專利名稱：含有雌激素和/或孕激素的外用貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有雌激素和/或孕激素的外用貼劑，其可用于預(yù)防或治療疾病如經(jīng)常在更年期或絕經(jīng)后婦女中發(fā)生的更年期綜合征(例如頭痛，熱潮紅，發(fā)汗等)，骨質(zhì)疏松癥，阿爾茨海默氏病，動脈硬化，高脂血癥以及其他疾病。
更準確地說，本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮吸收型貼劑，其使用的粘著基劑包括做有效成分的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，增粘樹脂，軟化劑，以及聚乙烯吡咯烷酮，其中粘著劑層含有作為活性成分的雌激素和/或孕激素。
背景技術(shù)：
絕經(jīng)后的婦女卵巢機能急劇降低。伴隨雌激素的減少經(jīng)常會導(dǎo)致熱覺，熱潮紅，發(fā)汗以及其他血管收縮神經(jīng)癥狀，它們是更年期綜合征的主要癥狀。激素分泌的減少還被認為是導(dǎo)致心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥的原因。為了預(yù)防或治療這些癥狀，可給患有更年期綜合征的婦女施用雌激素的口服制劑和注射劑。但是，口服給藥會導(dǎo)致大量藥物在消化道和肝臟代謝，因此需要給予高劑量才能達到預(yù)期的效果。通過注射給藥不僅會伴隨有注射針引起的疼痛，還會使血中雌激素濃度急劇升高。而且，藥物的效力會在短時間內(nèi)消失。當通過這些給藥途徑給藥時，雌激素會導(dǎo)致血栓癥，子宮內(nèi)膜異位癥，子宮癌以及其他副反應(yīng)。由于這些原因，有必要找到可長時間維持體內(nèi)藥物濃度在最小必需濃度的方法。
通過經(jīng)皮吸收制劑提供了維持藥物釋放的一個方法。因為通過這種途徑給藥不同于通過消化道或肝臟給藥，并且經(jīng)皮吸收制劑易于操作，這種給藥途徑已經(jīng)得到重視，迄今已進行了多次嘗試以提供理想的經(jīng)皮吸收制劑。
一個實例是儲庫型制劑，其中將雌二醇溶于由羥丙基纖維素和乙醇制成的凝膠中。這種儲庫型制劑通過使用乙烯-醋酸乙烯酯膜控制雌二醇的釋放(Japanese Patent Application Laid-OpenPublication No.Sho 57-154122)。但是，由于這些制劑含有揮發(fā)性成分，所以會擔心藥物釋放發(fā)生改變，另外，所含有的乙醇會刺激皮膚，經(jīng)常會使該制劑施用于皮膚的部位發(fā)紅。
提出的另一個實例是含有復(fù)合雌激素的經(jīng)皮吸收制劑(Japanes--e Patent Application Laid-Open Publication No.Sho 60-152413)。該制劑還含有作為經(jīng)皮吸收促進劑的甲醇。該制劑的問題是在貯存或使用過程中揮發(fā)性的甲醇會蒸發(fā)，以至于藥物的釋放隨時間發(fā)生變化。
還有另外一種經(jīng)皮吸收制劑，粘著劑層為丙烯酸粘著劑(JapanesePatent Application Laid-Open Publication No.Hei 4-342532和Hei 8-27003)。該制劑含有作為活性成分的炔諾酮，雌二醇及其酯。在該制劑中使用的丙烯酸粘著劑釋放藥物的能力低，刺激皮膚。因此對于長時間連續(xù)施用的經(jīng)皮吸收制劑而言丙烯酸粘著劑是不適合的。又提出了另一種含有雌激素使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)的經(jīng)皮吸收貼劑，其中使用脂肪酸脂作為溶解雌激素的成分(Japanese Patent Application Laid-Open Publication No.Hei 5-148145)。在該制劑種中用的脂肪酸脂不僅會降低粘著劑的凝集力，使粘著劑在施用部位殘留，還會刺激皮膚。
活體皮膚具有防止異物進入活體內(nèi)的防御機能。因此，通常認為通過皮膚輸送有效劑量的藥物是困難的。為克服這個問題，可向經(jīng)皮吸收制劑中加入吸收促進劑。但是，在很多情況下，加入這些促進劑會增加對皮膚的刺激。
在激素替代療法中使用的外用制劑必須在皮膚上長時間保留以維持有效的血藥濃度。為了長時間施用外用制劑，有必要提高外用制劑基劑材料的粘著力。另外，為了提高保持力，很有必要提高粘著劑在皮膚表面的粗糙面的錨定效果。為了提高粘著劑在皮膚表面粗糙面的錨定效果，必須提高用作粘著基劑材料的聚合物的活動度。但是，這會降低粘著劑的凝集力，導(dǎo)致凝集破壞，導(dǎo)致剝離外用制劑時粘著劑會在皮膚上殘留。因此，長期施用外用制劑需要控制粘著劑的錨定效果及其凝集力。
現(xiàn)在有許多文獻提出在外用貼劑中使用的支持層的柔軟性是實現(xiàn)高劑量經(jīng)皮藥物吸收的一個關(guān)鍵因素。雖然具有適合這種目的的物理性質(zhì)的柔性支持層可以由不同的材料如低密度聚合物膜，無紡布以及紡織布制得，但是每種都需要相當大的自由體積以保證支持層的柔軟性。但是，自由體積大的支持層往往吸收很多藥物，因此在長期貯存后，藥物釋放速率會降低，導(dǎo)致外用貼劑性能不足。
考慮到上述問題，本發(fā)明的一個主題是提供一種外用貼劑，該貼劑能夠保證雌激素和/或孕激素的高劑量經(jīng)皮吸收，幾乎不刺激皮膚。
本發(fā)明的公開為解決上述問題，本發(fā)明人進行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)具有特定組成的粘著劑層的外用貼劑提供了解決所有上述問題的方法。具體地，粘著劑層含有作為必須成分的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，增粘樹脂，軟化劑，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，以及雌激素和/或孕激素。
因此，本發(fā)明提供一種外用貼劑，包括支持層和覆蓋于支持層的粘著劑層，粘著劑層含有作為必須成分的5至50％重量的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，20至70％重量的增粘樹脂，10至60％重量的軟化劑，和1至20％重量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，還含有作為活性成分的雌激素和/或孕激素。
如上所述，本發(fā)明的一個特征在于外用貼劑的粘著基劑材料不僅含有SIS，增粘樹脂，PVP，還含有軟化劑，軟化劑溶解雌激素和/或孕激素，提高了貼劑與皮膚表面的粗糙面的結(jié)合能力(followingability)。因此本發(fā)明外用貼劑減少了藥物在貼劑基劑材料中的結(jié)晶。而且，該外用貼劑保證了藥物的穩(wěn)定釋放，幾乎不刺激皮膚。這些也是本發(fā)明外用貼劑的其他顯著特征。
附圖的簡短描述

圖1表示在試驗例2中進行的體外鼠透過性試驗的結(jié)果。
圖2表示在試驗例3中進行的體外鼠透過性試驗的結(jié)果。
實施本發(fā)明的最佳方式在本發(fā)明的外用貼劑中，在粘著基劑材料中使用的SIS量優(yōu)選為5至50重量％，更優(yōu)選為10至30重量％。如果其用量少于5重量％，則基劑材料的凝集力將會降低，因此基劑材料可能會在皮膚表面殘留。如果其用量大于50重量％，則基劑材料的凝集力會過高，以至于基劑材料的粘著力降低或可能使基劑材料的混合變得困難。
和SIS一起使用的增粘樹脂通過與SIS混合而使基劑粘著。雖然增粘樹脂可以是象松香基樹脂，油基樹脂以及萜烯樹酯的這樣一類樹脂，但是本發(fā)明特別優(yōu)選使用松香基樹脂。松香基樹脂的實例包括松香酯，氫化松香，松香甘油酯，氫化松香甘油酯，松香酸以及松香聚合物。在這些松香基樹脂中，特別優(yōu)選氫化松香甘油酯。
松香基樹脂比其他類型的增粘樹脂能夠溶解更多的孕激素，因此能有效防止制劑中藥物的結(jié)晶。松香基樹脂的量優(yōu)選是孕激素量的7倍或更多，更優(yōu)選為10倍或更多。為保證貼劑良好的粘著性，制劑中松香基樹脂的量優(yōu)選在20至重量70％的范圍，更優(yōu)選在40至50重量％的范圍。如果其用量少于20重量％，則貼劑會喪失粘著性。如果其存在量大于70重量％，則會使松香基樹脂太粘以致于從皮膚將其剝離時會導(dǎo)致皮膚刺激。
加入軟化劑可使粘著劑軟化，因此改善了粘著劑與皮膚的結(jié)合能力。軟化劑還可用于調(diào)整粘著劑的粘著力，因此當除去貼劑時可減少皮膚刺激。軟化劑的實例包括石蠟基油，硅油，高級脂肪酸，植物油以及聚丁烯。在這些軟化劑中，特別優(yōu)選液體石蠟。典型地，軟化劑的量在10至60重量％的范圍，優(yōu)選在20至40重量％的范圍。如果其用量少于10％，則粘著劑與皮膚的結(jié)合能力會降低，貼劑很容易從皮膚脫落。如果其用量大于60％，則粘著劑的凝集力會降低，以致于在貼劑的施用部位會殘留粘性物。
在粘著劑層使用的PVP用作溶解雌激素的成分。雖然本發(fā)明使用的PVP可以是任何分子量，但其分子量優(yōu)選為1,000,000或更小。PVP的量優(yōu)選是雌激素量的2倍或更多，更優(yōu)選是5倍。制劑中PVP的量優(yōu)選在1至20重量％的范圍，更優(yōu)選在2至10重量％的范圍。如果PVP存在的量少于1％，則不能溶解足夠量的雌激素。因此如果雌激素以過量的量存在，則在貯存期間雌激素會結(jié)晶，或如果加入的量比形成晶體的所要求量還少，則雌激素的釋放量不足以維持有效的血中激素濃度。如果PVP的存在量大于20％，則PVP會使基劑材料的凝集力降低，在貼劑的施用部位會殘留粘性物。
根據(jù)本發(fā)明，典型地，雌激素的使用量為0.5至5重量％，優(yōu)選1至3％重量。典型地，孕激素的使用量為1至10％重量，優(yōu)選2至5％重量。
除上述組分外，本發(fā)明所提供的貼劑還可含有其他在貼劑制備中通常使用的組分，可對這些組分進行選擇以適合本發(fā)明目的。這樣的組分的實例包括抗氧劑，例如丁基化的羥基甲苯(BHT)，以及填充劑，例如氧化鈦合二氧化硅。
雖然本發(fā)明貼劑的粘著劑層可以具有任何厚度，但是厚度優(yōu)選為約50至約100μm。太薄會使粘著劑層的粘著力降低，而太厚會使粘著劑層攜帶的剩余未使用藥物的量增加，導(dǎo)致生產(chǎn)成本的增加。另外，當和衣服摩擦時，太厚會使粘著劑層容易脫落。
已經(jīng)證明本發(fā)明外用貼劑中使用的支持層的柔軟性和伸縮性會對貼劑與皮膚結(jié)合的緊密程度產(chǎn)生影響，并且證明了其是實現(xiàn)高劑量經(jīng)皮藥物吸收的重要因素。雖然高柔軟性和高伸縮性的支持層可以由不同的材料如低密度聚合物膜，無紡布以及紡織布制得，但是隨著為了保證支持層的柔軟性和伸縮性而增加支持層的自由體積，支持層所吸附的藥物量也會增加。因此，自由體積大的支持層使藥物從貼劑的釋放速率隨時間而降低。因此外用貼劑性能可能變得不足。
為了解決這個問題，申請人設(shè)計了一種支持層，其為一種非常薄的，致密的非藥物吸收層的薄片和一種可緊密與皮膚表面的粗糙面以及皮膚移動相結(jié)合的柔性膜的層壓制品。已經(jīng)證明了這種支持層不吸收藥物，確保了高劑量的經(jīng)皮藥物吸收。優(yōu)選地，該藥物非吸收層由具有致密結(jié)構(gòu)，能夠形成薄膜，不影響藥物的材料制備。這種材料的實例包括金屬膜，金屬沉積膜以及高密度聚合物膜。在這些材料中，優(yōu)選高密度聚合物膜因為其具有多方面的適合性，成本低廉。特別優(yōu)選的材料是聚對苯二甲酸乙酯膜。這種膜的厚度優(yōu)選為0.1至20μm。厚度大于20μm的聚對苯二甲酸乙酯膜太硬以至于不能與皮膚表面的粗糙面以及皮膚移動緊密結(jié)合，導(dǎo)致經(jīng)皮藥物吸收降低。
覆蓋藥物非吸收層的柔性膜可以是能夠與皮膚表面的粗糙面以及皮膚移動緊密結(jié)合的任何柔性膜。其實例包括紡織布、無紡布以及由聚合物材料例如聚乙烯，聚丙烯，聚脲，聚氨酯，聚酯，聚乙烯醇以及聚氯乙烯制成的聚合物膜。典型地，這些膜的厚度為1至200μm，優(yōu)選為20至100μm。厚度小于1μm的膜不夠堅硬難于操作，而厚度大于200μm的膜不能與皮膚表面的粗糙面以及皮膚移動緊密結(jié)合，導(dǎo)致導(dǎo)致經(jīng)皮藥物吸收降低。厚膜的邊緣往往會貼附于衣服，容易從皮膚脫落。
在本發(fā)明提供的貼劑中，可用剝離層覆蓋粘著劑層。這種剝離層可以由材料例如聚對苯二甲酸乙酯，聚丙烯以及紙制成。如果必要可用硅酮處理剝離層，以使用適當?shù)牧涂蓪⑵鋭冸x。
可通過以下方法制備本發(fā)明的外用貼劑。將SIS，軟化劑，增粘劑，抗氧劑，填充劑以及其它成分溶于適當體積的甲苯中。將主要成分激素和PVP溶于適當體積的N-甲基-2-吡咯烷酮中，將所得溶液與粘著劑溶液混合。經(jīng)過脫氣處理后，將混合物涂于硅酮處理的聚對苯二甲酸乙酯膜，將該涂層在100℃干燥10分鐘，形成50至100μm厚的粘著層。用由聚對苯二甲酸乙酯膜和低密度聚乙烯膜的層壓制成的支持層覆蓋粘著層，使聚對苯二甲酸乙酯面對著粘著層。將所得層壓制品切割成需要的尺寸和形狀，制備得到本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑。
按上述制備的外用貼劑是有利的，因為活性成分雌激素和/或孕激素溶于粘著劑層，不會被支持層所吸附，該貼劑能夠與皮膚表面的粗糙面或皮膚移動緊密結(jié)合。該貼劑確保了活性成分高劑量的經(jīng)皮吸收，在長時間使用中可維持有效。因此，該貼劑可用于預(yù)防和治療更年期或絕經(jīng)后綜合征包括頭痛，熱潮紅，發(fā)汗，骨質(zhì)疏松癥，阿爾森海默氏病，動脈硬化，高脂血癥以及其他疾病。
實施例現(xiàn)在將通過實施例對本發(fā)明進行說明，實施例決不是用來限制本發(fā)明的范圍。除非另外指明，實施例和比較實施例中的組成以重量百分數(shù)計。
實施例1至4根據(jù)以下表1所示處方，制備本發(fā)明各個實施例的外用貼劑。
表1

比較實施例1至4根據(jù)以下表2所示處方，制備本發(fā)明各個比較實施例的外用貼劑。

試驗例1將實施例1至4和比較實施例1至4實施例的各個激素激素制劑切割成10cm2的正方形薄片。將每張薄片用層壓鋁袋包裝。將層壓鋁袋在不同的溫度條件下貯存，并通過目視和顯微鏡(放大率＝×400)進行經(jīng)時觀察以檢查在粘著劑層是否形成結(jié)晶。結(jié)果列于表3。
表3

注-表示顯微鏡下觀察或目視檢查沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)晶。
●表示使用顯微鏡觀察到結(jié)晶。
○表示目視檢查沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)晶。
從上述結(jié)果可以看出，在任何試驗溫度下在實施例1至4的任何貼劑的粘著劑層中軍沒有觀察到結(jié)晶。相反，在4℃貯存時在比較實施例1和3的貼劑的粘著劑層中觀察到結(jié)晶，而在40℃和60℃貯存時，在這些貼劑中沒有形成結(jié)晶。在40℃和60℃貯存時，在比較實施例2的貼劑的粘著劑層中形成結(jié)晶。但在4℃和25℃則沒有形成結(jié)晶。在25℃，40℃和60℃貯存時，在比較實施例4的貼劑的粘著劑層中形成結(jié)晶。但在4℃則沒有形成結(jié)晶。
試驗例2使用實施例3和比較實施例1的樣品貼劑在體外鼠皮膚透過性試驗中檢驗了本發(fā)明貼劑釋放雌二醇的能力。將兩種貼劑的每個樣品在4℃和25℃貯存2個月后使用。具體地，將剃毛的鼠腹部皮膚安裝在FRANZ擴散池上，該擴散池配有充滿磷酸鹽緩沖鹽水的接受室，通過水套將溫度為37℃的熱水進行循環(huán)。將分別從實施例3和比較實施例1的貼劑切割的圓形片(1.77cm2)貼于鼠皮膚上。每隔一段時間從接受溶液取樣，通過液相色譜測定透入每個樣品溶液的雌二醇的量。
結(jié)果見圖1。
如圖所示，在4℃和25℃貯存2個月的實施例3的貼劑之間沒有觀察到藥物滲透性具有顯著性差異。與在25℃貯存(2個月)的比較實施例1的貼劑相比，在4℃貯存2個月的比較實施例1的貼劑的滲透性變得更小。
試驗例3使用實施例3和比較實施例2的貼劑在體外鼠皮膚透過性試驗中檢驗了本發(fā)明貼劑釋放炔諾酮的能力。將兩種貼劑的每個樣品在25℃和60℃貯存2個月后使用。用與試驗例2相同的方法進行試驗測定釋放炔諾酮的能力。結(jié)果見圖2。
如圖所示，在25℃和60℃貯存2個月的實施例3的貼劑之間沒有觀察到藥物滲透性具有顯著性差異。與在25℃貯存(2個月)的比較實施例2的貼劑相比，在60℃貯存2個月的比較實施例2的貼劑的滲透性變得更小。
試驗例4使用兔皮膚進行單純一次性刺激試驗。在該試驗中，對實施例3的貼劑，市售品A(對照，使用丙烯酸粘著劑的激素包含型帶狀制劑(tape preparation))，以及市售品B(對照，儲庫型貼劑，激素溶于乙醇中)進行了比較。將每種貼劑貼到剃毛的兔背部皮膚上，保持24小時。在除去貼劑后1小時和24小時時，觀察皮膚。將每種貼劑施用于5只兔子，5只為一組。
結(jié)果見下面的表4。

從以上結(jié)果可以看出，實施例3的貼劑的刺激性顯著小于市售品A和B。
工業(yè)適用性如上所述，本發(fā)明提供的貼劑包括粘著劑層，該粘著劑層包括作為必須成分的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，增粘樹脂，軟化劑，以及聚乙烯吡咯烷酮，還含有作為活性成分的雌激素和/或孕激素。該貼劑能夠在其溶劑中保留很多藥物，保證了藥物的穩(wěn)定。在本發(fā)明的貼劑中，在貼劑的基劑材料中幾乎不會發(fā)生藥物的結(jié)晶。因此該貼劑能夠確保穩(wěn)定的藥物釋放和經(jīng)皮藥物吸收。本發(fā)明貼劑對皮膚的刺激性也較低。
此外，本發(fā)明貼劑使用藥物非吸收層和柔性膜的層壓制品作支持層。這種組成使得該貼劑可與粗糙的皮膚表面以及皮膚移動緊密結(jié)合。因此，在長期使用中該貼劑能夠保證穩(wěn)定的通過皮膚的藥物吸收。
權(quán)利要求
1.一種外用貼劑，包括支持層和覆蓋于支持層上的粘著劑層，該粘著劑層含有作為必須成分的5至50重量的％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，20至70重量％的增粘樹脂，10至60重量％的軟化劑，以及1至20重量％的聚乙烯吡咯烷酮，還含有作為活性成分的雌激素和/或孕激素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的貼劑，其中雌激素是17-β-雌二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的貼劑，其中孕激素是醋炔諾酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的貼劑，其中支持層是0.1至20μm厚的聚對苯二甲酸乙酯膜與1至200μm厚的柔性聚合物膜，無紡布或紡織布的層壓制品。
全文摘要
一種外用貼劑，能夠使壓敏粘著劑層中所含有的活性成分激素(雌激素和/或孕激素)長期穩(wěn)定釋放和經(jīng)皮吸收，該外用貼劑對皮膚刺激性小。特別地，外用貼劑包括支持層，以及疊加在其上的壓敏粘著劑層，其特征在于該壓敏粘著劑層含有作為必要成分的5至50重量的％苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物，20至70重量％的增粘樹脂，10至60重量％的軟化劑，以及1至20重量％的聚乙烯吡咯烷酮，還含有作為活性成分的雌激素和/或孕激素。
文檔編號A61P3/06GK1787825SQ200480013020
公開日2006年6月14日 申請日期2004年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月14日
發(fā)明者松下邦彥, 服部健一, 山地正博 申請人:帝國制藥株式會社, 扶桑藥品工業(yè)株式會社