動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備r-6-羥基-1-氨基茚滿的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆 分制備R-6-羥基-1-氛基諱滿的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 茚化合物可作為醫(yī)藥和農(nóng)藥的中間體，最近幾年，國(guó)內(nèi)外發(fā)開了不少以茚為母體 的系列化合物藥物和獸藥。R-6-羥基-1-氨基茚滿作為其中一種重要的手性醫(yī)藥中間 體，在現(xiàn)有的相關(guān)研究中，關(guān)于如何制備得到光學(xué)純R-6-羥基-1-氨基茚滿鮮有報(bào)道。通 過(guò)研究文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，目前還未見關(guān)于如何利用動(dòng)力學(xué)及動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-6-羥 基-1-氨基茚滿。本發(fā)明以褶皺念珠菌脂肪酶為拆分催化劑，KT-02為消旋催化劑，通過(guò)選 擇D- (-) -0-乙?；馓宜釣轷；w成功實(shí)現(xiàn)了動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-6-羥基-1-氨基 茚滿，且最終產(chǎn)品收率好，純度高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明在動(dòng)力學(xué)拆分的基礎(chǔ)上，提出了動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備 R-6-羥基-1-氨基茚滿。具體操作如下：在高壓釜中以褶皺念珠菌脂肪酶為生物拆分催 化劑，D-(-)-0_乙?；馓宜釣轷；w，KT-02為消旋催化劑，在氫氣存在、一定溫度下 對(duì)以6-羥基-1-氨基茚滿進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，將6-羥基-1-氨基茚滿轉(zhuǎn)化為R-6-羥 基-1-氨基茚滿?；衔?，酰基化合物再經(jīng)過(guò)氮?dú)獗Ｗo(hù)下的酸水解和堿游離即可得到 R-6-羥基-1-氨基茚滿，且最終產(chǎn)品的光學(xué)純度大于99%。本發(fā)明中所用生物拆分催化劑 為褶皺念珠菌脂肪酶，反應(yīng)體系中加入量為6-羥基-1-氨基茚滿質(zhì)量的1%-10% ;溶劑為甲 苯，其體積數(shù)為6-羥基-1-氨基茚質(zhì)量數(shù)的5-20倍；?；w為D- (-) -0-乙酰基扁桃酸， 其與6-羥基-1-氨基茚的投料比為摩爾比1:1~2.0 ;消旋催化劑為KT-02,反應(yīng)體系中加 入量為6-羥基-1-氨基茚質(zhì)量的5%-20% ;通入氫氣的壓力為I. 0-2. OMPa ;反應(yīng)的溫度為 45-70。。。
[0004] 本發(fā)明利用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的方法成功制備了 R-6-羥基-1-氨基茚滿。本發(fā)明 的工藝可以保證原料6-羥基-1-氨基茚滿完全利用，同時(shí)所得的產(chǎn)品光學(xué)純度高，ee值可 達(dá)99%以上；發(fā)明中利用的消旋催化劑為KT-02,它是一種工業(yè)化的非晶型鎳負(fù)載催化劑， 具備鎳催化劑的消旋能力，同時(shí)性質(zhì)穩(wěn)定，與空氣接觸無(wú)反應(yīng)，保證了操作的安全性，同時(shí) 價(jià)格也較為低廉，非常適于工業(yè)化應(yīng)用。綜上所述，本發(fā)明具備原料利用完全、操作簡(jiǎn)單、消 旋催化劑廉價(jià)易得、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點(diǎn)，在R-6-羥基-1-氨基茚滿的生產(chǎn)制備中，具有 極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。
[0005] 具體實(shí)施方法： 實(shí)施例1 1、6-羥基-1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，加入500ML甲苯，74. 5G6-羥基-1-氨基茚滿，115. 9g D- (-) -0-乙 ?；馓宜幔?g褶皺念珠菌脂肪酶和IOg KT-02,密封高壓釜，用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣進(jìn)行置換 后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力I. 0MP，開啟攪拌，并升溫至50°C進(jìn)行反應(yīng)；19小時(shí)后，取樣 檢測(cè)，6-羥基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為R-6-羥基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物；反應(yīng)結(jié)束 后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純R-6-羥基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物90. 8g，收率為 95. 1%〇
[0006] 2、酸解獲得R-6-羥基-1-氛基諱滿 取幾次重復(fù)得上一步驟制得的R-6-羥基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物95. 5g加入到 1000 ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，反應(yīng)9小時(shí)后， 點(diǎn)板檢測(cè)R_6_羥基-1-氛基諱滿的乙醜基化合物完全水解得R-6-羥基-1-氛基諱滿鹽酸 鹽。
[0007] 3、喊化獲得R-6-羥基-1-氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并進(jìn)行攪拌，檢測(cè)溶液PH值至 12,停止添加氫氧化鈉溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上層水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得R-6-羥 基-1-氨基茚滿66. 0g，收率為88. 6%，HPLC檢測(cè)最終產(chǎn)品的ee值為99. 7%。
[0008] 實(shí)施例2 1、6-羥基-1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，依次加入500ML甲苯，74. 5G6-羥基-1-氨基茚滿，144. 9g D-(-)-0-乙酰基扁桃酸，7g褶皺念珠菌脂肪酶和13g KT-02,密封高壓釜，用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空 氣進(jìn)行置換，然后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力I. 5MP，開啟攪拌，并升溫至70°C進(jìn)行反應(yīng)； 13小時(shí)后，取樣檢測(cè)，6-羥基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為R-6-羥基-1-氨基茚滿的乙?；?化合物；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得R-6-羥基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物 90. 4g，收率為 94. 7%。
[0009] 2、酸解獲得R-6-羥基-1-氛基諱滿鹽 取幾次重復(fù)上一步驟制得的R-6-羥基-1-氨基茚滿的乙?；衔?5. 5g加入到 1000 ml的乙醇和濃硫酸以體積比2:1混合的溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，反應(yīng)10小時(shí)后， 點(diǎn)板檢測(cè)R_6_羥基-1-氛基諱滿的乙醜基化合物完全水解得R-6-羥基-1-氛基諱滿硫酸 鹽。
[0010] 3、喊化獲得R-6-羥基-1-氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氨水溶液，并進(jìn)行攪拌，檢測(cè)溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下層水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯溶液用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得R-6-羥基-1-氨基茚 滿67. 6g，收率為90. 7%，HPLC檢測(cè)最終產(chǎn)品的ee值為99. 6%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于：在高壓釜中、氫氣存在 下，以褶皺念珠菌脂肪酶為生物拆分催化劑，D-(-)-0-乙?；馓宜釣轷；w，非晶型鎳 催化劑KT-02為消旋催化劑，進(jìn)行一鍋化的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，將6-羥基-1-氨基茚滿 轉(zhuǎn)化為R-6-羥基-1-氨基茚滿?；衔铮；衔锝?jīng)酸水解、堿游離等操作得ee值大 于99%的R-6-羥基-1-氨基茚滿；根據(jù)所述，其反應(yīng)方程式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于：權(quán)利 要求1中所述的生物拆分催化劑為褶皺念珠菌脂肪酶，反應(yīng)體系中加入量為6-羥基-1-氨 基茚質(zhì)量的1%_1〇%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于：權(quán) 利要求1中所述的溶劑為甲苯，其體積數(shù)為6-羥基-1-氨基茚質(zhì)量數(shù)的5-20倍。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于：權(quán) 利要求1中所述的?；w為D-(-)-0-乙酰基扁桃酸，其與6-羥基-1-氨基茚的投料比 為摩爾比1:1~2. 0。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于：權(quán) 利要求1中所述的消旋催化劑為KT-02,反應(yīng)體系中加入量為6-羥基-1-氨基茚質(zhì)量的 5%-20%〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于：權(quán) 利要求1中所述通入氫氣的壓力為1. 0-2.OMPa。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于：權(quán) 利要求1中所述的溫度為45-70°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-6-羥基-1-氨基茚滿的方法。本發(fā)明是在高壓釜中、氫氣存在下，以褶皺念珠菌脂肪酶為生物拆分催化劑，D-(-)-O-乙?；馓宜釣轷；w，非晶型鎳催化劑KT-02為消旋催化劑，進(jìn)行一鍋化的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，將6-羥基-1-氨基茚滿轉(zhuǎn)化為R-6-羥基-1-氨基茚滿酰基化合物，酰基化合物經(jīng)酸水解、堿游離等操作得ee值大于99%的R-6-羥基-1-氨基茚滿。本發(fā)明具備操作簡(jiǎn)單、消旋催化劑廉價(jià)易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點(diǎn)，在R-6-羥基-1-氨基茚滿的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。
【IPC分類】C12P13/00, C12P41/00
【公開號(hào)】CN105087742
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510506713
【發(fā)明人】陳永軍
【申請(qǐng)人】陳永軍
【公開日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2015年8月18日