專利名稱：口服避孕及調(diào)節(jié)月經(jīng)的雌激素/孕激素/抗孕激素方法和藥盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用雌激素合并抗孕激素或用雌激素-孕激素合并抗孕激素對雌性哺乳動物進(jìn)行口服避孕，以及調(diào)節(jié)絕經(jīng)前，絕經(jīng)期前后和絕經(jīng)后婦女之月經(jīng)和/或減少不定期出血的方法與藥盒。
雖然使用雌激素/孕激素結(jié)合形式的口服避孕藥抑制排卵一直是對婦女進(jìn)行可逆的藥物生育控制的最有效措施，但因?yàn)槭褂眠@種方法進(jìn)行長期避孕所造成的已知的有害付作用(特別是對于40-44歲年齡組的吸煙婦女)，所以多年來一直試圖建立以低雌素劑量達(dá)到避孕的方法。
因此，在過去合用雌激素/孕激素口服避孕的30年里，一直在穩(wěn)定地下調(diào)用于絕經(jīng)前婦女口服避孕目的和絕經(jīng)后婦女之雌激素替代治療目的的每日雌激素給藥劑量。如EP-A-0 253，607中公開了(作為優(yōu)選實(shí)施方案)給絕經(jīng)前婦女每日口服含1mg 17β-雌二醇和0.075mg左旋甲基炔諾酮的片劑，共用23或24(23-26)天，其后5或3(2-5)天“無藥丸”或給“空白藥丸”(每周期共28天)的口服避孕方法(該文獻(xiàn)公開的所有內(nèi)容均列為本文參考文獻(xiàn))。
與此同時，雖然孕激素成分的量也稍有降低，但降低的促雄性特征仍處于優(yōu)勢。另外，已以多種用藥方法制成了這些可接受的配方，包括單相的和多相的。結(jié)果，如今的口服避孕藥就雌激素相關(guān)凝血病癥的發(fā)生率和嚴(yán)重性，以及保持循環(huán)中高密度脂蛋白膽固醇水平的更“親脂的”孕激素的聚積效應(yīng)來說要安全得多(參見Spellacy，WNet al.，“Am.J.Obstet Gynecol”1980;137，109;Scott J'Z et al.，“Fertil Steril”1987，30141;Mishell，DR Jr.et al.，“J.Report Med，”1990，35(Suppl.4)447-481;Speroff I.，“Contemp.Obstet.Gynecol”1991，36∶65;Meilis GB et al.，“Contraception”1991，43，23;Stamplfer MJ，Willett WC et al.，“Am.J.Obstet.Gynecol.”1990，163285)。
口服避孕藥配方的這一進(jìn)展在歐洲最為突出，并且已擴(kuò)展到美洲等地。事實(shí)上，有關(guān)每日服用只含有20-35μg雌激素的口服避孕藥丸的大量資料已推動食品與藥物管理局生育與母體保健藥物咨詢委員會同意將低劑量口服避孕藥用于絕經(jīng)期前后(如35-50歲)的健康不吸煙婦女〔參見Mishell(1990)和Speroff(1991)，出處同上;U.S.Food and Drug Administration，Advisory Committee on Maternal and Reproductive Health，1989，Rockville，Maryland;and Rosenberg，L.et al.，JAMA 1985，2532965〕。在日本，現(xiàn)已第一次發(fā)展了符合安全和有效性標(biāo)準(zhǔn)的口服避孕藥，在一年左右時間內(nèi)即可預(yù)見醫(yī)生和病人的一般可利用性。
當(dāng)考慮降低口服避孕藥中本來已較低的雌激素-孕激素的每日給藥劑量時，主要涉及兩個問題(1)保持避孕效果;和(2)避免在控制子宮內(nèi)膜出血中造成進(jìn)一步損壞。鑒于現(xiàn)已證明即使可得到的最低劑量口服避孕產(chǎn)品仍可有持久避孕效果，所以隨著雌激素/孕激素劑量的降低，已從總體上增加了出血控制問題的發(fā)生率，后者本身表現(xiàn)在突破性出血(最終流出或沾污)或在“無藥丸”的一周內(nèi)排除經(jīng)閉(預(yù)期的月經(jīng))(參見Gray，RH.“Endometrial Bleeding and Steroidal Contraception”;Diczfalusy E.Fraser RS，Webb FTE(Eds.)，Bathe，EnglandPittman Press;199014-19，and Cullbery G.et al.，“Contraception 1982，26∶229)。
本發(fā)明的目的是解決在口服避孕和激素替代治療中同時給予雌激素和孕激素時出現(xiàn)的與降低每日雌激素和/或孕激素劑量有關(guān)的出血控制問題。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種以超低雌激素和/或孕激素口服劑量使雌性哺乳動物實(shí)現(xiàn)避孕的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種允許發(fā)生正常月經(jīng)并調(diào)節(jié)其來潮的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種自身給藥的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種去掉與常規(guī)或低口服劑量雌激素-孕激素口服避孕或激素替代治療相關(guān)之付作用的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供實(shí)踐本發(fā)明方法的藥盒。
本發(fā)明的另一個目的是提供有效地誘導(dǎo)進(jìn)行雌激素/孕激素口服避孕或雌激素和/或孕激素替代治療之女性月經(jīng)和/或減少不定期出血(突破性出血)的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的其他目的對于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。
就方法方面來說，本發(fā)明涉及避免與給雌性哺乳動物服用劑量低至足以造成突破性出血和消除經(jīng)閉的單一雌激素或與孕激素合用之雌激素有關(guān)的出血問題的方法，該方法包括通過周期性地給雌性動物服用可有效地顯著減少或消除突破性出血和任意地誘導(dǎo)增生的子宮內(nèi)膜組織剝落量的抗孕激素，從而誘導(dǎo)月經(jīng)。
就生產(chǎn)方面來說，本發(fā)明涉及適于口服攝入并適于誘導(dǎo)進(jìn)行雌激素-孕激素口服避孕或雌激素或雌激素孕激素替代治療之雌性者月經(jīng)的醫(yī)藥組合物，其包含與一定量的雌激素和孕激素混合的，月經(jīng)誘導(dǎo)量的抗孕激素，其中當(dāng)給予這一量的雌激素和孕激素時可有效地實(shí)現(xiàn)口服避孕而在至少連續(xù)20天內(nèi)沒有受到雌性性腺的干擾。
在有關(guān)生產(chǎn)的另一個方面，本發(fā)明涉及含有以常規(guī)方式安排的(如Berlex Laboratories“Levien 21”)至少20個口服劑量單位的藥盒，其中每一單位含有選擇上有效量的雌激素和孕激素，當(dāng)每天攝入其1個劑量單位達(dá)20天或更多天數(shù)時，這一量可使性腺女人實(shí)現(xiàn)口服避孕，但其可促進(jìn)突破性出血和/或排除性經(jīng)閉的發(fā)生。
在有關(guān)藥盒的第一個實(shí)施方案中，確定一個只含誘導(dǎo)月經(jīng)量的抗孕激素的附加口服劑量單位之給藥時間，以便在攝入20個或更多個雌激素/孕激素口服劑量單位以后攝入之。藥盒的這一實(shí)施方案的一個變化是，在給予含抗孕激素口服劑量單位前，增加雌激素/孕激素聯(lián)合口服劑量單位數(shù)量，如增至21個或以上，如20個或多達(dá)180個單位。另一改變是欲給絕經(jīng)期前后或絕經(jīng)后的女性進(jìn)行雌激素替代治療時，從某些或所有藥片中除去孕激素。這些改變適用于那些希望在通常的4周療程后延長其藥物調(diào)節(jié)的月經(jīng)周期的個體。
在本發(fā)明藥盒方面的第二個實(shí)施方案中，確定在給于上述第一實(shí)施方案的20個或更多個口服劑量單位(如Berlex Laboratories的“Levien 28”)后，給予6個或更多個安慰劑口服劑量單位，以保持“每天1粒”的服藥方法，并提醒病人什么時候開始一個新的用藥周期。
在有關(guān)藥盒的第三個并且是優(yōu)選的實(shí)施方案中，代替上述含6個或更多個安慰劑口服劑量單位的藥盒，是該藥盒包含28或29或30個口服劑量單位，其中每個含有相當(dāng)于第一個實(shí)施方案之前21個劑量單位的低劑量雌激素和孕激素。在該實(shí)施方案中，在安排于第22天服用的劑量單位中還含有誘導(dǎo)月經(jīng)量的抗孕激素。
本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)了通過在“無藥丸”期間，即在每天口服給藥大約服21天雌激素和孕激素并在該月周期內(nèi)一周沒有加雌激素和孕激素時，或者較好當(dāng)期望在未受干擾的每日給藥雌激素和/或孕激素期間來月經(jīng)時，可以用抗孕激素誘導(dǎo)月經(jīng)以最大限度地減少或完全避免因使用小于常規(guī)劑量的雌激素和孕激素來實(shí)現(xiàn)口服避孕時所常常發(fā)生之實(shí)破性出血和消除性經(jīng)閉的發(fā)生。
另外，可在不中斷同時連續(xù)口服低劑量雌激素/孕激素避孕藥的情況下，用抗孕激素實(shí)現(xiàn)正常月經(jīng)來潮。連續(xù)進(jìn)行超低劑量口服雌激素/孕激素避孕的服藥方法，并結(jié)合周期性如期隔30、60或90天服用抗孕激素，如RU486，可以提供可預(yù)見的月經(jīng)控制。
這種方法的生理學(xué)理論基礎(chǔ)是通過未受干擾的服藥方法來避免“濾泡脫逸”，從而保持對垂體-卵巢-子宮軸的較小程度的藥理學(xué)抑制作用。使用當(dāng)今的低劑量口服避孕藥產(chǎn)品，在“無藥丸”的間隔期內(nèi)能夠比前數(shù)十年使用的較高劑量藥丸更迅速地恢復(fù)粗壯的卵巢濾泡生長。隨著增加的內(nèi)源性雌二醇分泌子宮內(nèi)膜迅速增殖(已知均可在“無藥丸”的7天時間內(nèi)加速)，本身導(dǎo)致較少的月經(jīng)間突破性出血，以及較少的消除經(jīng)閉。按程序間斷地服用孕酮拮抗劑，以確保每隔四周或更長間隔，如每60、90、120、150、180或更多天數(shù)出現(xiàn)增生之子宮內(nèi)膜組織的剝脫，而沒有出現(xiàn)這一口服避孕藥服藥方法所造成的“無藥丸”的干擾作用。
按照本發(fā)明的方法間斷如間隔一個月或更長時間，如二或三個月，四個月或半年給服抗孕激素以誘導(dǎo)月經(jīng)，可通過維持在濾泡期比常規(guī)低劑量雌激素/孕激素口服避孕有更高水平的內(nèi)源性血清雌二醇，從而得以避免如突破性出血和消除經(jīng)閉等出血問題。
在正常月經(jīng)周期中，孕酮是由排卵后生成的黃體產(chǎn)生的。在本發(fā)明的避孕方法中，在至少接近每一受調(diào)節(jié)的周期結(jié)束時，如在大約每個周期的后兩周，服用孕激素連同雌激素，以使增殖期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變成分泌期，從而減少發(fā)生與相反的雌激素作用相關(guān)之子宮內(nèi)膜癌的危險。然而，當(dāng)使用抗孕激素時，不管服用雌激素和/或孕激素是否在月經(jīng)周期的月經(jīng)周期內(nèi)受到干擾，均可單獨(dú)用抗孕激素達(dá)到月經(jīng)來潮。
雌激素和孕激素的每日口服給藥劑量為達(dá)到使婦女可靠避孕或激素替代治療的最低劑量，即避孕劑量相當(dāng)于約5至30mg乙炔基雌二醇和約0.5至1.5mg乙酸炔諾酮。在全周內(nèi)每日劑量可以相同或者在不同周有所變化(如在使用Berlex Loboratories的“Tri-Levien”的情況下)，如當(dāng)期望每月來一次月經(jīng)時，即可在周期的來月經(jīng)這周內(nèi)減少或除去兩者或一種給藥的劑量。然后，如果在來月經(jīng)這周不給藥或減少劑量，最好在月經(jīng)周期的其他周里，例如在第二周，特別是第三周時相應(yīng)地增加劑量，以確保不在月經(jīng)之前發(fā)生突破性出血。
相似地，當(dāng)不期望每月來月經(jīng)時，如對于絕經(jīng)后女性，可簡單地周期性地如在末次月經(jīng)后的預(yù)定期間增加雌激素和/或孕激素的劑量，達(dá)到基線長期劑量以上，以抑制因長期使用低水平雌激素和/或孕激素所引起的少數(shù)突破性出血現(xiàn)象。
可用于本發(fā)明的孕激素的例子是微?；型?15-30mg/天)、炔諾酮和其酯如乙酸酯(0.1-0.75mg/天)、異炔諾酮(0.3-0.6mg/天);二乙酸炔諾醇(0.3-0.75mg/天)、甲基炔諾酮(0.05-0.2mg)和左甲基炔諾酮(0.03-0.15mg/天)、乙酸氯地孕酮、環(huán)丙氯地孕酮、乙酸環(huán)丙氯地孕酮、去氧孕烯、諾孕酯、二氫螺旋孕酮(dihyrospirenone)、左甲基炔諾酮及孕二烯酮(等于0.03-0.15mg)(Schering Ag，Berlin，美國專利4，081，537)。
有關(guān)所列示的這些化合物，可參見B.Runnebaum et al.，“Female ContraceptionUpdate and Trends”，Springer-Verlag，Berlin，1988，pp.64-90，109-121，122-128 and 129-140;例中其中第65頁和第68-70頁列出各種孕激素;第110和111頁(

圖1和表1)列出了合成的孕激素類;第122頁，圖1列出了孕激素;第129-133頁(圖1-10)和第137頁，表2列出了孕激素類。
可用于本發(fā)明的雌激素的例子是乙炔基雌二醇和雌二醇及它們的酯，如乙酸酯、戊酸酯、苯甲酸酯和十二酸酯(5-15mg)、炔雌醇甲醚(20-25mg/天及結(jié)合的雌激素(5-15mg/天)或美國專利4，681，875和4，738，957所述的長效雌三醇酯。
可經(jīng)任何途徑以常規(guī)方法使用這些孕激素和雌激素，例如經(jīng)口服或肌肉注射或透皮或通過陰道環(huán)等可保持藥物活性的途徑給藥。大多數(shù)雌激素和合成的孕激素是口服有活性，因此最好以片劑、糖衣片劑、膠囊劑或丸劑的形式經(jīng)過這一途徑給藥。如果孕激素和/或雌激素是以片劑或糖衣片劑的形式給藥，后者可含有醫(yī)藥上可接受的載體，如黃蓍膠、玉米淀粉或白明膠等粘結(jié)劑;藻酸等崩解劑;硬酯酸鎂等潤滑劑。另外，雌激素和/或孕激素可以透皮或通過陰道環(huán)釋放。
雌激素和/或孕激素較好在沒有中斷的情況下給藥，因?yàn)閱斡每乖屑に乜捎行У卣T導(dǎo)月經(jīng)，或其給藥可在月經(jīng)期或月經(jīng)前;如在給抗孕激素開始的第1天至其后的大約第6天可受到干擾。因此，可以以比常規(guī)劑量更低的劑量長達(dá)6個月或更長時間地使用雌激素和孕激素而不受中斷，在此期間，可按預(yù)期的和預(yù)先選定的效率如每20、30、60、90、120、150或180天，通過在預(yù)期月經(jīng)來潮日之前的1，2和/或3天給予月經(jīng)誘導(dǎo)量的孕激素，以誘導(dǎo)月經(jīng)。
可用于本發(fā)明的孕激素的例子是RU486(Mifepristone Roussel Uclaf，Paris)、“Onabristone”(Schering Ag，Berlin;美國專利4，780，461及下列專利和專利申請中描述的類固醇美國專利4，609，651特別涉及化合物利洛司酮(11β-(4-二甲基氨基-苯基-17β-羥基-17α-(3-羥基-丙-1-(Z)-烯氧基-4，9(10)雌二烯-3-酮);美國專利申請序號No.06/827，050特別涉及化合物11β-4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌二烯-3-酮和11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1(2)-丙炔基)-4，9-雌二烯-3-酮;美國專利申請序號No.07/283，632;美國專利申請序號No.07/541，806(相當(dāng)于歐洲專利申請EP-A 04042831);以及其抗孕激素，如美國專利4，891，368。24-72小時內(nèi)所服抗孕激素的量約為50至500mg，可以一次或分幾次給藥?？筛鶕?jù)臨床經(jīng)驗(yàn)很容易的確定為周期性地誘導(dǎo)月經(jīng)所需的最小量。
在同一天或連續(xù)幾天一次或分次給予抗孕激素后，通?？稍?-4天后來月經(jīng)。
也在月經(jīng)周期的適當(dāng)日子，如其后的20天或任何一天，如30、60、90、120、150和/或180天將抗孕激素與每日劑量的雌激素和孕激素混合給藥。
在其生產(chǎn)制品實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及實(shí)踐本發(fā)明的方法的材料、試劑及藥盒。
就藥盒來說，本發(fā)明涉及含有適于口服給藥之20或28個劑量單位的常規(guī)多劑量單位。所有這些不同包裝規(guī)格的制品物在其選擇地前20個或更多個單位中包含一定量的雌激素和孕激素，此量應(yīng)在連續(xù)的21天自我服用1劑量單位時，能有效地阻止1個周期的濾泡生成，但這個量比其有效地避免出血問題發(fā)生的量小。在21劑量單位包裝產(chǎn)品的最后一個劑量單位和22及28個劑量單位包裝產(chǎn)品的第22個劑量單位中，含有可有效地阻止出血問題發(fā)生并可誘導(dǎo)月經(jīng)量的抗孕激素。28劑量單位產(chǎn)品中的第22至第28個劑量單位可同前21個劑量位一樣含有低劑量雌激素和孕激素。
含有雌激素和孕激素和/或抗孕激素的劑量單位最好適于口服給藥，但也可適于舌下、直腸、陰道或局部(在皮膚上)應(yīng)用。適于口服攝入的劑量單位較好是片劑，膠囊劑或糖衣劑。此外，抗孕激素最好包含有同一個或多個含有雌激素和孕激素的單位中。
用于本發(fā)明方法中的醫(yī)藥組合物通常含有與常規(guī)藥用載結(jié)合的抗孕激素。一般有效劑量的抗孕激素為大約每公斤體重1.0至10mg。有效劑量將根據(jù)所選用的給藥方式被處理之哺乳動物的特定種而有所變化。
在醫(yī)藥組合物方面，本發(fā)明涉及在當(dāng)其相應(yīng)被性腺雌性哺乳動物連續(xù)攝入21天能口服避孕的口服活性雌激素或口服活性孕激素的混合物中，含有月經(jīng)誘導(dǎo)量的抗孕激素的口服劑型，如丸劑、片劑、膠囊劑或液體制劑，其中還可含有常規(guī)藥用載體，如在固體制型的情況下可還有粘結(jié)劑，充填劑或稀釋劑，或如上文所述的含水或含醇液體。該組合物可基于連續(xù)或依次雌激素和孕激素避孕藥用方法被個體攝入，如當(dāng)期望來月經(jīng)時常規(guī)每日合用口服雌激素和孕激素。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可按批量形式分配口服雌激素/孕激素，如可瓶裝30、60或100個藥片或膠囊或瓶裝液體制劑，因?yàn)檫@樣才可于整個給藥期間不改變其每日劑量。
供助上文所作的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)進(jìn)一步努力即可最充分地利用本發(fā)明。因此，下述特定優(yōu)選實(shí)施方案應(yīng)視看作僅是舉例說明，而不是以任何方式限制本公開的其余內(nèi)容。
在前面的描述和下列的實(shí)施例中，指出的所有溫度除特別指出者外均為攝氏溫度，所有份數(shù)和百分比均為分重量份數(shù)或百分比。
文中列出的所有專利申請，專利和公開發(fā)表的出版物均以全文列為本文參考文獻(xiàn)。
實(shí)施例實(shí)施例Ⅰ在連續(xù)超低量避孕期間間斷給予抗孕激素靈長類動物選擇34只有按規(guī)律推測的排卵月經(jīng)周期(進(jìn)入研究前的這個月28.7±3.4天)的成年雌性恒河猴(Macaca mulatta)它們的自發(fā)經(jīng)期間為3.7±1.6天。因?yàn)檫@些靈長類動物與婦女在下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸上有很廣泛的生理相似性，所以可作為研究人口服避孕藥應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)動物。(參見Hodgen，GD，“Fertil Steril”1982，38281;Danforth DR。et al.，“Contraception”1989，39321，以及Van Vem JFHM，et al.，“Contraception”1989，40171)。
這些猴的平均體重為5.8±1.6kg(X±SEW)。它們分別被關(guān)在受控制的環(huán)境中(光照12小時，溫度23℃)。它們食物為市售的靈長動物食品(Purina，St.Louis，MO)并加有水(ad Libium)。
東弗吉尼亞醫(yī)科學(xué)校(Easfeyn Virginoa Medical School)有完全被認(rèn)可的動物研究設(shè)施，這些設(shè)施由其動物護(hù)理與使用委員會遵照國立健康研究院(National Lnstitutes of Health)的“實(shí)施動物的護(hù)理與使用指南”(“Guide to Care and Use of Laborafory Animals”)，公共健康服務(wù)中心(Public Health Service)的“實(shí)驗(yàn)動物護(hù)理與使用原則”(“Priciples for The Care and Use of Laboratory/Animals”，以及美國農(nóng)業(yè)部的1985年修改的動物福利補(bǔ)充規(guī)定。
研究設(shè)計(jì)本研究分兩個部分進(jìn)行部分Ⅰ是適合間隔的三次口服避孕藥處理周期，每次均通過管飼法口服給藥21天然后7天不作給藥處理，從而模擬商品口服避孕藥丸包裝的傳統(tǒng)服用方法。這一設(shè)計(jì)確保所有(32只完成該過程的猴)個體將在最初調(diào)整的間隔期內(nèi)接觸到藥物，在得出人體使用資料之前，這一用藥方法已顯示有比長期避孕藥使用者暫時較高的突破性出血發(fā)生率(參見Gray(1990);Culkey et al.，(1982)，文獻(xiàn)同上)。從陰道試子(將頂部帶棉花的施用器放在0.9%鹽水中沾濕)和其他手工方法每天在上午7-9點(diǎn)之間檢查出血(客觀地記錄血斑、中度流血或明顯的月經(jīng))。只在處理周期2中，但包括前一周，每天于光氯胺酮麻碎(30-50mg，Vetalar，Parke Davis，Morris Plains，NJ)下從股靜脈中收集血液樣品。收獲血清并冷凍后用于以后對雌二醇和孕酮的放射免疫分析(Danforth et al.，(1989)，文獻(xiàn)同上)，該分析在開始第Ⅱ部分研究之前完成，從而保證以超低劑量用藥達(dá)到排卵抑制。
在部分Ⅱ中，將其中30只動物隨機(jī)分成5個處理組，每組6只(1)口服在部分Ⅰ中使用的避孕藥，繼續(xù)(21+7天的服法)6個月;(2)連續(xù)(沒有“無藥丸”的間隔期)每天服用雌激素-孕激素，并在處理的第30、60、90、120、150和180天合并口服1天的抗孕激素(RU486);(3)同第二組相同，但只在第60、120和180天給服孕酮拮抗劑;(4)同第二組，但只在第90和18天給服RU486;(5)每天服用雌激素-孕激素，連續(xù)給180天，但沒有用任何抗孕激素處理。同部分Ⅰ一樣，每天檢查陰道血液，直到第187天。整個研究中每周收集一次股靜脈血，以鑒定通過孕酮水平升高而引起的可能的突發(fā)排卵;血清含量在1.0mg/ml以上即被視為卵巢黃體功能及可能排卵的指證。同樣分析這些樣品的雌二醇水平，以監(jiān)測正在進(jìn)行的內(nèi)源性雌激素生物合成。分別在第1和3組中的2只猴在進(jìn)一步的程序中退出實(shí)驗(yàn)，1只是因?yàn)槠ふ睿硗庖恢粍t是因?yàn)槟钢父腥径荒芫植刻幚?。?jù)信這一情況的發(fā)生均與激素處理無關(guān)。
藥物處理為了達(dá)到超低劑量口服避孕并調(diào)整用于這些較小(與人比)體重實(shí)驗(yàn)動物的商品用藥劑量，口服使用1.2μg/天的乙炔基雄二醇和0.06mg/天的乙酸炔諾酮。這可將商品藥片(以常規(guī)21天量包裝的“Loestrin 1/20”，Parke Davis，Morris Plains，NJ)研成粉末來實(shí)現(xiàn)，其中每片含有1mg乙酸炔諾酮和20μg乙炔基雌二醇。
在部分Ⅱ的處理周期中，作為每片50mg的片劑周期性給予RU486(“Mifepristone”、Roussel Uclaf，Paris)，并結(jié)合連續(xù)的雌激素-孕激素口服避孕藥處理法，但其中第1和5組除外。先前的研究已表明，這一劑量的RU486可足以從子宮內(nèi)膜、子宮肌層和子宮頸的受體中置換天然孕酮，從而誘導(dǎo)與自發(fā)月經(jīng)差不多的暫時(通常在48小時內(nèi))和完全的子宮基底部和峽部組織脫落(參見Healy Dl，et al.，“Fertil Steril”1983，40253;Danforth DR et al.，Contraception 1989，40199)。因?yàn)榇萍に睾驮屑に爻煞忠呀?jīng)合并使用，所以即使在RU486給藥的間隔期內(nèi)也包括孕激素。
從與人類等價劑量比較的角度來說，猴接受的每日劑量(猴體重約6kg，如女體重為60kg)為12μg乙炔基雌二醇和0.6mg乙酸炔諾酮。因此，與當(dāng)今美洲或歐洲的商品最低劑量結(jié)合的口服避孕藥相比，這一超低劑量口服避孕藥配方可使每日雌激素-孕激素用量減少40%。即使考慮到連續(xù)超低劑量用藥時，相對于常規(guī)的21+7天程序，在年度化基礎(chǔ)上的藥物處理日應(yīng)為92天以上，這一處理方法使其外源雌激素-孕激素年接觸比率減少20%以上。
統(tǒng)計(jì)學(xué)估算和結(jié)果用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算第Ⅰ部分研究中所得結(jié)果的組間差異，并使用F統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)進(jìn)行比較，結(jié)果P＜0.05，顯示差異性顯著。
顯然監(jiān)測月經(jīng)的兩個月經(jīng)因素(突破性出血率和停止用量時間(“無藥丸”)并沒有任何顯著差異(P＞0.05)，但是卻觀察到某些趨勢，即(1)在周期2和3中突破性出血的發(fā)生率顯著降低(2)在“無藥丸”的間隔期中排除月經(jīng)的期間稍短于各月。而在期望的排除月經(jīng)的時差排除經(jīng)閉(監(jiān)測到第三個月經(jīng)因素)的發(fā)生率在相對于周期1的處理周期3中并沒有顯著增加。雌激素和孕激素的循環(huán)水平間接反映了雌激素-孕激素藥物對垂體促性腺激素分泌的抑制作用。雖然血清雌二醇在接近第二周期處理日的“無藥丸”間隔期內(nèi)明顯升高，但正在沒有治療時最高水平達(dá)25pg/ml左右并在第21天降至約25pg/ml所表明的，因重新給藥而阻敞了濾泡成熟。因?yàn)樵型奖３衷诨蚪咏谡麄€檢測法的較低測定極限，所以這些根據(jù)進(jìn)一步表明所有32只猴的排卵可能都受到了阻礙。
所列出的得自第Ⅱ部分研究的數(shù)據(jù)，為在6個處理周期到180天的期間內(nèi)有子宮內(nèi)膜出血表現(xiàn)的處理組的數(shù)據(jù)。突破性出血和月經(jīng)的平均(±SEM)數(shù)是將記錄的發(fā)生總數(shù)(第1組為每處理周期，或第2-5組為30天間隔)除以該組中被觀察之個體數(shù)目而計(jì)算出的。在這些數(shù)據(jù)列表中，月經(jīng)(在預(yù)期的間隔期排除或誘導(dǎo)了出血)是根據(jù)在“無藥丸”的間隔期內(nèi)(第1組)，或在連續(xù)超低劑量口服避孕期間內(nèi)間斷服用RU486后7天內(nèi)(第2-4組)查出陰道血而記錄的。同樣，在這些停止口服避孕藥或在給予孕酮拮抗劑后不久的預(yù)期月經(jīng)時間內(nèi)沒有觀察到陰道出血，則記錄為排除經(jīng)閉。
對于第一組，從第1至第6個處理周期，突破性出血的發(fā)生率改變很小。然而，將得自部分Ⅱ的整個數(shù)據(jù)與部分Ⅰ的數(shù)據(jù)相比較，顯出突破性出血率累積降低2.4倍(P＜0.05)。相對于部分Ⅰ的第1處理周期，部分Ⅱ的第3處理周期中也達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異(P≤0.05)。
對于以30、60或90天間隔間斷給予單一劑量RU486的第2-4組，當(dāng)將得自第2-4組的總體數(shù)據(jù)與第1組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較時，可知總的突破性出血的發(fā)生率降低了57%(P＜0.05)。但第5組表現(xiàn)出對連續(xù)超低劑量口服避孕的獨(dú)特反應(yīng)。與所有其他研究組相比，在第5特別是第6個30天間隔期中突破性出血的頻率中度增加(P＜0.05)。
就藥物撤除或RU486誘導(dǎo)的月經(jīng)來說，按傳統(tǒng)的21+7天服藥法給藥的超低劑量口服避孕藥可使月經(jīng)流血比預(yù)處理的自發(fā)月經(jīng)周期天數(shù)較短(分別為1.7±0.5天和總體相對的3.7±1.6天);在給RU466后出血的月經(jīng)比單獨(dú)受干擾的給藥周期是出現(xiàn)的月經(jīng)期較長(3.1±0.8天;P＜0.05)。在RU486處理組中，出血形式明顯差異(P＞0.05)。最后，接受不受干擾之超低劑量口服避孕藥物療程180天(組-5)的那些靈長類動物證明了比其他被處理組有較長期間的撤除月經(jīng)(4.9±3.5天，P＜0.05)。然而，根據(jù)在預(yù)處理周期中的發(fā)現(xiàn)，所觀察到的個體化程度沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異(P＞0.05)。
當(dāng)在進(jìn)行連續(xù)口服避孕藥用藥時間斷地加服RV 486，可明顯地降低第Ⅱ部分研究中的經(jīng)閉的發(fā)生率。事實(shí)上，在服用RV 486后沒有不出血的猴子，不過有的猴子只有短至1或2天的時間有陰道血。相反，當(dāng)使用21+7天常規(guī)服藥方法或連續(xù)給予超低劑量口服單獨(dú)避孕藥時，總的經(jīng)閉發(fā)生率為20-30%(P＜0.05)。
整個第Ⅱ部分研究中，每周血清孕酮水平都保持在1.0ng/ml以下，發(fā)現(xiàn)只有1例的值為1.4ng/ml。再次分析該樣品所得濃度為0.25ng/ml，這提示其初次測定值可能因檢測方法有誤所致，而不是表明可能提高了排卵泡或黃體活性。同時，在180天研究期間，第1-5組的總血清雌二醇濃度分別為37±19、23±7、27±7、22±5、25±3和26±6，這說明不論是否服用RU 486，在連續(xù)服用超低劑量口服避孕藥期間均表現(xiàn)有明顯(P＜0.05)低的雌激素水平。
這些發(fā)現(xiàn)與使用常規(guī)21天給藥加7天“無藥丸”的給藥方法或使用共180天不受干擾之處理方法時所用的超低劑量口服避孕藥是足以阻止排卵這一結(jié)果相一致。但與使用雌激素/孕激素治療時聯(lián)合加用RU486相比，不論給藥方法是21+7天程序還是延長的連續(xù)治療方法，在”無藥丸”的間隔期內(nèi)突破性出血或排除經(jīng)閉等出血問題發(fā)生率均有所增加。
以30，60或90天間隔間斷地加用抗孕激素RU486與出血表現(xiàn)的兩次改善有關(guān)。觀察到在月經(jīng)間的間隔期內(nèi)減少了突破性出血，并在預(yù)期的時間可靠地誘發(fā)了月經(jīng)。另外，總地看來，在服用RU486后減少的月經(jīng)流血期間也稍長。當(dāng)連續(xù)口服避孕藥而不給RU486時，在第5，特別是第6個30天期間內(nèi)突破性出血的頻率明顯增加。與進(jìn)行傳統(tǒng)的21+7天治療或連續(xù)給藥但不服抗孕激素時所見到的結(jié)果相比，只以30、60或90天間隔服用孕酮拮抗劑的如此處理的雌性動物始終表現(xiàn)有最低的(少57%)突破性出血率。
已知在開始口服避孕藥的婦女中，最初服用周期內(nèi)突破性出血的頻率比繼后的服藥周期高。據(jù)信常常報導(dǎo)的這一觀察結(jié)果可能反映了藥物激素調(diào)整的生物學(xué)作用，以及沒有服避孕藥之經(jīng)驗(yàn)婦女用藥不當(dāng)。在該靈長類動物模型中進(jìn)行的上述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與這些觀點(diǎn)部分相符;即是說，通過在最初3至4個月以常規(guī)21+7天服藥法用21±超低劑量口服避孕藥處理，觀察到突破性出血發(fā)生率的逐漸降低。雖然所觀察到的突破性出血的絕對頻率比常常報導(dǎo)的在婦女中的發(fā)生頻率低，但這可能是由于對猴依照經(jīng)驗(yàn)實(shí)施處理和/或其他與劑量、服藥法或動物品種有關(guān)的差異。再者，在將動物分成第Ⅱ部分研究的5個組之前，已基于該長達(dá)三個月周期之第Ⅰ部分研究的周期性處理程序穩(wěn)定了這些靈長類動物，從而可能改善了我們的有關(guān)RU486對與口服低劑量避孕藥有關(guān)的出血控制問題之影響的認(rèn)識。服用RU486不僅始終地與明顯減少突破性出血有關(guān)，而且不管是以30、60天還是90天間隔給藥，在所有例子中抗孕激素可在72小時內(nèi)可靠地誘發(fā)一定量出血。沒有作間隔的RU486處理時，在預(yù)期的出血時間經(jīng)閉的發(fā)生率會因21+7天常規(guī)給藥法和單獨(dú)的180天連續(xù)處理(第5組)而提高。后來的數(shù)據(jù)提示連續(xù)口服避孕藥需要偶然的子宮內(nèi)膜剝落，以防止加重出血的無規(guī)律性。
根據(jù)上述數(shù)據(jù)，對于在連續(xù)超低劑量口服避孕藥加間斷服用RU486期間改善了出血控制的原因有幾種可能的解釋。例如，當(dāng)使用傳統(tǒng)的21+7天給藥方法時，在短暫的“濾泡脫逸”期間存在以血清，雌二醇水平幾乎無變化(固定在25pg/ml左右)并且沒有突發(fā)的雌二醇分泌為特征的“無藥丸”間隔期，此時用RU486處理可能以三種方式起作用(1)通過其對子宮內(nèi)膜的抗有系分裂性質(zhì)強(qiáng)制調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的迅速增殖;(2)阻止孕激素過度超過占優(yōu)勢的雌激素(此時乙酸炔諾酮乙炔基雌二醇的比例為501);以及(3)可通過組織的偶然剝落抵削延長的連續(xù)口服避孕藥用藥法所引起的子宮內(nèi)膜組織積聚和最后導(dǎo)致的較高突破性出血率。
總之，該項(xiàng)靈長類動物研究的結(jié)果與下列的可行性相符合(1)進(jìn)一步降低雌激素-孕激素制劑口服避孕藥的每日劑量;(2)連續(xù)超低劑量口服避孕藥，其中每天服藥片的間隔期在不受干擾的情況下延長至30、60和90天;以及(3)與連續(xù)口服避孕給藥程序結(jié)合，使用單一間斷劑量的抗孕激素，以降低月經(jīng)間突破性出血發(fā)生率并避免排除性經(jīng)閉(已知這兩種臨床表現(xiàn)均與現(xiàn)行的低劑量口服避孕法有關(guān))。
因此，本發(fā)明可用于提高口服避免的安全性，使使用者滿意并且可靠，而又不影響避孕效果。另外，因?yàn)檫B續(xù)雌激素/孕激素服藥法(用藥者不需記住停藥至開始用藥的天數(shù))，如使用21天周期藥片包裝的藥物，不會降低而且事實(shí)上可提高婦女的避孕效果，另外大多數(shù)病人可通過在超低劑量雌激素/孕激素口服避孕藥中間斷加服抗孕激素以有意義地減小所經(jīng)受的月經(jīng)的微小差異，從而婦女從十幾歲到絕經(jīng)期都可不斷提高她們所期望的性活力。
另外，雖然有些婦女期望能因周期性口服避孕藥物而每4周定期來月經(jīng)(每年13次)，但其他一些婦女則及愿月經(jīng)來潮次數(shù)少些，故期望設(shè)計(jì)出安全有效的產(chǎn)品以確保月經(jīng)次數(shù)較少，如每年只有4次。本發(fā)明提供了這樣一種產(chǎn)品，其中使用了以連續(xù)服藥方法給藥的低劑量雌激素-孕激素藥片，當(dāng)期望來月經(jīng)或有醫(yī)療指征時，則只在延長的間隔期合用抗孕激素。
再者，某些絕經(jīng)后婦女在進(jìn)行順序或合并雌激素-孕激素治療時，排除月經(jīng)是使用者難以接受治療的主要原因。按照本發(fā)明的治療用藥法，與孕激素結(jié)合使用連續(xù)雌激素替代治療，并間斷地使用抗孕激素以在一年內(nèi)只有幾次流出積聚的子宮內(nèi)膜組織并且不減低安全性和有效性，從而克服了病人不喜歡頻繁地周期性陰道出血的問題，并鼓勵絕經(jīng)后病人通過較少次數(shù)的月經(jīng)來維持顯然對心血管功能完整性和防止骨退行性變有長期優(yōu)點(diǎn)的激素替代治療。
在只有雌激素替代治療的情況下，通過間歇攝入抗孕激素，大部分病人的突破性出血會顯著減少，這是由于抗孕激素具有抗有絲分裂活性和對子宮內(nèi)膜的血管床具有有利作用。在抗孕激素給藥后，可不必發(fā)生排除出血，因?yàn)橛迷屑に責(zé)o子宮內(nèi)膜變形。
實(shí)施例Ⅱ在雌激素和雌激素加孕激素替代治療期間間歇抗孕激素給藥。
靈長類動物20只預(yù)先切除卵巢的Cynomolgus猴(Macaca fascicularis)已植入含單一雌二醇的皮下膠囊281天。從所述膠囊中釋放出的雌二醇所產(chǎn)生的血清雌二醇的濃度大約為75Pg/ml。在第191天植入皮下孕激素膠囊并保持直至第281天。從上述膠囊中釋放出的孕激素產(chǎn)生的血清孕激素濃度大約為4mg/ml。在實(shí)施例Ⅰ所述的東弗吉尼亞醫(yī)科學(xué)校的動物研究設(shè)施上進(jìn)行研究。
研究設(shè)計(jì)本研究的目的是估測接受雌激素和雌激素加孕激素替代治療的已切除卵巢的猴上進(jìn)行onapistone治療前和后的突破性出血。將20只猴分為下列四組1組，在第30，60，90，120，150，180，210，240，270天接受onapristone載體(鹽水);2組，在第30，60，90，120，150，180，210，240，270天接受3mg/kg i.m.onapristone;3組在相同的天數(shù)用10mg/kg i.m.onapristone處理;4組，在相同的天數(shù)接受30mg/kg i.m.onapristone。從第1天至281天每日進(jìn)行陰通拭子。在本研究中估測的初級參數(shù)是陰道出血的發(fā)生。
ongoing研究的初步結(jié)果延續(xù)雌二醇處理在載體處理組(1組)導(dǎo)致了突破性出血率的增大。在2-4組中進(jìn)行的onapristone處理沒有誘導(dǎo)出血，但卻降低了突破性出血的發(fā)生率。一旦雌激素和孕激素組合處理，已開始o(jì)nspristone誘發(fā)陰道出血。
藥盒實(shí)例提供了含適于口服攝入之28個單位劑量常規(guī)片劑的藥盒，其中每片含有12mg雌激素乙炔基雌二醇和0.6mg孕激素乙酸炔諾酮。
(a)在一個實(shí)施方案中，藥片是以常規(guī)環(huán)形或伸長的橢園形“跳道”外形安排的，并指示出一周內(nèi)相應(yīng)的天數(shù)，從而使病人能夠很容易地確定日常服藥程序。
作為這樣的產(chǎn)品的一個例子，可參見Berlex Laborat-ories的“Levien-28”。其中安排在第21天或后來的日子攝入的藥片中，除含有乙炔基雌二醇和乙酸炔諾酮外，還含有500mg抗孕激素RU486(“Mifepristone”，Roussel Uclaf)。
(b)在另一個實(shí)施方案中，只含有雌激素和孕激素，或只含有雌激素的20或更多個如20、23、24、30、60、90或120個藥片被松散地包裝在容器，如帶有平頂面的瓶或帶有可拍地一聲拆開之頂面的薄金屬盒內(nèi)，如常規(guī)用于包裝阿斯匹林片劑的容器，或類似容器內(nèi)。例如將只含有抗孕激素藥片或含雌激素與孕激素之混合物的藥片分別包裝在瓶蓋的可接近的凹內(nèi)，或包裝在粘附固定于一外殼或金屬盒之一個表上的泡形空間內(nèi)。在這種片劑的包裝上提供便于醫(yī)生(或病人)與日期和身份的空間，指示為誘導(dǎo)月經(jīng)此時應(yīng)換服某藥片(當(dāng)藥片含有抗孕激素和雌激素與孕激素時)或加服其他藥片(當(dāng)藥片只含有抗孕激素時)。藥盒內(nèi)所含藥片的數(shù)量應(yīng)提供一個28、30、60、90或120天的月經(jīng)周期連續(xù)雌激素/孕激素治療所需的量。
(c)在相當(dāng)于第一個實(shí)施方案的上述藥盒的類似包裝中，雌激素和孕激素的量可有所變化，即在前7片中，其量是35mg，且每片分別是1.5mg;下一個7片中，其量是30mg，且每片分別是0.8mg;再一個7片中，其量是20mg，且每片分別是0.6mg;最后一個7片中，其量是5mg，且每片分別是0.4mg。
(d)在上述藥盒之各成分的變化方面，可用25mg孕二烯酮代替片劑中的乙酸炔諾酮。
(e)在上述藥盒之各成分的其他變化中，用20mg美雌醇代替其中的雌激素。
(f)另外的變化形式是用500mg onapristone代替其中的抗孕激素。
可替換上述實(shí)施例中作了一般性或特殊描述的本發(fā)明所用試劑和/或操作條件，并可同樣成功地重復(fù)前述實(shí)施例。
根據(jù)上面的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地判定本發(fā)明的基本特征，并可在不背離本發(fā)明精神與范圍的前提下進(jìn)行多方面的改變和改進(jìn)以適應(yīng)不同的應(yīng)用及條件。
可替換上述實(shí)例中作了一般性或特殊描述的本發(fā)明所用試劑和/或操作條件，并可同樣成功地重復(fù)前述實(shí)施例。
根據(jù)上面的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地判定本發(fā)明的基本特征，并可在不背離本發(fā)明精神與范圍的前提下進(jìn)行多方面的改變和改進(jìn)以適應(yīng)不同的應(yīng)用及條件。
權(quán)利要求
1.避免與給雌性哺乳動物服用劑量低至足以造成突破性出血和排除性經(jīng)閉發(fā)生的雌激素有關(guān)之出血問題的方法，該方法包括周期性地給該雌性者服用可有效地顯著減少或消除突發(fā)性出血和任意地誘導(dǎo)積聚的子宮內(nèi)膜組織剝落量的抗孕激素，從而誘導(dǎo)月經(jīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中雌性哺乳動物是期望避孕的女性腺人，并且雌激素與有效地阻斷濾泡發(fā)生量的孕激素聯(lián)合給藥，從而在其中造成避孕狀態(tài)并在給予抗孕激素時透導(dǎo)月經(jīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中抗孕激素大約是按月給藥的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中雌性者是進(jìn)行激素替代治療的絕經(jīng)后婦女。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中雌激素與孕激素一起以有效地抑制了子宮內(nèi)膜增殖的量給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中抗孕激素拮抗劑是以長于一個月的間隔期給藥的。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中孕激素和雌激素在整個周期中中，包括月經(jīng)期不受干擾地持續(xù)給藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中服用孕激素制劑和雌激素在接近抗孕激素給藥日時受到干擾。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中抗孕激素是口服給藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中孕激素是Mifepristone。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中雌激素是乙炔基雌二醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中孕激素是乙酸炔諾酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中雌性哺乳動物是女性腺人，且所服用之雌性激素和孕激素的量是可有效地阻止濾泡發(fā)生，從而在其中造成避孕狀態(tài);其中抗孕激素經(jīng)口服給藥;且其中孕激素和雌激素在整個周期過程中包括月經(jīng)期間不受中斷地連續(xù)給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中抗孕激素大約是按月給藥的。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中抗孕激素是以長于一個月的間隔期給藥的。
16.至少包括21個含雌激素和孕激素之片劑的藥盒，當(dāng)將這些片劑連續(xù)攝入21天時其選擇性有效地實(shí)現(xiàn)性腺女人的連續(xù)口服避孕，但為避免突破性出血，其含有的量太低，此時片劑給藥在各月周期內(nèi)有以周計(jì)的時間受到中斷而誘導(dǎo)月經(jīng);并且該藥盒內(nèi)含有安排好的一種片劑，以便在已攝入至少20片含雌激素和孕激素的片劑后攝入該含有一定量抗孕激素的片劑以誘導(dǎo)月經(jīng)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥盒，其包括28個含雌激素和孕激素的片劑，安排被依次攝入并確定在此順序中當(dāng)服第20片或以后的藥片時連同服用含抗孕激素的片劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的藥盒，其中雌激素是乙炔基雌二醇，孕激素是乙酸炔諾酮，且抗孕激素是mifepristone。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的藥盒，其中雌激素是乙炔基雌二醇，孕激素是孕二烯酮，且抗孕激素是onapristone。
20.固體口服劑量單位形式的藥物組合物，其含有雌激素和孕激素的量避孕上分別相當(dāng)5mg至35mg乙炔基雌二醇和0.5mg至1.5mg乙酸炔諾酮，并且含有抗孕激素的量在婦女已攝入了至少20天相應(yīng)量的雌激素和孕激素后有效地誘導(dǎo)月經(jīng)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其含有0.5至35mg乙炔基雌二醇，0.5至35mg乙酸炔諾酮與50至500mg mifepristone。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其含有0.5至35mg乙炔基雌二醇，10至15mg孕二烯酮和50至500mg onapristone。
全文摘要
通過用抗孕激素周期性地誘導(dǎo)月經(jīng)而以低劑量雌激素和孕激素調(diào)節(jié)月經(jīng)并在需要時實(shí)現(xiàn)避孕，從而避免突破性出血和/或排除經(jīng)閉的發(fā)生。
文檔編號A61K31/565GK1079386SQ9310218
公開日1993年12月15日 申請日期1993年3月2日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月2日
發(fā)明者G·D·霍金, K·邱瓦利茲 申請人:舍林股份公司