專利名稱：包含芳化酶抑制劑、孕激素和雌激素組合的組合物及其治療子宮內膜異位癥的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種聯(lián)合使用芳化酶抑制劑、孕激素和雌激素治療子宮內膜異位癥的方法。本發(fā)明還涉及含有所述組合的藥物制劑。
子宮內膜異位癥的特征在于子宮腔外出現(xiàn)子宮內膜樣組織，子宮內膜異位癥是在絕經前的婦女中大量檢查出的一種病癥。據(jù)估計其影響2-10％的育齡婦女。在月經周期中這種子宮內膜樣組織在荷爾蒙的環(huán)境中與正常的子宮內膜一樣相應變化，以致當雌激素和黃體酮的濃度改變時，這種組織如同子宮內膜一樣本身生長和脫落。子宮內膜異位癥的癥狀包括骨盆疼痛、痛經和性交痛，雖然除了嚴重的子宮內膜異位癥外，子宮內膜異位癥與不育癥的確切關系還不確定，但是常常發(fā)現(xiàn)它與不育癥相聯(lián)系。[關于子宮內膜異位癥和現(xiàn)在的治療策略的概述，用戶可參考Olive DL.Pritts EA.(2001)New England Journalof Medicine.345(4)266-75]。為了根除這種疾病，使用了藥物方法和手術方法，以及這兩種方法的結合，然而在很多情況下治療是沒有療效的，相關癥狀再次出現(xiàn)了。
雌激素是最明確的促細胞分裂劑，其促進導致骨盆疼痛增加的子宮外組織的生長和炎癥。已經成功地用于治療子宮內膜異位的治療有抑制絕經前的婦女雌激素主要來源，即卵巢的生產，或者產生所謂的假絕經期。在早先的治療中，促性腺激素釋放因子激動劑的類似物(GnRH類似物)抑制腦垂體產生LH(促黃體生成激素)并且抑制FSH(促卵泡激素)到較低的水平，這樣就抑制了卵巢產生雌甾二醇。降低循環(huán)的雌甾二醇的濃度到絕經后的范圍改善了骨盆疼痛和壓迫的癥狀并產生子宮內膜植入物的退化。炔羥雄烯異唑和孕激素類藥劑也用于治療這種疾病。用GnRH類似物治療雖然是有效的，但由于潛在的對骨無機鹽的密度的影響，這種治療的期限是6個月。由于用炔羥雄烯異唑治療有促成雄性性狀的副作用，這種治療也有限制。
病人常常不能忍受和/或適用現(xiàn)用的醫(yī)學方法。另外，存在很高的復發(fā)率。
例如，在完成6個月LupronTM-depot(其含有GnRH激動劑亮丙瑞林)的過程之后18個月，只有52％的病人疼痛明顯緩減。在其余的病人中，疼痛的復發(fā)率大約是每年5-20％(累積的平均比率5年達到53％)。重型子宮內膜異位癥的復發(fā)率5年高達75％[參見Rice VM(2002)Annals of the New York Academy of Sciences 955343-352]。在治療骨盆疼痛的婦女中，停止治療以后癥狀通常相當快地反復。然而在藥物治療以后的一段時間，癥狀的強度減輕了。用GnRH激動劑治療后復發(fā)率與用炔羥雄烯異唑治療之后的相似，這兩種方法與手術切除得到的復發(fā)率相似。
最近的工作已經證明除了卵巢，其它的雌激素來源有助于子宮內膜異位癥的發(fā)展和連續(xù)的出現(xiàn)。特別是高水平的局部芳化酶活性和以子宮內膜異位的組織本身內雌激素的產生顯示對維持子宮內膜異位和子宮內膜異位病理生理學是中心問題。因此，已經提出芳化酶抑制劑用于治療子宮內膜異位[Bulun et al(2000)Human ReproductionUpdate 6(5)，413-418；Bulun et al(2000)Trends inEndocrinology and Medicine 11(1)，22-27]。
連續(xù)給與GnRH類似物，通過抑制腦垂體產生促性腺激素，使得循環(huán)的雌甾二醇的濃度降低到絕經后的范圍。然而對于絕經前的婦女，由于反饋機理，下丘腦-垂體中軸，不會如期望芳化酶抑制劑能降低血清雌甾二醇濃度，結果是當循環(huán)的雌甾二醇濃度降低時，腦垂體產生更多的促性腺激素，它反過來刺激卵巢產生雌激素。已經假定了促性腺激素、促卵泡激素(FSH)濃度增加能導致在卵巢中形成囊腫。伴隨芳化酶抑制劑使用孕激素藥劑應該可以減少垂體促性腺激素的涌入。伴隨施用孕激素的另一個好處是由于占主導地位的孕激素的作用，它預計能直接引起位置正常的子宮內膜變薄。
雖然雌激素對子宮內膜異位具有病理性的作用，但它還具有對許多組織，例如骨的保護作用。因此，用降低雌激素的治療方法治療子宮內膜異位癥的副作用除了抑制雌激素的治療效果外，還抑制雌激素的保護作用。例如用GnRH類似物治療子宮內膜異位癥導致雌激素處在去勢水平，這產生的副作用包括暫時的陰道出血、潮熱、陰道干燥、性欲減少、乳房觸痛、失眠、憂郁、煩躁和疲勞、頭痛、骨質疏松癥和皮膚彈性減小。
因此，需要抑制雌激素驅動的子宮內膜異位癥狀，同時副作用最小的策略。芳化酶抑制劑與孕激素的組合應該對于骨損失有一些優(yōu)勢。然而，再向這種組合中加入雌激素比單獨加入孕酮不僅會更有效地防止骨損失，而且還預計會制止使用孕激素一般看到的破裂出血。然而，在絕經前的婦女中對患有子宮內膜異位癥的病人補充雌激素與使雌激素部分減少的使用芳化酶抑制劑的治療方法相結合預計會使病情加重或者減少用芳化酶抑制劑治療的效果。實際上，使用子宮內膜異位模型在野生型小鼠和破壞芳化酶的小鼠中研究，F(xiàn)ang等人發(fā)現(xiàn)在芳化酶抑制劑來曲唑中加入雌激素導致子宮內膜異位的病變尺寸增加，因此加重了子宮內膜異位癥[Fang et al(2002)Journal ofClinical Endocrinology & Metabolism87(7)，3460-3466]。我們已經研究了芳化酶抑制劑、孕激素和雌激素的組合，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)與預期的相反，向芳化酶抑制劑和孕激素的組合中加入雌激素有效減輕了患有嚴重的子宮內膜異位癥的婦女的癥狀。而且，這種聯(lián)合治療很好忍受，只有輕度的潮熱、點樣破裂，并且在初始期間和后處理之間臀部和脊柱的骨密度測定值沒有顯著的變化。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面是提供一種治療子宮內膜異位癥的方法，包括用芳化酶抑制劑、孕激素和雌激素的組合給藥。
根據(jù)本發(fā)明的再一個方面是提供芳化酶抑制劑、孕激素和雌激素的組合在制備用于治療子宮內膜異位癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的再一個方面是提供一種用于治療子宮內膜異位癥的藥物組合物，該組合物含有芳化酶抑制劑、孕激素和雌激素的組合，其與藥學上可接受的稀釋劑或載體混合。
為了免除對這種藥物組合物的懷疑，將組分按照下面的敘述進行配制(i)將芳化酶抑制劑、孕激素和雌激素混合在一起成為一個配方；(ii)將兩個組分混合在一起成為一個配方，一個組分單獨配制，同時給藥或按順序給藥；或(iii)單獨配制每個，同時給藥或按順序給藥。
在本說明書中，芳化酶抑制劑被定義為通過抑制芳化酶而阻止雌激素的代謝前體形成雌激素的化合物。芳化酶抑制劑的實例包括(i)睪內酯(17α-氧雜-D-homoandrost-1，4-二烯-3，17-二酮)，描述在“Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，”49，672(1979)中；(ii)化合物去氫甲基睪丸-4，6-二烯-3，17-二酮、去氫甲基睪丸-4，6-二烯-17β-醇-3-酮乙酸酯、去氫甲基睪丸-1，4，6-三烯-3，17-二酮、19-炔基化甾體，描述在德國專利申請DE 3124780中，(iv)10-(1，2-丙二烯基)甾體，描述在德國專利申請DE 3124719中，(v)19-硫代雄甾烷衍生物，描述在歐洲專利申請中，公開號，EP100566，(vi)4-雄烯-4-醇-3，17-二酮及其酯，描述在“Endocrinology”1977，Vol.100，No.6，1684頁和美國專利4,235,893中，(vii)1-甲基-15α-烷基-去氫甲基睪丸-1，4-二烯-3，17-二酮，描述在德國專利申請DE 3539244中，(viii)10β-炔基-4，9(11)-雌二烯衍生物，描述在德國專利申請DE 3644358中，和(ix)1，2β-亞甲基-6-亞甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮，描述自歐洲專利申請EP 250262。
芳化酶抑制劑進一步的實例選自包括阿他美坦、福美司坦、法唑、來曲唑、pentrozole、阿納托唑和伏羅唑。
芳化酶抑制劑更優(yōu)選阿納托唑。阿納托唑可以按劑量給藥和/或按計劃輸送0.1-10mg/天，優(yōu)選0.5-5mg/天，最優(yōu)選阿納托唑給藥1mg/天。
在本說明書中，孕激素被定義為模仿黃體酮的部分作用或者全部作用的天然的或合成的促孕物質。孕激素的實例包括19-去甲睪酮的衍生物，例如雌烷和甾烷，和17α-乙酰氧孕酮(孕烷)的衍生物。雌烷的實例包括炔諾酮及其乙酸酯，和雙醋酸炔諾酮。甾烷的實例包括甲基炔諾酮和左旋甲炔諾酮和左旋甲炔諾酮的較少促成雄性性狀的衍生物，例如去氧孕酮、肟炔諾酯和甲地妊娠素。孕激素的進一步的實例包括甲基炔諾酮、左旋甲炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、去氧孕酮、肟炔諾酯和雙醋酸炔諾酮。優(yōu)選的孕激素是左旋甲炔諾酮。左旋甲炔諾酮可以按劑量給藥和/或按計劃輸送0.05-0.15mg/天，優(yōu)選0.1mg/天。
在本說明書中雌激素被定義為對雌激素受體有激動劑活性的化合物。規(guī)定為部分激動劑和完全激動劑，然而優(yōu)選完全激動劑。部分激動劑的實例是三苯氧胺。完全激動劑的實例包括雌激素、雌二醇、甲氫龍和乙炔基雌二醇。完全激動劑進一步的實例包括雌激素、雌二醇、甲氫龍和乙炔基雌二醇。優(yōu)選的雌激素包括乙炔基雌二醇和甲氫龍。更優(yōu)選的雌激素是乙炔基雌二醇。乙炔基雌二醇可以以一次劑量給藥和/或按計劃輸送0.01-0.06mg/天，優(yōu)選0.02mg/天。
本發(fā)明的組合的孕激素和雌激素組分可以方便地通過包含雌激素和孕激素的組合生育控制丸藥來提供。這種生育控制丸藥的實例包括包含下述成分的藥片(i)乙炔基雌二醇和炔諾酮；(ii)乙炔基雌二醇和肟炔諾酯；(iii)乙炔基雌二醇和去氧孕酮；(iv)乙炔基雌二醇和左旋甲炔諾酮；(v)乙炔基雌二醇和甲地妊娠素；(vi)乙炔基雌二醇和甲基炔諾酮；和(vii)甲氫龍和炔諾酮。
優(yōu)選的組合避孕丸藥包含乙炔基雌二醇和左旋甲炔諾酮。
在本發(fā)明的一個方面，連續(xù)給藥至少6個月。然而，還可考慮治療1-2年。還可考慮治療2年以上。
最優(yōu)選對絕經前的婦女進行治療，然而還可考慮對絕經后的婦女進行治療，對于這些婦女考慮過使用雌激素替代治療，然而現(xiàn)在認為這對于子宮內膜異位是禁忌的。
本發(fā)明的組合的另一個方面是計劃針對結合手術切除和/或在前或在后的一個或多個激素治療過程仍難以治療的病人。激素治療的實例包括用GnRH類似物治療。
術語“手術切除”是指手術除去子宮內膜異位的植入物和/或減少子宮內膜異位的傷痕引起的粘連。這種切除可以包括用例如激光進行的切除。
為了實施本發(fā)明，以一個制劑或以多個制劑的形式提供本發(fā)明的組合，制劑包含組合的一個或多個組分。組合的成份可以同時給藥或每個組分在不同的時間給藥。優(yōu)選同時給藥。本組合可以以各種制劑的形式提供，例如腸胃外提供(如水懸浮液或油懸浮液)或口服提供(如藥片、粉末、膠囊、顆粒、水懸浮液或油懸浮液)。本組合優(yōu)選以可口服提供的制劑的形式提供，每日給藥。然而，緩釋劑型或儲存或透過皮膚起作用的制劑也可以用于本組合的給藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明的再一個特征是提供一種藥物制劑，它包含芳化酶抑制劑、孕激素和雌激素，藥物制劑優(yōu)選治療子宮內膜異位。
為了制備本發(fā)明的藥物制劑，可以將惰性的藥學上可接受的載體加入組合物的組分中，組合物可以是固體或者液體的。固態(tài)制劑包括粉末、藥片、可分散的顆粒、膠囊和扁囊劑。
固體載體可以是一種或多種物質，其同時可以作為稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或藥片崩解劑；它還可以是形成膠囊的材料。
在粉末中，載體是細分散的固體，其與細分散的活性組分混合。在藥片中，活性組分與適當比例的具有必要的粘合性質的載體混合，并且壓緊成要求的形狀和大小。
合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點的蠟、可可脂等等。
術語制劑包括活性組分與作為載體提供膠囊的的形成膠囊的材料的混合物，其中活性組分(有或者沒有其它的載體)被載體包裹，這樣載體與活性組分結合。同樣地包括扁囊劑。藥片、粉末、扁囊劑和膠囊可以用作適合口服的固體劑型。
液態(tài)組合物包括溶液、懸浮液和乳狀液?；钚晕镔|的無菌水或水-丙二醇溶液可以是適合腸胃外給藥的液體藥劑實例。液體組合物還可以在含水的聚乙二醇溶液的溶液中配制?？诜芤菏峭ㄟ^活性組分在水中溶解，依照要求加入合適的著色劑、香味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑制備的。用于口服使用的水懸浮液是通過在水中分散磨碎的活性組分和粘性材料，例如天然的合成的膠質、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽和其它的藥物制劑領域已知的懸浮劑制備的。
藥物制劑可以是單位劑型。以這種形式，將組合物分成含適量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，包裝包含分離的大量制劑，例如包裹的藥片、膠囊和小瓶或安瓿中的粉末。單位劑型還可以是膠囊劑、扁囊劑或藥片本身，或者可以是合適數(shù)目的這些包裝形式。
現(xiàn)在參考下列非限制性的實施例說明本發(fā)明。
設計臨床試驗來評價聯(lián)合使用芳化酶抑制劑、孕激素和雌激素治療子宮內膜異位的療效。試驗中的18位病人患有嚴重的與子宮內膜異位相關的骨盆疼痛，他們以前對手術切除和一個或多個激素治療過程的結合沒有響應。病人的年齡范圍在23-46，病人全部具有正常的卵巢功能。這些病人用口服的芳化酶抑制劑阿納托唑[ArilnidexTM]1mg/天結合含雌激素的避孕丸藥Alesse21TM每天一片[Alesse 21TM包含孕激素左旋甲炔諾酮(0.1mg)和雌激素乙炔基雌二醇(0.02mg)]。評價病人的疼痛嚴重程度和副作用的嚴重程度。在這18位病人中，9位病人完成了本研究。
疼痛自我評價直觀模擬疼痛得分體系(VAS)，使用0(沒有疼痛)到10(最大疼痛)幾個不同的嚴重程度，每天登記嚴重程度。全部病人初始期間疼痛記分在7-10之間。表1和2顯示了本試驗中測定的疼痛結果。表1顯示完成本次研究的9位病人的數(shù)據(jù)，表2顯示本次研究的全部病人的數(shù)據(jù)，標明了病人每個時間點的數(shù)字結果表明在每個時間點病人的疼痛明顯減少，直到最后的6月的時間點疼痛緩減在增加。
表1完成本研究的9位病人的月平均疼痛值通過ANOVA確定統(tǒng)計顯著性，后面是Newman-Keuls多重比較測試
表2試驗中全部病人的月平均疼痛值
1所有結果互相之間顯示了統(tǒng)計顯著性。
副作用在排定的辦公出診中獲得副作用情況，并記錄在病人的圖表中。監(jiān)測的潛在的副作用包括缺乏可容忍性(即缺乏血雌激素過少的癥狀，例如與GnRH治療有關系的癥狀，例如暫時的陰道出血、潮熱、陰道干燥、性欲減少、乳房觸痛、失眠、憂郁、煩躁和疲勞、頭痛、骨質疏松癥、點樣破裂和皮膚彈性減小)和安全問題(即沒有涌入導致卵巢刺激和孢囊形成和保守的骨密度測定值的促性腺激素)。
最常常觀察到的副作用是輕度的潮熱和點樣破裂，雖然一些病人出現(xiàn)了點樣破裂，但是幾乎僅僅是由于偶然中斷含雌激素避孕丸藥的結果。
在初始期間和后處理之間臀部和脊柱的DEXA骨密度測定值沒有顯著的變化。
每月測定FSH、LH、雌甾二醇和雌甾酮顯示與初始期間沒有明顯的改變。因此觀察到沒有促性腺激素涌入。
因此，芳化酶抑制劑、雌激素和孕激素的組合產生有效地治療了子宮內膜異位的癥狀，同時具有相對良性的副作用輪廓的結果。
權利要求
1.芳化酶抑制劑、孕激素和雌激素的組合在制備用于治療子宮內膜異位癥的藥物中的用途。
2.根據(jù)權利要求1的用途，其中芳化酶抑制劑選自阿他美坦、福美司坦、法唑、來曲唑、pentrozole、阿納托唑和伏羅唑。
3.根據(jù)權利要求2的用途，其中芳化酶抑制劑是阿納托唑。
4.根據(jù)前述任一權利要求的用途，其中孕激素選自甲基炔諾酮、左旋甲炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、去氧孕酮、肟炔諾酯和雙醋酸炔諾酮。
5.根據(jù)權利要求4的用途，其中孕激素是左旋甲炔諾酮。
6.根據(jù)在前任一權利要求的用途，其中雌激素選自乙炔基雌二醇和甲氫龍。
7.根據(jù)權利要求6的用途，其中雌激素是乙炔基雌二醇。
8.一種藥物組合物，包含根據(jù)權利要求1-7中任一權利要求所述的組合。
9.根據(jù)權利要求8的藥物組合物，用于治療子宮內膜異位癥。
10.一種治療子宮內膜異位癥的方法，包括用芳化酶抑制劑、孕激素和雌激素的組合給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種使用芳化酶抑制劑、孕激素和雌激素的組合治療子宮內膜異位癥的方法。本發(fā)明還涉及含有所述組合的藥物制劑。
文檔編號A61K31/4196GK1747736SQ200480003563
公開日2006年3月15日 申請日期2004年2月3日 優(yōu)先權日2003年2月5日
發(fā)明者S·魯賓 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司