氰基胍及其作為抗病毒劑的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開涉及；（a)化合物及其鹽，其尤其用于抑制呼吸道合胞病毒巧SV)感染和/ 或復制；（b)用于制備此類化合物和鹽的中間體；（C)包含此類化合物和鹽的組合物；（d) 制備此類中間體、化合物、鹽和組合物的方法；（e)使用此類化合物、鹽和組合物的方法；和 (f)包含此類化合物、鹽和組合物的試劑盒。
[000引 背景 呼吸道合胞病毒（RSV)是副黏液病毒科施6)家族中的肺病毒。它是有 包膜的、不分節(jié)段的、負鏈RNA病毒。它的15. 2化基因組已完全測序并且它含有編碼11 個不同蛋白的10個mRNA。RSV具有H個對于附著和進入必需的跨膜表面蛋白（F、G、甜)、 兩個非結(jié)構(gòu)蛋白（NSUNS2)、一個基質(zhì)（M)蛋白、一個使病毒RNA基因組殼體化的核殼體（N) 蛋白、一個磯蛋白（P)和一個RNA聚合酶（L)D此外，RSVM2mRNA編碼M2-1和M2-2蛋白。
[0003] RSV是嬰兒和幼兒中嚴重的下呼吸道感染的主要原因。大部分感染的嬰兒和兒童 僅患有中度癥狀，但他們的25-40%發(fā)生指示病毒性細支氣管炎或肺炎的下呼吸道體征。嚴 重的下呼吸道RSV感染可W導致不同嚴重程度的后果，范圍從發(fā)生兒童哮喘風險升高至死 亡。RSV感染后，免疫是不完全的，并且在一生中可能發(fā)生再次感染。估計RSV每年在世界 范圍內(nèi)引起約六千萬例感染和160, 000例死亡。RSV感染在美國引起每年高至125, 000例 嬰兒住院治療，其等同于該年齡組約0. 1-0. 2%的嬰兒入院。主要處于嚴重RSV疾病的風險 中的嬰兒是早產(chǎn)的嬰兒和患有支氣管肺發(fā)育異常、先天性也臟病或免疫缺陷的嬰兒?；加?該些病況的入院比例范圍為5% -30%。入院的兒童中死亡率對于患有也和肺疾病的兒童 為約3%，并且對于不具有該些風險因素的兒童高至1%。RSV感染也是老年人和免疫系統(tǒng) 受損人群中發(fā)病率的重要原因。在入院的老年人中，死亡率可W高達10-20%，并且在患有 RSV肺炎的嚴重的免疫系統(tǒng)受損患者中，該比例為約50%。
[0004] RSV流行病在溫帶氣候中每年冬天都發(fā)生?，F(xiàn)在存在RSV的兩個已知群(也稱為亞 群）A和B。群A和B均可W在流行病中共傳播，但它們的相對比例每年可能變化。主要的 流行病群也可W在不同年中改變，其中群A作為主要群的發(fā)生率稍微更高一些。兩個群之 間的序列同源性在不同的病毒蛋白中不同。例如，F(xiàn)和N蛋白是高度保守的，在兩個群中分 別具有91 %和96%的氨基酸同一'I"生。另一方面，G蛋白的序列在兩個群之間明顯不同，氨 基酸同一性僅為53%。存在RSV的兩個群之間關(guān)于毒力差異的矛盾的數(shù)據(jù)。一些研究發(fā)現(xiàn) 在由兩個群引起的疾病的臨床嚴重程度方面沒有差別，而其他則報道群A似乎與更嚴重的 疾病相關(guān)。
[0005] 目前，不存在用于治療RSV的臨床上批準的疫苗或有效的抗病毒療法。迄今為止 開發(fā)安全且有效的RSV疫苗的嘗試已經(jīng)失敗，由于與處于風險中的個體(包括嬰兒、老年人 和免疫系統(tǒng)受損的人）相關(guān)的挑戰(zhàn)，所述個體通常對于疫苗的副作用耐受性低并且由于他 們更差的免疫系統(tǒng)而趨于產(chǎn)生減弱的免疫應答。
[000引利己韋林已用于治療RSV感染，但需要長期的氣溶膠給藥，并且對其在治療RSV感 染中的安全性和效力還存疑。此外，利己韋林與不期望的副作用諸如貧血、疲勞、易怒、皮 疹、鼻塞、鼻竇炎、咳嗽甚至出生缺陷有關(guān)。
[0007] 帕利珠單抗/Synagis?是針對RSVF蛋白的人源化的鼠單克隆抗體，其已用于被 動免疫預防來防止病毒向下呼吸道的傳播。盡管帕利珠單抗已成功用于降低高風險人群中 RSV感染的入院頻率，但該抗體僅批準用于處于從RSV感染發(fā)生嚴重癥狀的風險中的嬰兒 (諸如早產(chǎn)兒、和/或患有先天性也或肺疾病的嬰兒）中的預防性用途。
[0008] 因此，存在對于該樣的化合物的顯著需求，所述化合物用于預防并治療RSV并用 于擴展對患有急性RSV感染的風險中的成人和兒童安全且有效治療的療法。
[0009] 概述 本文公開了式（I)化合物和制備該類化合物的方法，
【主權(quán)項】
1.具有式（I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中：
Ar1為苯基或單環(huán)雜芳基，其具有相應于選自下式的通式的結(jié)構(gòu)：
其中，1^選自氫；氨基；羥基；氰基；鹵素 A1-C6烷基A1-C6烯基K1-C 6炔基{^(^烷 氧基；??代燒基；??代燒氧基;氧代燒基;燒基氣基;-燒基氣基;燒氧基燒基;氣基燒基； ，烷基氨基烷基；A，二烷基氨基烷基；-L 1-C (O) -OR1'或-L LS (O) J1'，其中L1是鍵或亞烷 基且R1'為氫、C1-C 6烷基或羥基烷基；-L2-O-C (0)-R2'，其中L2是鍵或亞烷基且I^SC1-C6 烷基或羥基烷基；-L3-C (0) -NR3' R4'，其中L3是鍵或亞烷基且R3'和R4'各自獨立地選自氫、烷 基和羥基烷基；-L 4-NR5'-C (0)-R6'，其中L4是鍵或亞烷基、R 5'為氫或烷基且R 6'為烷基或羥 基燒基；氣橫醜基；展（燒基）氣橫醜基；A展（-燒基）氣橫醜基；橫醜胺基；燒基硫基；和 疏基燒基； R1B、R' Rid和Rie各自獨立地選自氫、氰基、鹵素 、C1-C6烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、 -燒基氣基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、齒代燒氧基和齒代燒基；或 Rib和 R 1C，或 R1IP R 1D，或 Rid和 R 1Ε?-起為-O-CH 2-0_ ; X1A、X1B、X1C、Xid和 X 1I別為 CR 1AX、CR1BX、CRlcx、CRidx和 CR 1ΕΧ，或 N ;其中 X1A、X1B、X1C、Xid 和Xie中的1、2或3個為N ;其中 Riax選自氫；氨基；輕基；氰基^素；C「C6烷基；C J6烯基；C「C6炔基^代烷基；齒 代烷氧基；氧代烷基；烷氧基；烷基氨基；二烷基氨基；烷氧基烷基；氨基烷基；展烷基氨基 烷基；A，二烷基氨基烷基；-L1-C (0) -0R1'或-L LS (0) J1'，其中L1是鍵或亞烷基和R ^為 氫、C1-C6烷基或羥基烷基；-L 2-0-C (0) -R2'，其中L2是鍵或亞烷基且R2'為C ^C6烷基或羥基 烷基；-L3-C (0) -NR3' R4'，其中L3是鍵或亞烷基且R 3'和R4'各自獨立地選自氫、C ^C6烷基和 羥基烷基；-L4-NRi-C (0)-R6'，其中L4是鍵或亞烷基、R 5'為氫或烷基且R 6'為C1-Cf^基或羥 基燒基；氣橫醜基；展（燒基）氣橫醜基；A展（-燒基）氣橫醜基；橫醜胺基；燒基硫基；和 疏基燒基； Ribx、Riex、R1DX和Riex各自獨立地選自氫、氰基、鹵素 X1-C6烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、 -燒基氣基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、齒代燒氧基和齒代燒基； γ1Α、γ1Β、YlC和 γ Π )分別為 CR 1ΑΥ或 NR 1AY、cr1By或 NR 1BY、CRlCY或 NR 1CY、cr1Dy或 NR 1DY，或 N、〇 或 S ;其中 Y1A、Y1B、Y1Ip Y 1D中的 0、1、2、3 或 4 個分別為 NR 1AY、NR1BY、順10?或 NR 1DY，或 N ;其 中Y1A、Y1B、Y1IP Y 1D中的0或I個為O或S ; YlN 或 C; 其中（i-3)的1、2、3或4個環(huán)原子為雜原子； R1AY、R1BY、R1IP R 1DY各自獨立地選自氫；氨基；輕基；氰基；齒素；C「C6烷基；C「(：6烯 基；(^-(]6塊基；齒代燒基；齒代燒氧基；氧代燒基；燒氧基；燒基氣基；_燒基氣基；燒氧基 烷基；氨基烷基；，烷基氨基烷基；A，二烷基氨基烷基；-L 1-C (O) -OR1'或-L LS (O) J1'，其 中L1是鍵或亞烷基且R 為氫、C ^C6烷基或羥基烷基；-L 2-0-C (0) -R2'，其中L2是鍵或亞烷 基且R2'為C ^C6烷基或羥基烷基；-L 3-C (0) -NR3' R4'，其中L3是鍵或亞烷基且R 3'和R4'各自 獨立地選自氫A1-C6烷基和羥基烷基；-L 4-NR5'-C(O)-R6'，其中L4是鍵或亞烷基、R 5'為氫或 C1-C6烷基且R 6'為C ^C6烷基或羥基烷基；氨磺酰基；，（烷基）氨磺?；?，（二烷基） 氣橫醜基；橫醜胺基；燒基硫基；和疏基燒基； La是鍵或CR aRb，其中RiP Rb獨立地為氫或烷基； R1選自：
其中R2、R25P R3各自獨立地選自氫、C ^c6烷基、C ^C6烯基、鹵代烷基、炔基、氧代烷基、 羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、展烷基氨基烷基、Λ(展二烷基氨基烷基、巰基烷基、G1、G2 和G2烷基其中 當R2和R 3都存在時，R 2和R 3之一或二者為氫；或者 R2、R2a和與它們連接的碳原子形成C 3-(：6環(huán)烷基且R 3為氫； G1為芳基或雜芳基且G 2為C3-C6環(huán)烷基，其中所述芳基、雜芳基和C3-C 6環(huán)烷基 任選被1、2、3、4或5個選自鹵素、C1-C6烷基、C「C6鹵代烷基、-O-R f、-CN、-N(Rf)C(O) Rf、-CON(Re) (Rf)、-C (O)Rf、-OC (O)Rf、-CO2Rf、-N (Rf) C (O)N (Rf)2、-S-Rf、-S (O)2Rf、-S(O) Rf、-SO2N (Re) (Rf)、-N (Re) (Rf)、-N (Rf) S (0) 2Rf、N (Rf) C (0) 0 (Rf)、-Lc-O-Rf、-Lc-CN、-L c-N (Rf) C (0) Rf、-Lc-CON(Re) (Rf)、-Lc-C (O)Rf、-Lc-OC (O)Rf、-Lc-C02H、-Lc-CO 2Rf、-Lc-N (Rf) C (O)N (R f)2、-Lc-S-Rf、-L c-S (O)2Rf、-Lc-S (0)Rf、-Lc-SO2N(Re) (Rf)、-Lc-N(Re) (Rf)、-Lc-N(Rf)S(O)2R f 和-I>N (Rf) C (0) 0 (Rf)的取代基取代； ΙΛ在每次出現(xiàn)時，獨立地為C1-C6亞烷基或C 3-C8環(huán)烷基，其中L %在每次出現(xiàn)時，任選 被1、2、3或4個鹵素或1或2個羥基取代； R6，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自氫、C1-C6烷基、C ^C6鹵代烷基和C 3-C8環(huán)烷基，其中所述 C3-C8環(huán)烷基任選被1、2、3或4個選自鹵素、氧代、C ^C3烷基和C ^C3鹵代烷基的取代基取 代； Rf，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自氫、C1-C6烷基和C ^C6鹵代烷基； Ar2選自：
X1F、Xie、Xih和 X 11 分別為 CR 4、CR5、CR6和 CR 7,或 N ;其中 X1F、Xie、Xih和 X 11中的 0、1 或 2 個為N ;其中 R4、R5、R6和R 7各自獨立地選自氫、氰基、鹵素 、C ^C6烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、環(huán)烷 基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、-ORqP -CO 2礦;或 R4和R55R 5和R6;或R 6和R7與和它們連接的原子一起形成稠合苯環(huán)、吡咯、吡啶或吡嗪， 其任選被1、2、3或4個選自氰基、齒素 X1-C6烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、雜 環(huán)基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、-〇1^和-CO 2Rf的取代基取代； 其中Z選自0、S和NRe;且 R8和R 9各自獨立地選自氧、氛基、齒素 、C ^C6燒基、氣基、燒基氣基、_燒基氣基、環(huán)燒 基、雜環(huán)基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、-ORqP -CO 2礦;或 R8和R9與和它們連接的原子一起形成稠合苯環(huán)，其任選被1、2、3或4個選自氰基、鹵 素、C1-C6燒基、氣基、燒基氣基、_燒基氣基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、齒代燒氧基、齒代燒基、 _0Rf 和-CO2Rf的取代基取代。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中 Ar2選自：
其中對于（iii-3), R4和R 5為氫且R7為氰基；或 R4和R 7為氫且R5為-CO 2013;或 R4為雜環(huán)基且R5和R7為氫；或 R4和R 5與和它們連接的原子一起形成任選被1、2或3個C ^C6烷基、鹵素或鹵代C ^C6 烷基取代的稠合苯環(huán)；且R7為氫、C ^C6烷基或鹵代C ^C6烷基； 其中對于（iii-4)，R6和R 7與和它們連接的原子一起形成稠合苯基或吡咯環(huán)； 其中對于（iii-5)和（iii-6)，Z 選自 0、S、NH 和 NCH3; Rici為氫或鹵素； R11S C ^C6 烷基； 其中對于（^1-8)，1?4和1?5與和它們連接的原子一起形成各自任選被1、2或3個(： 1-(：6 烷基、鹵素或鹵代C1-C6烷基取代的稠合苯環(huán)、稠合吡啶環(huán)，或稠合吡嗪環(huán)； R6和R7獨立地為氫、C rC6烷基或鹵代C rC6烷基；且 其中對于（^1-9)，1?4為氫或(：3-(：6環(huán)烷基氨基，1? 5和1?6獨立地為氫或(：1-(：6烷基；或 R4和R 5與和它們連接的原子一起形成稠合苯環(huán)且R 6為氫。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中 Ria為氫、C ^C6燒基、鹵素、鹵代燒基或鹵代燒氧基；且 R1B、R' Rid和R 1E各自獨立地為氫、C「C6烷基、鹵素或鹵代烷基。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中 RiaxS C rC