原反應。
如果希望對氨基或CH-酸性碳位置進行單或多烷基化，可例如根據(jù)常規(guī)方法用烷基鹵化物進行烷基化反應。用第二個等價堿或者合適的保護基團保護作為陰離子的內(nèi)酰胺基團有時是必須的。
氨基的?；磻凑粘Ｒ?guī)方法例如使用酰氯或酸酐進行，任選存在堿。
通過氨基的引入鹵素如氯、溴或碘也可例如根據(jù)Sandmeyer的方法用重氮鹽來進行，該重氮鹽是在亞硝酸鹽與氯化Cu(Ⅰ)或溴化Cu(Ⅰ)反應或者與碘化鉀反應時作為中間產(chǎn)物形成的，在前一個反應中存在相應的酸如鹽酸或氫溴酸。
芐醇可按照常規(guī)方法用甲磺酰氯轉(zhuǎn)化為相應的芐基鹵化物。
NO2基團的引入可通過多種硝基化法來進行。例如，在惰性溶劑例如鹵代烴、或者在硫烷或冰乙酸中可用硝酸鹽或用四氟硼酸硝來進行。也可在-10℃至30℃的溫度下用例如在水或濃硫酸中的硝酸來引入。
可根據(jù)常規(guī)方法如結(jié)晶、色譜或形成鹽將異構(gòu)體混合物分離為對映體或E／Z-異構(gòu)體。對映體還可通過在手性相中的色譜法或者通過立體選擇性合成法來得到。
鹽的產(chǎn)生是按照常規(guī)方法進行的，其中將通式Ⅰ的化合物的溶液與等量的酸或過量酸混合，所述酸任選在溶液中，然后分離沉淀物或者按照常規(guī)方法處理溶液。
如果沒有描述起始化合物的制備，則其后者是已知的并可市售得到，或者可類似于已知化合物或者根據(jù)已描述的方法來制備。
用仲胺對芐基鹵化物的親核取代產(chǎn)生相應的芐胺。
通式Ⅱa(Z=S)的硫代內(nèi)酰胺是在合適的溶劑中例如用五硫化二磷(P4S10)或Lawesson試劑(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-dithiaphosphetane-2，4-二硫醚)由內(nèi)酰胺制得的，而通式Ⅱb的化合物可通過例如與Meerwein試劑(四氟硼酸三甲氧翁)的反應來制得。
通式Ⅱa化合物的制備可例如用以下方法制備通式Ⅲ的化合物與通式Ⅳ的化合物反應，
其中R1-R3與上述含意相同，
其中R5和R6與上述含意相同，而Y是反應性羰基如酰氯、腈、羧酸酯，然后任選地進行還原性環(huán)化，或者還原性環(huán)化通式Ⅴ的化合物。
可例如根據(jù)Chem．Pharm．Bull．1991，39，2888以及其中提到的文獻中所描述的方法通過重排相應的二甲基氨基硫代氨基甲酸酯來制得Ⅲ型芳香硫醇。
取代基R1-R3的引入可在通式Ⅲ或Ⅱ化合物的階段來進行。
對于制備其中R1是被NR7′R8′取代的烷基或者R1和R2一起代表被NR7′R8′取代的環(huán)的通式Ⅱ化合物，可還原性胺化相應的1，4-苯并惡嗪-3-硫酮或1，4-苯并噻嗪-3-硫酮的醛或酮。如果希望引入雜芳基NR7′R8′，則可親核取代相應的鹵代衍生物。如果存在伯胺或仲胺基團，中間保護它們是有利的，例如通過引入叔丁氧基羰基，該基團可通常根據(jù)形成脒的方法來脫除。
新化合物通過一種或多種以下方法來鑒別熔點、質(zhì)譜、紅外光譜、核磁共振光譜(NMR)。NMR光譜是用Bruker 300 MHz裝置來測定的；(氘化)溶劑分別如下示出并簡寫為CDCl3(氯仿)，DMSO(二甲基亞砜)。變化用δ和ppm表示。br代表寬的信號；m代表多重多個信號；s代表單峰；d代表雙重峰；dd代表兩個雙重峰；tr代表三重峰；q代表四重峰；H代表氫質(zhì)子；J代表偶聯(lián)常數(shù)。另外，THF代表四氫呋喃；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；MeOH代表甲醇；EE代表乙酸乙酯；ml代表毫升；RT代表室溫。所有溶劑都是p．A．級別，除非另有說明。所有反應都是在覆蓋氣體下進行，除非是水溶液。熔點以攝氏度表示，但沒有進行校正。
本發(fā)明還涉及通式Ⅱa的化合物，其中R3、R5、R6、X和Z具有與上述相同的含意，而R1和R2與兩個相鄰碳原子一起形成5、6、7或8元環(huán)，A代表飽和或不飽和C3-8亞烷基，其中的1或2個CH2基團可被羰基或其衍生物置換。它們是用于制備藥理學活性化合物的有價值的中間化合物。將中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)是根據(jù)上述方法進行的。
以下將通過實施例來描述一些前體物質(zhì)、中間產(chǎn)物和產(chǎn)物的制備。起始化合物(1)(A)6-氯-7-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮將7．25g的2-氨基-4-氯-5-硝基苯酚添加至1．6g氫化鈉于60ml DMF中的混合物中，然后在5℃下在20 ml THF中與1．1當量的D，L-2-溴丙酸乙酯混合。攪拌4小時。將混合物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發(fā)濃縮。得到1．7g的粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物用異丙醚重結(jié)晶。產(chǎn)率為72％。-NMR (CDCl3): 10．85 br 1H，7．55 s 1H，7．03 s 1H，4．60 q 1H，1．51 d 3H。
根據(jù)上述及(B)中提到的方法制備對映體純的化合物，該化合物可用于進一步的反應中。
按照相同的方法制備以下化合物8-氯-6-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮產(chǎn)率是51％。-NMR(DMSO)11．1 br 1H，7．98 d 1H，7．72 d 1H，5．05 q 1H，1．53 d 3H。(B)6-苯基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮在34 ml DMF中混合4．5g的3-氨基-4-羥基聯(lián)苯和3．5ml的D，L-2-溴丙酸乙酯(1．1當量)以及4．48g的碳酸鉀，然后在70℃下攪拌5小時。將混合物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取，洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)濃縮。得到1．7g的粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶。-NMR(DMSO)10．65 br 1H，7．6-7．3m 8H，4．72 q 1H，1．48 d3H。
按照相同方法制備以下化合物6-芐基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮
5-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮7-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-硝基-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮7-硝基-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-氰基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-三氟甲基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮由3-氨基-2-羥基芴制備9-H-芴并-[2，3-b]-2-甲基-1，4-惡嗪-3-酮由1-氨基萘-2-酚制備1H-萘并[2，1-b]-3-甲基-1，4-惡嗪-2-酮1H-萘并[2，1-b]-3-乙基-1，4-惡嗪-2-酮由3-氨基萘-2-酚制備4H-萘并[2，3-b]-2-甲基-1，4-惡嗪-3-酮4H-萘并[2，3-b]-2-乙基-1，4-惡嗪-3-酮4H-萘并[2，3-b]-2H-1，4-惡嗪-3-酮4H-萘并[2，3-b]-2-丙基-1，4-惡嗪-3-酮由2-氨基-1-萘酚(其是通過還原2-硝基-1-萘酚制得的)制備
4H-萘并[1，2-b]-2-甲基-1，4-惡嗪-3-酮4H-萘并[1，2-b]-2-乙基-1，4-惡嗪-3-酮(C)6-(咪唑-1-基)-7-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮485mg的6-氯-7-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮與136mg的咪唑和332mg的碳酸鉀在15ml的DMF中一起于180℃下攪拌6小時，同時添加銅粉。用乙酸乙酯稀釋，用鹽水萃取，然后干燥有機相。粗產(chǎn)物通過柱色譜用乙酸乙酯純制，同時添加乙醇。得到88mg。-NMR(DMSO)11．2 br 1H，7．83 s br 2H，7．38 s br 1H，7．1 s 1H，6．98 s 1H，4．93 q 1H，1．55 d 3H。(D)5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘酚和5，6，7，8-四氫-1硝基-2-萘酚14．8g的5，6，7，8-四氫-2-萘酚用4．35ml的發(fā)煙硝酸在100ml冰乙酸中硝化。在此情況下內(nèi)部溫度應不超過10℃。1小時后，將混合物傾倒至冰水中，先后用二氯甲烷、乙酸乙酯萃取，用水洗滌合并的有機相，干燥，然后蒸發(fā)濃縮。用己烷／乙酸乙酯進行柱色譜處理，產(chǎn)生兩個配向異構(gòu)體，產(chǎn)率分別為25％，還得到5，6，7，8-四氫-1，3-二硝基-2-萘酚。Chem．Pharm．Bull．1991，39，2896中描述的方法產(chǎn)生類似的結(jié)果。
按照相同的方法制備以下化合物由5-indanol制備6-硝基-5-indanol以及4-硝基-5-indanol，產(chǎn)率總共為57％。如實施例(B)所述對這些化合物一起進行烷基化，如實施例(G)所述環(huán)化，然后僅分離該反應的產(chǎn)物。
如J．Org．Chem．1959，24，327所述制備5-羥基-6-硝基苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯。
在Eur．J．Med．Chem．Chim．Therap．1974，9第26頁描述了制備6-羥基-1，2，3，4-四氫-1，4-亞甲基萘，該化合物如上所述進行硝化。硝基化合物的混合物用色譜法分離，并制得5，6，7，8-四氫-5，8-亞甲基-3-硝基萘-2-酚。
由5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚制得5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-3-硝基-萘-2-酚。(E)6-硝基-5-甲氧基-茚滿-1-酮用1．33g硝酸銅(Ⅱ)在7．5ml冰乙酸中于室溫下使0．81g的5-甲氧基-茚滿-1-酮硝化。3小時后，將其傾倒至冰水中，用乙酸乙酯萃取幾次，用碳酸氫溶液洗滌有機相，然后用鹽水洗滌，接著干燥并蒸發(fā)濃縮。用己烷／乙酸乙酯進行柱色譜分離，得到兩個配向異構(gòu)體，6-硝基-5-甲氧基-茚滿-1-酮的產(chǎn)率為38％。-NMR(CDCl3)8．19 s 1H，7．11 s 1H，4．05 s 3H，3．21 dd 2H，2．75dd 2H。
按照相同的方法制備以下化合物5-硝基-6-甲氧基-茚滿-1-酮7-硝基-6-甲氧基-2-四氫萘酮6-硝基-7-甲氧基-2-四氫萘酮7-硝基-6-甲氧基-1-四氫萘酮按照常規(guī)方法用HBr或氯化鋰在DMF中斷裂甲氧基化合物，使其成為經(jīng)取代的羥基芳香化合物。(F)2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)-丙酸乙酯根據(jù)實施例(A)中提到的常規(guī)方法用D，L-2-溴丙酸乙酯對5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘酚進行烷基化。用己烷／乙酸乙酯進行柱色譜分離后，得到硝基化合物，產(chǎn)率為43％。-NMR(CDCl3)7．60 s 1H，6．65 s 1H，4．77 q 1H，4．2 q 2H，2．74和1．8分別為m 4H，1．59 d 3H，1．25 tr 3H。
按照相同的方法制備以下化合物2-(5，6，7，8-四氫-1-硝基-2-萘氧基)-丙酸乙酯2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)-丁酸乙酯2-(5，6，7，8-四氫-1-硝基-2-萘氧基)-丁酸乙酯2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)-乙酸乙酯2-(5，6，7，8-四氫-1-硝基-2-萘氧基)-乙酸乙酯
2-(2-硝基-4，5-亞甲二氧基-苯氧基)-丙酸乙酯2-(6-硝基-5-茚滿氧基)-丙酸乙酯和2-(4-硝基-5-茚滿氧基)-丙酸乙酯2-(6-硝基-5-茚滿氧基)-丁酸乙酯和2-(4-硝基-5-茚滿氧基)-丁酸乙酯2-(6-氧-5，6，7，8-四氫-1-硝基-2-萘氧基)-丙酸乙酯2-(7-氧-5，6，7，8-四氫-1-硝基-2-萘氧基)-丙酸乙酯2-(8-氧-5，6，7，8-四氫-1-硝基-2-萘氧基)-丙酸乙酯2-(5，6，7，8-四氫-5，8-亞甲基-3-硝基-2-萘氧基)-丙酸乙酯2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)-丙酸乙酯2-(1-酮基-6-硝基-5-茚滿氧基)-丙酸乙酯(G)2-甲基-6，7，8，9-四氫萘并[2，3-b]-1，4惡嗪-3-(4H)-酮在10ml冰乙酸和1．25ml水的混合物中溶解2-(5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-萘氧基)-丙酸乙酯，然后部分地與960mg鐵粉混合。加熱，冷卻，然后傾倒至水中。抽吸晶體，用水洗滌，并再用乙酸乙酯溶解，用蘇打水洗滌，有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)濃縮。得到740mg，產(chǎn)率為81％。-NMR(CDCl3)9．61 br 1H，6．69 s 1H，6．51 s 1H，4．61 q 1H，2．68m 4H和1．75 m 4H，1．56 d 3H。
按照相同的方法制備以下化合物2-乙基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-惡嗪-3(4H)-酮3-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，1-b]-1，4-惡嗪-2(1H)-酮3-乙基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，1-b]-1，4-惡嗪-2(1H)-酮6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6，7-環(huán)戊烯并-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮5，6-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮5，6-環(huán)戊烯并-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6，7-(亞甲二氧基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6，7-(亞甲二氧基)-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-環(huán)己基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮7-(1-嗎啉基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-酮基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-惡嗪-3-(4H)-酮
7-酮基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-惡嗪-3-(4H)-酮8-酮基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-惡嗪-3-(4H)-酮2-甲基-6，7，8，9-四氫-6，9-亞甲基-萘并[2，3-b]-1，4-惡嗪-3-(4H)-酮6-酮基-6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6，6，9，9-四甲基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-惡嗪-3-(4H)-酮(H)5，6，7，8-四氫-3-氨基-萘-2-硫酚根據(jù)Chem．Pharm．Bull．1991，39，2888以及其中提到的文獻中的方法由5，6，7，8-四氫-3-硝基萘-2-酚和N，N-二甲基氨基硫代氨甲酰氯合成5，6，7，8-四氫-2-[2-(N，N-二甲基氨基硫代氨甲?；?氧基]-3-硝基萘。[1H]-NMR(CDCl3)7．87 s 1H，6．92s 1H，3．48 s 3H和3．39 s 3H，2．85 m 4H和1．85 m 4H。
隨后在180℃下重排，產(chǎn)生5，6，7，8-四氫-2-[2-(N，N-二甲基氨基氨甲?；?硫基]-3-硝基萘。產(chǎn)率為86％。用氫化鋁鋰還原后，由上述物質(zhì)得到5，6，7，8-四氫-3-氨基-萘-2-硫酚，其用作粗產(chǎn)物。
按照相同的方法制備6-氨基茚滿-5-硫醇。
根據(jù)(B)的方法類似地由后者進行以下的合成
2-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-噻嗪-3(4H)-酮2-乙基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-噻嗪-3(4H)-酮6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并噻嗪-3-酮6，7-環(huán)戊烯并-2-乙基-1，4-苯并噻嗪-3-酮由相應的市售氨基硫酚還可用該方法制得以下化合物6-三氟甲基-2-甲基-1，4-苯并噻嗪-3-酮6-三氟甲基-2-乙基-1，4-苯并噻嗪-3-酮6-三氟甲基-2-丙基-1，4-苯并噻嗪-3-酮(Ⅰ)2-硝基-4，5-(1，5-亞戊基)苯酚3．2g(20mmol)4，5-(1，5-亞戊基)苯酚(V．Prelog，L．Ruzicka，O．Metzler，Helv．Chim．Acta 1974，30，1883)在40ml冰乙酸中的溶液與1．3g(20mmol)的100％硝酸混合，然后在室溫下攪拌1．5小時。用水稀釋反應混合物，然后用醚萃取。合并的醚相用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-水進行柱色譜分離，制得1．83g的產(chǎn)物(理論的48％)。
熔點88℃。
類似地制備以下化合物
4，5-(1，6-亞己基)-2-硝基苯酚(理論的41％)。1H-NMR(CDCl3)1．37(m，4H)，1．60-1．78(m，4H)，2．75(m，4H)，6．90(s，1H)，7．84(s，1H)，10．47(s，1H)(J1)2-[2-硝基-4，5-(1，5-亞戊基)苯氧基]-丙酸乙酯將1．3ml(8．25mmol)的偶氮二羧酸二乙酯和1．46ml(12．4mmol)的乳酸乙酯在15ml THF中的溶液添加至1．71g(8．25mmol)2-硝基-4，5-(1，5-亞戊基)苯酚和2．16g(8．25mmol)三苯基膦在55mlTHF中的溶液中。在室溫下攪拌3小時后，在上述混合物中另外添加1．08g(4．13mmol)三苯基膦、0．65ml(4．13mmol)偶氮二羧酸二乙酯和0．73ml(6．19mmol)乳酸乙酯。2小時后，用乙酸乙酯(200ml)稀釋反應混合物，用水(2×40ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙醚進行柱色譜分離，得到2．27g的產(chǎn)物(理論的90％)。
1H-NMR(CDCl3)1．25(t，3H)，1．63(m，4H)，1．67(d，3H)，1．83(m，2H)，2．77(m，4H)，4．22(q，2H)，4．80(q，1H)，6．72(s，1H)，7．63(s，1H)類似地制備以下化合物2-[4，5-(1，6-亞己基)-2-硝基苯氧基]-丙酸乙酯(理論的86％)，1H-NMR(CDCl3)1．23(t，3H)，1．35(m，4H)，1．60-1．72(m，4H)，1．68(d，3H)，2．73(m，4H)，4．21(qd，2H)，4．82(q，1H)，6．71(s，1H)，7．64(s，1H)
根據(jù)在此提到的方法可制得對映體純的化合物，如(2S)-2-[2-硝基-4，5-(1，5-亞戊基)苯氧基]-丙酸乙酯或(2R)-2-[2-硝基-4，5-(1，5-亞戊基)苯氧基]丙酸乙酯，ee最高為98％，這些化合物可用于進一步的反應中。(J2)2-甲基-6，7-(1，5-亞戊基)-1，4-二氫苯并惡嗪-3-酮在室溫下攪拌2．20g(7．2 mmol)的2-[2-硝基-4，5-(1，5-亞戊基)苯氧基]-丙酸乙酯、5．94g(90．9 mmol)的鋅和1．8g的氯化銨在400ml THF-乙醇-水(1∶3∶2)中的懸浮液18小時。過濾該混合物，然后真空蒸發(fā)濃縮濾液。在硅膠上用己烷-乙醚進行柱色譜分離，得到1．53g的產(chǎn)物(理論的93％)。
熔點215℃類似地制備以下化合物6，7-(1，6-亞己基)-2-甲基-1，4-二氫苯并惡嗪-3-酮(理論的73％)。熔點194-195℃。(J3)6-(丙酰基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮將13．3g氯化鋁(Ⅲ)逐滴地與2．2ml的DMF混合。在其中按比例加入1．63g的2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮，然后小心地加入1當量的丙酰氯。在70℃下繼續(xù)攪拌混合物。3小時后，將其傾倒至大量冰水中，酸化，用水洗滌晶體，在乙酸乙酯中處理，然后再用水洗滌該相。干燥和蒸發(fā)濃縮后，得到的產(chǎn)率為89％。-NMR(DMSO)10．8 br 1H，7．65 dd，7．54 d，7．10 d以上都是1H，4．82 q 1H，3．0 q 2H，1．51 d 3H，1．12 tr 3H。
按照相同的方法制備以下化合物6-(苯乙烯基羧基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮6-(3-羧基-丙?；?-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮6-(4-乙氧基羰基-丁?；?-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮6-(2-氯乙?；?-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮(K)6-(1-羥基丙-1-基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮在室溫下于30ml的乙醇／THF(1∶1)中攪拌6-(丙?；?-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮(1．1g)和半當量的硼氫化鈉3小時。將該混合物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發(fā)濃縮。結(jié)果是產(chǎn)率為95％。
對于硫酮和脒的反應，用常規(guī)方法以甲硅烷基醚的形式保護甲醇，該醚可在終產(chǎn)物上斷裂。(L)6-溴-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮在56ml冰乙酸中在0℃下預冷卻6g的2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮，然后逐滴地與1．9ml的溴在19ml冰乙酸中混合。使其達到室溫，然后再攪拌8小時。將混合物傾倒至水中，抽吸晶體，并用水洗滌。得到9．3g粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物用乙醇／水重結(jié)晶。得到7-溴-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮副產(chǎn)物。另外，4-溴-2-氨基苯酚也可根據(jù)上述方法進行反應。(M)6-(2-噻吩基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮在4ml的DME中使315mg的6-溴-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮與0．2g的2-噻吩硼酸及150mg的四-三苯基膦-鈀(O)和340mg的碳酸氫鈉(溶解在4ml的水中)混合。在100℃下攪拌一段時間。用乙酸乙酯稀釋產(chǎn)物，用水萃取3次，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物用己烷／7酸乙酯混合物通過柱色譜進行純制，得到33％的純產(chǎn)物。
按照相同的方法制備以下化合物6-(3-噻吩基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮由3-吡啶基二乙基硼烷制得6-(3-吡啶基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮由trans-苯乙烯硼烷制得6-(苯乙烯基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮(N)3-[2-甲基-3-酮基-1，4-苯并惡嗪-6-基]-丙烯酰胺在1．5ml的三乙胺中于100℃下混合726mg的6-溴-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮和0．267g的丙烯酰胺以及8mg的乙酸鈀(Ⅱ)和46mg的三鄰甲苯基-膦幾小時。產(chǎn)物在甲醇中處理，然后用乙醇／乙酸乙酯混合物通過柱色譜進行純制。產(chǎn)率為36％。-NMR(DMSO)10．7 br 1H，7．4-7 br NH，7．32 d 1H，7．15 m 2H，7．1 d 1H，6．95 d 1H，6．5 dJ=16 Hz 1H，4．7 q 1H，4．17 d7。
按照相同的方法制備以下化合物3-[2-甲基-3-酮基-1，4-苯并惡嗪-7-基]-丙烯酰胺3-[2-甲基-3-酮基-1，4-苯并惡嗪-6-基]-丙烯腈(P)由6-(丙?；?-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮和O-甲基羥胺鹽酸鹽制得2-甲基-6-([1-甲氧基亞氨基]-丙-1-基)-1，4-苯并惡嗪-3-酮。(Q)由6-(丙?；?-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮和甲苯磺酰氯在吡啶中合成甲醇的甲苯磺酸酯，在DMSO中與疊氮化鈉反應，形成疊氮化物，用氯化錫(Ⅱ)還原為2-甲基-6-(1-氨基丙-1-基)-1，4-苯并惡嗪-3-酮。(R)由6-(丙酰基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮和甲基溴化鎂高產(chǎn)率地制備2-甲基-6-(1-甲基-1-羥基-丙-1-基)-1，4-苯并惡嗪-3-酮，用叔丁基-二甲基甲硅烷基氯使其醚化。(S)6-苯基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮在6ml吡啶中加熱1．62g的6-苯基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮和0．5g的五硫化二磷。用水稀釋產(chǎn)物，用乙酸乙酯萃取3次，用鹽水洗滌有機相，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物相應于100％的產(chǎn)率。用己烷/乙酸乙酯混合物進行柱色譜分離，制得純產(chǎn)物。
按照相同的方法制備以下化合物6-氯-7-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮8-氯-6-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-芐基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮5-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮7-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-硝基-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮
6-溴-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-硫酮7-硝基-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-氰基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-三氟甲基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮9-H-芴并[2，3-b]-2-甲基-1，4-惡嗪-3-硫酮1H-萘并[2，1-b]-3-甲基-1，4-苯并惡嗪-2-硫銅1H-萘并[2，1-b]-3-乙基-1，4-苯并惡嗪-2-硫酮4H-萘并[2，3-b]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮4H-萘并[2，3-b]-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮4H-萘并[2，3-b]-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮4H-萘并[2．3-b]-2-丙基-1，4-惡嗪-3-硫酮4H-萘并[1，2-b]-2-甲基-1，4-惡嗪-3-硫酮4H-萘并[1，2-b]-2-乙基-1，4-惡嗪-3-硫酮6-(咪唑-1-基)-7-硝基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6，7-環(huán)戊烯并-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮5，6-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮5，6-環(huán)戊烯并-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6，7-(亞甲二氧基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6，7-(亞甲二氧基)-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-環(huán)己基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮
7-(1-嗎啉基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮2-乙基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-惡嗪-3(4H)-硫酮2-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-惡嗪-3(4H)-硫酮3-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，1-b]-1，4-惡嗪-2(1H)-硫酮3-乙基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，1-b]-1，4-惡嗪-2(1H)-硫酮2-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-噻嗪-3(4H)-硫酮2-乙基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-噻嗪-3(4H)-硫酮6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并噻嗪-3-硫酮6，7-環(huán)戊烯并-2-乙基-1，4-苯并噻嗪-3-硫酮6-三氟甲基-2-甲基-1，4-苯并噻嗪-3-硫酮6-三氟甲基-2-乙基-1，4-苯并噻嗪-3-硫酮6-三氟甲基-2-丙基-1，4-苯并噻嗪-3-硫酮6-酮基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并-1，4-惡嗪-3-(4H)-硫酮7-酮基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并-1，4-惡嗪-3-(4H)-硫酮
8-酮基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并-1，4-惡嗪-3-(4H)-硫酮2-甲基-6，7，8，9-四氫-6，9-亞甲基-萘并-1，4-惡嗪-3-(4H)-硫酮6-酮基-6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6，6，9，9-四甲基-6，7，8，9-四氫-萘并-[2，3-b]-1，4-惡嗪-3-(4H)-酮3-[2-甲基-3-硫-1，4-苯并惡嗪-6-基]-丙烯酰胺3-[2-甲基-3-硫-1，4-苯并惡嗪-6-基]-丙烯腈6-(2-噻吩基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-硫酮6-(3-噻吩基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-硫酮6-(3-吡啶基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-硫酮6-(苯乙烯基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-硫酮6-(丙?；?-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-硫酮6-(苯乙烯基羧基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-硫酮6-(3-羧基-丙?；?-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-硫酮6-(4-乙氧基羰基-丁?；?-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-硫酮6-(2-氯乙?；?-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-硫酮(S1)2-甲基-6，7-(1，5-亞戊基)-1，4-二氫苯并惡嗪-3-硫酮將0．41g(1．8mmol)的2-甲基-6，7-(1，5-亞戊基)-1，4-二氫苯并惡嗪-3-酮之40ml DME溶液與0．78g(1．9mmol)的Lawesson試劑混合。在室溫下攪拌5小時后，真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙醚進行柱色譜分離，得到0．27g的產(chǎn)物(理論的63％)。1H-NMR(CDCl3)1．52-1．70(m，4H)，1．61(d，3H)，1．80(m，2H)，2．71(m，4H)，4．98(q，1H)，6．61(s，1H)，6．72(s，1H)，9．83(br. s，1H)。
類似地制備以下化合物6，7-(1，6-亞己基)-2-甲基-1，4-二氫苯并惡嗪-3-硫酮(理論的83％)1H-NMR(CDCl3)1．37(m，4H)，1．55-1．73(m，4H)，1．63(d，3H)，2．69(t，4H)，4．98(q，1H)，6．60(s，1H)，6．75(s，1H)，9．64(br．s，1H)。(T)6-氨基-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮將1g的6-硝基-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮溶解在7．6ml的冰乙酸和1ml的水中，然后與950mg的鐵粉混合。在室溫下幾小時后，將混合物傾倒至水中。抽吸晶體，并用水洗滌，再用乙酸乙酯溶解，然后用鹽水洗滌至中性，用硫酸鎂干燥有機相，蒸發(fā)濃縮。用己烷／乙酸乙酯進行柱色譜分離后，得到811mg產(chǎn)物。
按照相同的方法制備以下化合物5-氨基-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮5-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮7-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮(U)N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-6-基]-苯基羰亞酰胺酰胺(carboximidamide)氫碘酸鹽將201mg的S-甲硫基-苯甲酰胺氫碘酸鹽添加至150mg的6-氨基-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮和3ml異丙醇中，然后回流4小時。蒸發(fā)濃縮粗產(chǎn)物，并用于隨后的反應中。
按照相同的方式制備以下化合物(部分為氫碘酸鹽)N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-7-基]-4-甲基-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-7-基]-4-甲基-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-6-基]-4-甲基-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-6-基]-4-甲基-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-7-基]-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-7-基]-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-6-基]-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-7-基]-2，4-二氯-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-7-基]-2，4-二氯-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-6-基]-2，4-二氯-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-6-基]-2，4-二氯-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-7-基]-(2-噻吩基)-羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-7-基]-(2-噻吩基)-羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-6-基]-(2-噻吩基)-羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮-6-基]-(2-噻吩基)-羰亞酰胺酰胺(V)2-乙基-6-(1-吡咯并)-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮將1當量的2，5-二甲氧基四氫呋喃添加至100mg的6-氨基-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮和1ml乙酸中，然后加熱至回流。將混合物傾倒至蘇打溶液中，用乙酸乙酯萃取，將有機相洗滌至中性，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)濃縮。得到77mg的產(chǎn)物，用于進一步的反應中。(W)N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫-6-基]-苯基脲將稍微過量的苯基異氰酸酯添加至150mg的6-氨基-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮之2ml THF溶液中，然后在冰浴溫度下攪拌4小時。蒸發(fā)濃縮粗產(chǎn)物，并用于隨后的反應中。
按照相同的方法使用異氰酸酯或異硫氰酸酯制備以下化合物N-[6-(2-乙基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基硫脲N-[6-(2-甲基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-2-氯苯基脲N-[6-(2-甲基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-2-氯苯基硫脲N-[6-(2-乙基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-環(huán)己基脲N-[6-(2-乙基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-2-甲基-4-氯苯基脲N-[6-(2-乙基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-2-氯苯基脲
N-[7-(2-乙基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基硫脲N-[7-(2-甲基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基脲N-[7-(2-乙基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基脲N-[7-(2-甲基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基硫脲N-[7-(2-乙基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-環(huán)己基脲N-[7-(2-乙基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-2-甲基-4-氯苯基脲N-[7-(2-乙基-3-硫-1，4-苯并惡嗪基]-N-2-氯苯基脲實施例16-苯基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪攪拌1．7g的6-苯基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮和10ml的飽和氨甲醇溶液(市售)。室溫下2天后，蒸發(fā)濃縮得到100％粗產(chǎn)物。用己烷／乙酸乙酯進行柱色譜分離，由此純制上述產(chǎn)物。所得產(chǎn)率為59％。-NMR(DMSO)7．58 m 2H，7．42 dd 2H，7．3 m 1H，7.10 m 2H，6．85 d 1H，6．7 br NH，4．71 q 1H，1．32 d 3H。
按照相同的方法制備以下化合物6-氯-7-硝基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(DMSO)7．53 s 1H，7．01 s 1H，4．82 q 1H，1．33 d 3H。
6-甲硫基-7-硝基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪
6-甲氧基-7-硝基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪6-(咪唑-1-基)-7-硝基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪8-氯-6-硝基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(DMSO)7．4 br 2H，7．55 d 1H，7．81 d 1H，5．02 q 1H，1．38d 3H6-芐基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪5-硝基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪6-硝基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪7-硝基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪6-硝基-2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪7-硝基-2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪6-氰基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪6-三氟甲基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪9-H-芴并-[2，3-b]-3-氨基-2-甲基-1，4-惡嗪1H-萘并[2，1-b]甲基-3-氨基-1，4-惡嗪1H-萘并[2，1-b]乙基-3-氨基-1，4-惡嗪4H-萘并[2，3-b]-2-甲基-3-氨基-1，4-惡嗪4H-萘并[2，3-b]-2-乙基-3-氨基-1，4-惡嗪4H-萘并[2，3-b]-3-氨基-1，4-惡嗪4H-萘并[2，3-b]-2-正丙基-3-氨基-1，4-惡嗪4H-萘并[1，2-b]-2-甲基-3-氨基-1，4-惡嗪
4H-萘并[1，2-b]-2-乙基-3-氨基-1，4-惡嗪6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(DMSO) 6．71 s 1H，6．63 s 1H，6．5 br NH，4．59 q 1H，2.75m 4H，1．95 pentet 2H，1．7 m 2H，1．25 d 3H。
6，7-環(huán)戊烯并-2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(DMSO)6．85 s 1H，6．72 s 1H，4．34 dd 1H，2．8 m 4H，2．05pentet 2H，1．7 m 2H，1．05 tr 3H。
5，6-環(huán)戊烯并-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪5，6-環(huán)戊烯并-2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪6，7-(亞甲二氧基)-2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(DMSO)6．5 br NH，6．52×s2H，5．87 s 2H，4．55 q 1H，1．25 d 3H。
6，7-(亞甲二氧基)-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪6-環(huán)己基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(DMSO)6．6 br NH，6．7 m 3H，4．41 q 1H，2．85 m 1H，1．8-1．1 m 12H，0．92 tr 3H。
7-(1-嗎啉基)-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪2-乙基-3-氨基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-惡嗪2-甲基-3-氨基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-惡嗪[1H]-NMR(CDCl3)6．75 s 1H，6．56 s 1H，4．59 q 1H，2．7m 4H和5 1．8m 4H，1．50 d 3H。
3-甲基-2-氨基-6，7，8，9-四氫萘并[2，1-b]-1，4-惡嗪
3-乙基-2-氨基-6，7，8，9-四氫萘并[2，1-b]-1，4-惡嗪6-酮基-3-氨基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并-1，4-惡嗪7-酮基-3-氨基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并-1，4-惡嗪8-酮基-3-氨基-2-甲基-6，7，8，9-四氫-萘并-1，4-惡嗪2-甲基-3-氨基-6，7，8，9-四氫-6，9-亞甲基-萘并-1，4-惡嗪3-氨基-6-酮基-6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6，6，9，9-四甲基-6，7，8，9-四氫-3-氨基-2-甲基-[2，3-b]-萘并-1，4-惡嗪2-甲基-3-氨基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-噻嗪2-乙基-3-氨基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-噻嗪3-氨基-2-甲基-6，7-(1，5-亞戊基)-1，4-(2H)苯并惡嗪將0．23g(0．93mmol)的(2R)-2-甲基-6，7-(1，5-亞戊基)-1，4-二氫苯并惡嗪-3-硫酮溶解在20ml的7N甲醇氨溶液中。5小時后，蒸發(fā)濃縮反應混合物，殘留物在硅膠上用柱色譜進行純制，其中以乙酸乙酯作為洗脫液，得到0．20g的產(chǎn)物(理論的95％)。
1H-NMR(CDCl3)1．48(d，3H)，1．53-1．71(m，4H)，1．81(m，2H)，2．71(m，4H)，4．57(q，1H)，6．62(s，1H)，6．78(s，1H)類似地制備以下化合物3-氨基-6，7-(1，6-亞己基)-2-甲基-1，4-(2H)苯并惡嗪(理論的57％)，1H-NMR(CDCl3)1．35(m，4H)，1．47(d，3H)，1．63(m，4H)，2．66(t，4H)，4．58(q，1H)，6．60(s，1H)，6．77(s，1H)6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并噻嗪[1H]-NMR(DMSO) 6．6 br NH，7．01 s 1H，6．79 s 1H，3．45 q 1H，2．8m 4H，2．0 m 2H，1．13 d 3H。
6，7-環(huán)戊烯并-2-乙基-3-氨基-1，4-苯并噻嗪6-三氟甲基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并噻嗪6-三氟甲基-2-乙基-3-氨基-1，4-苯并噻嗪6-三氟甲基-2-丙基-3-氨基-1，4-苯并噻嗪N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-7-基]-(2-噻吩基)羰亞酰胺酰胺[1H]-NMR(DMSO)6．6 br NH，7．72 m，7．61 d，7．10 dd，6．8 d，6．42 d，6．32m以上都是1H，4．63 q 1H，1．31 d 3H。
N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-7-基]-(2-噻吩基)羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-6-基]-(2-噻吩基)羰亞酰胺酰胺
N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-6-基]-(2-噻吩基)羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-7-基]-4-甲基-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-7-基]-4-甲基-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-6-基]-4-甲基-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-6-基]-4-甲基-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-7-基]-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-7-基]-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-6-基]-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-6-基]-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-7-基]-2，4-二氯-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-7-基]-2，4-二氯-苯基羰亞酰胺酰胺
N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-6-基]-2，4-二氯-苯基羰亞酰胺酰胺N-[(2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-6-基]-2，4-二氯-苯基羰亞酰胺酰胺[1H]-NMR(DMSO)9．5 br，7．97 m 2H，7．74 dd 1H，7．40 d 1H，7．27d 1H，7．20 dd 1H，5．23 q 1H，1．8 m 2H，1．05 tr 3H。
N-[6-(2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基脲N-[6-(2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基硫脲[1H]-NMR(DMSO)9．6 br NH，7．5 m 2H，7．3 m 2H，7．1 dd 1H，6．7-6．9m 約 5H，4．45 dd 1H，1．6 m 2H，0．93 tr 3H。
N-[6-(2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基脲N-[6-(2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基硫脲N-[6-(2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-環(huán)己基脲N-[6-(2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-2-甲基-4-氯苯基脲N-[6-(2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-2-氯苯基脲N-[7-(2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基脲N-[7-(2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基硫脲N-[7-(2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基脲N-[7-(2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-苯基硫脲N-[7-(2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-環(huán)己基脲
N-[7-(2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-2-甲基-4-氯苯基脲N-[7-(2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪基]-N-2-氯苯基脲2-甲基-3-氨基-6-(2-噻吩基)-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(CDCl3)7．3-7．0m 6H，4．55 q 1H，1．52 d 3H。
2-甲基-3-氨基-6-(3-噻吩基)-1，4-苯并惡嗪3-[2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪-6-基]丙烯酰胺3-[2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪-6-基]丙烯腈2-甲基-3-氨基-6-(3-吡啶并)-1，4-苯并惡嗪2-甲基-3-氨基-6-(1-吡咯并)-1，4-苯并惡嗪6-(丙?；?-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(DMSO)6．8 br NH，7．5 d 1H，7．46 d 1H，6．88 d 1H，4．77q 1H，2．95 tr 2H，1．33 d 3H，1．11 tr 3H。
6-(苯乙烯基羧基)-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-(3-羧基-丙酰基)-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-(4-乙氧基羰基-丁?；?-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-(2-氯乙酰基)-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪2-甲基-3-氨基-6-(1-羥基丙-1-基)-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(CDCl3)7．0 d，6．91 dd，6．82 d以上都是1H，4．60 q 1H，4．52 tr 1H，1．8 m 2H，1．49 d 3H，0．9 tr 3H。
2-甲基-3-氨基-6-[(1-甲氧基亞氨基)-丙-1-基]-1，4-苯并惡嗪2-甲基-3-氨基-6-(1-氨基丙-1-基)-1，4-苯并惡嗪2-甲基-3-氨基-6-(1-甲基-1-羥基-丙-1-基)-1，4-苯并惡嗪起始化合物(2)4-羥基-3-硝基苯甲醛縮乙二醇在甲苯中使25g的4-羥基-3-硝基苯甲醛與1．1當量的乙二醇和370mg的對甲苯磺酸混合。在水分離器中沸騰4小時。將混合物傾倒至碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)濃縮。得到23．6g的粗產(chǎn)物，其適合于進一步的反應。2-[4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-硝基苯氧基]丙酸乙酯將23g的4-羥基-3-硝基苯甲醛縮乙二醇溶解在150ml的DMF中，然后于5℃下向其中添加20．6g的碳酸鉀以及在20ml THF中的1．1當量D，L-2-溴丙酸乙酯。攪拌14小時。將混合物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發(fā)濃縮。制得42g的粗產(chǎn)物，其再進行重結(jié)晶。產(chǎn)率是定量的。
2-[4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-硝基苯氧基]丁酸乙酯2-[4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-硝基苯氧基]戊酸乙酯6-甲?；?2-甲基-2H-1，4-苯并惡嗪-3-酮將28．8g鐵粉分批添加至34g的2-[4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-硝基苯氧基]丙酸乙酯在360ml冰乙酸和80ml水的溶液中，同時在冰浴中冷卻。加熱混合物。2小時后，將其傾倒至1升水中，用乙酸乙酯萃取，然后用鹽水洗滌有機相。用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)濃縮。制得20．3g棕色固體。-NMR(CDCl3)9．9 1H 醛，9．36 br 1H，7．75 dd 1H，7．42 d 1H，7．11 d 1H，4．80 q 1H，1．64 d 3H。
按照相同的方法制備以下化合物6-甲?；?2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-甲?；?2-丙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮2-甲基-3-氧-6-(2-硝基-乙烯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪10g(52．31mmol)的[2-甲基-3-氧-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-6-基]-醛在37ml的冰乙酸中回流2小時，該冰乙酸中含有10ml的硝基甲烷和3．71g的乙酸銨。將反應混合物添加至冰水中，然后抽吸沉淀產(chǎn)物，用水洗滌至中性，在干燥后用于下一步反應中，而無需進行純制(產(chǎn)率93％)。
2-甲基-3-氧-6-(2-氨基-乙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪將2g(8．5mmol)的2-甲基-3-氧-6-(2-硝基-乙烯基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪與80ml的乙酸和1．6ml的濃硫酸混合，在添加200mg的二氧化鉑后，在高壓釜中進行還原反應。抽吸催化劑，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)反應混合物直至達到干燥狀態(tài)。殘留物在硅膠上進行柱色譜分離(流動相異丙醇／氨)。得到923．5mg標題化合物(52．4％)。
6-[(噻吩-2-基)-甲基氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮在4ml的甲醇和THF混合物中溶解193mg的6-甲?；?2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮，然后與113mg的2-(氨基甲基)-噻吩混合。在室溫下攪拌30分鐘，然后添加0．6當量的硼氫化鉀。室溫下3小時后，將其傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取，然后用鹽水洗滌有機相。用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)濃縮。制得248mg(86％)的粗產(chǎn)物，其帶有保護基。-NMR(CDCl3)9．4 br 1H，6．8-7．3 6H，4．64 q 1H，4．0 s 2H，3．73s 2H，1．59 d 3H。
按照相同的方法制備以下化合物6-[(噻吩-3-基)-甲基氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-(芐基氨基甲基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-甲氧基芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3-氯芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(2-氯-6-氟芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-氯芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3，4-二氯芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(2-氯芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(2，4-二氯芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(2，3-二甲基芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3-氟芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(茚滿-1-基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(茚滿-2-基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮
6-[(環(huán)己基甲基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(1，2，3，4-四氫萘-1-基)氨基甲基]-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-[(二苯基甲基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3-甲氧基芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3-硝基芐基)氨基甲基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-硝基芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-氨磺酰基芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-甲磺?；S基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-氟芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-二甲基氨基芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3，4-亞甲二氧基芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(2-氟芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-甲基芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮
6-[(4-吡啶基)-甲基氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3-吡啶基)-甲基氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(2-呋喃基)-甲基氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(萘-1-基)-甲基氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3-三氟甲基芐基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(噻吩-2-基)-甲基氨基甲基]-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-(芐基氨基甲基)-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(噻吩-2-基)-甲基氨基甲基]-2-丙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-(芐基氨基甲基)-2-丙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮因此得到以下化合物由6-(丙?；?-2甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮6-[1-(芐基氨基)-丙-1-基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[1-((噻吩-2-基)-甲基氨基)-丙-1-基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮由6-(2-酮基丙-1-基)-2甲基-1，4-苯并惡嗪-3-(4H)-酮6-[2-(芐基氨基)-丙-1-基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮由6-氧-6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮制得(德國專利申請第19740386．7號)6-(芐基氨基)6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-(3-氯芐基氨基)6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮類似地由6-氧-6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮制得6-(芐基氨基)6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-(3-氯芐基氨基)6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮并類似地如6-氧-6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮由6-甲氧基-2-四氫萘酮制備酮7-氧-6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮，并由其制備7-(3-氯芐基氨基)6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮2-甲基-3-氧-6-[2-(3-氯芐基氨基)乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪將915mg(4．437mmol)的2-甲基-2-氧-6-(2-氨基-乙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪溶解在16ml的甲醇／四氫呋喃混合物(4∶1)中。添加623．7mg(4．437mmol)的3-氯苯甲醛后，在室溫下攪拌該混合物2小時。然后分批添加91．1mg(2．408mmol)的硼氫化鈉，并再于室溫下攪拌2小時。將該混合物添加至50ml的水中，用乙酸乙酯萃取3次，然后用鹽水洗滌合并的有機萃取液，干燥并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑。殘留物在硅膠上進行柱色譜分離(流動相乙酸乙酯／甲醇)。得到584．6mg(39．8％)。6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮該產(chǎn)物是通過6-[(噻吩-2-基)-甲基氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮(245mg)在5ml二氯甲烷中與0．177ml的三乙胺和223mg的二叔丁基二碳酸酯的反應而制得的。在室溫下12小時后，反應完全。用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥有機相并蒸發(fā)濃縮。用己烷／乙酸乙酯進行柱色譜分離后，得到211mg的產(chǎn)物。-NMR(CDCl3)8 br 1H，7．24 dd 1H，6．95 m 2H，6．88 br 2H，6．7br 1H，4．62 q 1H，4．44 s 2H，4．32 s 2H，1．55 m 9H+3H。
按照相同的方法制備以下化合物6-[(噻吩-3-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-(芐基-(叔丁氧基羰基)氨基甲基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-甲氧基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3-氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(2-氯-6-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3，4-二氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(2-氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(2，4-二氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(2，3-二甲基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(茚滿-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(茚滿-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(環(huán)己基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(1，2，3，4-四氫萘-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(二苯基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3-甲氧基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3-硝基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-硝基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-氨磺?；S基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-甲磺?；S基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-二甲基氨基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3，4-亞甲二氧基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(2-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-甲基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(4-吡啶基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3-吡啶基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(2-呋喃基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(萘-1-基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(3-三氟甲基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[芐基(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[芐基(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[3-氯芐基(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[3-氯芐基(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮7-[3-氯芐基(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[2-(芐基(叔丁氧基羰基)氨基)-丙-1-基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[1-(芐基(叔丁氧基羰基)氨基)-丙-1-基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[1-((噻吩-2-基)-甲基(叔丁氧基羰基)-氨基)-丙-1-基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(噻吩-2-基)-甲基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮6-[(噻吩-2-基)-甲基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-2-丙基-1，4-苯并惡嗪-3-酮2-甲基-3-氧-6-[2-(3-氯芐基-叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪在10ml無水二氯甲烷中使550mg(1．623mmol)的2-甲基-3-氧-6-[2-(3-氯芐基氨基)-乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪與425．2mg的二叔丁基二碳酸酯和243．3mg的三乙胺混合。在室溫下攪拌3小時后，用二氯甲烷稀釋反應混合物，然后用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌該混合物。干燥有機相，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，而殘留物在硅膠上進行柱色譜分離(流動相乙酸乙酯／己烷)。得到742．6mg(＞100％)。
6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮于室溫下將243mg的Lawesson試劑添加至200mg的6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-酮在15ml二甲氧基乙烷的溶液中，并攪拌4小時。蒸發(fā)濃縮后，用己烷／乙酸乙酯進行柱色譜分離，制得151mg的產(chǎn)物。-NMR(CDCl3)9．4 br 1H，6．7-7．3 6H，5．01 q 1H，4．5 s br 2H，4．35 s br 2H，1．5 s 9H，1．6 d 3H。
MS404m/e (M+)按照相同的方法制備以下化合物6-[(噻吩-3-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-(芐基-(叔丁氧基羰基)氨基甲基)-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(4-甲氧基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(3-氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(2-氯-6-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(4-氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(3，4-二氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(2-氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(2，4-二氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(2，3-二甲基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(3-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(茚滿-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(茚滿-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(環(huán)己基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(1，2，3，4-四氫萘-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(二苯基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(3-甲氧基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(3-硝基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(4-硝基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(4-氨磺?；S基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(4-甲磺?；S基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(4-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(4-二甲基氨基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(3，4-亞甲二氧基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(2-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(4-甲基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(4-吡啶基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(3-吡啶基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(2-呋喃基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(萘-1-基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(3-三氟甲基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[芐基(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[芐基(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[3-氯芐基(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[3-氯芐基(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮7-[3-氯芐基(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)己烯并-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[2-(芐基(叔丁氧基羰基)氨基)-丙-1-基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[1-(芐基(叔丁氧基羰基)氨基)-丙-1-基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[1-((噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基)-丙-1-基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-2-乙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-2-丙基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮2-甲基-6-[2-(3-氯芐基-叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮在8ml吡啶中使730．6mg(1．696mmol)的2-甲基-3-氧-6-[2-(3-氯芐基-叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪與201．1mg(0．607mmol)的五硫化二磷混合，然后回流4小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，殘留物在硅膠上進行柱色譜分離(流動相乙酸乙酯／己烷)。得到439．3mg(58％)。實施例26-[(噻吩-2-基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基-甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪在70ml的飽和氨甲醇溶液(可市售得到)中攪拌148mg的6-[(噻吩-2-基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基-甲基]-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮。室溫下1天后，蒸發(fā)濃縮得到粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯對該粗產(chǎn)物進行柱色譜分離。得到88％的產(chǎn)率。-NMR(DMSO)7．42 dd 1H，6．99 d 2H，6．7 m 3H，4．64 q 1H，4．45 s br 2H，4．23 s br 2H，1．49 s 9H，1．28 d 3H。
MS387m/e (M+)
按照相同的方法制備以下化合物6-[(噻吩-3-基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[芐基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(MeOH)7．07-7．23 m 5H，6．75 1H，6．46 2H，4．61 q 1H，4．3 s br 2H，4．2 s br 2H，1．41 s 9H，1．26 d 3H。
6-[(4-甲氧基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(CDCl3)7．2 m 2H，6．9-6．75 m 4H，4．62 q 1H，4．2-4．4 mbr 4H，3．80 s 3H，1．50 s 9H，1．49 d 3H。
MS411m/e (M+)6-[(3-氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(2-氯-6-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(4-氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(4-甲基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(4-吡啶基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(3-吡啶基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(2-呋喃基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(萘-1-基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(3-三氟甲基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(3，4-二氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(2-氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(2，4-二氯芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(2，3-二甲基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(3-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(茚滿-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(茚滿-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(環(huán)己基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(1，2，3，4-四氫萘-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(二苯基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(3-甲氧基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(3-硝基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(4-硝基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(4-氨磺?；S基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(4-甲磺?；S基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(4-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(4-二甲基氨基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(2-氟芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪還原后由6-[(4-硝基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮制得6-[(4-氨基芐基)(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-(芐基(叔丁氧基羰基)氨基)-6，7-環(huán)戊烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(DMSO)7．1-7．33 m 4H，6．4-6．7 m 3H，4．6 q 1H，4．45 s b2H，4．0 s br 1H，2．7 m 2H，2．3 m 1H，1．8 m 1H，1．33 s 9H，1．24 d 3H。
6-(芐基(叔丁氧基羰基)氨基)-6，7-環(huán)己烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR (MeOH)7．05-7．21 m 5H，6．6 s 1H，6．42 d 1H，4．55 q 1H，4．5 s br 4H，2．5 m 2H，1．8 m 2H，1．6 m 2H，1．27 m 12H。
6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)戊烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基]-6 ，7-環(huán)己烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪
6-[3-氯芐基-(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)戊烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[3-氯芐基-(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)己烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪7-[3-氯芐基-(叔丁氧基羰基)氨基]-6，7-環(huán)己烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[2-(芐基-(叔丁氧基羰基)氨基)-丙-1-基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[1-(芐基-(叔丁氧基羰基)氨基)-丙-1-基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪[1H]-NMR(DMSO)6．6-7．2 m 10H，5．0 m 1H，4．63 q 1H，4．05-4．3 mbr 2H，1．8 dq br 2H，1．39 s 9H，1．25 d 3H，0．81 tr 3H。
6-[1-((噻吩-2-基)-甲基(叔丁氧基羰基)氨基)-丙-1-基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-乙基-1，4-苯并惡嗪6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-丙基-1，4-苯并惡嗪2-甲基-3-氨基-6-[2-(3-氯芐基-叔丁氧基羰基)-乙基]-2H-1，4-苯并惡嗪使430mg(0．962mmol)的2-甲基-6-[2-(3-氯芐基-叔丁氧基羰基)-乙基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-3-硫酮與10ml的飽和氨甲醇溶液(7N)混合，并在室溫下攪拌過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，殘留物在硅膠上進行柱色譜分離(流動相二氯甲烷／異丙醇)。得到218．6mg(52．9％)。實施例36-[(噻吩-2-基)-甲基氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽在2ml的二惡烷中攪拌28mg的6-[(噻吩-2-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪和0．6ml的4N鹽酸。12小時后，用-些乙酸乙酯稀釋，抽吸晶體，用少量的乙酸乙酯洗滌，然后真空干燥。得到20．4mg的產(chǎn)物(產(chǎn)率為79％)。-NMR(DMSO)9．8 br，7．63 dd 1H，7．45 d 1H，7．37 d 1H，7．32 dd1H，7．11 m 2H，5．37 q 1H，4．4 br 2H，4．13 br 2H，1．51 d 3H。
按照相同的方法制備以下化合物6-[(噻吩-3-基)-甲基氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-(芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-甲氧基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽NMR(DMSO)9．65 br. 7．51 m 2H，7．49 d 1H，7．34 dd 1H，7．11d 1H，7．0 m 2H，5．35 q 1H，4．1 br 4H，3．8 s 3H，1．51 d 3H。
6-[(3-氯芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(2-氯-6-氟芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-氯芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-甲基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-吡啶基)-甲基氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽[1H]-NMR(DMSO)9．6 br，8．83 br 2H，8．05 br 2H，7．1-7．55 m 3H，5．40 q 1H，4．39 s b4 2H，4．2 s br 2H，1．51 d 3H。
6-[(3-吡啶基)-甲基氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(2-呋喃基)-甲基氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(萘-1-基)-甲基氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(3-三氟甲基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽
6-[(3，4-二氯芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(2-氯芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(2，4-二氯芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(2，3-二甲基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(3-氟芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(茚滿-1-基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(茚滿-2-基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(環(huán)己基甲基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(1，2，3，4-四氫萘-1-基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(二苯基甲基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(3-甲氧基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽
6-[(3-硝基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-硝基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-氨磺?；S基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-甲磺?；S基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-氟芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-二甲基氨基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-[(3，4-亞甲基二氧基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(2-氟芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-氨基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-(芐基氨基)-6，7-環(huán)戊烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽[1H]-NMR(MeOH)7．4 m 6H，7．00 s 1H，5．12 q 1H，4．2 s br 2H，4．91H，3．2，3．O，2．65和2．4以上都是m 1H，1．47 d 3H。
6-(芐基氨基)-6，7-環(huán)己烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽[1H]-NMR(DMSO)9．5 br，7．67 m 2H，7．45 m 4H，6．92 s 1H，5．31 q1H，4．44 br 1H，4．21 br 2H，2．77 Abq 2H，1．7-2．3 m 4H，1．49 d 3H。
6-[(噻吩-2-基)-甲基氨基]-6，7-環(huán)戊烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽[1H]-NMR(DMSO)9．6 br，7．67 m 2H，7．43 dd 1H，7．13 dd 1H，7．97s 1H，5．32 q 1H，4．75 br 1H，4．4 br 1H，3．2 m 1H，2．9 m 1H，2．32-2．5 m 2H，1．5 d 3H。
6-[(噻吩-2-基)-甲基氨基]-6，7-環(huán)己烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽[1H]-NMR(DMSO)9．5 br，7．65 m 2H，7．45 d 1H，7．41 s 1H，7．13 dd1H，6．91 s 1H，5．30 q 1H，4．47 br 2H，4．43 br 1H，2．75 m 2H，2．2 m 2H，1．8m 2H，1．49 d 3H。
6-(3-氯芐基氨基)-6，7-環(huán)戊烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-(3-氯芐基氨基)-6，7-環(huán)己烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[2-(芐基氨基)-丙-1-基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽7-(3-氯芐基氨基)-6，7-環(huán)己烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[1-(芐基氨基)-丙-1-基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[1-((噻吩-2-基)-甲基氨基)-丙-1-基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(噻吩-2-基)-甲基氨基甲基]-3-氨基-2-乙基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(噻吩-2-基)-甲基氨基甲基]-3-氨基-2-丙基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽2-甲基-3-氨基-6-[2-(3-氯芐基氨基)-乙基]-2H-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽使203．9mg(0．474mmol)的2-甲基-3-氨基-6-[2-(3-氯芐基-叔丁氧基羰基氨基)-乙基]--2H-1，4-苯并惡嗪與7ml的鹽酸二惡烷溶液(4M)混合，并在室溫下攪拌3小時。抽吸沉淀物，然后用甲苯和二氯甲烷洗滌。在油泵上干燥后，得到163．3mg所希望的產(chǎn)物(85．5％)，其為二鹽酸鹽。實施例4(a)4-羥基-3-氨基-苯甲酸甲酯將25g(126．8mmol)的3-硝基-4-羥基苯甲酸甲酯溶解在1120ml乙醇和460ml THF的混合物中。添加104．7g(1．6mol)鋅粉和溶解在215ml水中的31．7g(592．5mmol)氯化銨后，在室溫下攪拌1小時15分鐘。用玻璃纖維過濾器抽吸反應混合物，然后用大量乙酸乙酯洗滌。將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)為干燥狀態(tài)后，將殘留物溶解在1500ml的乙酸乙酯中，然后用150ml的鹽水分別洗滌2次有機相。在硫酸鈉上干燥溶劑并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后，剩余28．1g的粗產(chǎn)物。由相同量的第二批物料中制得26．5g。
將兩批粗產(chǎn)物都放在硅膠柱中進行分離(己烷／乙酸乙酯作為洗脫液)。
4-羥基-3-氨基-苯甲酸甲酯的產(chǎn)率為31．3g(73．9％)，熔點為141-149℃。
(b)(±)-2-甲基-3-氧-6-(甲氧基羰基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪將3．71g(154．6mmol)的氫化鈉(60％懸浮液)懸浮在340ml的二甲基甲酰胺中。在0℃下將15．5g(92．7mmol)的4-羥基-3-氨基-苯甲酸甲酯溶解在170ml的二甲基甲酰胺中，然后在25分鐘內(nèi)滴加在上述懸浮液中。室溫下攪拌1小時后，添加135ml的四氫呋喃，并再于0℃下在10分鐘內(nèi)滴加溶解在340ml二甲基甲酰胺中的16．78g(92．6mmol)(±)-2-溴丙酸乙酯。在室溫下攪拌15小時，然后在40-45℃下攪拌2小時。雖然有起始物存在，但仍對其進行處理。將反應混合物小心地與25ml的水混合，并連續(xù)地短時間攪拌，然后將混合物蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。對相同量的第二批物料進行處理。兩批反應的殘留物溶解在乙酸乙酯中。在此情況下，抽吸一部分沉淀產(chǎn)物。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液，并用少量的乙酸乙酯處理。產(chǎn)物重新沉淀。濾液在硅膠上進行色譜分離(己烷／乙酸乙酯作為洗脫液)。
(±)-2-甲基-3-氧-6-(甲氧基羰基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸甲酯的總產(chǎn)率為19．33g(50．8％)，熔點為164-167℃。
(c)(±)-2-甲基-3-氧-6-羥甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪將10．3g(46．6mmol)的(±)-2-甲基-3-氧-6-(甲氧基羰基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪溶解在164ml的四氫呋喃中。添加330ml的甲苯后，將溶液冷卻至-15℃。在此溫度下于30分鐘的時間內(nèi)滴加144．2ml的20％DIBAH甲苯溶液。顏色由黃色變?yōu)槌壬Ｔ?15℃下攪拌45分鐘后，在該溫度下滴加31ml的異丙醇，然后在0℃下滴加68ml的水。在室溫下劇烈攪拌2．5小時后，抽吸產(chǎn)生的沉淀物，用四氫呋喃洗滌，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液。殘留物在硅膠上進行色譜分離(流動相二氯甲烷／乙醇)。
一般得到5．09g(56．6％)所希望的醇，熔點為149-154℃。(d)(±)-2-甲基-3-氧-6-氯甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪在溶解于900ml的二氯甲烷中后，將4．59g(23．8mmol)的(±)-2-甲基-3-氧-6-羥甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪與5．53g(54．6mmol)的三乙胺混合。在0℃下滴加4．08g(35．6mmol)的甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌5小時。添加另外的3．8ml三乙胺和1．4ml甲磺酰氯，并在室溫下再攪拌20小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)一部分的二氯甲烷(600ml)。用1升乙醚稀釋后，分別用50ml的水洗滌有機相2次，用50ml的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次，然后再用50ml的水洗滌1次。干燥后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)有機相，殘留物在硅膠上進行色譜分離(流動相二氯甲烷／乙醇)。得到2．95g(58．7％)所希望的產(chǎn)物，熔點為162-169℃，此外還得到1．1g(16．6％)相應的甲磺酸鹽。(e)(±)-2-甲基-3-氧-6-[(1-咪唑基)-甲基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪將1．25g(5．9mmol)的(±)-2-甲基-3-氧-6-氯甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪溶解在12．5ml的二甲基亞砜中，與0．804g(11．8mmol)的咪唑混合，然后在70℃下攪拌8小時。在室溫下攪拌過夜后，在油泵上旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)反應混合物直至呈干燥狀態(tài)，然后將殘留物在硅膠上進行色譜分離(流動相二氯甲烷／乙醇)。得到940mg(65．7％)所希望的咪唑化合物，熔點為219-222℃。(f)(±)-2-甲基-3-硫代-6-[(1-咪唑基)-甲基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪將390mg(1．603mmol)的(±)-2-甲基-3-氧-6-[(1-咪唑基)-甲基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪溶解在42ml的二甲氧基乙烷中，與1．297g(3．206mmol)的Lawesson試劑混合，然后在室溫下攪拌46小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑后，殘留物在硅膠上進行色譜分離(流動相二氯甲烷／乙醇)。與飽和碳酸氫鈉溶液一起振搖，由此從色譜分離得到的成分中除去極性污染物。分離出238．5mg(57％)所希望的產(chǎn)物，熔點為206-210℃。(g)(±)-2-甲基-3-氨基-6-[(1-咪唑基)-甲基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪將155mg(0．597mmol)的(±)-2-甲基-3-硫代-6-[(1-咪唑基)-甲基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪與10ml的氨甲醇溶液(7N)混合，然后在室溫下攪拌2．5小時。添加20ml的甲苯后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，定量地制得所希望的產(chǎn)物，熔點為152-156℃。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的化合物、及其互變體或異構(gòu)體或鹽
其中X是O、SOm或Se，R1是NO2、氰基、CF3、-OCF3、-SO2NR7R8、-CONR7R8、-NR9-C(=NR10)-R11、-NH-CS-NR7R8、-NH-CO-NR7R8、NR12R13、-CO-R14、C6-10芳基，該基團任選地被鹵素、氰基C1-4烷基、-S-R9、-O-R9、-NR7R8或CONR7R8取代，帶有1-4個雜原子的5或6元雜芳基，所述雜原子是氧、氮或硫，該基團任選地被-OR9、-SR9、鹵素、C1-4烷基、NR7R8或CONR7R8取代，C1-6烷基，其被鹵素、-OR9、-SR9、-NR7R8、-NR7’R8’、=NR7、=NOC1-6烷基、=N-NH芳基、苯基、C3-7環(huán)烷基或者5或6元雜芳基取代，C2-6烯基，其被鹵素、CONH2、C≡N或苯基取代，C2-6炔基，其被鹵素、CONH2、C≡N或苯基取代，C3-7環(huán)烷基；R2代表氫原子或者R1和R2與相鄰的兩個碳原子一起形成5、6、7或8元環(huán)，該環(huán)可為單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和的，并與苯稠合，而且其中的1或2個CH2基團可被氧或羰基或其衍生物置換，其可被-NR7R8、-NR7’R8’或C1-4烷基取代；R3代表氫、鹵素、-S-R9或-O-R9，或者與R1相同或不同；R4代表氫或酰基；R5代表氫；R6代表C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基，這些基團都可被鹵素、OH、O-C1-6烷基、SH、S-C1-6烷基、NR15R16、帶有1-3個N、O或者S原子的5或6元雜芳基、苯基或者C3-7環(huán)烷基取代；R7和R8代表氫、C1-6烷基、任選被鹵素或C1-4烷基取代的苯基、任選被鹵素或C1-4烷基取代的芐基、或C3-7環(huán)烷基；R7′代表氫、任選被OH、苯基、氰基、COO1-4烷基或羰基取代的C1-6烷基；R8′代表被C3-7環(huán)烷基、茚滿基、C6-10芳基或者帶有1-3個氮、氧或硫原子的5或6元雜芳基取代的C1-6烷基，而所述芳基和雜芳基可被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2、SO2CH3、-O-CH2-O、SO2NH2、OH或COO-C1-4烷基取代，或者代表茚滿基或1，2，3，4-四氫萘基，或者R7′和R8′與氮原子一起形成5-7元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可另外包含氧、氮或硫原子，并可被C1-4烷基、苯基、芐基或苯甲?；〈?，或者形成不飽和的5元雜環(huán)，該雜環(huán)可包含1-3個氮原子，并可被苯基、C1-4烷基、鹵素或CH2-OH取代；R9、R10和R15、R16代表氫或C1-6烷基；R11代表C1-6烷基、-NH2、-NH-CH3、-NH-CN、任選被鹵素、C1-4烷基或CF3取代的C6-10芳基、或具有1-4個氮、硫或氧原子的5或6元雜芳基，該雜芳基可任選地被鹵素、C1-4烷基或CF3取代；m代表0、1或2；R12、R13與氮原子一起形成飽和5、6或7元環(huán)，其可包含其他的氮、氧或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、芐基或苯甲?；〈灰约癛14代表氫、苯基、任選被CO2H、CO2C1-6烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、NR7R8、NR12R13、CONR7R8或苯基取代的C1-6烷基、或者任選被苯基、氰基、CONR7R8或CO2C1-4烷基取代的C2-6烯基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R8’代表被C3-7環(huán)烷基、茚滿基、C6-10芳基或者帶有1-3個氮、氧或硫原子的5或6元雜環(huán)取代的C1-6烷基，而所述芳基和雜芳基可被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、-O-CH2-O、SO2NH2、OH或COO-C1-4烷基取代。
3.如權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物、及其互變體或異構(gòu)體或鹽，
其中X是O、SOm或Se，R1是NO2、氰基、CF3、-OCF3、-SO2NR7R8、-CONR7R8、-NR9-C(=NR10)-R11、-NH-CS-NR7R8、-NH-CO-NR7R8、NR12R13、-CO-R14、C6-10芳基，該基團任選地被鹵素、氰基C1-4烷基、-S-R9、-O-R9、-NR7R8或CONR7R8取代，帶有1-4個雜原子的5或6元雜芳基，所述雜原子是氧、氮或硫，該基團任選地被-OR9、-SR9、鹵素、C1-4烷基、NR7R8或CONR7R8取代，C1-6烷基，其被鹵素、-OR9、-SR9、-NR7R8、=NR7、=NOC1 -6烷基、=N-NH芳基、苯基、C3-7環(huán)烷基或者5或6元雜芳基取代，C2-6烯基，其任選被鹵素或苯基取代，C2-6炔基，其任選被鹵素或苯基取代；R2代表氫原子或者R1和R2與相鄰的兩個碳原子一起形成5、6或7元環(huán)，該環(huán)可為單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和的，而且其中的1或2個CH2基團可被氧或羰基或其衍生物置換，其可被1-4個-NR7R8或C1-4烷基取代；R3代表氫、鹵素、-S-R9或-O-R9，或者與R1相同或不同；R4代表氫或?；?；R5代表氫；R6代表C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，這些基團都可被鹵素、OH、O-C1-6烷基、SH、S-C1-6烷基、NR15R16、帶有1-3個N、O或S原子的5或者6元雜芳基、苯基或者C3-7環(huán)烷基取代；R7和R8代表氫、C1-6烷基、任選被鹵素或C1-4烷基取代的苯基、任選被鹵素或C1-4烷基取代的芐基、或C3-7環(huán)烷基；R9、R10和R15、R16代表氫或C1-6烷基；R11代表C1-6烷基、-NH2、-NH-CH3、-NH-CN、任選被鹵素、C1-4烷基或CF3取代的C6-10芳基、或具有1-4個氮、硫或氧原子的5或6元雜芳基，該雜芳基可任選地被鹵素、C1-4烷基或CF3取代；m代表0、1或2；R12、R13與氮原子一起形成飽和5、6或7元環(huán)，其可包含其他的氮、氧或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、芐基或苯甲酰基取代；以及R14代表氫、苯基、任選被CO2H、CO2C1-6烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、NR7R8、NR12R13、CONR7R8或苯基取代的C1-6烷基、或者任選被苯基、氰基、CONR7R8或CO2C1-4烷基取代的C2-6烯基。
4.如權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物、及其互變體和異構(gòu)體和鹽，
其中X是O、SOm或Se，R1是C1-6烷基，該基團被-NR7′R8＇取代，R2代表氫原子或者R1和R2與相鄰的兩個碳原子一起形成5、6、7或8元環(huán)，該環(huán)可為單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和的，而且其中的1或2個CH2基團可被氧或羰基或其衍生物置換，其可被-NR7′R8′取代；R3代表氫、鹵素、NO2、氰基、CF3、-OCF3、-SO2NR7R8、-CONR7R8、-NR9-C(=NR10)-R11、-NH-CS-NR7R8、-NH-CO-NR7R8、NR12R13、-CO-R14、C6-10芳基，該基團任選地被鹵素、氰基、C1-4烷基、-S-R9、-O-R9、-NR7R8或CONR7R8取代，帶有1-4個雜原子的5或6元雜芳基，所述雜原子是氧、氮或硫，該基團任選地被-OR9、-SR9、鹵素、C1-4烷基、NR7R8或CONR7R8取代，C1-6烷基，其被鹵素、-OR9、-SR9、-NR7R8、=NR7、=NOC1-6烷基、=N-NH芳基、苯基、C3-7環(huán)烷基或者5或6元雜芳基取代，C2-6烯基，其任選被鹵素或苯基取代，C2-6炔基，其任選被鹵素或苯基取代；R4代表氫或?；籖5代表氫；R6代表C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，這些基團都可被鹵素、OH、O-C1-6烷基、SH、S-C1-6烷基、NR15R16、帶有1-3個N、O或S原子的5或者6元雜芳基、苯基或者C3-7環(huán)烷基取代；R7和R8代表氫、C1-6烷基、任選被鹵素或C1-4烷基取代的苯基、任選被鹵素或C1-4烷基取代的芐基、或C3-7環(huán)烷基；R7′代表氫、任選被OH、苯基、氰基、COO1-4烷基或羰基取代的C1-6烷基；R8′代表被C3-7環(huán)烷基、茚滿基、C6-10芳基或者帶有1-3個氮、氧或硫原子的5或6元雜芳基取代的C1-6烷基，而所述芳基和雜芳基可被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、-O-CH2-O、SO2NH2、OH或COO-C1-4烷基取代，或者R7′和R8′與氮原子一起形成5或7元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可另外包含氧、氮或硫原子，并可被C1-4烷基、苯基、芐基或苯甲酰基取代，或者形成不飽和的5元雜環(huán)，該雜環(huán)可包含1-3個氮原子，并可被苯基、C1-4烷基、鹵素或CH2-OH取代；R9、R10和R15、R16代表氫或C1-6烷基；R11代表C1-6烷基、-NH2、-NH-CH3、-NH-CN、任選被鹵素、C1-4烷基或CF3取代的C6-10芳基、或者具有1-4個氮、硫或氧原子的5或6元雜芳基，該雜芳基可任選地被鹵素、C1-4烷基或CF3取代；m代表0、1或2；R12、R13與氮原子一起形成飽和5、6或7元環(huán)，其可包含其他的氮、氧或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、芐基或苯甲?；〈?；以及R14代表氫、苯基、任選被CO2H、CO2C1-6烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、NR7R8、NR12R13、CONR7R8或苯基取代的C1-6烷基、或者任選被苯基、氰基、CONR7R8或CO2C1-4烷基取代的C2-6烯基。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的化合物，其中，R1和R2與2個相鄰碳原子一起代表飽和或不飽和的C3-8亞烷基，其中的1個或2個CH2基團可被O或CO置換，或者所述亞烷基可包括稠合的苯基，并可被NR7R8、NR7′R8′或C1-4烷基取代。
6.如權(quán)利要求1-4之一所述的化合物，其中，R1代表被NR7R8或NR7′R8′取代的C1-6烷基。
7.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其是6-苯基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪4H-萘并[2，3-b]-2-甲基-3-氨基-1，4-惡嗪4H-萘并[1，2-b]-2-甲基-3-氨基-1，4-惡嗪6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪6，7-環(huán)戊烯并-2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪5，6-環(huán)戊烯并-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪5，6-環(huán)戊烯并-2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪6，7-(亞甲二氧基)-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪6，7-(亞甲二氧基)-2-乙基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪6-環(huán)己基-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪7-(1-嗎啉基)-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并惡嗪2-乙基-3-氨基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-惡嗪2-甲基-3-氨基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-惡嗪3-甲基-2-氨基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，1-b]-1，4-惡嗪3-乙基-2-氨基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，1-b]-1，4-惡嗪2-甲基-3-氨基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-噻嗪2-乙基-3-氨基-6，7，8，9-四氫-萘并[2，3-b]-1，4-噻嗪6，7-環(huán)戊烯并-2-甲基-3-氨基-1，4-苯并噻嗪N-[(2-甲基-1，4-苯并惡嗪-3-氨基-7-基]-(2-噻吩基)-羰亞酰胺酰胺。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是6-[(噻吩-2-基)-甲基氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-甲氧基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(3-氯芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-氯芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-吡啶基)-甲基氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-(芐基氨基)-6，7-環(huán)戊烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-(芐基氨基)-6，7-環(huán)己烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(噻吩-2-基)-甲基氨基]-6，7-環(huán)己烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(噻吩-2-基)-甲基氨基]-6，7-環(huán)戊烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-(3-氯芐基氨基)-6，7-環(huán)戊烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-(3-氯芐基氨基)-6，7-環(huán)己烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[2-(芐基氨基)-丙-1-基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽7-(3-氯芐基氨基)-6，7-環(huán)己烯并-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(3，4-二氯芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(2-氯芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(2，4-二氯芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(2，3-二甲基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(3-氟芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(茚滿-1-基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(茚滿-2-基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(環(huán)己基甲基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(1，2，3，4-四氫萘-1-基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(3-甲氧基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(3-硝基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-硝基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-氨磺?；S基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-甲磺?；S基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-氟芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽6-[(4-二甲基氨基芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-[(2-氟芐基)氨基甲基]-3-氨基-2-甲基-1，4-苯并惡嗪二鹽酸鹽。
9.包含如權(quán)利要求1-8之一所述的化合物以及一種或多種常規(guī)載體或輔劑的藥物組合物。
10.如權(quán)利要求1-8之一所述的化合物在制備藥物組合物中的應用。
11.制備如權(quán)利要求1-8之一所述的式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，使式Ⅱ的化合物或其鹽與氨或伯胺或仲胺反應，
其中R1、R2、R3、R5、R6和X的含意如上所述，所存在的伯胺和仲胺基團任選地在中間步驟中保護，然后任選地?；蛛x異構(gòu)體或形成鹽。
12.式Ⅱa的化合物，其中，R3、R5、R6、X和Z的含意如上所述，而R1和R2與兩個相鄰碳原子一起形成5、6、7或8元環(huán)，其代表飽和或不飽和C3-8亞烷基，其中的1或2個CH2基團可被羰基或其衍生物置換。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物及其制備方法和在藥物組合物中的應用。
文檔編號A61K31/538GK1278802SQ98810925
公開日2001年1月3日 申請日期1998年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月8日
發(fā)明者彼得·赫爾舍, 哈特穆特·雷溫克爾, 斯特芬·雅羅赫, 德特勒夫·聚爾茨勒 申請人:舍林公開股份有限公司