專利名稱：含抗雌激素和孕激素的口服避孕藥的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及包含非子宮營養(yǎng)性(non-uterophic)抗雌激素(即，組織選擇性雌激素)和孕激素的口服避孕方案。
絕大多數(shù)口服避孕藥都是由孕激素和雌激素聯(lián)合組成，在每28天的周期中，將它們共同服用21天，隨后是不服藥的7天間隔期或服用7天安慰劑。成功的口服避孕藥品的最重要方面是有效避孕作用、良好的周期調(diào)節(jié)(沒有血斑和突破性出血以及戒斷性出血的發(fā)生)和較小的副作用。聯(lián)合口服避孕藥通常有抑制促性腺激素的作用。此外，可以看出孕激素成分主要是通過抑制排卵起避孕作用，起避孕作用的其他周邊作用包括宮頸粘液的變化(這增加了精子進(jìn)入子宮的難度)和子宮內(nèi)膜的變化(這降低了著床的可能性)。雌激素成分加強(qiáng)了孕激素的不排卵作用，同時對于維持周期調(diào)節(jié)也是重要的。
已知有數(shù)種僅含孕激素的避孕藥。例如，可以獲得含炔諾酮(350μg)或左炔孕諾酮(75μg)的產(chǎn)品，但由于出現(xiàn)了數(shù)種問題而最終局限了它們被人們的可接受性。第一是目前可以獲得的僅含孕激素的避孕藥的給藥劑量不能完全抑制排卵，因此懷孕率略高于目前使用的聯(lián)合型口服避孕制劑。不過，懷孕率(通常每年每100名婦女中不足3名)低主要是由于宮頸粘液的變化和子宮內(nèi)膜的適度變化。這類制劑的第二方面的問題是在使用它們的婦女中，陰道非正常或意外出血的比例驚人地高。僅含孕激素的注射、植入和口服避孕藥普遍不存在由不規(guī)律發(fā)育和子宮內(nèi)層(子宮內(nèi)膜)導(dǎo)致的可預(yù)見性陰道出血現(xiàn)象。據(jù)報(bào)道，在使用各種僅含孕激素的避孕藥的婦女中，高達(dá)80％的婦女出現(xiàn)這類副作用。
英國專利說明書1326528公開了雌激素拮抗劑(優(yōu)選順式氯芐芬)與孕激素聯(lián)合用作避孕藥。英國1326528中公開的雌激素拮抗劑是子宮營養(yǎng)性的(uterotrophic)(參見Kumar，A．，India．J．Biosc．，20(5)665(1995))，但本發(fā)明的抗雌激素不是子宮營養(yǎng)性的。
發(fā)明描述本發(fā)明提供一種針對育齡婦女的避孕方案，該方案包括在28天的月經(jīng)周期期間連續(xù)服用非子宮營養(yǎng)性抗雌激素和孕激素的聯(lián)合用藥物。非子宮營養(yǎng)性抗雌激素被定義為臨床上通常不產(chǎn)生明顯子宮內(nèi)膜增殖的那些。更具體地說，本發(fā)明提供一種針對育齡婦女的避孕方法，該方法包括在每28天的月經(jīng)周期中連續(xù)服用28天避孕有效量的結(jié)構(gòu)式I或II的非子宮營養(yǎng)性抗雌激素或其可藥用鹽和孕激素的聯(lián)合用藥物，
其中R1是H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基、鹵素或者1-12個碳原子的一個或多個氟取代的烷氧基；R2是H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基、鹵素、1-12個碳原子的一個或多個氟取代的烷氧基、氰基、1-6個碳原子的烷基或者三氟甲基，條件是當(dāng)R1是H時，R2不是OH；R3和R4各自分別是H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基、鹵素、1-12個碳原子的一個或多個氟取代的烷氧基、或者氰基；X是H、1-6個碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或者鹵素；n是2或3；Y是飽和的、部分飽和的或不飽和的5-7元含氮雜環(huán)，該環(huán)可任選地含有第二個選自-O-、-NH-、1-6個碳原子的烷基胺、-N＜和S(O)m的雜原子；m是0-2。
當(dāng)R1-R4中的任一個是芳烷氧羰基或芳烷氧基時，芳基優(yōu)選是芐基。當(dāng)R1-R4中的任一個是環(huán)烷氧基時，環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)戊基。當(dāng)R1-R4中的任一個是烷氧基時，烷基優(yōu)選是甲基、乙基、丙基或丁基，其為直鏈或支鏈的。n優(yōu)選是2。
優(yōu)選的化合物中，R1選自H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基、芐氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基或者鹵素；R2、R3和R4分別選自H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基、芐氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基、鹵素、氰基、1-6個碳原子的烷基或者三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，條件是當(dāng)R1是氫時，R2不是OH；X選自H、1-6個碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或者鹵素；并且Y是
式I或II的抗雌激素的制備公開于1997年10月22日出版的歐洲專利申請EP 802183中，該文獻(xiàn)在此引作參考。
下表中顯示了特別優(yōu)選的式I和II的抗雌激素。
表1
表1(續(xù))
表2
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表3
表4
特別優(yōu)選的式I或II的抗雌激素是上表中實(shí)例31和32的化合物。式I或II的抗雌激素優(yōu)選以相當(dāng)于0．1-150mg實(shí)例32的化合物的每日劑量給藥。
優(yōu)選的孕激素包括，但不限于左炔孕諾酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、孕諾酯、奧沙特隆、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素和屈螺酮。更優(yōu)選孕激素是左炔孕諾酮。當(dāng)用左炔孕諾酮為孕激素時，左炔孕諾酮的每日劑量優(yōu)選為30-150微克，更優(yōu)選50-110微克，最優(yōu)選75-100微克。下表顯示了本發(fā)明代表性孕激素的優(yōu)選劑量。
優(yōu)選的孕激素每日劑量范圍孕激素劑量左炔孕諾酮30-150微克炔諾孕酮 60-300微克去氧孕烯 45-225微克3-酮基去氧孕烯45-225微克炔諾酮100微克-1毫克乙酸炔諾酮100微克-1毫克孕二烯酮 20-115微克孕諾酯75-500微克奧沙特隆 100微克-2．5毫克曲美孕酮 30-1500微克地諾孕素 500微克-3．75毫克屈螺酮500微克-3．75毫克乙酸環(huán)丙孕酮 450微克-2．5毫克本發(fā)明還涉及在每28天月經(jīng)周期中連續(xù)服用28天的其他非子宮營養(yǎng)性抗雌激素(以優(yōu)選的每日劑量)和孕激素，所述其他非子宮營養(yǎng)性抗雌激素是，例如雷洛昔芬(1-600毫克)、屈洛昔芬(1-600毫克)、艾多昔芬(1-600毫克)、萘福昔定(0．5-600毫克)、托瑞米芬、TAT-59(0．1-600毫克)、1evomeloxifene(0．5-600毫克)、LY-353381(1-600毫克)、CP-336156、MDL-103323、EM-800和ICI-182780(0．1-150毫克)。
本發(fā)明還涉其他孕激素和非子宮營養(yǎng)性抗雌激素，這對于本領(lǐng)域普通專業(yè)人員來說是顯而易見的。
抗雌激素加孕激素方案優(yōu)選按照單階段性方案在28天月經(jīng)周期期間連續(xù)給藥。在單階段性方案中，在給藥期間每天施用相同劑量的抗雌激素和孕激素單元。連續(xù)28天施用抗雌激素加孕激素的聯(lián)合用藥物將消除與其他口服避孕方案有關(guān)的戒斷性出血，還消除與僅含孕激素的口服避孕方案有關(guān)的不規(guī)律性出血(突破性出血和血斑)。
當(dāng)按照28天單階段性方案施用實(shí)例32的化合物和左炔孕諾酮時，下列劑量是優(yōu)選的，方案A是最優(yōu)選的。
方案 實(shí)施例32左旋甲炔諾酮A 2mg 90μgB 3mg 75μgC 5mg 100μg本發(fā)明的抗雌激素加孕激素避孕藥也可按照階段性方案(即，兩階段、三階段、四階段性等)在每個月經(jīng)周期施用28天。在這類方案中，在特定階段，每天施用相同劑量的聯(lián)合用藥，各階段的劑量不同于其前面階段和隨后階段的劑量。在典型的四階段方案中，各階段為7天?？梢允撬碾A段漸升方案，其中抗雌激素和孕激素的劑量從階段I到階段II是增加的，從階段II到階段III也是增加的；然后第四階段的劑量通常低于第一階段。本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員都清楚，本發(fā)明將覆蓋其中第一或第二階段的劑量為最高的方案。其他變化包括在全部四個階段期間的孕激素的劑量恒定不變，同時四個階段的抗雌激素劑量是變化的，并且階段III的劑量通常是最高的，階段IV劑量通常是最低的?；蛘撸谒膫€階段期間的抗雌激素的劑量可以不變，同時孕激素的劑量可以各階段有所不同。
對于給藥，抗雌激素加孕激素的聯(lián)合用避孕藥優(yōu)選以提供全部每日劑量的單位劑量形式，即片劑或丸劑施用。孕激素和抗雌激素優(yōu)選混合在同一劑量單位中。這類劑量單位可采用本領(lǐng)域普通專業(yè)人員熟知的常規(guī)方法制備。在各劑量單位中，避孕活性的孕激素和雌激素可與賦形劑、載體、可藥用載體和著色劑混合。
本發(fā)明還提供了適于每日口服給藥的避孕藥盒，該藥盒中包括全部28個獨(dú)立的劑量單位。在該藥盒中，每個劑量單位包括每日劑量相當(dāng)于30-150微克左炔孕諾酮孕激素活性的孕激素和每日劑量相當(dāng)于0．5-25毫克實(shí)例32的化合物的抗雌激素的聯(lián)合用藥物。每日劑量安排優(yōu)選排列于凸泡包裝或度盤式(dial pack)包裝類型的片劑分配器中。上面描述了具體提及的孕激素和抗雌激素以及各種聯(lián)合給藥的具體優(yōu)選劑量。
權(quán)利要求
1．一種提供避孕的方法，該方法包括對育齡婦女在每28天的月經(jīng)周期中連續(xù)施用28天避孕有效量的結(jié)構(gòu)式I或II的抗雌激素或其可藥用鹽和孕激素的聯(lián)合用藥物，
其中R1是H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基、鹵素或者1-12個碳原子的一個或多個氟取代的烷氧基；R2是H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基、鹵素、1-12個碳原子的一個或多個氟取代的烷氧基、氰基、1-6個碳原子的烷基或者三氟甲基，條件是當(dāng)R1是氫時，R2不是OH；R3和R4各自分別是H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基、鹵素、1-12個碳原子的一個或多個氟取代的烷氧基或者氰基；X是H、1-6個碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或者鹵素；n是2或3；Y是飽和的、部分飽和的或不飽和的5-7元含氮雜環(huán)，該環(huán)可任意地含有第二個選自-O-、-NH-、1-6個碳原子的烷基胺、-N＜和S(O)m的雜原子；m是0-2。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Y是
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1選自H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基、芐氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基或者鹵素；R2、R3和R4分別選自H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基、芐氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基、鹵素、氰基、1-6個碳原子的烷基或者三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，條件是當(dāng)R1是氫時，R2不是OH；X選自H、1-6個碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或者鹵素；并且Y是
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的孕激素選自左炔孕諾酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、孕諾酯、奧沙特隆、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素和屈螺酮。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中的孕激素是左炔孕諾酮。
6．根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中的抗雌激素選自a)5-芐氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；b)5-芐氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷(azepan)-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；c)5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；d)5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；e)5-芐氧基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；f)5-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；g)5-芐氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；h)5-芐氧基-2-[3，4-亞甲基二氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；i)5-芐氧基-2-[4-異丙氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；j)5-芐氧基-2-[4-甲基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；k)5-芐氧基-2-(3-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；l)1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(3-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚或其可藥用鹽；m)5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；n)5-芐氧基-2-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚或其可藥用鹽；o)5-芐氧基-2-(3-甲氧基-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-3-甲基-1H-吲哚或其可藥用鹽；p)5-芐氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚或其可藥用鹽；q)5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚或其可藥用鹽；r)1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚或其可藥用鹽；s)4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚}鹽酸鹽；t)4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚鹽酸鹽；u)3-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；v)4-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-2-基}-苯酚或其可藥用鹽；w)2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-芐基}-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；x)5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚鹽酸鹽；y)1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-甲氧基-2(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚鹽酸鹽；z)2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；aa)1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；ab)4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚鹽酸鹽；ac)1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；ad)2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；ae)2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；af)1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；ag)2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；ah)1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；ai)2-(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；aj)2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；ak)2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；al)1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-異丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；am)2-(4-環(huán)戊氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；an)2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；ao)2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；ap)2-(3-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；aq)1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(3-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；ar)2-(3-氟-4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；as)2-(3-氟-4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；at)2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；au)3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；av)3-氯-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；aw)3-氯-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；ax)3-氯-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；ay)3-氯-2-(4-羥基-2-甲基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽；az)2-(4-羥基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-5-酚鹽酸鹽；ba)5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)芐基]-1H-吲哚-3-甲腈鹽酸鹽；bb)1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-1H-吲哚-3-甲腈鹽酸鹽；bc)1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚二丙酸酯的鹽酸鹽；bd)1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚二新戊酸酯的鹽酸鹽；be)2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-1H-吲哚-5-酚二新戊酸酯或其可藥用鹽。
7．根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中抗雌激素是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其可藥用鹽。
8．根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的方法，其中抗雌激素是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸酯。
9．根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中在28天的每天中施用相同劑量的抗雌激素和孕激素的聯(lián)合用藥物。
10．一種提供避孕的方法，包括對育齡婦女在每28天的月經(jīng)周期中連續(xù)施用28天的每日劑量為0．5-25毫克的1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸酯和30-150微克左炔孕諾酮的聯(lián)合用藥物。
11．權(quán)利要求10的方法，其中在28天的每天中施用相同劑量的聯(lián)合用藥物。
12．一種提供避孕的方法，包括對育齡婦女在每28天的月經(jīng)周期中連續(xù)施用28天的非子宮營養(yǎng)性抗雌激素和孕激素的聯(lián)合用藥物。
13．權(quán)利要求12的方法，其中孕激素選自左炔孕諾酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、孕諾酯、奧沙特隆、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素和屈螺酮。
14．權(quán)利要求13的方法，其中的抗雌激素選自雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、萘福昔定、托瑞米芬、TAT-59、levomeloxifene、LY-353381、CP-336156、MDL-103323、EM-800和ICI-182780。
15．權(quán)利要求14的方法，其中在28天的每天中施用相同劑量的抗雌激素和孕激素的聯(lián)合用藥物。
16．一種適于每日口服給藥的避孕藥盒，包括28個獨(dú)立的劑量單位，每單位中含有非子宮營養(yǎng)性的抗雌激素和孕激素的聯(lián)合用藥物。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的藥盒，其中的抗雌激素是結(jié)構(gòu)式I或II的化合物或其可藥用鹽，
其中R1是H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基、鹵素或者1-12個碳原子的一個或多個氟取代的烷氧基；R2是H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基、鹵素、1-12個碳原子的一個或多個氟取代的烷氧基、氰基、1-6個碳原子的烷基或者三氟甲基，條件是當(dāng)R1是氫時，R2不是OH；R3和R4各自分別是H、OH、2-12個碳原子的烷氧羰基或芳烷氧羰基、1-12個碳原子的烷氧基或芳烷氧基、3-12個碳原子的環(huán)烷氧基、鹵素、1-12個碳原子的一個或多個氟取代的烷氧基或者氰基；X是H、1-6個碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或者鹵素；n是2或3；Y是飽和的、部分飽和的或不飽和的5-7元含氮雜環(huán)，該環(huán)可任意地含有第二個選自-O-、-NH-、1-6個碳原子的烷基胺、-N＜和S(O)m的雜原子；m是0-2；并且孕激素選自左炔孕諾酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、孕諾酯、奧沙特隆、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素和屈螺酮。
18．權(quán)利要求17的藥盒，其中的抗雌激素是是1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸酯并且孕激素是左炔孕諾酮。
全文摘要
本發(fā)明提供一種避孕的方法,該包括方法對育齡婦女在每28天的月經(jīng)周期中連續(xù)施用28天的非子宮營養(yǎng)性抗雌激素和孕激素的聯(lián)合用藥物。
文檔編號A61K31/55GK1278732SQ98810911
公開日2001年1月3日 申請日期1998年11月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月6日
發(fā)明者M·J·加斯特, C·P·米勒 申請人:美國家用產(chǎn)品公司