專利名稱：含孕激素的固體分散體及其制備方法,以及包含所述固體分散體的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及一種含含孕激素的固體 分散體及其制備方法，本發(fā)明還涉及包含所述固體分散體的組合物的組合物。
背景技術(shù)：
孕激素通常作為避孕藥或激素替代療法中常用的制劑組成。而采用雌激素和孕 激素協(xié)同作用，能到達(dá)雌激素和孕激素劑量均降低而療效不變，二者組成復(fù)方制劑的應(yīng) 用日益廣泛深入。以天然或合成衍生的留體激素類化合物為活性藥物成分的口服固體制劑中，通 常這些成分的劑量很低，在0.010 0.500mg范圍之內(nèi)。因此在這樣的組合物中很容易出 現(xiàn)含量均勻度的問(wèn)題，很難制備出具有同批次或是多批次之間可靠、恒定的活性藥物成 分的單位制劑，以滿足規(guī)定的要求。此外，加上少量活性藥物成分的分解，以及與制劑中的一些輔料產(chǎn)生無(wú)規(guī)律的 不可逆結(jié)合，諸如此類的穩(wěn)定性問(wèn)題更導(dǎo)致其在含量上的進(jìn)一步波動(dòng)，導(dǎo)致最終制劑標(biāo) 示含量不合格，影響了藥品的質(zhì)量，最終導(dǎo)致其生物利用度的變化。這樣的組合物作為制劑無(wú)論在制備、運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用中都會(huì)有一些問(wèn)題，需 要研究使其品質(zhì)穩(wěn)定的方法。通常，可通過(guò)制備工藝上等量遞加稀釋法混合均勻以解決 含量均勻度問(wèn)題，以及包裝材料的改進(jìn)來(lái)使制劑更加穩(wěn)定?；蛘咄ㄟ^(guò)一些新技術(shù)來(lái)更為 有效地解決這些問(wèn)題。如本發(fā)明的固體分散技術(shù)，以及包合技術(shù)、微型包囊技術(shù)等等。提高口服制劑中激素類活性藥物穩(wěn)定性的相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)有CN1482921中公開(kāi) 了包含低劑量雌激素與環(huán)糊精之間的敏感性復(fù)合物的藥物組合物，該組合物具有更高的 穩(wěn)定性。US4596795涉及了 α-，β-, Y -環(huán)糊精及其衍生物與睪酮、孕酮和雌二醇之間 的復(fù)合物。US5798338公開(kāi)了 β -環(huán)糊精與17-α -炔雌醇形成的包合物能降低17-α -炔 雌醇的氧化分解。所述技術(shù)領(lǐng)域迫切需要新的技術(shù)，從而在改善藥物的吸收和傳遞，提高制劑的 生物利用度，以及保證用藥有效、安全和可靠方面有著其獨(dú)特的重要作用和優(yōu)勢(shì)，如可 選擇的載體種類更多、制備工藝簡(jiǎn)單易行、不涉及包合效率的評(píng)價(jià)。固體分散體，即 藥物以分子、膠態(tài)、無(wú)定形、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中形成的分散體 系，不存在環(huán)糊精包合物與可能共存的游離活性藥物的關(guān)系問(wèn)題。以固體分散體制備的 口服制劑能很好地增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度，并達(dá)到很好 的含量均勻度和穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種具有更高溶出度和生物利用度、含量均勻度 好、物理穩(wěn)定性及化學(xué)穩(wěn)定性高的含孕激素的固體分散體。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供包含所述固體分散體的組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述組合物的制備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)下列構(gòu)思實(shí)現(xiàn)的一種固體分散體，它包含孕激素和至少 一種水溶性載體材料，所述的孕激素被分散在所述的水溶性載體材料中，所述的孕激素 與水溶性載體材料的重量比為1 0.3-300，優(yōu)選的是，1 5-25。所述的孕激素選自孕二烯酮、孕三烯酮、左炔諾孕酮、脫氧炔諾酮、3-酮脫氧 炔諾酮、屈螺酮、環(huán)丙氯地孕酮、肟炔諾酯和炔諾酮。所述的水溶性載體選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆(Poloxamer)、 聚乙烯氧化物、選自水溶性硬脂酸甘油酯、辛癸酸甘油酯和蔗糖C 14-26脂肪酸酯及其混 合物的混合脂肪酸酯、醇類、糖類、修飾的卡拉雅膠、膠原蛋白水解產(chǎn)物或其組合。

所述的聚乙二醇類優(yōu)選的是PEG4000，PEG6000或其組合；所述的泊洛沙姆 優(yōu)選的是Poloxamerl88，Poloxamer288，或Poloxamer407 ；所述的糖類優(yōu)選的是殼聚 糖、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖或葡萄糖，最好是葡萄糖；所述的醇類優(yōu)選的是甘露醇、 山梨醇或木糖醇，最好是甘露醇；所述蔗糖C14-26脂肪酸酯中的脂肪酸優(yōu)選的是硬脂 酸、油酸、棕櫚酸等高級(jí)脂肪酸；所述的修飾的卡拉雅膠是將天然樹(shù)膠粉碎(100目) 經(jīng)120°C熱處理兩小時(shí)而制得；所述的膠原蛋白水解產(chǎn)物優(yōu)選的是分子量為18300的 Gelitacollagel。本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，它包含本發(fā)明的固體分散體和藥學(xué)上 可接受的稀釋劑、賦形劑、崩解劑或抗粘劑。其中，稀釋劑選自淀粉、可壓性淀粉、微 晶纖維素、乳糖、糖粉、糊精、甘露醇和無(wú)機(jī)鹽類，所述的無(wú)機(jī)酸鹽類可為，例如碳酸 鈣、硫酸鈣和磷酸氫鈣等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的組合物為片劑、粉末、顆粒、顆粒膠囊或微丸膠囊 形式。本發(fā)明另一方面涉及一種藥物組合物，它包括(a)本發(fā)明的固體分散體；(b) — 種或多種其它活性藥物成分，所述的活性藥物成分選自雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌 二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酚、雌酮硫酸鈉、炔雌醇、尼爾雌醇、己烯雌酚或 其混合物；和(C)藥學(xué)上可接受的賦形劑、崩解劑或抗粘劑。在一個(gè)實(shí)施例方案中，所述其它活性藥物成分(b)與本發(fā)明的固體分散體(a)中 的孕激素的質(zhì)量比為1 2-100，優(yōu)選的是1 10-60。較好的是，所述的組合物為片劑、粉末、顆粒、顆粒膠囊或微丸膠囊形式。本發(fā)明的組合物可用于避孕，激素替代療法，并可作為經(jīng)前功能障礙紊亂或痤 瘡治療的藥物。進(jìn)一步的是，本發(fā)明還涉及所述固體分散體的制備方法，包括ω將孕激素溶 于溶劑，所述的溶劑選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷或三氯甲烷；(ii)干
O所述的干燥優(yōu)選地選自減壓干燥、噴霧干燥或冷凍干燥?；蛘?，本發(fā)明固體分散體的制備方法還包括熔融法，即將孕激素與載體材料混 合加熱，使其熔融后迅速冷卻成固體，再將該固體粉碎得到粒度至少小于80目的粉末。


圖1顯示了實(shí)施例3制備的復(fù)方孕二烯酮片(本發(fā)明制劑)和普通片(對(duì)照)加 速試驗(yàn)的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果，其中(A)是炔雌醇，(B)是孕二烯酮。圖2顯示了實(shí)施例3制備的復(fù)方孕二烯酮片(本發(fā)明制劑)和普通片(對(duì)照)加 速試驗(yàn)的含量測(cè)定結(jié)果，其中(A)是炔雌醇，(B)是孕二烯酮。圖3顯示了實(shí)施例3制備的復(fù)方孕二烯酮片(本發(fā)明制劑)和普通片(對(duì)照)加 速試驗(yàn)的溶出度測(cè)定結(jié)果，其中(A)是炔雌醇，(B)是孕二烯酮。圖4顯示了實(shí)施例5制備的復(fù)方左炔諾孕酮片(本發(fā)明制劑)和普通片(對(duì)照) 加速試驗(yàn)的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果，其中(A)是炔雌醇，(B)是左炔諾孕酮。圖5顯示了實(shí)施例5制備的復(fù)方左炔諾孕酮片(本發(fā)明制劑)和普通片(對(duì)照) 加速試驗(yàn)的活性成分的含量測(cè)定結(jié)果，其中(A)是炔雌醇，(B)是左炔諾孕酮。圖6顯示了實(shí)施例5制備的復(fù)方左炔諾孕酮加速試驗(yàn)(本發(fā)明制劑)和普通片 (對(duì)照)的溶出度測(cè)定結(jié)果，其中(A)是炔雌醇，(B)是左炔諾孕酮。上述各圖中各空白柱代表普通對(duì)照片的數(shù)據(jù)，各灰黑色柱代表本發(fā)明制劑的數(shù) 據(jù)。
具體實(shí)施例方式下面基于具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步纖細(xì)的描述，其中各實(shí)施例僅供闡述 用，并非用來(lái)限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1以1000片為例孕二烯酮(北京紫竹藥業(yè)有限公司)75mgPVP(PLASDONK_29/32，美國(guó) ISP 公司)3.75g炔雌醇(上海醫(yī)藥集團(tuán)有限公司)30mg碳酸鈣(上海大宇生化有限公司)63g交聯(lián)PVP (Polyplasdone XL 或 XL-10，美國(guó) ISP 公司，12gMw = 10,000-300,000)硬脂酸鎂中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上海化學(xué)試劑公司Ig將孕二烯酮與PVP同時(shí)溶于50mL乙醇中，或分別溶于乙醇中后混合均勻，用真 空干燥法除去溶劑，得到約3.75克固體分散體。粉碎上述固體分散體，過(guò)60目篩，與炔雌醇、碳酸鈣混合均勻，用75%乙醇水 溶液制粒，干燥(45°C)后加入交聯(lián)PVP和硬脂酸鎂整粒，壓片即得所需的低劑量復(fù)方避 孕片劑。實(shí)施例2 以1000片為例孕二烯酮(北京紫竹藥業(yè)有限公司)60mg炔雌醇(上海醫(yī)藥集團(tuán)有限公司)20mg PVP(PLASDONK_29/32，美國(guó) ISP 公司)3g低取代羥丙甲基纖維素(湖州展望天明藥業(yè)有限公司)12g
可壓性淀粉(Starch1500，美國(guó) Colorcon 公司)63g 滑石粉(丹東市藥用滑石粉廠)0.5g硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料有限公司)0.5g將孕二烯酮與PVP同時(shí)溶于40mL乙醇中，或分別溶于乙醇中后混合均勻，用真 空干燥法(真空條件小于20mmHg)除去溶劑，得到約3克固體分散體。粉碎上述固體分散體，過(guò)60目篩，與炔雌醇、低取代羥丙甲基纖維素(L-HPC) 和可壓性淀粉混合均勻；用75%乙醇水溶液制粒，干燥(45°C)后加入滑石粉和硬脂酸鎂 整粒，壓片即得所需的低劑量復(fù)方避孕片劑。實(shí)施例3以1000片為例孕二烯酮(北京紫竹藥業(yè)有限公司)60mgPVP(K30,海南南杭藥業(yè)有限公司)6g炔雌醇(上海信誼藥業(yè)有限公司)20mg碳酸鈣(山東聊城安信藥用輔料有限公司) 60g交聯(lián)PVP (海南南杭藥業(yè)有限公司)12g硬脂酸鎂(山東聊城阿華制藥有限公司)Ig將孕二烯酮與PVP同時(shí)溶于50mL乙醇中，或分別溶于乙醇中后混合均勻，用真 空干燥法(真空度小于20mmHg)除去溶劑，得到約6克固體分散體。粉碎上述固體分散體，過(guò)60目篩，與炔雌醇、碳酸鈣混合均勻，用75%乙醇水 溶液制粒，干燥(45°C)后加入交聯(lián)PVP和硬脂酸鎂整粒，壓片即得所需的低劑量復(fù)方避 孕片劑。實(shí)施例4以1000片為例左炔諾孕酮(北京紫竹藥業(yè)有限公司)150mgPVP(PLASDONK_29/32，美國(guó) ISP 公司)7.5g炔雌醇(上海醫(yī)藥集團(tuán)有限公司)30mg低取代羥丙甲基纖維素(日本信越化學(xué)公司) 12g淀粉(安徽山河藥用輔料有限公司)40g乳糖(德國(guó)美劑樂(lè)公司)20g硬脂酸鎂(曲阜市天利藥用輔料有限公司) Ig將左炔諾孕酮與PVP同時(shí)溶于60mL乙醇中，或分別溶于乙醇中后混合均勻，用 真空干燥法(真空度小于20mmHg)除去溶劑，得到約7.5克固體分散體。粉碎上述固體分散體，過(guò)60目篩，與炔雌醇、乳糖和淀粉混合均勻，用75%乙 醇水溶液制粒，干燥(45°C)后加入低取代羥丙甲基纖維素和硬脂酸鎂整粒，壓片即得所 需的低劑量復(fù)方避孕片劑。實(shí)施例5以1000片為例左炔諾孕酮(北京紫竹藥業(yè)有限公司)IOOmgPVP(PLASDONK_29/32，美國(guó) ISP 公司)5g
炔雌醇(上海醫(yī)藥集團(tuán)有限公司)20mg交聯(lián)PVP (美國(guó)ISP公司)12g淀粉(濰坊盛泰藥業(yè)有限公司)43g乳糖(上海厚誠(chéng)精細(xì)化工有限公司)20g硬脂酸鎂( 安徽山河藥用輔料有限公司)Ig將左炔諾孕酮與PVP同時(shí)溶于50mL乙醇中，或分別溶于乙醇中后混合均勻，用 真空干燥法(真空度小于20mmHg)除去溶劑，得到約5克固體分散體。粉碎上述固體分散體，過(guò)60目篩，與炔雌醇、乳糖和淀粉混合均勻，用75%乙 醇水溶液制粒，干燥(45°C)后加入交聯(lián)PVP和硬脂酸鎂整粒，壓片即得所需的低劑量復(fù) 方避孕片劑。實(shí)施例6以1000片為例孕三烯酮2gPVP(K30,海南南杭藥業(yè)有限公司)20g交聯(lián)PVP (美國(guó)ISP公司)12g淀粉(海鹽六和淀粉化工有限公司)45g乳糖(上海華茂藥業(yè)有限公司)20g硬脂酸鎂中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司Ig將孕三烯酮與PVP同時(shí)溶于150mL乙醇中，或分別溶于乙醇中后混合均勻，用 真空干燥法(真空度小于20mmHg)除去溶劑，得到約20克固體分散體。粉碎上述固體 分散體，過(guò)60目篩，與乳糖和淀粉混合均勻，用75%乙醇水溶液制粒，干燥(45°C)后 加入交聯(lián)PVP和硬脂酸鎂整粒，壓片即得低劑量復(fù)方避孕片劑。試驗(yàn)實(shí)施例1對(duì)實(shí)施例3制得的白色壓制片(本發(fā)明片劑)和普通片(規(guī)格為每片含孕二烯 酮60Ug，含炔雌醇20Ug)做加速試驗(yàn)后進(jìn)行測(cè)定。有關(guān)物質(zhì)檢查測(cè)定法取實(shí)施例3制備的產(chǎn)品(本發(fā)明片劑)和普通片各10片分別置于IOml量瓶中， 加入流動(dòng)相適量，置超聲儀上超聲40分鐘，放冷，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，離心， 將上清液作為供試液。另取孕二烯酮、炔雌醇對(duì)照品，加流動(dòng)相制成每Iml中分別含0.60yg和0.20yg 的溶液，作為對(duì)照品溶液。色譜條件照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005版二部附錄VD)，采用 ZORBAX-SB-C18(4.6X250mm, 5ymhp)色譜柱，在流動(dòng)相為乙腈水(40 60)，檢 測(cè)波長(zhǎng)為215nm條件下，取對(duì)照品溶液50 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使孕二 烯酮主成份峰的峰高約為記錄儀滿量程的10%，再取供試品溶液及對(duì)照品溶液各50 μ 1注 入液相色譜儀，記錄色譜圖至孕二烯酮主峰保留時(shí)間的2倍。含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005版二部附錄28頁(yè))測(cè)定。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水(50 50)為流動(dòng)相；流速為lml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為215nm，柱溫為30°C，理論板數(shù)按孕二烯酮峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。孕二烯酮與炔雌醇的分離度應(yīng)符合要求。對(duì)照品溶液取孕二烯酮和炔雌醇對(duì)照品適量，精密稱定，用甲醇溶解，并稀 釋成Iml含孕二烯酮12 μ g和炔雌醇4 μ g的對(duì)照品溶液。供試品溶液取實(shí)施例3制備的產(chǎn)品(本發(fā)明片劑)和普通片各20片，分別置 IOOml容量瓶中，加甲醇適量，使其崩解，置超聲儀上超聲2小時(shí)，放冷，用甲醇稀釋至 刻度，搖勻，離心，取上清液作為供試品溶液。分別精密量取10 μ 1對(duì)照品溶液和供試品溶液，注入液相色譜儀，按外標(biāo)法，以 峰面積計(jì)算本品中孕二烯酮和炔雌醇的含量。溶出度取實(shí)施例3制備的產(chǎn)品(本發(fā)明片劑)和普通片各1片，照溶出度測(cè)定法(中 國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第三法)，以IOOml超純水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100 轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘取溶液2ml，以IOOOOrpm的轉(zhuǎn)速離心15分鐘，取上清夜作為
供試品溶液。按照以上方法，對(duì)制劑做加速試驗(yàn)，1 3個(gè)月的檢測(cè)結(jié)果如下表1復(fù)方孕二烯酮片穩(wěn)定性試驗(yàn)(加速試驗(yàn))結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種固體分散體，它包含孕激素和至少一種水溶性載體材料，所述的孕激 素被分散在所述的水溶性載體材料中，所述的孕激素與水溶性載體材料的重量比為 1 0.3-300，優(yōu)選的是，1 5-25。
2.如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其中所述的孕激素選自孕二烯酮、孕三烯酮、 左炔諾孕酮、脫氧炔諾酮、3-酮脫氧炔諾酮、屈螺酮、環(huán)丙氯地孕酮、肟炔諾酯和炔諾 酮；所述的水溶性載體選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯氧化物、 選自水溶性硬脂酸甘油酯、辛癸酸甘油酯和蔗糖C14-26脂肪酸酯及其混合物的混合脂肪 酸酯、醇類、糖類、修飾的卡拉雅膠、膠原蛋白水解產(chǎn)物或其組合；所述的孕激素與水溶性載體材料的重量比為1 5-25。
3.如權(quán)利要求2所述的固體分散體，其中，所述的聚乙二醇類選自PEG4000， PEG6000或其組合；所述的泊洛沙姆選自Poloxamerl88，Poloxamer288, 或 Poloxamer407 ；所述的糖類選自殼聚糖、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖或葡萄糖；所述的醇 類選自甘露醇、山梨醇或木糖醇，最好是甘露醇。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的固體分散體，其特征在于，它還含有稀釋劑。
5.—種藥物組合物，它包含如權(quán)利要求1-5任一所述的固體分散體和藥學(xué)上可接受的 賦形劑、崩解劑或抗粘劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為片劑、粉末、顆粒、顆粒 膠囊或微丸膠囊形式。
7.—種藥物組合物，它包括(a)如權(quán)利要求1-4任一所述的固體分散體；(b)—種或多種其它活性藥物成分，所述的活性藥物成分選自雌二醇、戊酸雌二醇、 苯甲酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酚、雌酮硫酸鈉、炔雌醇、尼爾雌醇、己 烯雌酚或其混合物；和(C)藥學(xué)上可接受的賦形劑、崩解劑或抗粘劑。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述其它活性藥物成分(b)與本發(fā)明的固 體分散體(a)中的孕激素的質(zhì)量比為1 2-100，優(yōu)選的是1 10-60。
9.如權(quán)利要求7或8所述的組合物，其特征在于，它為片劑、粉末、顆粒、顆粒膠囊 或微丸膠囊形式。
10.如權(quán)利要求1所述的固體分散體的制備方法，包括(i)將孕激素溶于溶劑，所述 的溶劑選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷或三氯甲烷；Gi)干燥，優(yōu)選地選 自減壓干燥、噴霧干燥或冷凍干燥；或者采用熔融法，即將孕激素與載體材料混合熔融 后迅速冷卻成固體，再將粉碎即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種固體分散體，它包含孕激素和至少一種水溶性載體材料，所述的孕激素被分散在所述的水溶性載體材料中，所述的孕激素與水溶性載體材料的重量比為1∶0.3-300。所述的固體分散體具有更高溶出度和生物利用度、含量均勻度好、物理穩(wěn)定性及化學(xué)穩(wěn)定性高的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明還涉及該固體分散體的制備方法，以及含有所述固體分散體的組合物。
文檔編號(hào)A61K47/14GK102018657SQ20091019552
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月11日
發(fā)明者余麗寧, 俸靈林, 陳建興, 陳海林, 陳良康 申請(qǐng)人:上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所