用于治療癌癥的α-咔啉的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療癌癥的a-巧嘟
[0001] 本發(fā)明涉及具有ALK激酶抑制活性的a-巧晰衍生物、其制藥用途及其關(guān)鍵中間 體。
[0002] 該抑制劑可用于治療過(guò)度增殖性疾病例如癌癥，特別是用于治療ALK融合蛋白陽(yáng) 性的癌癥例如間變性大細(xì)胞淋己瘤（ALCL)、彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)、食管鱗狀細(xì)胞癌、腎髓質(zhì)癌、髓性白血病、乳癌和結(jié)腸直腸癌。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 癌癥是由控制細(xì)胞的正常生長(zhǎng)、定位和死亡的過(guò)程被破壞所引起的。該種正?？?制機(jī)制的丟失起因于導(dǎo)致該過(guò)程的正常調(diào)節(jié)中所涉及的蛋白質(zhì)的致癌性激活的突變。
[0005] 蛋白激酶是催化磯酸根從5'-H磯酸腺巧（AT巧轉(zhuǎn)移到許多蛋白的特定氨基酸殘 基上的酶。通常，蛋白的磯酸化會(huì)改變其功能，在一些情況中從無(wú)活性的變?yōu)橛谢钚缘?，?另一些情況中從有活性的變?yōu)闊o(wú)活性的。因此，蛋白激酶參與細(xì)胞功能許多方面的調(diào)節(jié)，因 為大部分控制細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、分化和死亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑都是通過(guò)磯酸化介導(dǎo)的。已證實(shí) 蛋白激酶的異?；钚耘c多種癌癥W及其它疾病有關(guān)。人類(lèi)基因組編碼至少518種激酶，其 中有大約90種特異性地磯酸化酪氨酸殘基的酷輕基。酪氨酸激酶尤其涉及細(xì)胞增殖和存 活過(guò)程，它們的異常激活極有可能導(dǎo)致致癌性轉(zhuǎn)化。
[0006] 例如，由染色體重排t(2q23 ;5q35)引起的ALK結(jié)構(gòu)改變產(chǎn)生了與AlXL相關(guān)的 NPM/ALK致癌融合蛋白（R油bitss,T.H.化Uire, 1994,. 372, 143)。
[0007] 大細(xì)胞淋己瘤占所有非-霍奇金氏淋己瘤的約25%;該些腫瘤的約H分之一是間 變性大細(xì)胞淋己瘤（AlXL)。其中，又有大部分的AlXL患者化0-80%)具有染色體易位，該 染色體易位導(dǎo)致核磯蛋白（NPM)基因的5'部分與編碼ALK激酶的催化域的序列的符合讀框 的并列。所形成的嵌合基因在強(qiáng)NPM啟動(dòng)子的控制下驅(qū)動(dòng)NPM/ALK致癌融合蛋白的表達(dá)。 另有10%的AlXL患者攜帶有其它的ALK融合蛋白。迄今，已經(jīng)描繪了 11種ALK融合體。 在所有情況中，ALK激酶結(jié)構(gòu)域序列融合至在祀細(xì)胞中高表達(dá)的蛋白質(zhì)的氨基端蛋白-蛋 白相互作用結(jié)構(gòu)域。因此，所述融合配偶體提供組成型表達(dá)（通過(guò)其啟動(dòng)子）和活化（通 過(guò)寡聚化）。另外，ALK融合蛋白表現(xiàn)出反常的細(xì)胞定位。例如，NPM/ALK主要發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞 質(zhì)和核中。相反，野生型ALK是被嚴(yán)格調(diào)控的膜內(nèi)在蛋白質(zhì)，其僅在特定胞外配體存在下被 活化。
[0008] 約5-8 %的NSCLC患者攜帶有EML4/ALK融合體。與NPM/ALK-樣，5 '融合配偶 體EML4提供了ALK激酶的高度表達(dá)和活化。據(jù)估計(jì)，ALK+NSCLC患者群（盡管其只占全部 NSCLC患者的少數(shù)）每年新增病例約50-70, 000。除融合蛋白外，還描繪了ALK的活化點(diǎn)突 變并在家族性（占90% )和散發(fā)的（?10% )神經(jīng)母細(xì)胞瘤W及甲狀腺未分化癌（10%的 患者）中得到了證實(shí)。
[0009]ALK在胚胎發(fā)育期間的神經(jīng)系統(tǒng)中正常表達(dá)，并在出生時(shí)急劇下調(diào)，在成人組織中 降至幾乎檢測(cè)不到的水平。已經(jīng)廣泛證明組成型活化的NPM/ALK是具有轉(zhuǎn)化和致腫瘤性質(zhì) 的強(qiáng)的癌基因（Morris等人，Science, 1994, 263, 1281-1284)。
[0010] 此外，ALK激酶的重排是腫瘤形成中的極早出現(xiàn)的事件，并且對(duì)變異細(xì)胞的存活而 言是必需的。NPM/ALK和其它ALK融合蛋白變體在淋己瘤細(xì)胞中的高水平表達(dá)和它們?cè)诹?己瘤生成中的直接作用W及正常ALK在人體內(nèi)W低水平表達(dá)的事實(shí)，表明ALK可能是用于 治療的理想祀點(diǎn)。
[0011] 目前在臨床上只有一種藥物可用于治療ALK-陽(yáng)性的癌癥?？送厶婺?(化izotinib)是一種最近被批準(zhǔn)用于ALK+NSCLC的雙重MET/ALK抑制劑。其可有效抑制 ALK磯酸化并誘導(dǎo)ALK+癌細(xì)胞的細(xì)胞調(diào)亡。最初的臨床試驗(yàn)在晚期NSCLC患者中顯示出極 佳的活性和患者耐受性（化aw等人，Lancet化COl2011;12:1004-12)。然而，在相當(dāng)一部 分的患者中出現(xiàn)了臨床耐藥性（化Oi等人，N化glJMed2010;363:1734-9)。至少有一 半的患者顯示出ALK基因的擴(kuò)增或出現(xiàn)導(dǎo)致ALK對(duì)克哇替尼不敏感的繼發(fā)突變。特別是， 看口人突變體（gatekeepermutant)L1196M顯示出對(duì)克哇替尼的高度耐藥性。因此，迫切 需要具有更高的效力和選擇性、能夠抑制克哇替尼耐藥性突變體和避開(kāi)臨床耐藥性的第二 代化合物。此外，還希望開(kāi)發(fā)出非-ATP競(jìng)爭(zhēng)性的化合物。
[0012] 同屬于本申請(qǐng)人的EP2161271公開(kāi)了NMP-ALK、RET和Bcr-Abl的a-巧晰衍生物 抑制劑。
【附圖說(shuō)明】
[0013] 圖：在NPM/ALK+Ka巧as299原位小鼠模型中，用和未用本發(fā)明化合物治療的腫瘤 生長(zhǎng)曲線(xiàn)的比較。
[0014] 發(fā)明詳述
[0015] 在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了式（I)的化合物
[0016]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式（I)的化合物及其可藥用鹽
其中： 札是H或C「C3燒基 馬是鹵素或
X是CH或N R3是C ^C3燒基或（1-甲基哌陡-4-基） Rx和Ry是H或硝基 Rz和Rz'是H、OH或氧代 Rt和R't可以相同或不同并且是H或C1-C3烷氧基 Ra是H或F Rb是H、C1-C3燒氧基、二氟甲基或齒素 Re是H或鹵素 Rf是H、C1-CJ^基或三氟甲基 Rg是H或F Rk是Η、齒素、二氟甲基、C1-C3燒氧基、C i_C3燒基橫醜氨基 Rl是H或F Rm是H、C1-Cj^氧基、F或三氟甲基 Rn是H、C1-C3燒基或5-至6-元芳香族或雜芳族環(huán) Rp是C1-C3燒基或5-至6-元芳香族或雜芳族環(huán) Rq是H或三（C1-C4)烷基硅烷基 Rs是三（C1-C4)烷基硅烷基 Rh是H、C1-C3烷氧基或C ^C3烷基羰基氨基 Ru是H或F Rv是C1-C3燒基 Rw和Rw'可以相同或不同并且是羥基或C1-C3烷氧基 L 和 L' 是 0、S、S0 或 SO2; Z是C或N。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 札是11或甲基 R2如權(quán)利要求1中所定義 X是CH或N 馬是甲基或1-甲基哌啶-4-基 Rx和Ry是H或硝基 Rz是H、OH或氧代 RzlH Rt和R't可以相同或不同并且可以是H或甲氧基 Ra是H或F Rb是H、甲氧基、二氣甲基、F或Cl Re是H或Cl Rf是H、甲基或三氟甲基 Rg是H或F Rk是H、Cl、F、三氟甲基、甲氧基、甲基磺酰氨基 Rl是H或F Rm是H、甲氧基、F或三氟甲基 Rn是H、甲基、乙基或苯基 Rp是乙基或苯基 Rq是H或三異丙基硅烷基 Rs是二異丙基娃燒基 Ru是F Rv是甲基 Rw和Rw'分別是羥基和甲氧基，或者同時(shí)是甲氧基 Z是C或N L是O且Rh是H L'是S且Rh是甲氧基。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中： 札是!1 R2是
X是CH 并且其中 R3、Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rk、Rl、Rm、Rn、Rz、Rt、R't、Rp、Z、Rw 和 Rw' 如權(quán)利要 求I或2所定義。
4. 權(quán)利要求 1-3 的化合物，其中 、Z、Rx、Ry、Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rh、 1^、1?1、伽、1^、1^、1^、1^、1^'、肚、1?'丨、1?11、1^、1^和1^'如權(quán)利要求1-3所定義，并且其中 當(dāng)R2是
時(shí)，Rk、Rl和Rm中有兩個(gè)是H，第三個(gè)如權(quán)利要求1-3中所定義。
5. 權(quán)利要求3或4的化合物，其中R 2選自：
并且Rk、Rl、Rm、Rn和Rp如權(quán)利要求3或4中所定義。
6. 權(quán)利要求1-5的化合物，其中R3是甲基并且其中的Rp R2、X、L、L'、Z、Rx、Ry、Ra、 Rb、Re、Rf、Rg、Rh、Rk、Rl、Rm、Rn、Rp、Rq、Rs、Rz、Rz'、Rt、R't、Ru、Rv、Rw 和 Rw' 如權(quán)利要 求1-5所定義。
7. 權(quán)利要求1-5的化合物，其中1?3是（1-甲基哌啶-4-基），1?1、1?2、乂、1^、1；、2、1^、1^、 Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rh、Rk、Rl、Rm、Rn、Rp、Rq、Rs、Rz、Rz'、Rt、R't、Ru、Rv、Rw 和 Rw' 如權(quán)利 要求1-5所定義。
8. 權(quán)利要求1或2的化合物，選自： (E)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-4-(2-苯基乙烯基）-9H-吡啶并[2,3-b] Π 引噪； (E)-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-4-(2-苯基乙烯基）-9H-吡啶并 [2, 3-b]吲哚； 4-聯(lián)苯-4-基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚； (E)-4-[2-(3-氟苯基）乙烯基]-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-9H-吡啶并 [2, 3-b]吲哚； (E)-4-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基]-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-9H-吡啶 并[2, 3-b]吲哚； 4-(4-芐氧基苯基）-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-9H-吡啶并[2, 3-b]卩引哚； 6-[4-(4_甲基哌嗪-1-基）苯基]-4-[4-(3-(三氟甲基）苯氧基甲基）苯 基]-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚； (E)-4-(2-(2-甲氧基苯基）乙烯基））-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基）-9H-吡 啶并[2, 3-b]吲哚； (E)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基）-4-(2-(2-(三氟甲基）苯基）乙烯 基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 4- [4- (4-氯-3-甲基-苯氧基甲基）苯基]-6- [4- (4-甲基哌嗪-1-基）苯 基]-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚； 6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-4-苯基乙炔基-9H-吡啶并[2, 3-b]卩引哚； (E)-4-(2-(4-氟苯基）乙烯基））-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基）-9H-吡啶并 [2, 3-b]吲哚； (E)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基）-4-(2-(4-(三氟甲基）苯基）乙烯 基））-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 4-(3-氟聯(lián)苯-4-基）-6-[4-(4_甲基哌嗪-1-基）苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲 哚； 4-(4-芐基苯基）-6-[4-(4-甲基哌嗪-1