專利名稱：用非天然存在的fp選擇性激動(dòng)劑增加骨容量的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種增加骨容量的新方法，該方法包括將非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑給予需要這種治療的對象。本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防骨疾病的方法，該方法包括將非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑給予需要這種治療的對象。
背景技術(shù)：
在骨質(zhì)疏松癥中，骨重建過程中產(chǎn)生了一種不平衡，骨質(zhì)吸收的速度快于骨形成的速度。盡管在大多數(shù)個(gè)體(男性和女性都有)中，隨著他們的衰老都會(huì)出現(xiàn)一定程度的這種不平衡現(xiàn)象，但是它在較年輕的骨質(zhì)疏松癥患者中更為嚴(yán)重，尤其是患有絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥形式的那些患者中。骨質(zhì)損失加速還可能由于服用藥物(例如皮質(zhì)激素)、臥床時(shí)間過長、肢體廢用和微重力而引起。骨質(zhì)丟失的后果是骨小梁被完全除去以及骨結(jié)構(gòu)劣化，從而使其留下的骨的強(qiáng)度不成比例地減少。
認(rèn)為要使骨完全回復(fù)至正常強(qiáng)度，就應(yīng)形成新的骨小梁，以恢復(fù)骨結(jié)構(gòu)并增加骨量。還認(rèn)為，當(dāng)正常結(jié)構(gòu)的恢復(fù)不僅伴隨了強(qiáng)度增加，而且還伴隨了恢復(fù)至正常剛度和減震能力時(shí)，則骨折的可能性就更小?；计渌羌膊?如骨關(guān)節(jié)炎、Paget疾病、牙周病以及骨折)的對象也可從恢復(fù)骨量和正常骨結(jié)構(gòu)的治療中受益。
人們已經(jīng)嘗試用各種藥物來治療骨疾病，目的是減緩骨質(zhì)進(jìn)一步丟失或是凈增加骨量。藥劑中有減緩骨質(zhì)進(jìn)一步丟失的抗吸收劑(如雙膦酸鹽類)，以及造骨的同化代謝劑(如PTH、氟化物和前列腺素)。但是，沒有一種藥劑能構(gòu)建出與丟失的骨類型在結(jié)構(gòu)上或構(gòu)造上非常相似的骨。
已知PTH和前列腺素、尤其是E系列的前列腺素(例如PGE2)是骨吸收和形成的強(qiáng)效刺激劑。這些已知的骨同化代謝劑所見的周轉(zhuǎn)加速可能對已患骨質(zhì)疏松的骨骼有害，因?yàn)槲盏脑黾涌赡軙?huì)引起孔眼和丟失骨小梁，或可能削弱已有的骨小梁結(jié)構(gòu)。另外，吸收的增加可能在皮層骨中產(chǎn)生。這些效應(yīng)可能會(huì)進(jìn)而導(dǎo)致某些部位的骨折發(fā)生率增加。
也已經(jīng)表明，PGF2α是骨吸收的刺激物，但是它不如PGE2那樣強(qiáng)效。已經(jīng)提出，PGF2α對于骨吸收、形成和細(xì)胞復(fù)制的一些效應(yīng)可能由內(nèi)源性PGE2產(chǎn)生的增加來介導(dǎo)。另外，F(xiàn)P激動(dòng)劑的體外數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示出成骨細(xì)胞系中膠原合成有所減少，這表明，F(xiàn)P激動(dòng)劑在體內(nèi)不能有效地增加骨量。Tamura，等人，J.Bone Min.Rsch.，增補(bǔ)卷，5189，T352(1997)。
另外，前列腺素有幾個(gè)缺點(diǎn)，從而限制了它們?nèi)斫o藥的滿意程度。例如，盡管前列腺素的特征在于它們在特定前列腺素受體處的活性，但是它們的活性不局限于任一前列腺素受體。因此，已知前列腺素的全身給藥會(huì)引起副作用，如發(fā)炎、以及表面刺激、平滑肌收縮、支氣管收縮和血管收縮。非選擇性的前列腺素類似物的全身給藥同樣會(huì)引起副作用。
因此，仍然需要開發(fā)一種補(bǔ)充骨的方法，產(chǎn)生在結(jié)構(gòu)上和構(gòu)造上基本上類似于丟失的骨類型的骨。
發(fā)明概述已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，全身給予非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑導(dǎo)致骨同化代謝效應(yīng)。還驚奇地發(fā)現(xiàn)，給予非天然存在的選擇FP激動(dòng)劑形成的骨質(zhì)量優(yōu)于通過給予其它骨同化代謝劑(包括E系列的前列腺素)所形成的骨質(zhì)量。因此，本發(fā)明涉及增加骨容量的方法，該方法是給予對象安全有效量的非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑。特別佳的非天然存在的FP激動(dòng)劑對FP受體的選擇性與對其它興奮性前列腺素受體的選擇性之比至少約為1∶10，更佳的至少約1∶20，最佳的至少約1∶50。還要佳的非天然存在的FP激動(dòng)劑對FP受體的選擇性與對其它所有前列腺素類受體的選擇性之比至少約1∶10，更佳的至少約1∶20，最佳的至少約1∶50。
還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑通過形成新的骨小梁增加了骨小梁數(shù)，增加了骨容量和量而同時(shí)維持了較正常的骨周轉(zhuǎn)率，并增加了骨內(nèi)膜表面的形成而不除去現(xiàn)存皮層中的骨質(zhì)。因此，本發(fā)明涉及一種增加骨小梁數(shù)的方法，該方法是將安全有效量的非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑給予對象。
同樣發(fā)現(xiàn)，非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑可用來治療骨疾病。因此，本發(fā)明還涉及一種治療骨疾病的方法，該方法是將安全有效量的非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑給予對象。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及增加骨容量的方法，增加骨小梁數(shù)的方法，和治療骨疾病的方法，這些方法是將安全有效量的非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑給予對象。
術(shù)語的定義和使用本文所用的術(shù)語“骨疾病”指骨需要修復(fù)或補(bǔ)充的疾病?？赡苄枰切迯?fù)或補(bǔ)充的病情包括骨質(zhì)疏松癥(包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、男性和女性老年性骨質(zhì)疏松癥和皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥)、骨關(guān)節(jié)炎、Paget疾病、骨軟化、多發(fā)性骨髓瘤和其它形式的癌、長期臥床休息、肢體慢性廢用、厭食癥、微重力(microgravity)、外源和內(nèi)源性性腺機(jī)能不全、骨折、骨不連合、缺損、假體植入等。
本文所用的術(shù)語“骨周轉(zhuǎn)率”指每單位時(shí)間內(nèi)的骨吸收和形成的量，它通過使熒光標(biāo)記物摻入骨中、熒光和明視場顯微術(shù)、以及組織形態(tài)測量(histomorphometry)技術(shù)或通過測定骨代謝標(biāo)記物來測定或估計(jì)。例如，對象可能在3個(gè)月內(nèi)吸收和補(bǔ)充(更新)了其約3％的骨骼。關(guān)于組織形態(tài)測量技術(shù)的進(jìn)一步描述可在Eriksen等人編寫、Raven出版社1994年出版的《骨組織形態(tài)測量法》中找到。
本文所用的術(shù)語“骨容量”指礦化基質(zhì)占據(jù)骨的百分?jǐn)?shù)。礦化基質(zhì)容量的測定或估計(jì)可用組織形態(tài)測量法、計(jì)算機(jī)X線斷層照相術(shù)或磁共振成象來實(shí)現(xiàn)?？捎枚S測定來估計(jì)三維容量。關(guān)于組織形態(tài)測量技術(shù)的進(jìn)一步描述可在Eriksen等人編寫、Raven出版社1994年出版的《骨組織形態(tài)測量法》中找到。
本文所用的術(shù)語“興奮性前列腺素受體”指引起平滑肌收縮或內(nèi)部鈣貯庫釋放的前列腺素類受體。這些受體包括，但不局限于，F(xiàn)P、EP1、EP3、TP1和TP2。
本文所用的術(shù)語“FP”是前列腺素類F的縮寫。
本文所用的術(shù)語“FP激動(dòng)劑”指對FP受體有親和性的化合物，它導(dǎo)致含F(xiàn)P受體的細(xì)胞、組織或生物體中產(chǎn)生可測定的生物活性(包括但不局限于胞內(nèi)鈣水平的升高或平滑肌收縮)。證明化合物FP活性的全細(xì)胞、組織和生物體試驗(yàn)是本領(lǐng)域中熟知的。一種特別有用的試驗(yàn)是Brann等人在1996年第1卷第1期《生物分子篩選雜志》(J.Biomole.Screen)中描述的R-SATTM試驗(yàn)。
本文所用的術(shù)語“FP受體”指已知的人FP受體、它們的剪接變體，以及優(yōu)先結(jié)合PGF2α的未曾描述的受體。人FP受體公開在PCT出版物WO 95/00551中。
本文所用的術(shù)語“可測定(量)的”指生物效應(yīng)是能重現(xiàn)的，且與試驗(yàn)的基線變異性明顯不同。
本文所用的術(shù)語“非天然存在”指藥劑不是用生物學(xué)方法從哺乳動(dòng)物中衍生獲得的。
本文所用的術(shù)語“前列腺素類似物”指在結(jié)構(gòu)上與前列腺素相似的非天然存在的化合物。
本文所用的術(shù)語“前列腺素受體”或“前列腺素類受體”指結(jié)合前列腺素的天然存在的蛋白，它在結(jié)合時(shí)改變了細(xì)胞的功能。前列腺素受體可表征為興奮性或舒緩性。這些受體包括，但不局限于，F(xiàn)P、EP1、EP2、EP3、EP4、DP、IP、TP1和TP2。Coleman等人在1994年第6卷第2期《藥理綜述》(Pharmacological Reviews)第205-229頁中進(jìn)一步討論了這些受體。
本文所用的術(shù)語“選擇性”指對一特異性受體的激活比其它受體優(yōu)先，這可根據(jù)前述證明受體活性的全細(xì)胞、組織或生物體試驗(yàn)(如R-SATTM試驗(yàn))來定量測定。化合物的選擇性通過比較其在相關(guān)受體上的EC50(或ED50，如果采用生物體試驗(yàn)的話)來確定。例如，在FP受體上EC50為8nM、在EP1受體上的EC50為80nM的化合物，其對FP受體與對EP1受體的選擇性比值為1∶10。
本文所用的術(shù)語“骨小梁數(shù)”指每單位體積松質(zhì)骨的個(gè)體骨小梁數(shù)，其用組織形態(tài)測量法、計(jì)算機(jī)X線斷層照相術(shù)或磁共振成象通過二維顯示或三維樣品來測定或估計(jì)。
本文所用的術(shù)語“對象”指需要治療的活的脊椎動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物(尤其是人)。
化合物用于本發(fā)明的化合物是非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑。特別佳的非天然存在的FP激動(dòng)劑對FP受體較其它興奮性前列腺素受體的選擇性比值至少約1∶10，更佳的至少約1∶20，最佳的至少約1∶50。還要佳的非天然存在的FP激動(dòng)劑，其對FP受體較其它所有前列腺素類受體的選擇性的比值至少約為1∶10，更佳的至少約為1∶20，最佳的至少約1∶50。
特別有用的非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑是前列腺素類似物。這些化合物的例子是具有以下通式的前列腺素類似物

其中R1是CO2H、C(O)NHOH、CO2R2、CH2OH、S(O)2R2、C(O)NHR2、C(O)NHS(O)2R2、或四唑；其特征在于，R2是烷基、雜烷基、碳環(huán)脂族環(huán)、雜環(huán)脂族環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)；X是(CH2)n，其中n為0至3，NH、S或O；和Y是取代或未取代的環(huán)烷基或芳族部分。
具有上述結(jié)構(gòu)的前列腺素類似物包括氯前列醇(Estrumate)、氟前列醇(Equimate)、噻前列素、阿法前列醇、地前列酯、氟氧前列素、拉坦前列素(latanoprost)、13，14-二氫-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-16-四失碳前列腺素F1α、17-((3-三氟甲基)苯基)-17-三失碳前列腺素F2α、13，14-二氫-18-噻吩基-18-二失碳前列腺素F1α和它們的類似物。
本發(fā)明的其它前列腺素類似物包括9-α，11-α，15-α-三羥基-16-(3-氯苯氧基)-ω-四失碳-前列-4-順-13-反-二烯酸及其類似物。其它的前列腺素類似物也公開在《類花生四烯酸CRC手冊前列腺素和相關(guān)脂質(zhì)》(CRC Handbook of EicosanoidsProstaglandinsand Related Lipids，第I卷，Chemical and Biochemical Aspects，B部，Anthony L.Willis，CRC Press(Boca Raton，1987)表4，80-97頁，納入本文作參考)及其參考文獻(xiàn)中。
使用方法上述化合物可用來增加骨容量、通過形成新的骨小梁來增加骨小梁數(shù)，增加骨量而不增加骨周轉(zhuǎn)率，增加骨內(nèi)膜表面的形成而不除去現(xiàn)存皮層中的骨質(zhì)。另外，通過給予這些化合物而形成的骨質(zhì)量比通過給予其它骨同化代謝劑(包括E系列的前列腺素)形成的骨質(zhì)量要好。此骨質(zhì)量(quality)指骨基質(zhì)(無機(jī)的和有機(jī)的)、骨的量或容量、影響總體強(qiáng)度和抗骨折性能的骨結(jié)構(gòu)的組合。因此，這些化合物還可用于治療和預(yù)防各種骨疾病。
用來增加骨容量和治療骨疾病的較佳的給藥途徑是經(jīng)皮和皮下給藥，例如注射或微丸。其它較佳的給藥途徑包括口服、舌下和鼻內(nèi)給藥。
全身給予本發(fā)明的非天然存在的FP激動(dòng)劑的劑量范圍約為每天0.01-1000微克/千克體重，較佳的是每天約0.05-100微克/千克體重，最佳的是每天約0.1-50微克/千克體重。預(yù)計(jì)血漿水平在約0.01-500ng/毫升范圍內(nèi)，更佳的在約0.05-100ng/毫升范圍內(nèi)，最佳的在約0.1-50ng/毫升范圍內(nèi)。
盡管這些劑量根據(jù)的是每日給藥比例，但也可用每周或每月的累計(jì)劑量來計(jì)算臨床需求。本發(fā)明的非天然存在的FP激動(dòng)劑可以比每日一次更頻繁給藥(以一周劑量計(jì))。本發(fā)明的非天然存在的FP激動(dòng)劑也可以不如每日一次那樣頻繁給藥(以一周劑量計(jì))。因此，可以將一周劑量分成3、4、5、6或7份每日劑量，較佳的是分成5、6或7份每日劑量。
劑量可以根據(jù)受治療的患者、受治療的病情、受治療病情的嚴(yán)重程度、以及實(shí)現(xiàn)所需效果的給藥途徑而變。
還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，非天然存在的FP激動(dòng)劑延長給藥(也稱為“延長輸送”)出人意料地產(chǎn)生了副作用和所需骨效應(yīng)分離的改進(jìn)的給藥效果。就是說，本文所用的術(shù)語“延長給藥”或“延長輸送”指在至少約6小時(shí)至最高24小時(shí)內(nèi)，將每日的總劑量輸送入對象的循環(huán)系統(tǒng)中。較佳的延長輸送時(shí)間為至少約12小時(shí)至最高24小時(shí)。延長輸送的例子包括通過能在24小時(shí)內(nèi)輸送每日總劑量的經(jīng)皮貼劑或皮下泵給予非天然存在的FP激動(dòng)劑。
據(jù)信，延長輸送所導(dǎo)致的血漿濃度曲線變平減輕了副作用，同時(shí)保留了對骨的效果。還相信，給予半衰期長的非天然存在的FP激動(dòng)劑同樣會(huì)導(dǎo)致血漿濃度曲線變平而不用延長給藥。
下列非限制性的實(shí)施例有助于進(jìn)一步描述本發(fā)明藥劑的應(yīng)用。
實(shí)施例1將FP激動(dòng)劑氟前列醇給予骨量減少、且經(jīng)醫(yī)師診斷患骨質(zhì)疏松癥的65歲老婦。她每天接受經(jīng)皮貼劑治療，該貼劑在24小時(shí)內(nèi)輸送10微克/千克(體重)的氟前列醇。繼續(xù)此治療24個(gè)月，此時(shí)經(jīng)雙重能量X線吸收測定法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)測定，其脊椎骨量與治療開始時(shí)的脊椎骨量相比大大增加。
實(shí)施例II將FP激動(dòng)劑氟前列醇給予骨量減少、且經(jīng)醫(yī)師診斷患骨質(zhì)疏松癥的63歲老婦。她接受可植入的皮下泵的治療，該皮下泵在24小時(shí)內(nèi)輸送10微克/千克(體重)的氟前列醇。繼續(xù)該治療12個(gè)月，此時(shí)，經(jīng)雙重能量X線吸收測定法測定，其脊椎骨量與治療開始時(shí)的脊椎骨量相比大大增加。
藥物配方本發(fā)明的藥物配方包含安全有效量的非天然存在的FP激動(dòng)劑以及藥學(xué)上可接受的載體。
“安全有效量”在本文中指，在合理的醫(yī)學(xué)評價(jià)范圍內(nèi)，化合物或組合物的量高得足以明顯改善被治療的癥狀和/或病情，但低得足以避免嚴(yán)重的副作用(有合理的療效/風(fēng)險(xiǎn)比)。用于本發(fā)明方法的藥劑安全有效量將根據(jù)接受治療的具體病情、接受治療的病人的年齡和身體情況、病情的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、并存的治療情況、具體使用的藥劑、具體使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑等醫(yī)師知識和技能范圍內(nèi)的因素而不同。
除化合物外，本發(fā)明組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體?！八帉W(xué)上可接受的載體”在本文中指一種或多種適合給予對象的相容的固體或液體填充稀釋劑或包囊物質(zhì)。術(shù)語“相容的”在此指組合物中組份能夠與化合物以及它們彼此之間相互摻和，這種摻和的方式在一般使用情況下不發(fā)生明顯降低組合物藥效的相互作用。當(dāng)然，藥學(xué)上可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以便適合給予待受治療的對象。
可以用作藥學(xué)上可接受的載體或組分的物質(zhì)的一些例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、纖維素乙酸酯；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如吐溫；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；賦形劑；壓片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水和磷酸鹽緩沖液。
與化合物結(jié)合使用的藥學(xué)上可接受的載體的選擇基本上根據(jù)化合物的給藥方式來確定。本發(fā)明的非天然存在的FP激動(dòng)劑可以系統(tǒng)性給藥，包括經(jīng)皮給藥、口服和/或腸胃外給藥，包括皮下或靜脈內(nèi)注射和/或鼻內(nèi)給藥。
待使用的藥劑(較佳的是非天然存在的FP激動(dòng)劑)的合適用量可用動(dòng)物模型的常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法來確定。這種模型包括，但不局限于，患骨質(zhì)疏松癥的完整的切除卵巢的大鼠模型、患骨質(zhì)疏松癥的雪貂、犬和非人靈長類模型、以及骨質(zhì)疏松癥的廢用模型。
給予非天然存在的FP激動(dòng)劑的較佳的方法是經(jīng)皮輸送。較佳的經(jīng)皮劑型包括經(jīng)皮貼劑、乳膏、軟膏、凝膠等。給予非天然存在的FP激動(dòng)劑的另一較佳的方法是通過單位劑型作皮下注射。用于注射的較佳的單位劑型包括無菌水、生理鹽水溶液或它們的混合物。所述溶液的pH應(yīng)被調(diào)節(jié)至約為7.4。
其它較佳的劑型包括鼻、直腸、舌下和口服劑型。用于注射或外科植入的合適載體包括水凝膠、控制或緩釋裝置、聚乳酸(polylactic acid)和膠原基質(zhì)。植入裝置可用非天然存在的FP激動(dòng)劑涂覆?？蓪⒎翘烊淮嬖诘那傲邢偎谾P激動(dòng)劑溶于緩沖液中，并與膠原凝膠混合，然后涂覆到植入裝置的多孔末端上。
較佳的口服劑型包括，例如脂質(zhì)體、脂類乳劑、蛋白骨架(proteinaceous cage)和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何生理惰性的、在藥理上無活性的材料，它與選擇使用的具體活性組分的物理和化學(xué)特性相容。藥學(xué)上可接受的賦形劑包括，但不局限于，聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、緩沖系統(tǒng)、表面活性劑、防腐劑、增甜劑、調(diào)味劑、藥用色素和顏料。
下列非限制性實(shí)施例描述了本發(fā)明的配方。
實(shí)施例III用常規(guī)方法，如混合和直接壓片，制得片劑形式的藥物配方(組合物)，其配方如下組分用量(毫克/片)氟前列醇 5微晶纖維素 100淀粉乙醇酸鈉 30硬脂酸鎂 3每日口服上述片劑一次，持續(xù)6個(gè)月，患骨質(zhì)疏松癥的患者的骨容量大大增加。
實(shí)施例IV用常規(guī)方法制得液體形式的藥物組合物，其配方如下組分用量氯前列醇 5毫克磷酸鹽緩沖生理鹽水 10毫升羥苯甲酸甲酯0.05毫升每日皮下給予1.0毫升上述組合物一次，持續(xù)6個(gè)月，患骨質(zhì)疏松癥的患者的骨容量大大增加。
盡管已經(jīng)描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能不脫離本發(fā)明的精神和范圍而對本文公開的組合物作各種變化和改動(dòng)。
權(quán)利要求
1.非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑在生產(chǎn)用于增加對象體內(nèi)骨容量的藥劑中的應(yīng)用。
2.非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑在生產(chǎn)用于增加對象體內(nèi)骨小梁數(shù)的藥劑中的應(yīng)用。
3.非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑在生產(chǎn)用于治療對象體內(nèi)骨疾病的藥劑中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的應(yīng)用，其特征在于，非天然存在的FP激動(dòng)劑對FP受體比對其它興奮性前列腺素受體更具選擇性，選擇性比值至少為1∶10。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，非天然存在的FP激動(dòng)劑對FP受體比對所有其它前列腺素類受體更具選擇性，選擇性比值至少為1∶10。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，非天然存在的FP激動(dòng)劑對FP受體比對其它興奮性前列腺素受體更具選擇性，選擇性比值至少為1∶20。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，非天然存在的FP激動(dòng)劑對FP受體比對所有其它前列腺素類受體更具選擇性，選擇性比值至少為1∶20。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，非天然存在的FP激動(dòng)劑對FP受體比對其它興奮性前列腺素受體更具選擇性，選擇性比值至少為1∶50。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，非天然存在的FP激動(dòng)劑對FP受體比對其它所有前列腺素類受體更具選擇性，選擇性比值至少為1∶50。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，非天然存在的FP激動(dòng)劑是前列腺素類似物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，藥劑允許經(jīng)皮輸送非天然存在的FP激動(dòng)劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，前列腺素具有下列通式
其特征在于R1是CO2H、C(O)NHOH、CO2R2、CH2OH、S(O)2R2、C(O)NHR2、C(O)NHS(O)2R2、或四唑；特征是R2是烷基、雜烷基、碳環(huán)脂族環(huán)、雜環(huán)脂族環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)；X是(CH2)n，其中n為0至3，NH、S或O；和Y是取代或未取代的環(huán)烷基或芳族部分。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，前列腺素類似物是氟前列醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其特征在于，藥劑允許經(jīng)皮輸送氟前列醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，非天然存在的FP激動(dòng)劑選自氯前列醇(Estrumate)、氟前列醇(Equimate)、噻前列素、阿法前列醇、地前列酯、氟氧前列素、9-α，11-α，15-α-三羥基-16-(3-氯苯氧基)-ω-四失碳-前列-4-順-13-反-二烯酸、17-((3-三氟甲基)苯基)-17-三失碳-前列腺素F2α、13，14-二氫-18-噻吩基-18-二失碳前列腺素F1α、13，14-二氫-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-16-四失碳前列腺素F1α、拉坦前列素和它們的類似物。
16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，骨疾病選自骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、Paget疾病、骨軟化和骨折。
17.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，骨疾病是骨質(zhì)疏松癥。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其特征在于，非天然存在的FP激動(dòng)劑是氟前列醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其特征在于，骨疾病是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。
20.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的應(yīng)用，其特征在于，藥劑允許延長給予非天然存在的FP激動(dòng)劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，藥劑允許在至少20小時(shí)內(nèi)輸送非天然存在的FP激動(dòng)劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的應(yīng)用，其特征在于，藥劑沒有大大增加對象的骨周轉(zhuǎn)率。
全文摘要
本發(fā)明涉及增加骨容量的新方法,該方法包括給予需要這種治療的對象非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑。本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防骨疾病的方法,該方法包括給予需要這種治療的對象非天然存在的選擇性FP激動(dòng)劑。
文檔編號A61P19/00GK1269721SQ98808885
公開日2000年10月11日 申請日期1998年9月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月9日
發(fā)明者J·R·哈特基, M·W·倫迪, M·A·德隆 申請人:普羅特和甘保爾公司