專利名稱：第一階段包含孕激素/雌激素并且第二階段包含孕激素的口服避孕制劑的制作方法
背景技術(shù)：
絕大多數(shù)口服避孕藥由孕激素和雌激素組合而成，每28天的循環(huán)周期中，并行給予21天的藥物，然后7天不給藥或者給予7天的空白藥物。成功的口服避孕產(chǎn)品的最重要的方面是避孕有效、周期控制的好(沒有出血斑和突破性出血以及出現(xiàn)停止出血的階段)和最小的副作用。組合的口服避孕藥一般通過抑制促性腺激素來起作用。另外，似乎孕激素成分對于通過抑制排卵和其它周邊作用包括改變宮頸粘液(增加精予進入子宮的難度)和子宮內(nèi)膜(減少植入的可能性)產(chǎn)生的避孕效果來說起主要作用。雌激素成分增強孕激素的抑制排卵作用，并且對于循環(huán)控制的維持也是重要的。
自從25年前引入口服避孕藥(OCs)以來，研究涉及了開發(fā)最大限度地減小潛在的副作用同時維持其效果和正常月經(jīng)模式的制劑。首先出現(xiàn)的OCs含有比預(yù)防受孕所需的量多的孕激素和雌激素。不利的止血和代謝改變、臨床問題和副作用與這些高劑量制劑有關(guān)。在1978年，世界衛(wèi)生組織(WHO)建議應(yīng)當(dāng)將0C研究集中在開發(fā)含有最低雌激素和孕激素劑量的產(chǎn)品上。
組合丸劑中甾體含量的降低首先集中在雌激素上，因為雌激素而不是孕激素被認(rèn)為涉及最嚴(yán)重的副作用。然后降低孕激素的含量，因為越來越多的證據(jù)表明減少孕激素的攝入可降低心血管并發(fā)癥如中風(fēng)和局部缺血性心臟病的危險〔Kay CR，Am J Obstet Gynecol 142762(1982)〕。然而，該證據(jù)不能清楚地表明血栓栓塞疾病中雌激素的作用〔Inman WHW，Br Med J 2203(1970)；Stolley PD，Am J Epidemiol 102197(1975)〕。也認(rèn)識到需要平衡雌激素和孕激素來最大限度地減少對碳水化合物代謝和類脂和脂蛋白水平的副作用〔Bradley DD，N Engl J Med 29917(1978)；Wynn V，Lancet 11045(1979)〕。研究者們后來發(fā)現(xiàn)低劑量下平衡比例的孕激素和雌激素之間的協(xié)同作用成功地抑制排卵。
對于低劑量孕激素的研究通過開發(fā)炔諾孕酮(Ng)和左炔諾孕酮(LNg)取得了顯著的進步。左炔諾孕酮是外消旋炔諾孕酮的生物活性部分。它具有強的促孕作用、沒有固有的雌激素活性、是抗雌激素并且具有好的生物活性。左炔諾孕酮的避孕作用在下丘腦-垂體-性腺-靶器官軸中出現(xiàn)。
炔雌醇(EE)是在組合OCs中最常用的雌激素。在實現(xiàn)WHO目標(biāo)的嘗試中，上市OC制劑中EE的劑量比早期OCs中的量有了穩(wěn)定的降低。OC制劑中合成的雌激素的量由100μg降低到50μg時，血栓栓塞死亡率減少。隨后，報告了使用含有30μg的EE而不是50μg EE的OCs的婦女，因心肌梗塞死亡的發(fā)生率明顯減少〔Meade TW，Br Med J2801157(1980)〕。
為了達到減少總甾體劑量的目的同時維持避孕效果、好的周期控制和最大限度地減少副作用，開發(fā)了各種給藥方案，其中孕激素/雌激素組合物或者按固定的劑量組合物(單階段)或者按二階段或三階段方案來給藥，其中分階段方案中組合物的劑量在整個月經(jīng)周期中有一次或兩次變化。在這些給藥方案中，孕激素/雌激素組合物通常給藥21天然后是7天不給藥期或者給予7天非避孕空白劑(或補鐵劑)。在這些方案中，3-酮去氧孕烯(3-KDSG)、去氧孕烯(DSG)、左炔諾孕酮(LNg)、孕二烯酮(GDT)、炔諾孕酮(NG)和炔諾酮(NE)常用作孕激素同時炔雌醇(EE)、17-β雌二醇和美雌醇通常為雌激素成分。
下文提供一些通過使用跨越或24-天給藥方案來試圖降低甾體總劑量的實例。
De Jager(歐洲專利申請368373A)公開了22-30天跨越給藥方案，由20-22(優(yōu)選21)天給予孕激素/雌激素組合物然后2-10(優(yōu)選7)天給予孕激素構(gòu)成。具體公開的給藥方案包括(a)150μg DSG和2.0mg17-β雌二醇組合物21天，然后30μg去氧孕烯7天；(b)150μg DSG和30μg EE組合物21天，然后30μg去氧孕烯7天；(c)50μgDSG和3mg17-β雌二醇組合物7天，然后150μg DSG和2 mg17-β雌二醇組合物14天，接著30μg DSG7天；(d)50μg DSG和35μg EE組合物7天，然后150μgDSG和30g EE組合物14天，接著30g DSG 7天；(e)50μg DSG和3mg17-β雌二醇組合物7天，然后100μg DSG和2 mg17-β雌二醇組合物7天，接著150μg DSG和1.5mg 17-β雌二醇組合物7天，此后30μg DSG 7天；(f)50μg DSG和3mg17-β雌二醇組合物7天，然后100μg DSG和2mg17β-雌二醇組合物7天，接著150μg DSG和1.5mg 17-β雌二醇組合物8天，此后30μg DSG 6天；(g)50μg LNG和2mg17-β雌二醇組合物11天，然后150μg LNG和2mg17-β雌二醇組合物11天，此后125μg LNg 2天；和(h)50μg LNG和2mg 17-β雌二醇組合物6天，然后75μg LNG和2.5mg 17β-雌二醇組合物5天，接著125μg LNG和2mg 17-β雌二醇組合物10天，此后70μg LNg 2天，最后50μg LNg 2天。
Endrikat(PCT公開WO97/23228)公開了跨越給藥方案，由連續(xù)給予排卵抑制劑量的孕激素至少28天并且在至少28天連續(xù)給藥的后5-10天中給予天然雌激素構(gòu)成。優(yōu)選的避孕藥盒由28個日劑量單位構(gòu)成，具有18-23個孕激素日劑量單位的第一階段和5-10個孕激素與天然雌激素組合物日劑量單位的第二階段。具體公開的給藥方案包括(a)100μgLNg給藥28天，28天給藥的后10天同時給予2.5mg 17-β雌二醇；(b)100μg LNg給藥28天，28天給藥的后8天同時給予2.5mg 17-β雌二醇；(c)100μg LNg給藥56天，56天給藥的后10天同時給予2.5mg 17-β雌二醇；(d)100μg LNg給藥84天，84天給藥的后10天同時給予2.5mg17-β雌二醇；并且等同的給藥方案是使用75μg GTD作為孕激素。
Erlich(德國專利DE4104385C1和美國專利5280023)公開了連續(xù)的避孕給藥方案，由給予起干擾卵泡刺激作用的雌激素、然后給予至少足以抑制排卵劑量的孕激素/雌激素組合物。此方案每個周期總共給藥28天。優(yōu)選每個周期雌激素給藥5-14天并且孕激素/雌激素組合物在每個周期給藥23-14天，這樣每個周期中總共給藥28天。具體方案包括(a)4mg雌二醇7天，然后21天1mg乙酸炔諾酮和4mg雌二醇組合物；(b)2mg雌二醇戊酸酯7天，然后21天2mg乙酸氯地孕酮和4mg雌二醇戊酸酯組合物；和(c)20μg EE，然后18天150μg LNg和20μg EE的組合物。Erich的方案(c)提供每個28天周期中2.7mg LNg和560μg EE的總甾體量。
Lachnit(PCT公開WO95/26730)公開了跨越給藥方案，由月經(jīng)周期的前23-24天給予孕激素/雌激素組合物(50-125μg LNg和10-40μgEE)然后在每個周期至少28天總給藥期中給予4-10天的雌激素(2-40μgEE)。公開了使用100-300μg屈螺酮和10-40μg EE作為23-24天孕激素/雌激素組合物。Lachnit也公開了三階段加跨越的給藥方案(分別為4-9天、4-9天、9-13天和28天的三階段和雌激素階段)，其中在第一階段給予50μg LNg和20μg EE組合物，第二階段給予75μg LNg和25μgEE組合物，第三階段給予100μg LNg和20μg EE組合物，并且在雌激素階段給予10μg EE。公開的其它孕激素包括GTD、DSG、3-KDSG、DRSP、乙酸環(huán)丙孕酮、諾孕酯和炔諾酮。
Moore(DE4313926A1)公開了跨越的三階段給藥方案，由月經(jīng)周期的1-7天給予10-50μg LNg和5-20μg EE組合物；8-14天給予50-75 LNg和5-20μg EE組合物；15-21天給予75-125 LNg和5-20μg EE；并且22-28天給予5-20μg EE構(gòu)成。
Spona(US專利5583129和PCT公開WO95/17194)公開了避孕給藥方案，由每個周期給予23-24天的孕激素(50-75μg GTD，75-125μgLNg、60-150μg DSG、60-150μg 3-KDSG、100-300μg DRSP、100-200μg乙酸環(huán)丙孕酮、200-300μg諾孕酯，或＞350-750μg炔諾酮)和雌激素(15-20μg EE或2-6mg17-β雌二醇)組合物。
Upton(歐洲專利說明書253607B1)公開低劑量孕激素/雌激素組合物用于更年期婦女的混激素替代治療和避孕。在Upton中更年期婦女被定義為40歲左右的激素水平正處于病態(tài)的絕經(jīng)前婦女。更年期婦女仍然排卵(雖然是不規(guī)律的排卵)，但還經(jīng)歷許多雌激素低下絕經(jīng)婦女的癥狀，如失眠癥、熱潮紅和刺激感受癥。Upton教導(dǎo)23-26天單階段給予孕激素/雌激素然后是2-5天的不給藥或給予空白的間隔期；優(yōu)選為24天給予孕激素/雌激素然后4天不給藥或給予空白藥物。Upton教導(dǎo)組合使用選自25-100μg LNg、10-70μg GTD、25-100μg DSG、25-100μg3-KDSG和85-350μg NE的孕激素和選自500-2000μg17β-雌二醇、8-30μgEE和15-60μg美雌醇的雌激素。基于相對的效能，Upton教導(dǎo)75μg劑量的LNg相當(dāng)于35μg GTD、75μg 3-KDSG或DSG和250μg NE并且1000μg17-β雌二醇相當(dāng)于15μg EE和30μg美雌醇。Upton也教導(dǎo)NG可以代替LNg，但劑量為兩倍。
Bergink(美國專利5262408)公開了24天三階段組合給藥方案其中7-9天的第一階段給予日劑量相當(dāng)于100μgDSG的孕激素和日劑量相當(dāng)于25μg EE的雌激素，7-9天的第二階段給予日劑量相當(dāng)于125μg DSG的孕激素和日劑量相當(dāng)于20μg EE的雌激素，并且7-9天的第三階段給予日劑量相當(dāng)于50μg DSG的孕激素和日劑量相當(dāng)于20μg EE的雌激素。優(yōu)選三階段各8天。在24天的避孕甾體給藥后，可給予4天的空白，4天的間隔期可以不給藥，或者可給予劑量相當(dāng)于25-35μg DSG的孕激素。
發(fā)明描述本發(fā)明提供一種育齡婦女使用的孕激素跨越的孕激素/雌激素組合的口服避孕方案，可有效避孕，提供好的周期控制并使副作用減到最小，同時大大地減小每個28天周期中給予的避孕甾體總量。為了實質(zhì)性地減少每個周期中給予的避孕甾體的總量同時保持好的周期控制，每個周期中給予23-25天的低劑量孕激素/雌激素組合物然后在周期剩余的3-5天給予孕激素。在月經(jīng)的第一天(第一天)開始給予避孕孕激素/雌激素組合物，繼續(xù)給藥23-25天。23-25天給藥期后，給予3-5天的孕激素來幫助維持好的周期控制。在每個周期中總給藥期為28天。
更具體來說，本發(fā)明提供一種避孕方法，該方法包括從月經(jīng)周期的第一天開始給予育齡婦女日劑量相當(dāng)于40-150μg左炔諾孕酮孕激素活性的孕激素和日劑量相當(dāng)于10-20μg炔雌醇雌激素活性的雌激素的組合物23-25天。在23-25天的給予期后，給予日劑量相當(dāng)于10-100μg左炔諾孕酮的孕激素3-5天。每個周期的總給藥期為28天。
優(yōu)選的孕激素包括但不限于左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙特隆、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素和屈螺酮。更優(yōu)選孕激素為左炔諾孕酮。當(dāng)左炔諾孕酮用作周期前23-25天的孕激素時，優(yōu)選左炔諾孕酮的日劑量為30-150μg，更優(yōu)選50-100μg，而90μg是最優(yōu)選的。當(dāng)左炔諾孕酮用作周期后3-5天的孕激素時，優(yōu)選左炔諾孕酮的日劑量為10-100μg，更優(yōu)選20-50μg，而37.5μg是最優(yōu)選的。在下表中列出優(yōu)選孕激素的優(yōu)選劑量。
優(yōu)選的日劑量范圍孕激素周期的前23-25 周期的后3-5天天左炔諾孕酮30-150μg 10-100μg炔諾孕酮 60-300μg 20-200μg去氧孕烯 45-225μg 15-150μg3-酮去氧孕烯 45-225μg 15-150μg炔諾酮200μg-1mg65-650μg乙酸炔諾酮200μg-1mg65-650μg孕二烯酮 20-115μg 7.5-75μg諾孕酯75-375μg 25-250μg奧沙特隆 250μg-2.5mg 100μg-1.5μg曲美孕酮 75-375μg 25-250μg地諾孕素 500μg-3.75mg 100μg-2.5mg屈螺酮500μg-3.75mg 100μg-2.5mg乙酸環(huán)丙孕酮 450μg-2.5mg 150μg-1.5mg優(yōu)選的雌激素包括但不限于炔雌醇；17β-雌二醇；共軛的雌激素，USP；雌酮或其鹽；和美雌醇；更優(yōu)選炔雌醇。炔雌醇被用作雌激素時，優(yōu)選的日劑量為10-20μg，更優(yōu)選15μg。17β-雌二醇被用作雌激素時，優(yōu)選17-β雌二醇的日劑量為1-3μg。雌酮優(yōu)選的鹽包括但不限于鈉鹽和胡椒鹽(piperate)。共軛的雌激素，USP被用作雌激素時，優(yōu)選日劑量為0.3-5mg，日劑量1.25mg的共軛雌激素，USP相當(dāng)于日劑量15μg的炔雌醇。
優(yōu)選的是從月經(jīng)周期的第一天開始給予孕激素/雌激素組合物24天，然后在該24天后，優(yōu)選給予4天的孕激素。
從月經(jīng)的第一天開始連續(xù)給藥23-25天時，避孕優(yōu)選下列日劑量的左炔諾孕酮和炔雌醇的組合物，然后給予左炔諾孕酮3-5天。每個周期的總給藥期為28天。
優(yōu)選的日劑量周期的前23-25天 周期的后3-5天方 左炔諾孕炔雌醇 左炔諾孕酮案酮A 100μg 15μg 20-50μgB 90μg 15μg 20-50μgC 75μg 15μg 20-50μgD 60μg 15μg 20-50μgE 50μg 15μg 20-50μgF 40μg 15μg 20-50μgG 100μg 10μg 10-40μgH 90μg 10μg 10-40μgI 75μg 10μg 10-40μgJ 60μg 10μg 10-40μgK 50μg 10μg 10-40μgL 40μg 10μg 10-40μg從月經(jīng)的第一天開始連續(xù)給藥24天時，避孕更優(yōu)選下列日劑量的左炔諾孕酮和炔雌醇的組合物，然后給予左炔諾孕酮4天。每個周期的總給藥期為28天。下列列出的方案中，方案M-O是更優(yōu)選的，方案N是最優(yōu)選的。
更優(yōu)選的日劑量周期的前24天 周期的后4天方左炔諾孕炔雌醇左炔諾孕酮案 酮M75μg15μg 37.5μgN90μg15μg 37.5μgO100μg 15μg 37.5μgP50μg10μg 25μgQ60μg15μg 37.5μgR75μg10μg 25μgS40μg15μg 37.5μg月經(jīng)周期前23-25天給藥時，優(yōu)選以單位劑量形式，即片劑或丸劑給予組合的孕激素/雌激素避孕藥，各個劑量單位提供完整的日劑量。優(yōu)選孕激素和雌激素混合在相同的劑量單位中。這些劑量單位可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法來制備。在各劑量單位中，避孕活性的孕激素和雌激素與賦形劑、輔料、可藥用載體和色料混合。例如，下文舉例說明本發(fā)明避孕的組合孕激素/雌激素物的可接受組合物。
實施例1左炔諾孕酮，75μg炔雌醇，15μg微晶纖維素乳糖，NF，噴霧干燥polacrinllin鉀，NF硬脂酸鎂opadry桃紅聚乙二醇，1500，F(xiàn)lakes水，純化的，USP蠟E(藥用)月經(jīng)周期后3-5天給藥時，優(yōu)選以單位劑量形式，即片劑或丸劑給予孕激素，各個劑量單位提供完整的日劑量。這些劑量單位可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法來制備。在各劑量單位中，雌激素與賦形劑、輔料、可藥用載體和色料混合。例如，下文舉例說明本發(fā)明可接受的雌激素組合物。
實施例2左炔諾孕酮，37.5μg微晶纖維素乳糖，NF，噴霧干燥polacrinllin鉀，NF硬脂酸鎂opadry桃紅聚乙二醇，1500，F(xiàn)lakes水，純化的，USP蠟E(藥用)本發(fā)明也提供一種適于每日口服給藥的避孕試劑盒，該試劑盒包括總共28個分隔的劑量單位。在該試劑盒中，23-25個劑量單位均由日劑量相當(dāng)于30-150μg左炔諾孕酮孕激素活性的孕激素和日劑量相當(dāng)于10-20μg炔雌醇的雌激素的組合物構(gòu)成。剩余的3-5個劑量單位含有日劑量相當(dāng)于10-100μg左炔諾孕酮的孕激素。日劑量優(yōu)選包裝在泡狀包裝中或轉(zhuǎn)盤式片劑分配器中。上文描述了具體涉及孕激素和雌激素和特別優(yōu)選的的各組合劑量單位的劑量。
權(quán)利要求
1.一種避孕方法，該方法包括每個月經(jīng)周期中從月經(jīng)周期的第一天開始給予育齡婦女日劑量相當(dāng)于30-150μg左炔諾孕酮的孕激素和日劑量相當(dāng)于10-20μg炔雌醇的雌激素的組合物23-25天；其中23-25天的每一天均給予相同劑量的孕激素和雌激素組合物，然后給予日劑量相當(dāng)于10-100μg左炔諾孕酮的孕激素3-5天；其中3-5天的每一天均給予相同劑量的孕激素；這樣每個月經(jīng)周期中給予孕激素和雌激素組合物的天數(shù)加上給予孕激素的天數(shù)等于28天。
2.權(quán)利要求1的方法，其中每個月經(jīng)周期中從月經(jīng)周期的第一天開始給予孕激素和雌激素的組合物24天，然后每個月經(jīng)周期中給予孕激素4天。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中孕激素選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙特隆、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素和屈螺酮。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中雌激素選自炔雌醇；17β-雌二醇；共軛的雌激素，USP；雌酮或其鹽；和美雌醇。
5.權(quán)利要求1-4的任一方法，其中孕激素是左炔諾孕酮。
6.權(quán)利要求1-5的任一方法，其中雌激素是炔雌醇。
7.權(quán)利要求1-6的任一方法，其中每個月經(jīng)周期中從月經(jīng)周期的第一天開始給予左炔諾孕酮和炔雌醇24天，然后每個月經(jīng)周期中給予左炔諾孕酮4天。
8.權(quán)利要求7的方法，其中在月經(jīng)周期前24天中給予的左炔諾孕酮的日劑量為50-100μg并且在月經(jīng)周期的后4天為20-50μg。
9.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為90μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為15μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為37.5μg。
10.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為75μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為15μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為37.5μg。
11.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為100μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為15μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為37.5μg。
12.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為50μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為10μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為25μg。
13.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為60μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為15μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為37.5μg。
14.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為75μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為10μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為25μg。
15.權(quán)利要求7或8的方法，其中24天給藥中組合物中左炔諾孕酮的日劑量為40μg；24天給藥中組合物中炔雌醇的日劑量為15μg；并且24天組合物給藥后的4天給藥中左炔諾孕酮的日劑量為37.5μg。
16.一種適于每日口服給藥的避孕試劑盒，該試劑盒包括28個分隔的劑量單位，23-25個所述劑量單位均含有日劑量相當(dāng)于30-150μg左炔諾孕酮的孕激素和日劑量相當(dāng)于10-20μg炔雌醇雌激素活性的雌激素的組合物，其中23-25個劑量單位中均含有相同劑量的孕激素和雌激素；并且3-5個所述的劑量單位含有日劑量相當(dāng)于10-100μg左炔諾孕酮的孕激素，其中3-5個劑量單位均含有相同劑量的孕激素。
17.權(quán)利要求16的避孕試劑盒，其中28個劑量單位中的24個含有孕激素和雌激素組合物，并且4個劑量單位不含雌激素。
18.權(quán)利要求16或17的避孕試劑盒，其中孕激素選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙特隆、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素和屈螺酮；并且雌激素選自炔雌醇；17β-雌二醇；共軛的雌激素，USP；雌酮或其鹽；和美雌醇。
19.權(quán)利要求16、17或18的避孕試劑盒，其中雌激素是炔雌醇并且孕激素是左炔諾孕酮。
20.權(quán)利要求19的避孕試劑盒，其中在含有雌激素的劑量單位中左炔諾孕酮的劑量為50-100μg，并且在不含雌激素的劑量單位為20-50μg。
21.權(quán)利要求20的避孕試劑盒，其中含有孕激素的劑量單位中的炔雌醇的劑量為15μg并且在含有雌激素的劑量單位中的左炔諾孕酮的劑量為90μg而在不含雌激素的劑量單位中的左炔諾孕酮的劑量為37.5μg。
全文摘要
本發(fā)明提供一種避孕的方法,該方法包括每個月經(jīng)周期的28天中從月經(jīng)周期的第一天開始給予育齡婦女日劑量相當(dāng)于30—150μg左炔諾孕酮的孕激素和日劑量相當(dāng)于10—20μg炔雌醇的雌激素的組合物23—25天,然后給予日劑量相當(dāng)于10—100μg左炔諾孕酮的孕激素3—5天。
文檔編號A61K31/565GK1270521SQ98809067
公開日2000年10月18日 申請日期1998年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月12日
發(fā)明者M·J·加斯特 申請人:美國家用產(chǎn)品公司