一種合成4-氯-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成4?氯?5,7?二氫?6H?吡咯并[2,3?D]嘧啶?6?酮的方法，包括將4?氯吡咯并嘧啶和N?溴代琥珀酰亞胺進(jìn)行溴化反應(yīng)，分離純化處理得到中間產(chǎn)物；將中間產(chǎn)物和鋅粉進(jìn)行反應(yīng)，分離純化處理得到4?氯?5,7?二氫?6H?吡咯并[2,3?D]嘧啶?6?酮。上述提供的工藝路線，其目標(biāo)產(chǎn)物的合成收率高，并且工藝路線可以進(jìn)行放大，原料易得且價(jià)格低，合成路線簡(jiǎn)單，可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種合成4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的 方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮是治療偏頭痛藥和布魯頓酪氨酸激 酶抑制劑的關(guān)鍵中間體。目前合成4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的路線較 多，但均存在工藝無(wú)法放大，路線煩瑣，合成率低等等缺陷，因此有必要提供一種新的合成 4_氯_5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法，對(duì)上述缺陷進(jìn)行克服。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的就是提供一種合成4-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的 方法，其目標(biāo)產(chǎn)物的合成率高，并且工藝路線可以進(jìn)行放大。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：
[0005] 一種合成4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法，包括如下操作：
[0006] S1:將4-氯吡咯并嘧啶和N-溴代琥珀酰亞胺進(jìn)行溴化反應(yīng)，分離純化處理得到中 間產(chǎn)物；
[0007] S2 :將中間產(chǎn)物和鋅粉進(jìn)行反應(yīng)，分離純化處理得到4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并 [2,3-D]嘧啶-6-酮。
[0008] 進(jìn)一步的方案為：
[0009] 步驟S1中：先將叔丁醇、水和THF混勻，隨后加入4-氯吡咯并嘧啶攪拌溶解并降溫， 然后分批加入N-溴代琥珀酰亞胺攪拌進(jìn)行溴化反應(yīng)，溴化反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物倒入冰水 中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，過(guò)濾后的濾餅經(jīng)清洗、烘干制得中間產(chǎn)物。
[0010] 步驟S2中：先將中間產(chǎn)物、THF、氯化銨飽和水溶液攪拌混勾，冰水降溫后分批加入 鋅粉，控制反應(yīng)溫度小于l〇°C，鋅粉加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過(guò)濾，過(guò)濾后的 濾液加入石油醚，充分?jǐn)嚢韬笤俅芜M(jìn)行過(guò)濾且將回收的濾液進(jìn)行靜置分層，靜置分層后回 收有機(jī)相，將分離的有機(jī)相旋干即可得到4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D ]嘧啶-6-酮。
[0011] 具體的操作為，步驟S1中：先將300ml的叔丁醇、120ml的水和1L的THF混勻，隨后加 入250g的4-氯吡咯并嘧啶攪拌溶解并降溫，N-溴代琥珀酰亞胺加入的總量為869g;步驟S2 中：先將157g的中間產(chǎn)物、600ml的THF、600ml的氯化銨飽和水溶液攪拌混勻，鋅粉加入的總 量為97.7g。
[0012] 上述技術(shù)方案中提供的合成4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方 法，其目標(biāo)產(chǎn)物的合成率高，并且工藝路線可以進(jìn)行放大，原料易得且價(jià)格低，合成路線簡(jiǎn) 單，可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0013 ]圖1為4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D ]嘧啶-6-酮的特征圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 為了使本發(fā)明的目的及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō) 明。應(yīng)當(dāng)理解，以下文字僅僅用以描述本發(fā)明的一種或幾種具體的實(shí)施方式，并不對(duì)本發(fā)明 具體請(qǐng)求的保護(hù)范圍進(jìn)行嚴(yán)格限定。
[0015] 實(shí)施例1
[0016]向裝有攪拌機(jī)械的5L的四口燒瓶中加入300ml叔丁醇、120ml水、1L的THF，然后加 入4-氯吡咯并嘧啶250g，攪拌呈黑色溶液，少量原料不溶，降溫至5°C，分批添加 NBS，溶液變 成灰白色，NBS加入總量為869g。添加過(guò)快，易沖料，溫度控制在10 °C以下，溶液PH強(qiáng)酸性，快 要添加完畢時(shí)，溶液由灰白色變成黃色溶液，同時(shí)有固體析出。添加完畢后15°C攪拌反應(yīng) 3h，HPLC 220nm無(wú)原料。然后將反應(yīng)體系倒入冰水中（相對(duì)于THF的6v，其中有20 %的冰塊）， 攪拌1小時(shí)后過(guò)濾。濾餅用300ml水打洗2次，每次30min，打洗后用200ml水漂洗，隨后烘干得 492g黃色固體(濕品）。HPLC: 254nm、60:40、中性、100 % 〇
[0017] 反應(yīng)原理為：
[0018]
[0019] 將157g中間產(chǎn)物投入3L四口瓶中，加入600ml THF和600ml氯化銨飽和水溶液，機(jī) 械攪拌，攪拌下冰水降溫，待降至5°C以下，開(kāi)始分批添加鋅粉，控制鋅粉加入速度，使反應(yīng) 溫度維持在l〇°C以下，自然回至室溫，加完鋅粉繼續(xù)攪拌3小時(shí)，鋅粉加入總量為97.7g。反 應(yīng)結(jié)束后將體系過(guò)濾，濾液加入1.2L石油醚，攪拌過(guò)濾，濾液分層，分離出的有機(jī)相旋干(旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至干），水相用2L的乙酸乙酯萃取3次回收里面的有機(jī)物并干燥，得到產(chǎn)品：64g 黃褐色固體，產(chǎn)品的圖譜如圖1所示。
[0020] 反應(yīng)原理為：
[0021]
[0022]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來(lái)說(shuō)，在獲知本發(fā)明中記載內(nèi)容后，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)其作出若干 同等變換和替代，這些同等變換和替代也應(yīng)視為屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D ]啼啶-6-酮的方法，包括如下操作： S1:將4-氯吡咯并嘧啶和N-溴代琥珀酰亞胺進(jìn)行溴化反應(yīng)，分離純化處理得到中間產(chǎn) 物； S2:將中間產(chǎn)物和鋅粉進(jìn)行反應(yīng)，分離純化處理得到4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的成4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特 征在于，步驟S1中：先將叔丁醇、水和THF混勻，隨后加入4-氯吡咯并嘧啶攪拌溶解并降溫， 然后分批加入N-溴代琥珀酰亞胺攪拌進(jìn)行溴化反應(yīng)，溴化反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物倒入冰水 中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，過(guò)濾后的濾餅經(jīng)清洗、烘干制得中間產(chǎn)物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的成4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特 征在于，步驟S2中：先將中間產(chǎn)物、THF、氯化銨飽和水溶液攪拌混勻，冰水降溫后分批加入 鋅粉，控制反應(yīng)溫度小于l〇°C，鋅粉加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過(guò)濾，過(guò)濾后的 濾液加入石油醚，充分?jǐn)嚢韬笤俅芜M(jìn)行過(guò)濾且將回收的濾液進(jìn)行靜置分層，靜置分層后回 收有機(jī)相，將分離的有機(jī)相旋干即可得到4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D ]嘧啶-6-酮。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的成4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D ]嘧啶-6-酮的方法，其特 征在于，步驟S1中：先將300ml的叔丁醇、120ml的水和1L的THF混勻，隨后加入250g的4-氯吡 咯并嘧啶攪拌溶解并降溫，N-溴代琥珀酰亞胺加入的總量為869g。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的成4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯并[2，3-D ]嘧啶-6-酮的方法，其特 征在于，步驟S2中：先將157g的中間產(chǎn)物、600ml的THF、600ml的氯化銨飽和水溶液攪拌混 勻，鋅粉加入的總量為97.7g。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK106008528SQ201610604295
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年7月28日
【發(fā)明人】賀鷹, 魏曉延, 魏巍, 余利燈
【申請(qǐng)人】安徽賽迪生物科技有限公司