一種抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于包括下述步驟：化合物S?1與NCS發(fā)生反應(yīng)得到化合物S?2；化合物S?2與乙烯基溴化鎂反應(yīng)得到化合物S?3；化合物S?3與二氯亞砜進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物S?4；化合物S?4溶于DMF中，然后與三氯氧磷進(jìn)行反應(yīng)得到化合物S?5；化合物S?5中加入硝基甲烷，乙酸銨反應(yīng)得到化合物S?6；化合物S?6和氫氣常溫下反應(yīng)得到抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體。本發(fā)明避免了硝化反應(yīng)，降低了生產(chǎn)過程中的安全風(fēng)險，安全環(huán)保；原料易得價格低，有效降低了生產(chǎn)成本；有效縮減了反應(yīng)路線，省時省力，大大提高反應(yīng)效率。
【專利說明】
一種抗卵巢癌藥物Rucapar i b關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備，尤其是一種抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體 的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] Rucaparib在美國2015年獲得"突破性治療"資格，作為單藥治療BRCA(breast cancer susceptibility gene乳腺癌易感基因突變)的晚期卵巢癌，是首個獲得該資格的 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑。
[0003] 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一類DNA損傷檢測酶，在DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞凋 亡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。多項(xiàng)研究表明PARP是治療腫瘤的良好靶點(diǎn)。
[0004] 而rucaparib由其關(guān)鍵中間體出發(fā)經(jīng)四步可以合成最終產(chǎn)品，如下所示：
而其關(guān)鍵中間體8-氟_3,4,5,6_四氫-1H-苯并氮雜卓[5,4,3-cd」吲哚-6-酮目前的適 于工業(yè)化路線的合成國內(nèi)外有三條左右 路線一：Adam T. Gillmore,* Matthew Badland , Clare L. Crook etal. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1897-1904
路線二：Adam T. Gillmore，* Matthew Badland，Clare L. Crook etal.Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1897-1904
路線三:耿元碩，胡拍，王欣，劉超，李志裕，精細(xì)化工中間體，2012，42(5) : PP48-52
上述三個路線第一步需要使用硝化反應(yīng)，硝化反應(yīng)為放熱反應(yīng)，反應(yīng)速率快，極易因?yàn)?反應(yīng)失控引起爆炸，工業(yè)化生產(chǎn)存在較大安全隱患和環(huán)境污染，不利于安全生產(chǎn);路線一和 路線二的技術(shù)路線所使用的原料稀缺且成本較高，國內(nèi)難以采購。路線1和路線3反應(yīng)路線 較長，反應(yīng)周期過長，反應(yīng)效率低下。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供一種抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體的制備方法，避免了硝化反 應(yīng)，避免生產(chǎn)過程中的爆炸風(fēng)險，原料易得價格低，有效降低了生產(chǎn)成本;縮減反應(yīng)路線，反 應(yīng)效率高。
[0006] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 一種抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體的制備方法，包括下述步驟： 步驟一：以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，化合物S-1與NCS在35-60 °C下反應(yīng)4-24小時得到 化合物S-2; 步驟二:在-45°C至_10°C下，以四氫呋喃為溶劑，化合物S-2與乙烯基溴化鎂反應(yīng)得到 化合物S-3; 步驟三:30-70 °C下，以甲醇為溶劑，化合物S-3與二氯亞砜進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物S-4; 步驟四：化合物S-4溶于DMF中，冰水浴冷卻，加入三氯氧磷，然后升溫至50-80°C進(jìn)行反 應(yīng)得到化合物S-5; 步驟五:化合物S-5中加入硝基甲烷，乙酸銨，50-70 °C反應(yīng)得到化合物S-6; 步驟六：化合物S-6和氫氣以10%鉑碳為催化劑，常溫下反應(yīng)得到抗卵巢癌藥物 Rucapar ib關(guān)鍵中間體，即8-氟-3，4，5，6-四氫-1H-苯并氮雜卓[5，4，3_cd」吲噪-6-酮； 其反應(yīng)式為：
優(yōu)選方案為： 步驟一：將化合物s-l溶于N，N-二甲基甲酰胺中，然后與NCS(N-氯代丁二酰亞胺)在 35-60°C下反應(yīng)4-24小時，過濾不溶物，以乙酸乙酯萃取，水洗旋干得到化合物S-2;化合物 3-1和從^的摩爾比為:1:1.0-1.5。
[0007] 步驟二:將化合物S-2溶于四氫呋喃中，-45 °C至-10 °C下滴加乙烯基溴化鎂，滴加 完畢后繼續(xù)反應(yīng)1-2小時，以飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，以乙酸乙酯提取，分離有機(jī)層，有機(jī) 相旋干，以乙酸乙酯重結(jié)晶得化合物S-3純品；化合物S-2和烯基溴化鎂的摩爾比為：1:2-4。
[0008] 步驟三:將化合物S-3溶于甲醇，滴加二氯亞砜進(jìn)行反應(yīng)，在30-70 °C反應(yīng)4-6小時， 將反應(yīng)物旋干，以二氯甲烷提取，水洗，碳酸氫鈉飽和液洗，分離有機(jī)相，干燥，直接旋干得 化合物S-4純品;化合物S-3與二氯亞砜的摩爾比為:1:0.8-1.2。
[0009] 步驟四：將化合物S-4溶于DMF中，冰水浴冷卻，緩慢滴加三氯氧磷，保持溫度低于 20°C，滴畢，恒溫繼續(xù)攪拌20-40 min，而后升溫至50-80 °C反應(yīng)2-4h，冷卻，加水，用氨水調(diào) 節(jié)pH值為8-9，過濾得化合物S-5的白色固體;化合物S-4與三氯氧磷的摩爾比為:1:2-4。 [0010]步驟五：向反應(yīng)容器中依次加入化合物S-5，硝基甲烷，乙酸銨，加熱到50-70°C反 應(yīng)3-4小時，冷卻后加入水，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干 燥，減壓蒸除溶劑，得化合物S-6的固體。此步驟中，硝基甲烷兼作溶劑使用，使用時為過量 添加。
[0011] 步驟六：向反應(yīng)容器中依次加入化合物S-6，以甲醇為溶劑，10%鉑碳為催化劑，通 入氫氣，常溫攪拌4-6小時，過濾，濾液柱層析得到黃色固體，即抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān) 鍵中間體:8-氟-3，4，5，6-四氫-1H-苯并氮雜卓[5，4，3-cd」剛噪-6-酮。
[0012] 采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于： 1、 本發(fā)明避免了硝化反應(yīng)，避免生產(chǎn)過程中的爆炸風(fēng)險，保證安全生產(chǎn)，安全環(huán)保； 2、 原料易得價格低，成本低，便于工業(yè)化生產(chǎn)； 3、 有效縮減了反應(yīng)路線，縮短反應(yīng)周期，大大提高反應(yīng)效率。
【具體實(shí)施方式】 [0013] 實(shí)施例1 步驟一:將化合物s-l(18.5g，0.1mol)溶于150毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入NCS(N-氯代丁二酰亞胺）（13.3 8,0.1!11〇1)，反應(yīng)液在35°(：反應(yīng)4小時，而后過濾不溶物，以乙酸乙酯 萃取，水洗。有機(jī)溶劑以無水硫酸鈉干燥，旋干得化合物S-2產(chǎn)品20克直接用于下步反應(yīng)。
[0014] 步驟二:將化合物S-2(20g，0.09mol)溶于四氫呋喃中，在-30°C滴加乙烯基溴化鎂 (1M，360mL)，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)1個小時，以飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯提取，分離 有機(jī)層。有機(jī)相旋干，以乙酸乙酯重結(jié)晶得化合物S-3純品8克S-3。
[0015] 步驟三：將化合物3-3(168,0.083111〇1)溶于150毫升甲醇中，在0°(：滴加二氯亞砜 (4.8mL，0.066mo 1)，滴加完畢，在30°C下反應(yīng)4個小時。而后將反應(yīng)旋干，以二氯甲烷提取， 水洗，碳酸氫鈉飽和液洗，分離有機(jī)相，干燥，直接旋干得化合物S-4純品15克S-4。
[0016] 步驟四：將化合物s-4(5g，0.023mol)加入反應(yīng)瓶中，而后加入20mLDMF，冰水浴冷 卻，緩慢滴加三氯氧磷(8.3mL，0.092mol)，保持溫度低于20°C，滴畢，恒溫繼續(xù)攪拌40min， 而后升溫至60 °C反應(yīng)2h，冷卻，加入6mL水，用氨水調(diào)節(jié)至pH值為8-9，過濾得4g化合物S-5 白色固體。
[0017] 步驟五：向反應(yīng)瓶中依次加入S-5(4g)，50 mL硝基甲烷，乙酸銨(4g)，加熱到60°C 反應(yīng)3.5個小時，冷卻，向反應(yīng)液中加入50 mL水，乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水 洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得化合物S-6固體(3.5g)。
[0018] 步驟六：向反應(yīng)瓶中依次加入1 · 6g(6 · Ommo 1) s-5，30mL甲醇，0 · 2g 10%鉑碳，通入氫 氣，常溫攪拌6個小時，過濾，濾液柱層析得到1.2 g黃色固體(8-氟-3，4，5，6-四氫-1H-苯并 氮雜卓[5,4,3-cd」H引噪-6-酮）。
[0019] 實(shí)施例2 步驟一:將化合物S-l(18.5g，0.1mol)溶于150毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入NCS(N-氯代丁二酰亞胺）（19.9g，0.15mol)，反應(yīng)液在45°C反應(yīng)10小時，而后過濾不溶物，以乙酸乙 酯萃取，水洗。有機(jī)溶劑以無水硫酸鈉干燥，旋干得產(chǎn)品20.6克化合物S-2直接用于下步反 應(yīng)。
[0020] 步驟二:將化合物s-2(20g，0.09mol)溶于四氫呋喃中，在-45°C滴加乙烯基溴化鎂 (1M，180mL)，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)1.5小時，以飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯提取，分離 有機(jī)層。有機(jī)相旋干，以乙酸乙酯重結(jié)晶得化合物S-3純品9.5克。
[0021] 步驟三:將化合物3-3(168,0.083111〇1)溶于150毫升甲醇中，在0°(：滴加二氯亞砜(6 毫升，0.083mol)，滴加完畢，70°C下反應(yīng)5個小時。而后將反應(yīng)旋干，以二氯甲烷提取，水洗， 碳酸氫鈉飽和液洗，分離有機(jī)相，干燥，直接旋干得純品15.4克S-4。
[0022] 步驟四：將化合物S-4(5g，0.023mol)加入反應(yīng)瓶中，而后加入20mLDMF，冰水浴冷 卻，緩慢滴加三氯氧磷(4.2mL，0.046mol)，保持溫度低于20°C，滴畢，恒溫繼續(xù)攪拌20min， 而后升溫至80 °C反應(yīng)3h，冷卻，加入6mL水，用氨水調(diào)節(jié)pH值為8-9,過濾得4g化合物S-5白 色固體。
[0023] 步驟五：向反應(yīng)瓶中依次加入S-5(4g)，50 mL硝基甲烷，乙酸銨(4g)，加熱到70°C 反應(yīng)3個小時，冷卻，向反應(yīng)液中加入50 mL水，乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得化合物S-6固體(3.5g)。
[0024] 步驟六：向反應(yīng)瓶中依次加入1 · 6g(6 · Ommo 1) S-5，30mL甲醇，0 · 2g 10%鉑碳，通入氫 氣，常溫攪拌5個小時，過濾，濾液柱層析得到1.21 g黃色固體(8-氟-3,4,5,6-四氫-1H-苯 并氮雜卓[5,4,3-cd」n引噪-6-酮）。
[0025] 實(shí)施例3 步驟一:將化合物S-l(18.5g，0.1mol)溶于150毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入NCS(N- 氯代丁二酰亞胺）（16g，0.12mol)，反應(yīng)液在50°C反應(yīng)24小時，而后過濾不溶物，以乙酸乙酯 萃取，水洗。有機(jī)溶劑以無水硫酸鈉干燥，旋干得產(chǎn)品18.5克化合物S-2直接用于下步反應(yīng)。 [0026] 步驟二：將化合物S-2(20g，0.09mol)溶于四氫呋喃中，在-10°C滴加乙烯基溴化 鎂（1M，270mL)，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)2小時，以飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯提取，分離 有機(jī)層。有機(jī)相旋干，以乙酸乙酯重結(jié)晶得純品10克化合物S-3。
[0027] 步驟三：將化合物S-3 (16g，0 · 083mo 1)溶于150毫升甲醇中，在0 °C滴加二氯亞砜 (7.2mL，0. lmo 1)，滴加完畢，50°C下反應(yīng)6個小時。而后將反應(yīng)旋干，以二氯甲烷提取，水洗， 碳酸氫鈉飽和液洗，分離有機(jī)相，干燥，直接旋干得純品14.6克S-4。
[0028] 步驟四：將化合物S-4(5g，0.023mol)加入反應(yīng)瓶中，而后加入20mLDMF，冰水浴冷 卻，緩慢滴加三氯氧磷（6.3mL，0.069mol)，保持溫度低于20°C，滴畢，恒溫繼續(xù)攪拌 30min，而后升溫至50 °C反應(yīng)2.5h，冷卻，加入6mL水，用氨水調(diào)節(jié)pH值為8-9，過濾得3.6g白 色固體S-5。
[0029] 步驟五：向反應(yīng)瓶中依次加入S-5(4g)，50 mL硝基甲烷，乙酸銨(4g)，加熱到50°C 反應(yīng)4個小時，冷卻，向反應(yīng)液中加入50 mL水，乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得化合物S-6固體3.5g。
[0030] 步驟六：向反應(yīng)瓶中依次加入1 · 6g(6 · Ommo 1) S-5，30mL甲醇，0 · 2g 10%鉑碳，通入氫 氣，常溫攪拌4個小時，過濾，濾液柱層析得到1.21 g黃色固體(8-氟-3,4,5,6-四氫-1H-苯 并氮雜卓[5,4,3-cd」n引噪-6-酮）。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于包括下述步驟： 步驟一：以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，化合物S-I與NCS在35-60 °C下反應(yīng)4-24小時得到 化合物S-2; 步驟二:在-45°C至-10°C下，以四氫呋喃為溶劑，化合物S-2與乙烯基溴化鎂反應(yīng)得到 化合物S-3; 步驟三:30-70 °C下，以甲醇為溶劑，化合物S-3與二氯亞砜進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物S-4; 步驟四：化合物S-4溶于DMF中，冰水浴冷卻，加入三氯氧磷，然后升溫至50-80°C進(jìn)行反 應(yīng)得到化合物S-5; 步驟五:化合物S-5中加入硝基甲烷，乙酸銨，50-70 °C反應(yīng)得到化合物S-6; 步驟六：化合物S-6和氫氣以10%鉑碳為催化劑，常溫下反應(yīng)得到抗卵巢癌藥物 Rucapar ib關(guān)鍵中間體，即8-氟-3，4，5，6-四氫-IH-苯并氮雜卓[5，4，3_cd」Π 引噪-6-酮； 其反應(yīng)式為：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體的制備方法，其特 征在于所述步驟一:將化合物S-I溶于N，N-二甲基甲酰胺中，然后與NCS(N-氯代丁二酰亞 胺)在35-60°C下反應(yīng)4-24小時，過濾不溶物，以乙酸乙酯萃取，水洗旋干得到化合物S-2;化 合物S-I和NCS的摩爾比為:1:1.0-1.5。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征 在于所述步驟二:將化合物S-2溶于四氫呋喃中，-45°C至-10°C下滴加乙烯基溴化鎂，滴加 完畢后繼續(xù)反應(yīng)1-2小時，以飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，以乙酸乙酯提取，分離有機(jī)層，有機(jī) 相旋干，以乙酸乙酯重結(jié)晶得化合物S-3純品；化合物S-2和乙烯基溴化鎂的摩爾比為：1:2- 4〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征 在于所述步驟三:將化合物S-3溶于甲醇，滴加二氯亞砜進(jìn)行反應(yīng)，在30-70°C反應(yīng)4-6小時， 將反應(yīng)物旋干，以二氯甲烷提取，水洗，碳酸氫鈉飽和液洗，分離有機(jī)相，干燥，直接旋干得 化合物S-4純品;化合物S-3與二氯亞砜的摩爾比為:1:0.8-1.2。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征 在于所述步驟四：將化合物S-4溶于DMF中，冰水浴冷卻，緩慢滴加三氯氧磷，保持溫度低于 20°C，滴畢，恒溫繼續(xù)攪拌20-40 min，而后升溫至50-80 °C反應(yīng)2-4h，冷卻，加水，用氨水調(diào) 節(jié)pH值為8-9，過濾得化合物S-5的白色固體;化合物S-4與三氯氧磷的摩爾比為:1:2-4。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征 在于所述步驟五：向反應(yīng)容器中依次加入化合物S-5，硝基甲烷，乙酸銨，加熱到50-70°C反 應(yīng)3-4小時，冷卻后加入水，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干 燥，減壓蒸除溶劑，得化合物S-6的固體，所述硝基甲烷兼作溶劑使用。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征 在于所述步驟六：向反應(yīng)容器中依次加入化合物S-6，以甲醇為溶劑，10%鉑碳為催化劑，通 入氫氣，常溫攪拌4-6小時，過濾，濾液柱層析得到黃色固體，即抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān) 鍵中間體:8-氟-3，4，5，6-四氫-IH-苯并氮雜卓[5，4，3-cd」剛噪-6-酮。
【文檔編號】C07D487/06GK106008530SQ201610583176
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年7月24日
【發(fā)明人】王振華, 李勝斌, 胡麗英
【申請人】石家莊久正生物科技有限公司