具有抗病毒活性的甲硫酮化合物的制作方法
【專利說明】具有抗病毒活性的甲硫鋼化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及具有抗病毒活性、特別是針對(duì)流感病毒的抗病毒活性的硫代衍生物， 涉及包含該樣的化合物的組合物和涉及制備該些衍生物和使用它們的方法。
[0002] 導(dǎo)致本發(fā)明的工作已收到來自歐盟第走框架計(jì)劃巧uropean化ionSeventh 化ameworkProgramme) (FP7/2007-2013)根據(jù)贈(zèng)款協(xié)議n。259972 的資金。
[0003] 發(fā)明背景 流感由正粘病毒科的RNA病毒引起。流感病毒根據(jù)核蛋白和基質(zhì)蛋白的抗原差異可被 分為3種類型（A、B和C)。甲型流感病毒對(duì)哺乳動(dòng)物（如人、豬、雪貂、馬）和鳥類是強(qiáng)烈 致病的并造成嚴(yán)重的全球性健康問題。自1900年W來已超過50, 000, 000人死于流感。
[0004] 國際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/CN2010/001187,公開為WO2011/015037,涉及顯示出抗病 毒活性、特別是抗流感病毒活性的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物為含有脈嗦和異 嗯哇環(huán)并任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜環(huán)醜胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中描述的化 合物由下式表示
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中
U是C或N; W是C或N ; X 是 N、CH、O 或 NH ; Y 是 N、CH、O 或 NH ; Z是C或N; 環(huán)A 是6元芳基或雜芳基； η是0-3的整數(shù)； m是0-2的整數(shù)； P是0-3的整數(shù)； 每個(gè)R1獨(dú)立地選自C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；OH ;齒素 ；和R 5R6N ; R2選自H和C1-C6烷基； 每個(gè)R3獨(dú)立地選自C1-C6烷基； 每個(gè)R4獨(dú)立地選自NO 2;鹵素；C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； R5和R 6獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基； 其中任何烷基任選地被一個(gè)或數(shù)個(gè)鹵原子取代。
2. 依據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 每個(gè)R1獨(dú)立地選自C1-C6烷基；OH ;齒素 ；和R 5R6N ; R2選自H和C1-C6烷基； 每個(gè)R3獨(dú)立地選自C1-C6烷基； 每個(gè)R4獨(dú)立地選自NO 2;鹵素；和Q-C6烷基； 每個(gè)R5和R6獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基； 其中任何烷基任選地被一個(gè)或數(shù)個(gè)鹵原子取代。
3. 依據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中任何C1-C6烷 基部分選自C1-C3烷基。
4. 依據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中任何C1-C6烷基部分是甲 基。
5. 依據(jù)權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中η是0。
6. 依據(jù)權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是0。
7. 依據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中U是C。
8. 依據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)的化合物，其中Y是N。
9. 依據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是NH。
10. 依據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是0。
11. 依據(jù)權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是N。
12. 依據(jù)權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是NH。
13. 依據(jù)權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是0。
14. 依據(jù)權(quán)利要求1-13的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是N。
15. 依據(jù)權(quán)利要求1-13的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是C。
16. 依據(jù)權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是N。
17. 依據(jù)權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是C。
18. 依據(jù)權(quán)利要求1-17的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A是苯基。
19. 依據(jù)權(quán)利要求1-18的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。
20. -種藥用組合物，其包含依據(jù)權(quán)利要求1-18的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
21. 依據(jù)權(quán)利要求20的藥用組合物，其用于治療病毒性感染。
22. 依據(jù)權(quán)利要求21的藥用組合物，其中病毒性感染是流感。
23. 依據(jù)權(quán)利要求1-18的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療病毒 性感染。
24. 依據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中病毒性感染是流感。
25. -種制備式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
Rlp 其中 U是C或N; W是C或N ; X 是 N、CH、0 或 NH ; Y 是 N、CH、0 或 NH ; Z是C或N; 環(huán)A 是6元芳基或雜芳基； η是0-3的整數(shù)； m是0-2的整數(shù)； p是0_3的整數(shù)； 每個(gè)R1獨(dú)立地選自C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；OH ;齒素 ；和R 5R6N ; R2選自H和C1-C6烷基； 每個(gè)R3獨(dú)立地選自C1-C6烷基； 每個(gè)R4獨(dú)立地選自NO 2;鹵素；C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； R5和R 6獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基； 其中任何烷基任選地被一個(gè)或數(shù)個(gè)鹵原子取代 該方法包括使式（II)化合物
其中環(huán)A、X、Y、Z、U、W、n、m、p、R1、R2、R3和R 4如上文所定義， 與作為硫酮化劑的P2S5· 2 C 5H5N在液體溶劑介質(zhì)中反應(yīng)。
26. -種治療病毒性感染的方法，其包括給予有需要的脊椎動(dòng)物患者治療有效量的依 據(jù)權(quán)利要求1-18的任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27. 依據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中病毒性感染是流感。
【專利摘要】本文公開了式(I)化合物，所述化合物可用作抗病毒劑，特別是用于治療流感的抗病毒劑。本文還公開了制備式(I)化合物的方法和包含式(I)化合物的組合物。
【IPC分類】C07D249-10, A61K31-44, A61P31-16, C07D261-18
【公開號(hào)】CN104540810
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380038170
【發(fā)明人】霍姆曼 M., 金吉 N., 伯格曼 J., 博格 R.
【申請(qǐng)人】維洛諾瓦公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2013年5月17日
【公告號(hào)】CA2879816A1, EP2870141A1, US20150133468, WO2013171334A1