專利名稱：四氫γ－咔啉類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明關於四氫γ-咔啉類，其具有寬廣治療潛力。本發(fā)明進一步關於其制備，包含那些的組合物及其作為醫(yī)藥的用途。
1987年1月13日公告的US-4,636,563，及1987年6月9日公告的US-4,672,117，揭示2-(雜芳基-烷基)-四氫γ-咔啉類具有抗精神病活性。1996年4月10日公告的EP-A-0,705,832，揭示1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基-烷基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑酮，作為5-羥色胺能調節(jié)劑。
本發(fā)明的化合物為新穎的，并具有令人感興趣的廣效受體結合分布形態(tài)。在與結構上相關的已知化合物比較時，其令人驚訝地顯示較大治療廣度。
本發(fā)明關於下式化合物
其N-氧化物形式，藥學上可接受的加成鹽及立體化學異構物形式，其中R1為氫、C1-6烷基、芳基或被芳基取代的C1-6烷基；R2各獨立為鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基；n為0、1、2或3；Alk為C1-6烷二基；D為2(3H)苯并噁唑酮-3-基或下式基團
其中各X獨立表示O、S或NR12；R3為氫、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；R4為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或單-或二(芳基C1-6烷基)氨基；R5，R6，R7，R10，R11及R12各獨立為氫或C1-6烷基；R8與R9各獨立為氫、C1-6烷基或芳基；或R4與5一起采用，可形成下式二價基團-R4-R5--CH2-CH2-CH2-(a-1)；-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2)；-CH＝CH-CH2-(a-3)；-CH2-CH＝CH-(a-4)或；-CH＝CH-CH＝CH- (a-5)；其中該等基團(a-1)至(a-5)之一或兩個氫原子，可各獨立地被鹵素、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羥基、C1-6烷氧基或C1-10烷羰氧基取代；或於可能的情況下，兩個成對氫原子可被C1-6亞烷基或芳基C1-6亞烷基取代；或-R4-R5-亦可為-S-CH2-CH2- (a-6)；-S-CH2-CH2-CH2-(a-7)；-S-CH＝CH- (a-8)；-NH-CH2-CH2-(a-9)；-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10)；-NH-CH＝CH-(a-11)；-NH-CH＝N- (a-12)；-S-CH＝N- (a-13)或；
-CH＝CH-O- (a-14)；其中在該等基團(a-6)至(a-14)中的一個或於可能的情況下為兩個或三個氫原子，可各獨立地被C1-6烷基或芳基取代；及芳基為苯基或被鹵素或C1-6烷基取代的苯基。
當於前文定義中使用時，鹵素一詞為氟基、氯基、溴基及碘基的總稱。C1-4烷基一詞，定義直鏈與分枝狀飽和烴，具有1至4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基等。C1-6烷基一詞，意謂包括C1-4烷基及其具有5或6個碳原子的高碳同系物，例如戊基、己基或其類似基團。C1-10烷基一詞，意謂包括C1-6烷基及其具有7至10個碳原子的高碳同系物，例如庚基、辛基、壬基、癸基等。C1-4烷二基一詞，定義具有1至4個碳原子之二價直鏈或分枝鏈烷二基，例如亞甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基等；C1-6烷二基一詞，意謂包括C1-4烷二基及其具有5或6個碳原子的高碳同系物，例如1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基等；C1-6亞烷基一詞，定義具有1至6個碳原子的二價直鏈或分枝鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、1-亞丁基、1-亞戊基、1-亞己基等。
再者，於后文中使用時，芐基一詞指苯基甲基。關於γ-咔啉一詞的其他名稱，為5H-吡啶并[4，3-b]吲哚、3-氮咔唑及3-氮吧唑。
於本文中提及的加成鹽，意謂包括式(I)化合物能夠與適當酸類形成的具治療活性的加成鹽形式，該適當酸類例如無機酸類，譬如氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸及類似酸；或有機酸類，例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、柳酸、對-氨基-柳酸、雙羥萘酸及類似酸。
於上文所指的藥學上可接受的加成鹽，亦意謂包括具治療活性的無毒堿，特別是式(I)化合物能夠形成的金屬或胺加成鹽形式。該鹽類可合宜地以適當有機與無機堿處理含有酸性氫原子的式(I)化合物而獲得，例如銨鹽，堿金屬與堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機堿的鹽，例如芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴胺鹽，及與氨基酸的鹽，此氨基酸例如精胺酸、賴胺酸等。
反之，可將該鹽形式以適當堿或酸處理，轉化成自由態(tài)酸或堿形式。
於上文使用的加成鹽一詞，亦包括式(I)化合物能夠形成的溶劑合物，且該溶劑合物意欲包含在本發(fā)明的范圍內。此種溶劑合物的實例為例如水合物，醇化物等。
式(I)化合物的N-氧化物形式，意謂包括式(I)化合物中的一或數(shù)個氮原子被氧化成所謂N-氧化物者。
於本文中使用的立體化學異構物形式一詞，定義式(I)化合物可存在的所有可能的異構物形式。除非另有提及或指出，否則此等化合物的化學命名表示所有可能立體化學異構物形式的混合物，該混合物含有基本分子結構的所有非對映異構物與對映異構物。
一部分式(I)化合物亦可以其互變異構形式存在。此種形式雖然并未明確地顯示於上文式中，但意欲被包含在本發(fā)明的范圍內。
於后文任何時候使用的式(I)化合物一詞，意謂亦包括N-氧化物形式、藥學上可接受的加成鹽及所有立體異構物形式。
一組特殊化合物包括其中適用一或多個下列限制的式(I)化合物1)R2為鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；2)n為0或1；3)Alk為C1-4烷二基；Alk較佳為1，2-乙烷二基；4)D為式(a)基團，其中R3為C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；R4為氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或單-或二(芳基C1-6烷基)氨基；或-R4-R5-為式(a-2)或(a-5)基團，其中一或兩個氫原子可各獨立地被鹵素、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基取代，或-R4-R5-為式(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-11)、(a-13)或(a-14)基團，其中一個或可能的情況下的兩個氫原子可各獨立地被C1-6烷基取代；5)D為式(b)基團，且R6或R7適當?shù)貫榧谆?)D為式(c)基團，且R8適當?shù)貫闅?、甲基或苯基?)D為式(d)基團，且R9為芳基；且R9適當?shù)貫?-氟苯基，及哌啶環(huán)是在3-或4-位置上連接至分子的其余部分；8)D為式(e)基團，其中X為S或NH，且R10為氫；或9)D為式(f)基團，其中X為S或NCH3。
若n為1，則R2取代基是適當?shù)匚辉讦?咔啉部分的6-、7-或8-位置上，較佳在7-或8-位置上，且R2較佳為氯基、氟基、甲基、羥基或甲氧基。
D適當?shù)貫槭?a)、(d)、(e)或(f)基團。
一組令人感興趣的化合物，包括以下的式(I)化合物，其中R1為氫或芳基；R2為鹵素或C1-6烷基；n為0或1；Alk為C1-4烷二基；D為式(a)或(e)基團，尤其是式(a)基團，其中R3為C1-6烷基，及-R4-R5-為式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)或(a-8)基團，其中一個或於可能情況下的兩個氫原子，可各獨立被C1-6烷基取代，或式(e)基團，其中X為S且R10為氫。
另一組令人感興趣的化合物，包括以下的式(I)化合物，其中R1為氫或C1-6烷基；R2為鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；n為0或1；Alk為C1-4烷二基；D為式(a)或(f)基團，尤其是式(a)，其中R4為氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或單-或二(芳基C1-6烷基)氨基，或-R4-R5-為式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)或(a-11)基團，其中一個或於可能情況下為兩個氫原子可各獨立被C1-6烷基取代，或式(f)基團，其中X為NR12。
又另一組令人感興趣的化合物，包括以下的式(I)化合物，其中R2為鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；n為0或1；Alk為C1-4烷二基；D為式(a)、(e)或(f)基團，尤其是式(a)基團，其中R3為C1-6烷基，R4為氨基，或-R4-R5-為式(a-2)或(a-5)基團，其中一或兩個氫原子可各獨立被鹵素、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基取代，或-R4-R5-為式(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-11)、(a-13)或(a-14)基團，其中一個或於可能情況下為兩個氫原子可各獨立被C1-6烷基取代，或式(e)基團，其中X為S或NR12，且R10為氫，或式(f)基團，其中X為S或NR12。
又另一組令人感興趣的化合物，包括以下的式(I)化合物，其中R1為氫；C1-6烷基或芳基；R2為鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；n為0或1；Alk為C1-4烷二基；D為式(a)、(d)或(e)基團，尤其是式(a)基團，其中R3為C1-6烷基或芳基C1-6烷基，或-R4-R5-為式(a-5)基團，其中一或兩個氫原子可各獨立被鹵素取代，或-R4-R5-為式(a-6)或(a-8)基團，或式(d)基團，其中R9為芳基，或式(e)基團，其中X為S或NR12，且R10為氫。
特殊化合物為以下的式(I)化合物，其中R1為氫；n為0或n為1，於是R2為鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Alk為1，2-乙烷二基，且D為式(a)或(f)基團，尤其是式(a)基團，其中R3為C1-6烷基，R4為氨基，R5為C1-6烷基，或-R4-R5-為式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)或(a-11)基團，其中一個氫原子可被C1-6烷基取代，或式(f)基團，其中X為NR12，且R11為C1-6烷基；更特別是，其中R1為氫；n為0或n為1，於是R2為氯基、甲基或甲氧基；Alk為1，2-乙烷二基，及D為式(a)基團，其中R3為甲基，R4為氨基，R5為甲基，或-R4-R5-為式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)或(a-11)基團，其中一個氫原子可被甲基取代，或D為式(f)基團，其中X為N-CH3，且R11為甲基。
其他特別令人感興趣的化合物為以下的式(I)化合物，其中R1為氫；n為0或n為1，於是R2為鹵素或C1-6烷基；Alk為1，2-乙烷二基，且D為式(a)基團，尤其是式(a)基團，其中R3為C1-6烷基，R4與R5一起采用以形成具有式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)或(a-8)的-R4-R5-，其中一個氫原子可被C1-6烷基取代；更特別是，其中R1為氫；n為0或n為1，於是R2為氯基、氟基或甲基；Alk為1，2-乙烷二基，且D為式(a)基團，其中R3為甲基，R4與R5一起采用以形成具有式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)或(a-8)的-R4-R5-，其中一個氫原子可被甲基取代。
一組較佳化合物包括以下的式(I)化合物，其中R1為氫、甲基、正-丁基、苯基、芐基或4-氟苯基。
式(I)化合物通?？砂凑誆P-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132及EP-A-0.378,255中所述的程序，通過以式(III)烷基化試劑，使式(II)1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚衍生物N-烷基化而制成。
特定言之，中間物(III)，其中W1表示適當反應性離去基，譬如鹵素，例如氯基、溴基或碘基；磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基，可與式(II)中間物反應，在對反應呈惰性的溶劑中，例如N，N-二甲基甲酰胺或甲基異丁基酮中，於適當堿存在下，例如碳酸鈉或三乙胺，及視情況於催化劑存在下進行，例如碘化鉀。
在此反應及下述反應中，可將反應產(chǎn)物自反應媒質中分離，及若必要則根據(jù)此項技藝中一般已知的方法進一步純化，譬如萃取、結晶化作用、研制及層析。
式(I)化合物，其中D為式(e)基團，以式(I-e)表示，可通過以式(V)?；苌铮渲蠾2為適當反應性脫離基，例如鹵素，在對反應呈惰性的溶劑中，例如氯仿，於適當堿例如碳酸鈉或三乙胺存在下，使式(IV)中間物N-酰基化而制成。
式(I)化合物，其中D為式(f)基團，以式(I-f)表示，可通過以式(VII)中間物，其中W3為適當反應性脫離基，例如鹵素，在對反應呈惰性的溶劑中，例如乙醇或甲苯，於適當堿譬如碳酸氫鈉或碳酸鈉存在下，使式(VI)胺N-烷基化而制成。
或者，可將中間物(VI)於銅存在下，以中間物(VII)進行N-烷基化。
可將式(I)化合物按照本領域已知的官能基轉換反應，彼此轉化。
亦可按照本領域已知用以使三價氮轉化成為其N-氧化物形式的程序，將式(I)化合物轉化成其相應的N-氧化物形式。該N-氧化反應通?？赏ㄟ^式(I)起始物質與適當有機或無機過氧化物反應進行的。適當無機過氧化物包括例如過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當有機過氧化物可包括過氧酸類，例如苯碳過氧酸或鹵基取代的苯碳過氧酸，例如3-氯苯碳過氧酸，過氧烷酸類，例如過氧醋酸，烷基過氧化氫，例如叔-丁基過氧化氫。適當溶劑為例如水，低碳烷醇類，例如乙醇等，烴類，例如甲苯，酮類，例如2-丁酮，鹵化烴類，例如二氯甲烷，及此種溶劑的混合物。
多種中間物與起始物質是為市購可得，或為已知化合物，其可根據(jù)技術上已知的方法制備。
例如，一些式(III)中間物及其制備，是描述於EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132及EP-A-0,378,255中。
式(II)中間物，其中R1為氫，該中間物以式(II-a)表示，其通常可以下述方式制備，將式(VIII)中間物，其中P為保護基，譬如烷氧羰基，與式(IX)中間物，在對反應呈惰性的溶劑中反應，因此形成式(X)中間物及接著使用技術上已知的技術移除保護基，譬如將式(X)中間物與氫氧化鉀在2-丙醇中混合?；蛘?，可使式(X)中間物進一步與式(XI)試劑反應，其中R1′是與R1相同，但不為氫，且W4為適當脫離基，例如鹵素，在適當溶劑中，例如六甲基磷酰三胺等，於適當堿例如氫化鈉存在下進行，因此形成式(XII)中間物，其可接著使用技術上已知的技術去除保護，而造成式(II)化合物，其中R1不為氫，該化合物以式(II-b)表示。
式(IV)中間物可通過以式(XIII)中間物，其中P為保護基，例如烷氧羰基，及W5為適當脫離基，例如對-甲苯磺酰氧基等，使式(II)中間物N-烷基化而制成，在對反應呈惰性的溶劑中，例如N，N-二甲基甲酰胺，并於適當堿例如碳酸鈉存在下進行。經(jīng)如此形成的中間物，可使用技術上已知的去保護技術進行去除保護。
式(VI)中間物可通過以式(XIV)中間物，其中P為保護基，例如烷氧羰基，且W6為適當脫離基，例如鹵素，使式(II)中間物進行N-烷基化而制成，在對反應呈惰性的溶劑中，例如甲基異丁基酮，於適當堿例如碳酸鈉存在下，及視情況於催化劑例如碘化鉀存在下進行。如此形成的中間物，可使用技術上已知的去保護技術進行去除保護。
式(VI)中間物，其中AlK為1，3-丙烷二基，且R11為氫，該中間物以式(VI-3)表示，其可適當?shù)匾韵率龇绞街瞥?，使?II)中間物與丙烯腈，在對反應呈惰性的溶劑中，例如2-丙醇，并於適當催化劑存在下反應，例如四級銨化合物，如Aliquat 336，因此形成式(XV)腈衍生物，其可接著使用技術上已知的還原技術，還原成其相應的胺衍生物，例如使用氫，及作為催化劑的阮尼鎳，在甲醇中，視情況於氨存在下進行。
式(VI)中間物，其中AlK為1，4-丁烷二基，且R11為氫，該中間物以式(VI-4)表示，其可適當?shù)匾韵率龇绞街苽?，使?II)中間物與式(XVI)中間物反應，其中W7為適當脫離基，例如鹵素，在對反應呈惰性的溶劑中，例如甲基異丁基酮，及於適當堿譬如碳酸鈉存在下，且視情況於催化劑譬如碘化鉀存在下進行，因此形成式(XVII)腈衍生物，其可接著使用技術上已知的還原技術，還原成其相應的胺衍生物，例如使用氫，及作為催化劑的阮尼鎳，在甲醇中，視情況於氨存在下進行。
於本發(fā)明中的一些式(I)化合物及一些中間物，含有至少一個不對稱碳原子，該化合物與該中間物的純立體化學異構物形式，可應用技術上已知的程序獲得。例如，非對映異構物可籍物理方法分離，譬如選擇性結晶化作用或層析技術，例如逆流分布、液相層析法及類似方法。對映異構物可得自外消旋混合物，其方式是首先以適當解析劑，例如手性酸，使該外消旋混合物轉化成非對映異構物鹽或化合物的混合物；然后以物理方式分離該非對映異構物鹽或化合物的混合物，例如籍選擇性結晶化作用或層析技術，如液相層析法及其類似方法；及最后轉化該已分離的非對映異構物鹽或化合物成為其相應的對映異構物。
式(I)化合物的純立體化學異構物形式，亦可得自適當中間物與起始物質的純立體化學異構物形式得到，其條件是所介入的反應是以立體特異方式發(fā)生。式(I)化合物的純與混合的立體化學異構物形式，意欲包含在本發(fā)明的范圍內。
式(I)化合物，其藥學上可接受的加成鹽，立體化學異構物形式或其N-氧化物形式，均顯示對5-羥色胺受體的特定親和力，該受體譬如5HT1-與5-HT2-型的5-羥色胺受體，且對其具有拮抗、部分拮抗或催動作用。除了其5-羥色胺能的受體親和力以外，本發(fā)明化合物亦結合在α2-或多巴胺受體上作為配位體，或選擇性地抑制5-羥色胺再攝取。本發(fā)明化合物的此種廣效受體結合分布形態(tài)，使其具有大的治療廣度。其可用於控制以5-羥色胺能系統(tǒng)失調為特征的疾病，特別是涉及5HT2-型受體者。其因此適於治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥，包括精神上的病癥，譬如精神分裂癥、緊張與抑郁狀態(tài)、神經(jīng)官能癥、精神病、兩極病癥、攻擊行為、焦慮等。再者，5-羥色胺為有效的支氣管與血管緊縮劑，及因此，充作對於5-羥色胺受體拮抗劑的本發(fā)明化合物，亦可用於抵抗高血壓及血管病癥，譬如偏頭痛及偏頭痛相關病癥?？刂?-羥色胺能系統(tǒng)的化合物，與許多其他性質有關聯(lián)，譬如抑制食欲及促進體重減輕，其在消除肥胖上可證實有效；在嘗試中止喝酒與吸煙習慣的上癮者中減輕戒除癥狀；以及與胃腸病癥有關聯(lián)，譬如結腸動力失調。
本發(fā)明的一組特定化合物對於5-羥色胺再攝取的抑制活性，亦有助於治療緊張與抑郁狀態(tài)的有效性。
本發(fā)明化合物的一項附加特征，是為其具有中樞α2-腎上腺素受體拮抗活性。已知中樞α2-腎上腺素受體拮抗劑，是藉由阻斷突觸前α2-受體而增加去甲腎上腺素的釋出，該突觸前α2-受體是對神經(jīng)選質的釋出施加抑制。藉由增加去甲腎上腺素濃度，故α2-拮抗劑可特別用於治療或預防抑郁，且亦有效地用於治療阿耳滋海默氏痢疾與癡呆癥，因已知α2-拮抗劑會促進乙酰脆堿的釋出(Tellez等2人，1997，J.Neurochem.68778-785)。
本發(fā)明之一組特定化合物，對多巴胺能受體展現(xiàn)顯著親和力，其與對於5-羥色胺能受體的親和力合并，在精神病的治療上具有治療重要性。
式(I)化合物的5-HT2受體結合形態(tài)，於藥理實例C.1中討論。對其他受體譬如α2-腎上腺素能或多巴胺能受體的結合形態(tài)，可使用類似的放射配位體結合研究證實。再者，本發(fā)明化合物的5-羥色胺能性質，可藉由在Arch.Int.Pharmacodyn.，227，238-253(1977)中所述的“在老鼠中的阿樸嗎啡、色胺、正腎上腺素(ATN)試驗”證實。
因此，本發(fā)明是關於如前文定義的式(I)化合物為醫(yī)藥的用途。本發(fā)明亦關於本發(fā)明化合物在治療抑郁、焦慮及精神病的藥劑制造上的用途。
鑒於主題化合物在治療或預防前述病癥上的實用價值，故本發(fā)明是提供一種治療患有此種病癥，特別是抑郁、焦慮及精神病的溫血動物的方法，此方法包括治療上有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或藥學上可接受的加成鹽的系統(tǒng)投藥，以有效治療與5-羥色胺能系統(tǒng)有關聯(lián)的病癥。
一般而言，預期有效治療日用量為約0.01毫克/千克至約4毫克/千克體重。用於治療任何上述病癥的正確劑量，必須主觀地由負責醫(yī)師決定。所涉及的變數(shù)包括病癥的嚴重性，以及病人的大小、年齡及回應型式。
對投藥目的而言，可將主題化合物調配成各種醫(yī)藥組合物，其包含藥學上可接受的載劑，及治療上有效量的式(I)化合物作為活性成分。為制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，故將作為活性成分而呈加成鹽或呈自由態(tài)酸或堿形式的有效量特定化合物，與藥學上可接受的載劑合并成密切互混物，其可采取極多種形式，依欲供投藥的制劑形式而定。此等醫(yī)藥組合物一般期望呈較佳地適於口服、經(jīng)皮投藥或藉非經(jīng)腸注射的單一劑量形式。例如，在制備呈口服劑量形式的組合物時，可采用任何常用醫(yī)藥媒質，在口服液體制劑譬如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情況中，為例如水、二醇類、油類、醇類等；或在粉末、丸劑、膠囊及片劑的情況中，為固體載劑，譬如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由於片劑與膠囊易於投藥，故其是代表最有利的口服劑量單位形式，於此種情況中顯然是采用固體醫(yī)藥載劑。對非經(jīng)腸組合物而言，載劑通常包括無菌水，至少占大部分，惟可加入其他成分，例如幫助溶解者。例如，可制備可注射溶液，其中載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。可將含有式(I)化合物的可注射溶液調配在油中，以提供長期作用。供此項目的用的適當油類為例如花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、黃豆油、長鏈脂肪酸的合成甘油酯，及其與其他油類的混合物。亦可制備可注射懸浮液，於此種情況中可采用適當液體載劑、懸浮劑等。在適合經(jīng)皮投藥的組合物中，載劑視情況包含浸透增強劑及/或適當可潤濕劑，視情況與任何性質的適當添加劑以較少比例合并，該添加劑不會對皮膚造成任何顯著有害作用。該添加劑可幫助對皮膚的投藥，及/或可幫助制備所要的組合物。此等組合物可以各種方式投藥，例如作成經(jīng)皮貼藥，作成點滴或作成軟膏。(I)的加成鹽，由於其增加的水溶解度超過其相應的自由態(tài)堿或自由態(tài)酸形式，故顯然更適用於含水組合物的制備。
特別有利的是，為了易於用藥及劑量均勻性，故將前述醫(yī)藥組合物調配成劑量單位形式。於本說明書與權利要求中使用的劑量單位形式，是指適合作為單一劑量的物理上不連續(xù)單位，各單位含有經(jīng)計算以產(chǎn)生所要治療效果的預定量活性成分，且伴隨著所需要的醫(yī)藥載劑。此種劑量單位形式的實例為片劑(包括經(jīng)刻劃或涂層的片劑)、膠囊、丸劑、粉末包、扁片、可注射溶液或懸浮液、茶匙量藥、大匙量藥等，及其分離多重藥劑。
下述實例是意欲說明本發(fā)明。實驗部分A.中間物的制備實例A1a)將4-氧基-1-六氫吡啶羧酸乙酯(0.23摩爾)與4-(芐氧基)-苯肼(0.23摩爾)在乙醇(400毫升)中的混合物攪拌與回流5小時。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將固體濾除，并在濾器上以H2O/2-丙醇(200毫升)洗滌。使沉淀物溶於CHCl3(300毫升)中，以水洗滌(2×50毫升)，干燥，過濾及蒸發(fā)溶劑。使殘留物自CH3CN(300毫升)結晶，并冷卻至0℃。將所形成的沉淀物濾除并干燥，產(chǎn)生51.0克(63％)1，3，4，5-四氫-8-(苯基甲氧基)-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(中間物1)。
b)將中間物(1)(0.09摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)中的混合物，在10℃及N2流動下攪拌。分次添加氫化鈉(60％；0.1摩爾)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后冷卻至5℃。逐滴添加溴化芐(0.1摩爾)。持續(xù)攪拌2小時。使混合物冷卻至10℃，將其傾倒至冷水(500毫升)中。將此混合物以CH2Cl2萃取(2×250毫升)。將已分離的有機層以水(100毫升)洗滌，干燥，過濾及蒸發(fā)溶劑。固體殘留物以CH3CN(50毫升)洗滌，冷卻，并將所形成的沉淀物濾除及干燥，產(chǎn)生30.0克(76％)1，3，4，5-四氫-8(苯基甲氧基)-5-(苯基-甲基)-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(中間物2)。
c)將中間物(2)(0.067摩爾)與KOH(0.67摩爾)在2-丙醇(250毫升)中的混合物攪拌及回流5小時。蒸發(fā)溶劑。添加水(300毫升)。并以共沸方式移除有機溶劑。濾出沉淀物并使其溶於CH2Cl2(300毫升)中。使有機溶液干燥，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘留物以CH3CN(50毫升)洗滌，過濾并干燥，產(chǎn)生22.7克(92％)2，3，4，5-四氫-8-(苯基甲氧基)-5-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(中間物3)。
d)將中間物(3)(0.062摩爾)在甲醇(400毫升)與四氫呋喃(100毫升)中的混合物溫熱至50℃，直到完全溶解為止。將此溶液在50℃下，以鈀/炭(10％；5克)作為催化劑進行氫化。在吸收H2(1當量)后，使氫化作用停止，并添加醋酸(50毫升)以溶解沉淀物。過濾催化劑，并將濾液以HCl/2-丙醇(30毫升)酸化。濾出沉淀物，使其懸浮於CH3CN(100毫升)中，過濾及干燥，產(chǎn)生14.5克(74％)2，3，4，5-四氫-5-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-醇單鹽酸鹽(中間物8)。實例A.2a)將2，3，4，5-四氫-8-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(0.079摩爾)、乙基3-氯基丙酰胺(0.097摩爾)、Na2CO3(15克)及碘化鉀(0.1克)在甲基異丁基酮(350毫升)中的混合物，攪拌及回流過夜。過濾反應混合物并蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生20克(80％)[3-(1，3，4，5-四氫-8-甲基-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)丙基]氨基甲酸乙酯(中間物10)。
b)將中間物(10)(0.063摩爾)與KOH(35克)在2-丙醇(300毫升)中的混合物攪拌及回流過夜。蒸發(fā)溶劑。將殘留物在水中攪拌，并將此混合物以甲基異丁基酮萃取。使已分離的有機層干燥，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘留物於硅膠上借管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)85/15)。收集純溶離分，并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生7克(46％)1，3，4，5-四氫-8-甲基-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-丙胺(中間物11)。實例A.3
a)將2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(0.07摩爾)、丙烯腈(0.14摩爾)及Aliquat 336(3滴)在2-丙醇(150毫升)中的混合物，攪拌及回流30分鐘。使反應混合物在冰浴上冷卻，并將所形成的沉淀物濾除，以二異丙基醚(50毫升)洗滌及干燥，產(chǎn)生14.5克(87％)1，3，4，5-四氫-5-甲基-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-丙腈(中間物15)。
b)使中間物(15)(0.06摩爾)在NH3/CH3OH(400毫升)中的混合物，於20℃下以阮尼鎳(3克)作為催化劑進行氫化，在吸收氫(2當量)后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生14.6克1，3，4，5-四氫-5-甲基-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-丙胺)(中間物16)。實例A.4a)將1，2，3，4-四氫-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚(0.2摩爾)與1-(苯基甲基)-4-六氫吡啶酮(0.2摩爾)在甲醇(700毫升)中的混合物，在50℃下，以鈀/炭(10％；3克)作為催化劑，於噻吩(4％；2毫升)存在下進行氫化。在吸收氫(1當量)后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生69克2，3，4，5-四氫-2-[1-(苯基甲基)-4-六氫吡啶基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(中間物24)。
b)將中間物(24)(0.20摩爾)在甲醇(700毫升)中的混合物，於50℃下，以鈀/炭(10％；3克)作為催化劑進行氫化。在吸收氫(1當量)后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。使殘留物自二異丙基醚/CH3CN結晶。濾出沉淀物及干燥，產(chǎn)生44.1克(86.4％)2，3，4，5-四氫-2-(4-六氫吡啶基)-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(中間物25)。
下列中間物是根據(jù)上文實例之一制成。表1
B.式(I)化合物的制備實例B.1a)將6-(2-溴乙基)-3，7-二甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮單氫溴酸鹽(0.017摩爾)、中間物(9)(0.015摩爾)及碳酸鈉(0.075摩爾)在甲基異丁基酮(250毫升)中的混合物，攪拌及回流18小時。將混合物熱過濾，并蒸發(fā)濾液。使殘留物自N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)結晶。濾出沉淀物，在濾器上以甲醇(5毫升)洗滌并干燥，產(chǎn)生0.8克(14％)3，7-二甲基-6-[2-(1，3，4，5-四氫-8-羥基-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)乙基]-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物59)。
b)7-[2-(8-氟基-1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)乙基]-3，4-二氫-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]-噻嗪-6-酮(化合物2)是以類似化合物59的方式制備，但將催化量的甲醇鈉(30％溶液)加入反應混合物中。
c)6，7，8，9-四氫-2-甲基-3-[2-(1，3，4，5-四氫-5-甲基-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物81)是以類似化合物59的方式制備，但將催化量的碘化鉀加入反應混合物中。
d)(±)-1-(4-氟苯甲?；?-3-[(1，3，4，5-四氫-5-甲基-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)甲基]六氫吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物117)，是以類似化合物59的方式制備，但使用N，N-二甲基甲酰胺作為對反應呈惰性的溶劑，代替甲基異丁基酮。
e)3-[2-(7-氯基-1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)乙基]-9-甲氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物20)是以類似化合物59的方式制備，但使用三乙胺代替碳酸鈉。
f)2，3-二氫-7-甲基-6-[2-(1，3，4，5-四氫-8-羥基-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)乙基]-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物62)是以類似化合物117的方式制備，但使用三乙胺代替碳酸鈉。
g)將6-(2-氯乙基)-2，7-二甲基-5H-1，3，4-噻二唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(4.2克)、1，2，3，4-四氫-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚(2.65克)、碳酸氫鈉(2克)、碘化鉀(0.1克)在1-丁醇(122毫升)中的混合物回流20小時。將反應混合物趁熱過濾，并蒸發(fā)濾液。殘留物於硅膠上借管柱層析純化(溶離劑CHCl3/CH3OH95/5)。蒸發(fā)所要溶離分的溶劑，并使殘留物自乙腈結晶，產(chǎn)生1.6克(28.1％)6-[2-(1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]-吲哚-2-基)乙基]-2，7-二甲基-5H-1，3，4-噻二唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物42)。
h)(±)-1-(4-氟苯甲?；?-3-[2-(1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-乙基]六氫吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)(化合物120)是以類似化合物59的方式制備，但使用氯仿作為對反應呈惰性的溶劑，代替甲基異丁基酮。實例B.2將中間物26(0.01摩爾)與三乙胺(0.011摩爾)於氯仿(150毫升)中的混合物，在室溫下攪拌。添加氯化4-氟苯甲酰(0.011摩爾)。將反應混合物在室溫下攪拌60分鐘。添加水(50毫升)，并將混合物攪拌10分鐘。分離有機層，干燥，過濾及蒸發(fā)溶劑。使殘留物在CH3CN(40毫升)中固化，過濾并干燥，產(chǎn)生2.7克(66％)(±)-1-(4-氟苯甲酰基)-3-[(8-氟基-1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)甲基]六氫吡啶(化合物119)。實例B.3a)將2-氯苯并噻唑(0.02摩爾)、中間物18(0.018摩爾)及碳酸氫鈉(0.040摩爾)在乙醇(120毫升)中的混合物攪拌及回流過夜。使混合物冷卻及過濾，直到澄清為止。蒸發(fā)濾液。殘留物於硅膠上借管柱層析純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集所要的溶離分，并蒸發(fā)溶劑。殘留物自CH3CN結晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生3.4克(50％)N-2-苯并噻唑基-1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-丁胺(化合物107)。
b)N-2-苯并噻唑基-8-氟基-1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-丁胺(化合物108)是以類似化合物107的方式制備，但以碳酸氫鈉取代碳酸鈉，及以甲苯取代乙醇。實例B.4將2-氯基-1H苯并咪唑(0.015摩爾)、中間物16(0.015摩爾)及銅(0.015摩爾)的混合物，於油浴中，在180℃下攪拌。使混合物冷卻，并使產(chǎn)物溶於CHCl3(50毫升)中。使溶液於代卡利特硅藻土上過濾，并蒸發(fā)濾液。殘留物於硅膠上借管柱層析純化(溶離劑CHCl3/(CH3OH/NH395/5)。收集純溶離分，并蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶於CH3CN(50毫升)中，并以HCl/2-丙醇轉化成鹽酸鹽(1∶2)。將此鹽濾除，於濾器上以冷CH3CN(20毫升)洗滌，然后干燥，產(chǎn)生1.1克(17％)N-1H-苯并咪唑-2-基-1，3，4，5-四氫--5-甲基-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-丙胺二鹽酸鹽半水合物(化合物105)。
表2至8列出式(I)化合物，其是根據(jù)上文實例之一制備，如在“實例編號”欄中所指出者。表2
<p>表3
表4
表5
表7
表8
C.藥理學實例實例C.15HT2受體是在得自老鼠腦部的勻漿中，或在制自以人類5HT2A受體cDNA穩(wěn)定地轉染的L929sA細胞(老鼠纖維癌細胞)的薄膜部分中，借放射配位體結合研究進行度量。試樣制備在老鼠額皮質中的5HT2結合5HT2受體是在老鼠額皮質薄膜部分中度量。將Wistar老鼠以斷頭方式殺死，移除腦部并解剖額皮質。使額皮質在50mM pH 7.7的Tris-HCl緩沖劑中均化。使勻漿在23.000g下離心10分鐘。將所形成的丸粒藉由再懸浮及再離心分離洗滌兩次，并使丸粒最后懸浮於50mM pH7.7的Tris-HCl緩沖劑中，呈100(體積/組織濕重)倍稀釋。將400微升勻漿，以1nM[3H]ketanserin在總培養(yǎng)體積0.5毫升中，於37℃下培養(yǎng)30分鐘。使用手動過濾歧管，藉由快速過濾，使培養(yǎng)停止。將濾器以冰冷緩沖劑沖洗兩次，并在液體閃爍計數(shù)器中計數(shù)。非專一性結合是於1μM二甲麥角新堿存在下測定。在L929sA細胞中的5HT2A結合將表現(xiàn)人類5HT2A受體的L929sA細胞，在陪夫氏培養(yǎng)皿中，於富含5％熱失活牛胎兒血清的DMEM培養(yǎng)基(Gibco cat.nr.41965-039)中，并於青霉素及鏈霉素硫酸鹽存在下培養(yǎng)。在收集前24小時，將細胞以m-干擾素-b(1000U/毫升培養(yǎng)基)誘發(fā)。借由刮削及在低速度(5分鐘，在1500g下)離心分離，收集細胞。使細胞均化及在23,000g下離心10分鐘。將所形成的丸粒在50 mM pH7.7的Tris-HCl中稀釋，并儲存於-70℃下。在實驗當天，將小玻瓶解凍并在Tris-HCl緩沖劑中稀釋。將5HT2A受體以0.1nM[125I]4-氨基-N-[1-[3-(4-氟基苯氧基)丙基]-4-甲基-4-六氫吡啶基]-2-甲氧苯甲酰胺二水合物標識。將薄膜(0.2毫升)以放射配位體，在37℃下，於總體積0.25毫升中培養(yǎng)60分鐘。借快速過濾，使反應停止，并將濾器圓底在自動γ分光光度計中計數(shù)。數(shù)據(jù)分析將得自待測化合物存在下檢測的計算數(shù)據(jù)，自動地表示成待測化合物不存在下所度量總結合的百分比。自其導出pIC50(-log IC50)-值(IC50＝抑制50％專一放射配位體結合或神經(jīng)遞質吸收的濃度，以M表示)，并列示於表9中(“-”意謂“未經(jīng)度量”)。
表9<
>實例C.2對α2受體的活體外結合親和力式(I)化合物與α2受體的交互作用，是在活體外放射配位體結合實驗中評估。
一般而言，是將對於特定受體具有高結合親和力的低濃度放射配位體，與富含特定受體的組織制劑試樣，或與表現(xiàn)無性繁殖人類受體的細胞在緩沖培養(yǎng)基中的制劑，一起培養(yǎng)。在培養(yǎng)期間，該放射配位體是結合至受體。當達到結合平衡時，將受體結合的放射活性與未結合的放射活性分離，并計處受體結合活性。待測化合物與受體的交互作用，是在競爭結合實驗中評估。將不同濃度的待測化合物添加至含有受體制劑與放射配位體的培養(yǎng)混合物中。放射配位體的結合將被待測化合物抑制，此是與其結合親和力及其濃度成比例。
用於α2受體結合的放射配位體，是為3H-可樂寧，及所使用的組織制劑為老鼠的皮質。編號1至11，13，14，16，17，20，23至41，43，52至57，60，63，66至74，81至89及96至98的化合物，在測試濃度為10-6M或較低之下，是產(chǎn)生大於50％的抑制作用，而其他化合物在測試濃度10-6M之下，產(chǎn)生低於50％之抑制作用。D.組合物實例在整個此等實例中使用的“活性成分”(A.I.)是關於式(I)化合物，其藥學上可接受的加成鹽或立體化學異構物形式。實例D.1膠囊將20克A.I.、6克月桂基硫酸鈉、56克淀粉、56克乳糖、0.8克膠態(tài)二氧化硅及1.2克硬脂酸鎂，一起激烈攪拌。接著將所形成的混合物填入1000個適當硬化明膠膠囊中，各包含20毫克A.I.。實例D.2薄膜涂覆的片劑片劑核芯的制備將100克A.I.、570克乳糖及200克淀粉的混合物充分混合，及接著以5克硫酸十二酯鈉與10克聚乙烯基四氫吡咯酮在約200毫升水中的溶液濕化。將濕粉末混合物篩濾，干燥及再一次篩濾。然后，於其中添加100克微晶性纖維素及15克氫化植物油。將整體充分混合并壓縮成片劑，獲得10,000個片劑，各包含10毫克活性成分。涂層在10克甲基纖維素於75毫升變性乙醇中的溶液內，添加5克乙基纖維素在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后，添加75毫升二氯甲烷與2.5毫升1，2，3-丙烷三醇。使10克聚乙二醇熔融并溶解於75毫升二氯甲烷中。將后述溶液加入前述溶液中，然后添加2.5克十八酸鎂、5克聚乙烯基吡咯烷酮及30毫升濃顏色懸浮液，并將整體均化。將片劑核芯以如此獲得的混合物，在涂覆裝置中進行涂覆。實例D.3口服溶液在9克4-羥基苯甲酸甲酯與1克4-羥基苯甲酸丙酯溶於4升沸騰的純水中。在3升此溶液中首先溶解10克2，3-二羥基丁二酸及接著是20克A.I。將后述溶液與前述溶液的其余部分合并，并於其中添加12升1，2，3-丙烷三醇與3升花楸醇70％溶液。使40克糖精鈉溶於0.5升水中，并添加2毫升紅襖盆子及2毫升醋栗精。將后述溶液與前者合并，添加水，足量至20升體積，提供每一茶匙量(5毫升)包含5毫克活性成分的口服溶液。將所形成的溶液填充在適當容器中。實例D.4可注射溶液在1.8克4-羥基苯甲酸甲酯與0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶於約0.5升煮沸的注射用水中。冷卻至50℃后，添加4克乳酸、0.05克丙二醇及4克A.I.，同時攪拌。使溶液冷卻至室溫，并補充注射用水，足量至1升，獲得包含4毫克A.I./毫升的溶液。將此溶液過濾滅菌，并填充在無菌容器中。
權利要求
1.一種下式化合物
其N-氧化物形式，藥學上可接受的加成鹽及立體化學異構物形式，其中R1為氫、C1-6烷基、芳基或被芳基取代的C1-6烷基；R2各獨立為鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基；n為0、1、2或3；Alk為C1-6烷二基；D為2(3H)苯并噁唑酮-3-基或下式基團
其中各X獨立表示O、S或NR12；R3為氫、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；R4為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或單-或二(芳基C1-6烷基)氨基；R5，R6，R7，R10，R11及R12各獨立為氫或C1-6烷基；R8與R9各獨立為氫、C1-6烷基或芳基；或R4與5一起采用，可形成下式二價基團-R4-R5--CH2-CH2-CH2-(a-1)；-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2)；-CH＝CH-CH2- (a-3)；-CH2-CH＝CH- (a-4)或；-CH＝CH-CH＝CH- (a-5)；其中基團(a-1)至(a-5)中之一或兩個氫原子，可各獨立地被鹵素、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羥基、C1-6烷氧基或C1-10烷羰氧基取代；或於可能的情況下，兩個成對氫原子可被C1-6亞烷基或芳基C1-6亞烷基取代；或-R4-R5-亦可為-S-CH2-CH2-(a-6)；-S-CH2-CH2-CH2- (a-7)；-S-CH＝CH- (a-8)；-NH-CH2-CH2- (a-9)；-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10)；-NH-CH＝CH- (a-11)；-NH-CH＝N- (a-12)；-S-CH＝N-(a-13)或；-CH＝CH-O- (a-14)；其中在基團(a-6)至(a-14)中之一個或於可能情況下為兩個或三個氫原子，可各獨立地被C1-6烷基或芳基取代；及芳基為苯基或被鹵素或C1-6烷基取代的苯基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中n為0或1，且R2是位在γ-咔啉部分的6-、7-或8-位置上。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R2為鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；n為0或1，Alk為C1-4烷二基；D為式(a)基團，其中R3為C1-6烷基，R4為氨基，或-R4-R5-為式(a-2)或(a-5)基團，其中一或兩個氫原子可各獨立被鹵素、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基取代，或-R4-R5-為式(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-11)、(a-13)或(a-14)基團，其中一個或於可能情況下為兩個氫原子可各獨立地被C1-6烷基取代，或式(e)基團，其中X為S或NR12，且R10為氫，或式(f)基團，其中X為S或NR12。
4.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R1為氫；n為0或n為1，於是R2為鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Alk為1，2-乙烷二基，且D為式(a)基團，其中R3為C1-6烷基，R4為氨基，R5為C1-6烷基，或-R4-R5-為式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)或(a-11)基團，其中一個氫原子可被C1-6烷基取代，或式(f)基團，其中X為NR12，且R11為C1-6烷基。
5.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R1為氫；n為0或n為1，於是R2為鹵素或C1-6烷基；Alk為1，2-乙烷二基，且D為式(a)基團，其中R3為C1-6烷基，R4與R5一起采用以形成式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)或(a-8)的-R4-R5-，其中一個氫原子可被C1-6烷基取代。
6.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1為氫、甲基、正-丁基、苯基、芐基或4-氟苯基。
7.根據(jù)權利要求1至6中任一項的化合物，其是作為醫(yī)藥使用。
8.一種組合物，其包含藥學上可接受的載劑，及治療上有效量的根據(jù)權利要求1至6中任一項的化合物作為活性成分。
9.一種制備根據(jù)權利要求8的組合物的方法，其是將作為活性成分的根據(jù)權利要求1至6中任一項的化合物，與藥學上可接受的載劑合并成密切互混物。
10.一種制備根據(jù)權利要求1的化合物的方法，其特征在于a)以式(III)烷基化劑，使式(II)1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚衍生物N-烷基化
其中W1表示適當反應性脫離基，且D、Alk、n、R1及R2均如權利要求1中的定義，在對反應呈惰性的溶劑中，及於適當堿存在下，以及視情況於催化劑存在下進行；b)使式(IV)的N-保護中間物去除保護，其中P為保護基，且Alk、n、R1及R2均如權利要求1中的定義，及接著以式(V)?；苌铮渲蠾2為適當反應性脫離基，及R10是如權利要求1中的定義，使所形成的中間物N-?；?，在對反應呈惰性的溶劑中，及於適當堿存在下進行
因此，形成式(I-e)化合物；c)以式(VII)中間物，其中W3為適當反應性脫離基，且X是如權利要求1的定義，使式(VI)胺N-烷基化，其中Alk、n、R1、R2及R11均如權利要求1中的定義，在對反應呈惰性的溶劑中，及於適當堿存在下進行，或以式(VII)中間物，於銅存在下，使式(VI)中間物N-烷基化；
因此，形成式(I-f)中間物；d)及若需要，則按照技術上已知的轉換反應，使式(I)化合物彼此轉化，及若需要，則進一步使式(I)化合物以酸處理而轉化成具治療活性的無毒酸加成鹽，或以堿處理而轉化成具治療活性的無毒堿加成鹽，或反之，以堿處理，使酸加成鹽形式轉化成自由態(tài)堿，或以酸處理，使堿加成鹽轉化成自由態(tài)酸；及若需要，則制備其立體化學異構物形式或N-氧化物。
全文摘要
本發(fā)明關于下式化合物其N－氧化物形式,藥學上可接受的加成鹽及立體化學異構形式,其R
文檔編號A61K31/506GK1269800SQ98808818
公開日2000年10月11日 申請日期1998年9月1日 優(yōu)先權日1997年9月8日
發(fā)明者L·E·J·肯尼斯, J·C·默滕斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司