專(zhuān)利名稱(chēng)：包含至少一種雌激素和/或至少一種孕激素和至少一種益生菌菌株的供口服給藥的藥物的制作方法
包含至少一種雌激素和/或至少一種孕激素和至少一種益生菌菌株的供口服給藥的藥物本發(fā)明涉及包含至少一種雌激素和/或至少一種孕激素和至少一種益生菌菌株 (例如乳桿菌(lactcAacillus))的藥物。本發(fā)明的藥物設(shè)計(jì)成能夠用于口服避孕或用于激素療法(HT)，并由此能夠同時(shí)用于穩(wěn)定陰道環(huán)境并因此預(yù)防感染性疾病(例如陰道霉菌病、細(xì)菌性陰道病和/或膀胱炎 (細(xì)菌性膀胱炎))或預(yù)防泌尿生殖癥狀例如交她困難和排尿困難。活躍于節(jié)育領(lǐng)域的制藥公司不斷地致力于改進(jìn)已有的避孕藥。這不僅包括通過(guò)開(kāi)發(fā)新物質(zhì)和改善使用舒適度來(lái)增加避孕的可靠性。而且，它們還追求創(chuàng)新性方法以結(jié)合避孕和疾病預(yù)防。在絕經(jīng)前的婦女中，由于精液的pH，陰道環(huán)境通過(guò)性生活向中性至堿性轉(zhuǎn)換。其結(jié)果使得僅能夠在酸性范圍內(nèi)存在的陰道菌落(例如天然存在的乳桿菌)被抑制或被生長(zhǎng)在堿性范圍內(nèi)的泌尿病原體(念珠菌屬(Candida)、大腸桿菌(E. coli)、陰道阿托波氏菌 (A. vaginae)或陰道加德納菌(G. vaginalis))取代。因此，對(duì)于性行為頻繁的婦女，感染前述泌尿生殖道感染或癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加。不可否認(rèn)，目前的標(biāo)準(zhǔn)療法(甲硝唑、克林霉素和抗真菌藥等)能夠基本根除病原微生物群落， 然而由于它們的作用機(jī)制，它們不能恢復(fù)天然的陰道環(huán)境，包括乳桿菌的定殖(Marellli)。與此相關(guān)的是導(dǎo)致疼痛遷延化(chronification)的再感染風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，由于重復(fù)治療，產(chǎn)生主要對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法有抗藥性的微生物菌落的風(fēng)險(xiǎn)增加(Cribby ；Hay)。與這些感染相關(guān)的癥狀導(dǎo)致受感染婦女產(chǎn)生相當(dāng)大的心理壓力，導(dǎo)致頻繁的醫(yī)學(xué)咨詢和/或不適當(dāng)?shù)淖晕医o藥。取決于有關(guān)益生菌菌種(直腸的或陰道內(nèi)的)的定殖狀態(tài)、 該婦女的年齡、種族/人種、受教育水平和社會(huì)地位，泌尿生殖道感染(例如細(xì)菌性陰道病) 具有高發(fā)病率(Johannsen)。取決于被調(diào)查的人群，關(guān)于細(xì)菌性陰道病的發(fā)病率的文獻(xiàn)記載為4-60%。例如在美國(guó)，所有性成熟女性中有高達(dá)三分之一感染了細(xì)菌性陰道病(Allsworth)。所有婦女中有70-75%在她們的一生中感染至少一次外陰陰道病所有婦女中有 40-50%數(shù)次感染該疾病(Sobel)。由于它們的高發(fā)病率和高復(fù)發(fā)率，泌尿生殖道感染成為衛(wèi)生保健預(yù)算的一個(gè)相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。通過(guò)由此造成的工作時(shí)間的損失，對(duì)國(guó)家和社會(huì)帶來(lái)的額外費(fèi)用增加。泌尿生殖道感染(例如細(xì)菌性陰道病)是早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素或者與婦女早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(Nelson)。在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)的婦女中，由于雌激素的缺乏，天然的含乳桿菌的陰道菌落受到尿路致病性微生物的抑制，并因此使陰道環(huán)境變得不穩(wěn)定。在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)的婦女中，雌激素的缺乏導(dǎo)致糖原陽(yáng)性陰道上皮細(xì)胞供應(yīng)的減少以及與此相關(guān)的天然存在的乳桿菌的減少。結(jié)果，這導(dǎo)致與陰道PH轉(zhuǎn)換有關(guān)的陰道環(huán)境的不穩(wěn)定。陰道環(huán)境的這些變化具有與已描述的關(guān)于絕經(jīng)前婦女相同的結(jié)果(病原微生物的入侵)。
術(shù)語(yǔ)絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)和絕經(jīng)后以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式用于本發(fā)明上下文中。當(dāng)婦女的年齡增加，諸如年齡相關(guān)的解剖學(xué)變化、免疫學(xué)因素和/或減少的灌注的風(fēng)險(xiǎn)因素也會(huì)增加。與此相關(guān)的是，發(fā)病率和疼痛遷延化隨著年齡的增加而增加。具體而言，年長(zhǎng)者(通常也是多病女性患者)的治療需要泌尿生殖道感染的系統(tǒng)治療。對(duì)于這種經(jīng)常處于多種藥理學(xué)治療中的患者，不期望的藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)也隨著每項(xiàng)附加的治療而增加。在上述生殖道感染的治療后，照例接著給藥含乳桿菌的陰道片劑或膠囊劑以恢復(fù)健康的陰道環(huán)境。此處，在一些制劑中，少量添加雌激素(例如在藥物Gynoflor 中添加雌三醇)可增加糖原的釋放并與此相關(guān)地為乳桿菌提供進(jìn)一步的營(yíng)養(yǎng)基礎(chǔ)。近年來(lái)已多次記載對(duì)患有細(xì)菌性陰道病(Anukam5May)或泌尿生殖道感染 (Falagas ；Reid a)的患者給藥乳桿菌的積極效果。目前已存在的陰道專(zhuān)用的乳桿菌給藥方式不允許在脆弱的月經(jīng)期間繼續(xù)治療。同樣地，片劑和栓劑的陰道施用導(dǎo)致不期望的順應(yīng)性抑制效應(yīng)(例如制劑殘留物的流出)以及刺痛、瘙癢和發(fā)紅。然而已有記載，通過(guò)口服給藥某些益生菌菌株(鼠李糖乳桿菌(LactcAacillus rhamnosus GR-1)、羅伊乳桿菌(Lactobacillus reuteri)RC-14)的方法，可以恢復(fù)絕經(jīng)后婦女的正常陰道菌群(Petricevic)。之前已證明，乳桿菌(鼠李糖乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌(LactcAacillus fermentum)) 能夠在口服給藥后到達(dá)陰道區(qū)(Marelli ；Reid b)。在離體/體外研究中已證明作為月經(jīng)周期功能(和由此作為特定激素狀態(tài)功能) 的乳桿菌附著(Chan)。在絕經(jīng)后婦女中還可觀察到低雌激素水平和減少的乳桿菌定殖之間的聯(lián)系 (Falagas) 0本發(fā)明的目的是制備避孕藥或HT制劑，其將前述患者群體中的所述疾病或由于性行為引起的疾病風(fēng)險(xiǎn)降至最低。本發(fā)明的另一目的是發(fā)現(xiàn)藥物或藥物組合物(藥盒)形式的治療方案，其確保本發(fā)明的藥物或藥物組合物的使用者在停藥后的一段時(shí)間內(nèi)仍可靠地受到保護(hù)以免受泌尿生殖道感染。根據(jù)本發(fā)明，建議采用適合同時(shí)口服使用避孕藥或HT制劑和益生菌菌株的組合制劑。激素口服避孕藥在任何情況下都包含孕激素(所謂的POP，單一孕酮藥片 (progesterone only pill))；但在大多數(shù)情況下它們包含雌激素(在大多數(shù)情況下是炔雌醇)和孕激素。對(duì)此，已知不同的給藥方案和劑量方案。HT制劑在任何情況下都包含雌激素(優(yōu)選雌二醇或戊酸雌二醇，但也可以是炔雌醇)，而在大多數(shù)情況下還包含孕激素。對(duì)此，同樣已知不同的給藥方案和劑量方案。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及供口服給藥的藥物，其包含至少一種雌激素和/ 或至少一種孕激素和至少一種益生菌菌株。
從屬權(quán)利要求2-14中描述了其它實(shí)施方案。另一實(shí)施方案由多相藥物組合制劑(藥盒)組成，其包含至少20個(gè)含有供口服給藥的藥物(其包含至少一種雌激素和/或至少一種孕激素和至少一種益生菌菌株)的日劑量單位和至少一個(gè)含有至少一種益生菌菌株的日劑量單位，其中所述藥盒中包含的所有劑量單位的數(shù)量是至少觀個(gè)，并且所述劑量單位的安排使得首先服用所述含有所述供口服給藥的藥物(其包含至少一種雌激素和/或至少一種孕激素和至少一種益生菌菌株)的劑量單位，然后服用所述僅含有所述益生菌菌株的劑量單位。關(guān)于本發(fā)明的藥物組合制劑的其它實(shí)施方案，參考從屬權(quán)利要求16-22。如果本發(fā)明的藥物組合制劑是口服避孕藥，則其特別按21+7或M+4(即21或M 個(gè)含有雌激素和孕激素和益生菌菌株的日劑量單位和7或4個(gè)僅含有益生菌菌株的日劑量單位)的方案給藥。圖I)和II)中用圖解法表示了這兩種給藥方案而且，可以按延時(shí)給藥周期(“延時(shí)方案”)或彈性給藥周期使用本發(fā)明的藥物。僅口服給藥避孕用藥物組合制劑中的益生菌菌株就能夠充分體現(xiàn)出已提及的雌激素對(duì)陰道環(huán)境的穩(wěn)定化和在脆弱的月經(jīng)期用乳桿菌進(jìn)行治療的協(xié)同效應(yīng)。對(duì)于絕經(jīng)后婦女，優(yōu)勢(shì)在于以下事實(shí)由于口服給藥途徑的緣故，不管伴隨交她困難和排尿困難的癥狀如何，可以不受限制地繼續(xù)治療。在每種情況下，通過(guò)給藥口服避孕藥或口服給藥的HT制劑和益生菌菌株的組合可以實(shí)現(xiàn)益生菌菌株的持續(xù)給予。因?yàn)榕c避孕藥或HT制劑同時(shí)攝入，所以順應(yīng)性得到提高。因此，用益生菌菌株持續(xù)治療有患病風(fēng)險(xiǎn)的婦女(性行為頻繁的婦女或圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)的婦女)，并由此穩(wěn)定和恢復(fù)健康的陰道環(huán)境。從而實(shí)現(xiàn)了改善和持續(xù)的保護(hù)以免受泌尿生殖道感染和癥狀。通過(guò)給藥本發(fā)明的藥物或藥物組合制劑，實(shí)現(xiàn)了在停止攝入所述藥物或藥物組合制劑后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)陰道PH(3. 5-4. 2)的穩(wěn)定化(對(duì)Gynoflor 的專(zhuān)家信息)。這解決了最初提出的在停藥后的一定時(shí)間仍能用所述藥物或藥物組合制劑可靠地保護(hù)使用者以免受泌尿生殖道感染的問(wèn)題。來(lái)自陰道粘膜的尿路致病性微生物增多和由此產(chǎn)生的子宮頸炎癥環(huán)境(特別在前三個(gè)月)是導(dǎo)致孕婦早產(chǎn)的已知風(fēng)險(xiǎn)因素(Simhan)。具體而言，在停止服藥后及早開(kāi)始懷孕，使用者借此仍在一定時(shí)間內(nèi)受到保護(hù)以免受泌尿生殖道感染。從而排除了早產(chǎn)的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素。在本發(fā)明的藥物或本發(fā)明的藥物組合制劑中可使用例如以下物質(zhì)作為孕激素 左炔諾孕酮、諾孕酯、炔諾酮、地屈孕酮、屈螺酮、6β，7β ；15β，16β-二亞甲基-3-氧代-17-孕-4，9 (11) - 二烯-21，17 β -羧內(nèi)酯(=9，1-脫氫-屈螺酮=TO 2009/146811)、 3-β -羥基去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯(=依托孕烯)、17_去乙酰諾孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、amgestone、氯地孕酮、環(huán)丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫孕酮、地美炔酮、炔孕酮、雙醋炔諾醇、醋酸氟孕酮、gastrinone、孕二烯酮、孕三烯酮、羥甲基孕酮、羥孕酮、利奈孕酮(=炔雌烯醇)、美羅孕酮(mecirogestone)、甲羥孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮(=去甲脫氫羥孕酮)、異炔諾酮、炔諾孕酮(包括d-炔諾孕酮和dl-炔諾孕酮)、諾孕烯酮、甲諾酮、孕酮、奎孕醇、(17 α )-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕留-4，15- 二烯-20-炔-3-酮、替勃龍、曲美孕酮、醋苯阿爾孕酮、醋酸烯諾孕酮(nestorone)、普美孕酮、17-羥孕酮酯、19-去甲_17_羥孕酮、17 α -乙炔基-睪酮、 17 α -乙炔基-19-去甲-睪酮、d-17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙炔基-甾-4-烯_3 酮肟或WO 00/66570中公開(kāi)的化合物(特別是tanaproget)。優(yōu)選左炔諾孕酮、諾孕酯、炔諾酮、屈螺酮、地諾孕素和地屈孕酮。特別優(yōu)選屈螺酮。作為本發(fā)明的藥物或本發(fā)明的藥物組合物中的雌激素，可以使用炔雌醇、美雌醇、 炔雌醚(quinestranol)、雌二醇、雌二醇的酯(特別是其戊酸酯或苯甲酸酯)、雌酮、雌烷、 雌三醇、雌四醇和馬結(jié)合雌激素。優(yōu)選炔雌醇、雌二醇和戊酸雌二醇，特別優(yōu)選炔雌醇。具體的孕激素和/或雌激素的量對(duì)應(yīng)于口服避孕藥或口服HT制劑中通常已知的量。例如對(duì)于以下提到的孕激素，其量通常如下
屈螺酮0.5-5 mg左炔諾孕酮30-250 叩諾孕酯180-250 pg醋炔諾酮0.5 - 1 mg醋酸環(huán)丙孕酮1-2 mg去氧孕烯20- 150 叩地諾孕素1-3 mg孕二烯酮60-75 叩替勃龍2.5 mg。根據(jù)本發(fā)明，屈螺酮的每日給藥優(yōu)選量是0. 5_5mg。在一種避孕藥 (Yasmin , YAZ )中，每劑量單位包含;3mg。對(duì)于口服HT制劑Angeliq ，已開(kāi)發(fā)了含有不同量的屈螺酮(例如含有Img或2mg屈螺酮)的修改配方。對(duì)于下述雌激素，根據(jù)本發(fā)明所使用的雌激素的量是約
炔雌醇10-50昭
雌二醇1-4 mg
戊酸雌二醇l-4mg
美雌醇50昭。根據(jù)本發(fā)明，口服避孕藥中優(yōu)選的每日給藥量是(例如基于炔雌醇)10-50 μ g，特別優(yōu)選10-30 μ g，更特別優(yōu)選20-30 μ g?？诜﨟T制劑通常包含Ι-aiig的雌二醇。益生菌菌株被理解為意指單一菌株或數(shù)種這樣的菌株的組合。根據(jù)本發(fā)明，在本發(fā)明的藥物或本發(fā)明的藥物組合制劑中使用的益生菌菌株的實(shí)例如下
雙歧桿菌屬(bifidobacterium)菌株，乳桿菌屬諸如羅伊乳桿菌、羅伊乳桿菌 RC-14、德氏乳桿菌(Lactobacillus delbrueckii)、力口氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)、詹氏乳桿菌(Lactobacillus jensenii)、鏈狀乳桿菌(Lactobacillus catenaforme)、副干酷乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、副干酷乳桿菌 Lbp PB01、干酷乳桿菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、嗜酸乳桿菌Lba EB01、嗜酸乳桿菌Lba EB02、卷曲乳桿菌(Lactobacillus crispatus)、卷曲乳桿菌 CTV05、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、短乳桿菌(Lactobacillus brevis)、發(fā)酵乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌RC-14、發(fā)酵乳桿菌B-M、植物乳桿菌(LactcAacillus ρlantarum)、 植物乳桿菌LbplPB02、乳桿菌Lbxx EB03、乳桿菌Lbxx PB03、鼠李糖乳桿菌、鼠李糖乳桿菌 GR-1，和具有基本相同性質(zhì)的其它屬或菌株。優(yōu)選地，所述益生菌菌株是羅伊乳桿菌、加氏乳桿菌、卷曲乳桿菌和鼠李糖乳桿菌，或這些優(yōu)選的菌株的組合，或這些優(yōu)選的菌株中的至少一種與以上所列菌株中的至少另一種的組合。益生菌菌株的日劑量是Kf-lOnCFW菌落形成單位)，優(yōu)選地，所述日劑量是 IO7-IOi3CFlMM本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知這一事實(shí)，即在包含屬于乳桿菌科并且作為分泌乳酸的專(zhuān)性厭氧菌的乳桿菌菌株的藥物的生產(chǎn)中，必須考慮以下限制此類(lèi)乳桿菌制劑諸如來(lái)自嗜酸乳桿菌的干粉(其大多數(shù)通過(guò)細(xì)胞濃縮和隨后的冷凍干燥由發(fā)酵工藝獲得)一方面對(duì)濕度和溫度升高特別敏感，另一方面對(duì)物理應(yīng)力特別敏感。另一方面，對(duì)于包含激素活性物質(zhì)的藥物，在許多情況下使用諸如濕法制粒、壓片和由水性膜懸浮液薄膜包衣的生產(chǎn)工藝，以便獲得作為劑型的片劑或薄膜衣片劑。然而，在濕法制粒和薄膜包衣過(guò)程中，所要生產(chǎn)的藥物暴露于潮濕和溫暖的環(huán)境中，并且在壓片過(guò)程中，通過(guò)施加高壓來(lái)壓制制劑成分。由于前述的乳桿菌制劑的敏感性，因此并不意外，包含乳桿菌的供口服使用的藥物主要作為非壓制或僅輕微壓制的劑型，例如作為配制散劑(apportioned powder)或膠囊劑或采用僅輕微壓制的咀嚼片劑的形式在市場(chǎng)上銷(xiāo)售。因此，優(yōu)選按以下方式生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明使用的制劑，其中，首先相互獨(dú)立地各自使用適合乳桿菌制劑和激素的生產(chǎn)方法，然后將所述乳桿菌制劑和激素制劑組合在一個(gè)藥物中。用于乳桿菌制劑的合適的生產(chǎn)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在許多情況下，它們包括用于細(xì)胞生產(chǎn)的發(fā)酵工藝、通過(guò)離心或分離進(jìn)行的細(xì)胞濃縮和通過(guò)添加數(shù)種藥學(xué)添加劑進(jìn)行凍干的干燥工藝。作為冷凍干燥的合適的添加劑，可以使用例如蔗糖、微晶纖維素、甘露醇、碳酸鈣、硬脂酸鎂或高分散二氧化硅。在完成研磨工藝后，將所得嗜酸乳桿菌的干粉例如與一種或多種藥學(xué)添加劑混合。作為合適的添加劑，可提及例如乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇、碳酸鈣、硬脂酸鎂、高分散二氧化硅、抗氧化劑、維生素和痕量元素(W0 2005060937 ；EP 00931543 ；WO 2000195918)。用于激素制劑(口服避孕藥或HT制劑)的合適的生產(chǎn)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。通過(guò)例如裝填入膠囊中來(lái)實(shí)現(xiàn)乳桿菌制劑和激素制劑的混合。為此，例如打開(kāi)硬膠囊，并且先用含激素的片劑或薄膜衣片劑填充每個(gè)膠囊，然后填充規(guī)定體積的粉末形式的乳桿菌制劑，然后封口。來(lái)自用于口服劑型的益生菌生產(chǎn)的細(xì)胞計(jì)數(shù)穩(wěn)定性的實(shí)例
權(quán)利要求
1.供口服給藥的藥物，其包含至少一種雌激素和/或至少一種孕激素和至少一種益生菌菌株。
2.權(quán)利要求1的藥物，其特征在于所述雌激素選自以下化合物炔雌醇、美雌醇、炔雌醚、雌二醇和雌二醇的酯、雌酮、雌烷、雌三醇、雌四醇和馬結(jié)合雌激素，所述雌二醇的酯特別是其戊酸酯或苯甲酸酯。
3.權(quán)利要求1或2的藥物，其特征在于所述孕激素選自以下化合物左炔諾孕酮、 諾孕酯、炔諾酮、地屈孕酮、屈螺酮、6β，7β ；15 β，16 β-二亞甲基-3-氧代-17-孕-4， 9(11)-二烯-21，17 β-羧內(nèi)酯(=9，1-脫氫-屈螺酮)、3-β-羥基去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯(=依托孕烯)、17_去乙酰諾孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、 amgestone、氯地孕酮、環(huán)丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫孕酮、地美炔酮、炔孕酮、雙醋炔諾醇、醋酸氟孕酮、gastrinone、孕二烯酮、孕三烯酮、羥甲基孕酮、羥孕酮、利奈孕酮(=炔雌烯醇)、美羅孕酮、甲羥孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮(=去甲脫氫羥孕酮)、異炔諾酮、炔諾孕酮(包括d-炔諾孕酮和dl-炔諾孕酮)、諾孕烯酮、甲諾酮、孕酮、奎孕醇、(17 α )-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕甾-4，15- 二烯-20-炔_3_酮、 替勃龍、曲美孕酮、醋苯阿爾孕酮、醋酸烯諾孕酮、普美孕酮、17-羥孕酮酯、19-去甲-17-羥孕酮、17α-乙炔基-睪酮、17α-乙炔基-19-去甲-睪酮、d_17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙炔基-甾-4-烯-3酮肟或tanaproget。
4.權(quán)利要求1的藥物，其特征在于其包含數(shù)種益生菌菌株。
5.權(quán)利要求4的藥物，其特征在于其包含兩種益生菌菌株。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物，其特征在于所述一種或多種益生菌菌株選自雙歧桿菌屬(bifidobacterium)菌株，乳桿菌屬(Iactobacillus)諸如羅伊乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、羅伊乳桿菌 RC—14、德氏乳桿菌(Lactobacillus delbrueckii)、力口氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)、詹氏乳桿菌(Lactobacillus jenseni i) > IiI^Eff ^ (Lactobacillus catenaforme)、畐Ij 干酷IL桿菌(Lactobacillus paracasei)、副干酪乳桿菌Lbp PB01、干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、嗜酸乳桿菌 LbaEBOl、嗜酸乳桿菌 Lba EB02、卷曲乳桿菌(Lactobacillus crispatus)、卷曲乳桿菌 CTV05、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius) > fe. ^L If lif (Lactobacillus brevis) > ^If lif (Lactobacillus fermentum)、發(fā)酵乳桿菌RC-14、發(fā)酵乳桿菌B_54、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、植物乳桿菌Lbpl PB02、乳桿菌Lbxx EB03、乳桿菌Lbxx PB03、鼠李糖乳桿菌 (Lactobacillus rhamnosus)、鼠李糖乳桿菌GR-1，和具有基本相同性質(zhì)的其它屬或菌株。
7.權(quán)利要求6的藥物，其特征在于至少一種所述益生菌菌株選自羅伊乳桿菌、加氏乳桿菌、卷曲乳桿菌和鼠李糖乳桿菌。
8.權(quán)利要求1的藥物，其特征在于其包含以下作為孕激素的日劑量屈螺酮左炔諾孕酮諾孕酯醋炔諾酮0.5-5 mg 30-250 叩 180-250 昭 0.5 - 1 mg 1-2 mg 20- 150 叩 1-3 mg 60-75 叩 2.5 mg。醋酸環(huán)丙孕酮去氧孕烯地諾孕素孕二烯酮替勃龍
9.權(quán)利要求8的藥物，其特征在于口服避孕藥中包含作為日劑量的0.5-;3mg，優(yōu)選3mg 的屈螺酮。
10.權(quán)利要求8的藥物，其特征在于口服HT制劑中包含作為日劑量的0.5-2mg的屈螺酮。
11.權(quán)利要求1的藥物，其特征在于其包含以下作為雌激素的日劑量
12.權(quán)利要求11的藥物，其特征在于口服避孕藥中包含作為日劑量的10-50μ g，優(yōu)選 10-30 μ g，特別優(yōu)選20-30 μ g的炔雌醇。
13.權(quán)利要求11的藥物，其特征在于口服HT制劑中包含作為日劑量的0.5-2mg的雌二
14.權(quán)利要求1的藥物，其特征在于其包含作為日劑量的IO7-IOiiCFU(菌落形成單位)， 優(yōu)選IO7-IO9CFU的益生菌菌株。
15.藥盒，其包含至少20個(gè)含有前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物的日劑量單位和至少一個(gè)含有至少一種益生菌菌株的日劑量單位，其中所述藥盒中包含的所有劑量單位的數(shù)量是至少觀個(gè)，并且所述劑量單位的安排使得首先服用所述含有前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物的劑量單位，然后服用所述僅含有所述益生菌菌株的劑量單位。
16.權(quán)利要求15的藥盒，其包含20-30個(gè)含有前述權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的藥物的日劑量單位和1-10個(gè)含有益生菌菌株的日劑量單位。
17.權(quán)利要求16的藥盒，其包含2H6個(gè)含有前述權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的藥物的日劑量單位和2-7個(gè)含有益生菌菌株的日劑量單位，其中所述藥盒中包含的所有劑量單位的數(shù)量是觀個(gè)。
18.權(quán)利要求15的藥盒，其包含2H6個(gè)含有前述權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的藥物的日劑量單位和2-7個(gè)含有益生菌菌株的日劑量單位。
19.權(quán)利要求15的藥盒，其包含21個(gè)含有前述權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的藥物的日劑炔雌醇雌二醇10-50 昭 1-4 mg 1-4 mg 50 pgo戊酸雌二醇美雌醇量單位和7個(gè)含有益生菌菌株的日劑量單位。
20.權(quán)利要求15的藥盒，其包含M個(gè)含有前述權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的藥物的日劑量單位和4個(gè)含有益生菌菌株的日劑量單位。
21.權(quán)利要求19的藥盒，其特征在于所述藥盒中包含的所有劑量單位的數(shù)量是觀個(gè)。
22.權(quán)利要求20的藥盒，其特征在于所述藥盒中包含的所有劑量單位的數(shù)量是28個(gè)。
全文摘要
本發(fā)明涉及供口服給藥的藥物，其包含至少一種雌激素和/或至少一種孕激素和至少一種益生菌菌株例如乳桿菌屬。本發(fā)明的藥物用于口服避孕或用于激素療法(HT)，在此過(guò)程中它能夠同時(shí)用于穩(wěn)定陰道環(huán)境并因此預(yù)防感染性疾病(例如陰道霉菌病、細(xì)菌性陰道病和/或膀胱感染(細(xì)菌性膀胱炎))或預(yù)防泌尿生殖癥狀例如交姌困難和排尿困難。本發(fā)明還涉及藥物組合制劑，其包含含有上述藥物的劑量單位和僅含有益生菌菌株的劑量單位。
文檔編號(hào)A61P15/18GK102438628SQ201080021954
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2010年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者S·林德曼 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司