制備(2z,5z)-5-(3-氯-4-((r)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞氨基)-3-(鄰甲苯 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明關(guān)于一種制備（2Z，5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二哲基丙氧基）苯亞甲 基）-2-(丙亞氨基）-3-(鄰甲苯基）唾挫晚-4-酬的新穎方法及在該方法中所用的新穎中 間產(chǎn)物（R)-3-氯-4-(2, 3-二哲基丙氧基）-苯甲醒。（2Z, 5幻-5-(3-氯-4-((R)-2, 3-二 哲基丙氧基）苯亞甲基）-2-(丙亞氨基）-3-(鄰甲苯基）唾挫晚-4-酬敘述于WO 2005/054215中，其充當(dāng)免疫抑制劑。本發(fā)明進(jìn)一步還關(guān)于一種制備（R)-3-氯-4-(2, 3-二 哲基丙氧基）-苯甲醒的新穎方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0002] 本發(fā)明尤其關(guān)于一種制備（2Z，5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二哲基丙氧基）苯亞 甲基）-2-(丙亞氨基）-3-(鄰甲苯基）唾挫晚-4-酬（文后也稱為"該化合物"或"化合物 (2)")的新穎方法，尤其呈晶型C，該型敘述于WO2010/046835中。該化合物的制法及其 作為免疫抑制劑的活性敘述于WO2005/054215中。而且，WO2008/062376敘述一種制備 可用作制備該化合物中的中間產(chǎn)物的（2Z，5幻-5-(3-氯-4-哲基-苯亞甲基）-2-丙亞氨 基-3-鄰甲苯基-唾挫晚-4-酬的新穎方法。
[000引 W下實(shí)例la)敘述根據(jù)WO2008/062376制備（2Z，5Z)-5-(3-氯-4-哲基-苯亞 甲基）-2-丙亞氨基-3-鄰甲苯基-唾挫晚-4-酬的該方法。根據(jù)W02008/062376,獲得的 (2Z，5幻-5-(3-氯-4-哲基-苯亞甲基）-2-丙亞氨基-3-鄰甲苯基-唾挫晚-4-酬可接 著通過利用酪類的燒基化作用的標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化成該化合物。該燒基化作用敘述于W下實(shí)例 化）中。然而，該方法產(chǎn)生^約2%巧八存在于粗產(chǎn)物的雜質(zhì)（22,52)-5-(3-氯-4-((1，3-二 哲基丙-2-基）氧基）苯亞甲基）-2-(丙亞氨基）-3-(鄰甲苯基）唾挫晚-4-酬（見表1) 及需要多達(dá)6次再結(jié)晶W使該雜質(zhì)低于0. 4%w/w(見表1及2)，其為基于其毒物學(xué)限定的 規(guī)定限值。 表1 :
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備（R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基）-苯甲醛（1)的方法，
該方法包括使3-氯-4-羥基苯甲醛與（R)-3-氯-1，2-丙二醇反應(yīng)，其特征在于：所獲 得的（R)-3-氯-4-(2, 3-二羥基丙氧基）-苯甲醛是通過結(jié)晶分離。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中3-氯-4-羥基苯甲醛與（R)-3-氯-1，2-丙二醇的 所述反應(yīng)是在堿叔丁醇鉀及溶劑正丙醇的存在下，在高溫下進(jìn)行。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述所獲得的（R)-3-氯-4-(2, 3-二羥基丙氧 基）_苯甲醛⑴是在水及共溶劑中結(jié)晶。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述共溶劑為正丙醇。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括使所述所獲得的 (R) -3-氯-4- (2, 3-二羥基丙氧基）-苯甲醛（1)與2- [ (Z)-丙亞氨基]-3-鄰甲苯基-噻 唑啶-4-酮反應(yīng)以形成（2Z，5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2, 3-二羥基丙氧基）苯亞甲基）-2-(丙 亞氨基）-3-(鄰甲苯基）噻唑啶-4-酮（2):
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中2-[(Z)-丙亞氨基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮 是通過異硫氰酸鄰甲苯基酯與正丙胺反應(yīng)，接著與溴乙酰溴及堿吡啶反應(yīng)而制備，其中不 發(fā)生中間產(chǎn)物的分離和/或純化及其中該獲得的2-[(Z)_丙亞氨基]-3-鄰甲苯基-噻唑 啶-4-酮在與（R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基）-苯甲醛（1)反應(yīng)之前不被分離和/或 被純化。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中〇〇-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基）-苯甲醛（1)與 2_ [ (Z)-丙亞氨基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮是在溶劑乙醇及堿乙酸鈉的存在下，在高 溫下反應(yīng)。
8. 如權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：(R) -3-氯-4- (2, 3-二羥基丙 氧基）-苯甲醛（1)在與2-[ (Z)-丙亞氨基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮反應(yīng)之前是通過 單次結(jié)晶而分離。
9. 如權(quán)利要求5至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中該獲得的化合物（2)在第一分離步驟 中是通過結(jié)晶而分離。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中在所述第一分離步驟之后獲得的所述化合物（2) 是呈晶型存在，所述晶型的特征為存在在下列折射角2 Θ的X射線粉末繞射圖中的峰： 10.5。、11·Γ、11.4。、13.6。、13.9。、16.3。、20.8。、22.2。、23.4。、24·Γ、25.7。、 27. 7°、27. 9°、28. 7°及29. 3°，其中所述X射線粉末繞射圖是通過利用Cu Kal輻射 (λ = 1.5406 A).及剝離Ka2組分而獲得及其中所述2 Θ值的精確度在+/-0.1至〇.2°的 范圍內(nèi)。
11. 如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中該獲得的結(jié)晶化合物（2)進(jìn)一步通過一個(gè)或 多個(gè)再結(jié)晶步驟而純化。
12. -種化合物（R)-3-氯-4-(2, 3-二羥基丙氧基）-苯甲醛。
13. 如權(quán)利要求12所述的化合物，其呈晶型。
14. 如權(quán)利要求13所述的晶型，其中存在在下列折射角2 Θ的X射線粉末繞射圖中的 峰：7.3。、9·7°、12·7°、13·3°、19·6°、22·Γ、27.9° 及 28.5。，其中所述 X 射線粉末 繞射圖是通過利用Cu Kal輻射（λ =丨.5406 Α)及剝離Ka2組分而獲得及其中所述2 Θ值 的精確度在+/-0.1至0.2°的范圍內(nèi)。
15. 如權(quán)利要求13或14所述的晶型，其具有通過差示掃描量熱法測定的約94°C的熔 點(diǎn)。
16. -種化合物（R)-3-氯-4-(2, 3-二羥基丙氧基）-苯甲醛的晶型，其可通過如下獲 得： i)添加叔丁醇鉀（118g，1.20eq.)至正丙醇（963mL)，然后添加3-氯-4-輕基苯甲醛 (137g, I. OOeq.)； ^)向該混合物添加00-3-氯-1，2-丙二醇（1268，1.3(^9.)，加熱該懸浮液至90°〇及 在該溫度下攪拌其17h ; iii) 在120°C外部溫度及減壓下蒸餾掉溶劑（500mL); iv) 加水（I. 1L)及通過蒸餾除去溶劑（500mL); v) 冷卻混濁溶液至20°C及攪拌1小時(shí)以獲得白色懸浮液； vi) 加水（500mL)及冷卻該懸浮液至10°C ; vii) 過濾所述懸浮液及利用水（500mL)洗滌所得濾餅；及 viii) 在50°C及減壓下干燥該產(chǎn)物。
17. 如權(quán)利要求16所述的晶型，其具有通過差示掃描量熱法測定的約94°C的熔點(diǎn)。
18. 如權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述的晶型，其可通過權(quán)利要求16所述的方法獲得。
19. 一種制備（2Z，5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基）苯亞甲基）-2-(丙亞 氨基）-3-(鄰甲苯基）噻唑啶-4-酮的方法，其包括如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方 法。
20. -種如權(quán)利要求12至18中任一項(xiàng)所述的化合物在制備 (2Z，5Z) -5- (3-氯-4- ((R) -2, 3-二羥基丙氧基）苯亞甲基）-2-(丙亞氨基）-3-(鄰甲苯 基）噻唑啶-4-酮中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明關(guān)于一種制備(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞氨基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮的新穎方法及在該方法中所用的新穎中間產(chǎn)物(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛。(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞氨基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮敘述于WO2005/054215中，其充當(dāng)免疫抑制劑。本發(fā)明進(jìn)一步還關(guān)于一種制備(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛的新穎方法。
【IPC分類】C07D277-54, C07C47-575
【公開號(hào)】CN104540800
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380042658
【發(fā)明人】克利斯特勒·赫塞
【申請(qǐng)人】埃科特萊茵藥品有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2013年8月15日
【公告號(hào)】CA2895172A1, EP2885266A1, US20150203459, WO2014027330A1