作為bir2和/或bir3抑制劑的氮雜雜環(huán)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及取代的異二氨嘲噪和四氨-異嗟咐，其作為SMAC蛋白結(jié)合調(diào)亡蛋白的 抑制物（IA巧的抑制劑，和/或活化的半脫天冬蛋白酶（caspase)蛋白結(jié)合IAP的抑制劑。 該些分子用于緩解、治療或控制癌癥，特別是實體瘤。
[000引該些化合物結(jié)合IAP蛋白（包括XIAP和ClA巧的BIR2和/或BIR3區(qū)域，導(dǎo)致激 活或再激活半脫天冬蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)，由此用于治療增殖性疾病，包括癌癥。
[000引發(fā)明背景
[0004] 癌癥是細(xì)胞生長失控的疾病，其導(dǎo)致腫瘤局部擴(kuò)大并可能地向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。癌癥 細(xì)胞生長的一個機(jī)理是通過避免調(diào)亡或程序性細(xì)胞死亡。調(diào)亡途徑的改變已經(jīng)與癌癥細(xì) 胞耐受標(biāo)準(zhǔn)治療（例如化療或福射）聯(lián)系起來，并且與癌癥發(fā)生和進(jìn)展聯(lián)系起來。參見， 例女曰E.Dean等人，"X-linkedinhibitorofapoptosisproteinasatherapeutic target, "Expe;rtOpin.Ther.Targets(2007) 11 (11) : 1459-1471。
[0005] 調(diào)亡細(xì)胞死亡的兩個基本途徑為內(nèi)部途徑和外部途徑。內(nèi)部調(diào)亡途徑可W由多種 機(jī)理啟動，所述機(jī)理包括細(xì)胞應(yīng)力和藥物-誘導(dǎo)的DNA損傷。外部途徑可W由趨化因子激 活死亡受體啟動。任一途徑的啟動均導(dǎo)致稱為半脫天冬蛋白酶的蛋白酶家族激活。一旦被 激活，該半脫天冬蛋白酶可W切割多種底物，創(chuàng)造出級聯(lián)反應(yīng)事件，進(jìn)一步導(dǎo)致效應(yīng)器半脫 天冬蛋白酶3和7的激活，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。蛋白的IAP家族可W結(jié)合和抑制半脫天 冬蛋白酶的活性，因此抑制調(diào)亡。參見，例如Dean,同上，1460。
[0006] IAP可W包括最多S個相同結(jié)構(gòu)域，稱為桿狀病毒的IAP重復(fù)化aculoviralIAP r巧eat，BIR)域；BIRUBIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIA巧的BIR3域可W結(jié)合并抑制 活化的半脫天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域則結(jié)合并抑制半脫天冬蛋白酶3和7。促調(diào)亡 蛋白Smac(也稱為DIABLO)可W阻斷IAP的BIR2和BIR3域與活化的半脫天冬蛋白酶競爭， 導(dǎo)致活化的半脫天冬蛋白酶從IAP釋放并完成調(diào)亡程序。參見，例如S.Wang,"Designof Small-MoleculeSmacMimeticsasIAPAntagonists,"CurrentTopicsinMicrobiology andImmunology348,DOI10. 1007/82-2010-111,pp.89-113。
[0007] 已經(jīng)報道膚和小分子結(jié)合XIAP和cIAP的BIR3區(qū)域，模擬Smac蛋白的作用， 釋放被IAP抑制的活化的半脫天冬蛋白酶。參見，例如Dean,同上；和M.Gyrd-Hanse等 人,"IAPs:FromcaspaseinhibitorstomodulatorsofNF-kB,inflammationand cancer,"化1:腳6Review/Cancer,August2010,Voll0:561-574。
[000引發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明的一個方面為式I的化合物或其藥用鹽
[0010]
【主權(quán)項】
1. 式I的化合物： 其中：
R1選自H和鹵素； R2選自 ?芳基，其可任選被Cp6-烷基、OR4和鹵素取代， ?芳基，其與C3_7-環(huán)烷基稠合，和 ?雜芳基，其可任選被Cp6-烷基取代； R3選自 ? CV6-烷基，其可任選被OR4和芳基取代， ? C3_7_環(huán)燒基， ?雜環(huán)基，和 ?芳基； R4選自H和C η-烷基； η為1或2 ; m為0或1 ;且 q為〇、1或2 ; 或上述化合物的藥用鹽。
2. 權(quán)利要求1的化合物，或其藥用鹽，其中R1為鹵素。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中R 1為H。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，或其藥用鹽，其中R2為芳基，其可任選被0R4、鹵素 和Cp 6-烷基取代。
5. 權(quán)利要求4的化合物，或其藥用鹽，其中R2為苯基或萘基。
6. 權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，或其藥用鹽，其中R2為雜芳基，其可任選被Cη-烷 基取代。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其中R2選自喹啉基、苯并[b]噻吩基或吲哚基。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，或其藥用鹽，其中R3為C η-烷基，其可任選被OR4 和芳基取代。
9. 權(quán)利要求8的化合物，或其藥用鹽，其中R 3為C η-烷基，其被苯基取代。
10. 權(quán)利要求8的化合物，或其藥用鹽，其中R 3為OR4且R4為H。
11. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，或其藥用鹽，其中R3為C 3_7-環(huán)烷基。
12. 權(quán)利要求11的化合物，或其藥用鹽，其中R3為環(huán)己基或環(huán)戊基。
13. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，或其藥用鹽，其中R3為芳基。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中R 3為苯基。
15. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，或其藥用鹽，其中R 3為雜環(huán)基。
16. 權(quán)利要求15的化合物，其中R 3為四氫吡喃基。
17. 權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，或其藥用鹽，其中m為0, η為1，且q為0。
18. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H，R2為芳基，R 3為Cp6-烷基，η為1且m和q為 0〇
19. 權(quán)利要求1的化合物，其中R 3為C η-烷基，η為1且m為0,所述化合物選自： (S) -2- [ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲基氨基-丙?；被?丁?；鵠-2, 3-二氫-IH-異 吲哚-1-甲酸（2, 6-二氟-苯基）-酰胺鹽酸鹽； ((S)-N-(2,6-二氯苯基）-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁酰 基）異二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； (S) -N- (2-氯-6-氟苯基）-2- ((S) -3-甲基-2- ((S) -2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁酰 基）異二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； (S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基）-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基）丙酰氨基） 丁?；┊惗溥胚?1-甲酰胺鹽酸鹽； (S) -N- (2, 6-二氟苯基）_2_ ((2S, 3S) -3-甲基_2_ ((S) _2_ (甲基氨基）丙酰氨基）戊 ?；┊惗溥胚?1-甲酰胺鹽酸鹽； (S) -N- (2, 6-二氟苯基）_2_ ((S) -3, 3-二甲基 _2_ ((S) _2_ (甲基氨基）丙酰氨基）丁 ?；┊惗溥胚?1-甲酰胺鹽酸鹽； 2-((S)-3-甲基-2-(⑶-2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁?；?N-苯基異二氫吲 哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； N-(2-甲氧基苯基）-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁酰基）異 二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； N-(2-甲氧基苯基）-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁酰基）異 二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； N-芐基-2-((S)-3-甲基-2-(⑶-2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁?；┊惗溥?哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； 2-((S)-3-甲基-2-(⑶-2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁酰基）-N-苯乙基異二氫吲 哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； (S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁?；?N-(萘-1-基）異 二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； (R) -2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁?；?N-(萘-1-基）異 二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； (S) -2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁酰基）-N-(萘-2-基）異 二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； (S)-N-(2-氟苯基）-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁酰基）異 二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； (S) -N- (2-氯苯基）_2_ ((S) -3-甲基_2_ ((S) _2_ (甲基氨基）丙酰氨基）丁?；┊?二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； (S) -2- ((S) -3-甲基-2- ((S) -2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁?；?N- (5, 6, 7, 8-四氫 萘-1-基）異二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； (S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁酰基）-N-(喹啉-8-基） 異二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； N-(異喹啉-1-基）-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁?；┊?二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； (S)-N-(l-甲基-IH-吲哚-4-基）-2-((S)-3-甲基-2-(⑶-2-(甲基氨基）丙酰氨 基）丁?；┊惗溥胚?1-甲酰胺鹽酸鹽； (S) -N- (2, 6-二氟苯基）_2_ ((2S, 3S) -3-甲氧基_2_ ((S) _2_ (甲基氨基）丙酰氨基） 丁?；┊惗溥胚?1-甲酰胺鹽酸鹽； (S) -N- (2, 6-二氟苯基）_2_ ((2S, 3R) _3_ 輕基 _2_ ((S) _2_ (甲基氨基）丙酰氨基）丁 酰基）異二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； (S) -N- (2, 6-二氟苯基）-2- ((S) -4-甲基-2- ((S) -2-(甲基氨基）丙酰氨基）戊酰基） 異二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽； (S) -N- (2, 6-二氟苯基）_2_ ((2S, 3S) _2_ ((S) _2_ (甲基氨基）丙酰氨基）_3_苯基丁酰 基）異二氫吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽；和 (S) -N- (2-氟-6-甲基苯基）-2- ((S) -3-甲基-2- ((S) -2-(甲基氨基）丙酰氨基）丁 ?；┊惗溥胚?1-甲酰胺鹽酸鹽； 或任何上述化合物的藥用鹽。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R 3為C η-烷基，η為2且m