專利名稱：作為parp-1 抑制劑的異喹啉-1(2h)-酮衍生物的制作方法
作為PARP-1抑制劑的異喹啉-1 (2H)-酮衍生物本發(fā)明涉及被取代的異喹啉-1 QH)-酮衍生物，其相對于聚(ADP-核糖)聚合酶 PARP-2選擇性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-I的活性。本發(fā)明化合物因此適用于治療疾病例如癌癥、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。本發(fā)明也提供制備這些化合物、包含這些化合物的藥物組合物的方法，和使用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。聚(ADP-核糖)聚合酶屬于催化將ADP-核糖單元加入至DNA或不同受體蛋白的 17成員家族，其影響如下多種細(xì)胞過程復(fù)制，轉(zhuǎn)錄，分化，基因調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)降解和紡錘體保持。PARP-I和PARP-2是PARPs中唯一由DNA損傷激活的且涉及DNA修復(fù)的酶。PARP-I是由3個結(jié)構(gòu)域組成的核蛋白質(zhì)含有兩種鋅指的N-末端DNA-結(jié)合結(jié)構(gòu)域，自動修飾結(jié)構(gòu)域，和C-末端催化結(jié)構(gòu)域。PARP-I通過鋅-指結(jié)構(gòu)域結(jié)合至DNA斷裂單鏈(SSB)，裂解NAD+，和使多個ADP-核糖單元附著于靶蛋白例如組蛋白類和多種DNA修復(fù)酶。這導(dǎo)致高度地帶負(fù)電荷的靶，其又通過堿基切除修復(fù)途徑導(dǎo)致?lián)p傷DNA的解鏈和修復(fù)。在人工破壞特定基因的小鼠模型中，PARP-I的缺失損害DNA修復(fù)，但是它不是胚胎致死的。而雙敲除PARP-I和PARP-2小鼠死于胚胎發(fā)育早期，其暗示兩種酶不顯示完全重疊的功能。增強的PARP-I表達(dá)和/或活性已被顯示于不同腫瘤細(xì)胞系中，包括惡性淋巴瘤， 肝細(xì)胞癌，子宮頸癌，結(jié)直腸癌，白血病。這可以允許腫瘤細(xì)胞抵抗基因毒性應(yīng)激和增加它們對DNA-損傷劑的耐藥性。因此，已經(jīng)顯示，通過小分子抑制PARP-I使腫瘤細(xì)胞對細(xì)胞毒性治療(例如替莫唑胺、鉬，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和輻射)敏感。顯著窗口(window)似乎存在于PARP抑制劑實現(xiàn)治療利益的能力和不期望的副作用之間。然而組合PARP抑制劑與 DNA損傷劑的治療用途不是新的，使用這些試劑作為單一治療，特別是在同源的重組DNA修復(fù)中腫瘤遺傳學(xué)背景缺乏的情況下，代表新的方法。BRCA-I或BRCA-2同源重組修復(fù)基因中雜合生殖細(xì)胞系突變的個體顯示出生存時發(fā)展乳腺癌和其它癌的高風(fēng)險。在突變載體中出現(xiàn)的腫瘤通常喪失野生類型等位基因，且不表達(dá)功能性BRCA-I和BRCA-2蛋白。因此，這些兩種蛋白的喪失導(dǎo)致在由同源重組引起的雙鏈斷裂的修復(fù)中的腫瘤-特異性功能障礙。已知的是，當(dāng)PARP-I被抑制時，堿基切除修復(fù)減少，在正常的細(xì)胞周期期間產(chǎn)生的單鏈斷裂持續(xù)。也已經(jīng)明確的是，復(fù)制叉遭遇未修復(fù)斷裂可以形成雙鏈斷裂， 其通常由同源重組修復(fù)。與野生型細(xì)胞相比，在同源重組修復(fù)例如BRCA-I和BRCA-2突變體中缺乏的腫瘤細(xì)胞因此對PARP抑制高度敏感。這與合成致死性的概念一致，其中兩種途徑各自缺陷是無害的，但是其組合缺陷變?yōu)橹滤赖?PARP抑制劑在具有特異性DNA修復(fù)缺陷的腫瘤患者中可以更有效，而所述抑制劑沒有影響正常的雜合組織。除了表示大部分的遺傳性的乳腺癌和卵巢癌的BRCA突變體，推定的患者群體還包括重要部分的偶發(fā)的癌，其在同源重組修復(fù)中具有缺陷，一種被稱為“BRCAness”的現(xiàn)象。例如，甲基化BRCA-I或FANCF 基因的啟動子和擴增EMSY基因，其編碼BRCA-2相互作用蛋白質(zhì)。通過合理推斷PARP和 BRCA-I和BRCA-2的合成致死性，可能的是，在雙鏈斷裂修復(fù)中不多余的任何基因缺乏應(yīng)對 PARP抑制敏感。例如，在患有T-細(xì)胞前淋巴細(xì)胞白血病和B-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病和乳腺癌的患者中發(fā)現(xiàn)的ATM缺陷，以及在肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和腦腫瘤中鑒定的CHK2生殖細(xì)胞系突變，在與PARP缺陷以及其它已知的HR途徑蛋白(包括RAD51，DSS1，RAD54，RPA1， NBSl, ATR, CHK1, CHK2，F(xiàn)ANCD2, FANCA和FANCC)中的缺乏組合的情況下，也顯示出是合成致死的。在胰腺癌中已發(fā)現(xiàn)FANCC和FANCG突變。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在卵巢癌、乳腺癌、子宮頸癌、 肺癌中甲基化的FANCF啟動子。BRCA-突變的癌可以對PARP抑制劑單一治療敏感的第一臨床證據(jù)來自于口服小分子PARP抑制劑AZD2^1的I期試驗初步數(shù)據(jù)。在富集的BRCA突變載體I期群體中，在10名證實了 BRCA-I突變的卵巢癌患者中有4名觀察到部分反應(yīng)。目前已知，在II期臨床試驗中，其它PARP抑制劑、例如AG014699和BSI-201與DNA損傷劑組合和作為單一試劑用于BRCA缺乏腫瘤。早期跡象是這些治療顯示低毒性。無論如何，在慢性治療計劃表方面，預(yù)期對PARP-I具有高選擇性的化合物是甚至更無毒性。PARP-I也已經(jīng)涉及血管發(fā)生。特別地，PARP-I抑制似乎導(dǎo)致減少轉(zhuǎn)錄缺氧-可誘導(dǎo)的因子1腫瘤細(xì)胞適應(yīng)于缺氧的重要調(diào)節(jié)子的蓄積。促炎癥性刺激觸發(fā)導(dǎo)致產(chǎn)生過硝酸鹽和羥基殘基的促炎癥性介質(zhì)的釋放，其又產(chǎn)生DNA單鏈斷裂以及隨后的PARP-I的激活。PARP-I的過度激活消耗NAD+，且能量儲存，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和壞死。這種細(xì)胞自殺原理已經(jīng)涉及如下病癥的病理機理中風(fēng)，心肌局部缺血，糖尿病，糖尿病-相關(guān)的心血管功能障礙，休克，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，關(guān)節(jié)炎，結(jié)腸炎，變應(yīng)性腦脊髓炎和多種其它形式的炎癥。特別感興趣的是PARP-I增強核因子 kB-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，其在炎癥性細(xì)胞因子，趨化因子和炎癥性介質(zhì)的表達(dá)中發(fā)揮重要作用。本發(fā)明涉及被取代的異喹啉-1 QH)-酮衍生物，其相對于聚(ADP-核糖)聚合酶 PARP-2選擇性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-I的活性。本文描述的化合物因此適用于治療增殖性疾病例如癌和心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)損傷和炎癥。在 the Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1， (1977),,959-65中的對氮雜環(huán)的研究中，描述了3-苯基-1 QH)-異喹啉酮。具有藥理學(xué)活性的異喹啉-1 (2H)-酮描述于kience of Synthesis (2005), 15,839-906o某些專利申請描述了異喹啉衍生物用于治療青光眼，EP389995，和用于治療動脈硬化和高脂蛋白血癥， EP591937。以KUDOS PHARM的名義的W020020903;34描述了異喹啉酮衍生物用于抑制PARP 活性。W02008092292描述了使用2-被取代的QH)-異喹啉酮治療與褪黑激素受體相關(guān)的病理病況的方法。本發(fā)明提供了新的1 OH)-異喹啉酮，其被賦予相對于PARP-2的對PARP-I的選擇性抑制活性，并且因此適用于治療癌癥、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)損傷和炎癥。因此，本發(fā)明的第一目的是提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，特征為L表示任選地被取代的直鏈或支鏈C2-C6烷基，或者通過含有它所連接的氮原子形成任選地被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-C6烷基；R和R1獨立地是氫原子、任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基或C0&基團，或與它們所鍵合的氮原子共同形成任選地被取代的雜環(huán)基或雜芳基基團；R2和民獨立地是氫或鹵素原子；硝基、氨基、羥基、COR5、或任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C6燒基基團；R4是任選地被取代的芳基或雜芳基基團； R5是任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，特征為L表示任選地被取代的直鏈或支鏈C2-C4烷基基團，或者通過含有它所連接的氮原子形成任選地被取代的雜環(huán)基；R和R1獨立地是氫原子、任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基或C0&基團，或與它們所鍵合的氮原子共同形成任選地被取代的哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、或吡咯基基團；R2和民獨立地是氫、氯或氟原子；或硝基、氨基、羥基、C0&、或任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基基團；R4是任選地被取代的苯基或噻吩基基團；R5是任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基基團。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，選自4- (2-氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，N-[2-(1-氧代-3-苯基-1，2- 二氫-異喹啉-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺， 4- (3-氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，N--[3-(1-氧代-3-苯基-1，2- 二氫-異喹啉-4-基氧基)-丙基]-乙酰胺，3-■苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，3-■苯基-4-哌嗪-1-基-乙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4--[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，N--[3-(1-氧代-3-苯基-1，2- 二氫-異喹啉-4-基氧基)-丙基]-苯甲酰胺，3-(3-甲氧基-苯基)-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，3-(3-甲氧基-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3- (3-甲氧基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮， 4- (3-甲基氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，3-苯基-ζ1-(2-吡咯-1-基-乙氧基)_-2H-異喹啉-1-酮，3-苯基-ζ1-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)_-2H-異喹啉-1-酮，3-苯基-ζ1-(3-吡咯-1-基-丙氧基)_-2H-異喹啉-1-酮，4- (2-甲基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，4- (2- 二甲基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，4-(3- 二乙基氨基-丙氧基)-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙氧基]-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，4-[3- 甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，3-苯基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(4-氨基-丁氧基)-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，3-(4-甲氧基-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3- (4-甲氧基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮，4- (2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (4-甲氧基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮， 4- (2-氨基-乙氧基)-3- (4-羥基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮，3-(4-羥基-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (4-羥基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮， 4-(2-氨基-乙氧基)-3-噻吩-3-基-2H-異喹啉-1-酮，7-乙?；?3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-異喹啉-1-酮， 6-硝基-3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-異喹啉-1-酮， 4- (2-氨基-乙氧基)-3- (3-羥基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮， 3- (3-羥基-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，6-硝基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，7-硝基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，7-氨基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，7-氯代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，7-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，6-氨基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，6-氯代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，6-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，7-氟代-3-(3-甲氧基-苯基)-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-|3-(3-氯代-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，7-氟代-3- (3-羥基-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (3-甲氧基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮， 4- (2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (3-羥基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮， 4- (2-氨基-乙氧基)-3- (3-氯代-苯基)-2H-異喹啉-1-酮，4- (2-氨基-乙氧基)-5-甲基-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，4- (2-氨基-乙氧基)-3- (3-氯代-苯基)-7-氟代-2H-異喹啉-1-酮，3-苯基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，3-苯基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，5-甲基-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮， 4- (2-氨基-乙氧基)-7-氟代-5-甲基-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮7-氟代-5-甲基-3-苯基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮， 4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-苯基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，3-(3-氯代-苯基)-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3- (3-氯代-苯基)-7-氟代-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，3-(3-氯代-苯基)-7-氟代-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮， 7-氟代-3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4- (2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，7-氟代-3- (3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-7-氟代-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，3-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-7-氟代-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-7-氟代-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，3-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-7-氟代-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，3-(3-氯代-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3- (4-氯代-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，3-(4-氯代-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3- (3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-3- (4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-7-氟代-3- (4-苯氧基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮，7-氟代-3-(4-苯氧基-苯基)-4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮， 4-(2-氨基-乙氧基)-3-芐基-7-氟代-2H-異喹啉-1-酮，3-芐基-7-氟代-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮，4-(2-氨基-乙氧基)-8-氟代-3-苯基-2H-異喹啉-1-酮，8-氟代-3-苯基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2H-異喹啉-1-酮， 4- [2- ( 二甲基氨基)乙氧基]-7-氟代-3-苯基異喹啉-1 (2H)-酮， 7-氟代-3-苯基-4-(哌啶-4-基氧基)異喹啉-1 (2H)-酮，4- (3-氨基丙氧基)-7-氟代-3-苯基異喹啉-1 (2H)-酮，4- [3-(芐基氨基)丙氧基]-7-氟代-3-苯基異喹啉-1 (2H)-酮，4- [2- ( 二乙基氨基)乙氧基]-7-氟代-3-苯基異喹啉-1 (2H)-酮，7-氟代-4-[2-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-苯基異喹啉-1 OH)-酮和7-氟代-3-苯基-4-[2-(苯基氨基)乙氧基]異喹啉-1 OH)-酮。
5.用于制備如在權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物的方法，所述方法包含步驟1)將式(III)的化合物
6.藥物組合物，包含治療有效量的如在權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。
7.如在權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，用作藥物。
8.如在權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物，用于治療由PARP-I蛋白質(zhì)介導(dǎo)的疾病的方法。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式(I)化合物，特征為所述被治療的由PARP-I蛋白質(zhì)介導(dǎo)的疾病是癌癥、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或炎癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的式(I)化合物，特征為所述癌癥是癌例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、包含小細(xì)胞肺癌的肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包含鱗狀細(xì)胞癌的皮膚癌；淋巴系的造血系統(tǒng)癌，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血系統(tǒng)癌，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞性白血病；包含纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤的間充質(zhì)來源的癌；包含星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)癌癥；其它癌，包含黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，還包含一種或多種化療藥物。
12.產(chǎn)品，其包含如權(quán)利要求1所定義的式(I)的化合物或如權(quán)利要求6所定義的其藥物組合物，和1種或多種化療藥物，所述產(chǎn)品為組合制劑的形式，所述如權(quán)利要求1所定義的式(I)的化合物或如權(quán)利要求6所定義的其藥物組合物和1種或多種化療藥物用于同時、單獨或連續(xù)用于抗癌治療。
13.用于治療由PARP-I蛋白質(zhì)介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給予需要其的哺乳動物有效量的如在權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述需要其的哺乳動物是人。
15.如在權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由PARP-I蛋白質(zhì)介導(dǎo)的疾病。
16.篩選方法，包括如下步驟: a)提供反應(yīng)混合物，其含有 所研究的PARP蛋白同工型， 式(II)的化合物其中R13為氫原子或甲基基團，B是(CH2)n-NH基團，其中η是2至6 ;m是0或1且X—是平衡離子，和系列稀釋的試驗化合物；
17.如在權(quán)利要求16中所定義式(II)的化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的式(II)化合物，特征為所述平衡離子Γ表示高氯酸根，三氟乙酸根等，R13為氫原子或甲基，m是0或1 ；當(dāng)m是1時，η優(yōu)選是6 ；更優(yōu)選X—是三氟乙酸根。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的式(II)化合物，其是
20.用于制備如在權(quán)利要求16中所定義的式(II)化合物的方法，所述方法包含 步驟i)將式(XV)的化合物其中Lg如在權(quán)利要求5中所定義，與式(XVI)R13-NH2的化合物反應(yīng)，其中R13如在權(quán)利要求16中所定義，得到式(XVII)化合物
全文摘要
本發(fā)明提供了被取代的異喹啉-1(2H)-酮衍生物，其相對于聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-2選擇性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性。本發(fā)明化合物因此適用于治療疾病例如癌癥、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。本發(fā)明也提供制備這些化合物、包含這些化合物的藥物組合物的方法，和使用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。本發(fā)明的另外的目的是用于鑒定能夠結(jié)合若干PARP蛋白的化合物的篩選方法，以及在這類方法中使用的探針。
文檔編號A61K31/472GK102438986SQ201080021942
公開日2012年5月2日 申請日期2010年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月21日
發(fā)明者A·斯科拉羅, A·蒙塔尼奧利, B·福特, F·祖考圖, G·M·E·帕佩奧, G·切爾維, H·波斯特里, J·A·伯特蘭, P·奧希尼, R·盧皮 申請人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司