專利名稱：含有孕激素和/或雌激素和5-甲基-(6s)-四氫葉酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有孕激素、雌激素和5-甲基_(6S)_四氫葉酸的藥物組合物，其可用作口服避孕藥，并且還預(yù)防由葉酸缺乏導(dǎo)致的病癥和畸形，而同時(shí)不掩蔽維生素B12缺乏的癥狀。
背景技術(shù)：
在生育控制領(lǐng)域活躍的藥物公司一直努力改進(jìn)現(xiàn)有的避孕藥。其中不僅包括通過 開發(fā)新物質(zhì)增加避孕可靠性，也包括改進(jìn)使用的方便性。與之相反，也正在尋求將避孕與疾 病預(yù)防相結(jié)合的新方法。認(rèn)為一些疾病與葉酸缺乏有關(guān)。因此，例如以葉酸形式給藥葉酸類可以將心血管 病癥和某些惡性病癥(如乳癌或結(jié)腸癌)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。胎兒發(fā)育缺陷是育齡女性葉酸缺乏導(dǎo)致的特別嚴(yán)重的后果。因此，與葉酸水平足 夠高的女性相比，葉酸水平低的女性生育患有先天性畸形如神經(jīng)管缺陷、心室瓣膜缺陷和 泌尿生殖器缺陷的嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)升高。神經(jīng)管缺陷是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天性畸形。它們是由在胚胎發(fā)育約第三至 第四周時(shí)神經(jīng)管閉合不全引起的。神經(jīng)管缺陷包括脊柱裂(有些情況下伴有腦脊膜膨出或 脊髓脊膜膨出)、腦膨出和無腦畸形，其特征為腦區(qū)域的部分或全部缺失?；加袩o腦畸形的 兒童實(shí)際上不能存活。脊柱裂的特征是椎弓閉合不全。取決于損傷性質(zhì)，其后果是各種感覺以及運(yùn)動(dòng)缺 陷形式的終身殘疾。因此，例如三分之二的兒童和成人由于肌肉癱瘓而依賴于輪椅。治療 需要遮蓋缺陷，安裝分流器引流腦脊液以及漫長的整形外科和神經(jīng)學(xué)康復(fù)。平均醫(yī)療費(fèi)用 為每名兒童500 000€ο假定世界上有大約250000名新生兒患有神經(jīng)管缺陷。新生兒缺陷在德國和美國 是大約每1000名新生兒1-2名。在德國，每年約有500名活嬰患有神經(jīng)管缺陷，而另有500 例基于產(chǎn)前超聲診斷而終止妊娠。受孕時(shí)以及妊娠初期的葉酸水平足夠高對(duì)于避免神經(jīng)管缺陷是關(guān)鍵的。通常認(rèn)為 紅細(xì)胞葉酸水平至少為906nmol/l對(duì)于減少神經(jīng)管缺陷的頻率是期望的。已知在受孕前后正確的時(shí)間攝入葉酸可使神經(jīng)管缺陷減少50-70%。在美國實(shí) 踐的葉酸強(qiáng)化食品已經(jīng)顯著降低了神經(jīng)管缺陷的發(fā)病率，在加拿大和智利實(shí)際已降低超過 50%。但是，象例如在德國這樣自愿在食品中添加葉酸和攝入葉酸產(chǎn)品卻都不能使所有 的育齡女性達(dá)到足夠的程度。首先，很多女性沒有意識(shí)到神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)以及攝入葉酸使相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)降至最低的可能性。因此，在很多國家，她們中遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于10%在受孕時(shí)間前后服 用葉酸產(chǎn)品。第二，盡管現(xiàn)代避孕方法使用越來越方便，但是很多妊娠都是計(jì)劃外受孕一 在 美國估計(jì)達(dá)到50% (Inst, of Medicine 1998，NEJM2004)，這樣，在受孕前有準(zhǔn)備的攝入葉 酸產(chǎn)品也從開始就被排除了。此外，例如在美國，約5-8%的使用者沒有可靠地服用口服避 孕藥。因此，專利US 6，190，693 (Kafrissen等)的目的是在口服避孕藥的使用者中預(yù)防 某些可以用葉酸治療的病癥。Kafrissen通過向口服避孕藥中加入葉酸實(shí)現(xiàn)這一目的。他 公開了一種使用一種藥物組合物給藥葉酸的方法，所述藥物組合物含有具有避孕活性的常 規(guī)物質(zhì)和葉酸。但是，向口服避孕藥中引入葉酸本身就有嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槿~酸可能掩蔽維 生素B12缺乏例如巨幼紅細(xì)胞性貧血的早期但仍可治療的癥狀。這是因?yàn)橛删S生素B12缺乏 引起的血液癥狀可以被額外給藥葉酸很好地治療，使得很難檢測(cè)出維生素B12缺乏，或根本 檢測(cè)不出維生素B12缺乏，因此結(jié)果診斷不出來維生素B12缺乏。然后神經(jīng)精神癥狀例如感 覺異常和共濟(jì)失調(diào)也得不到治療，反而可能不可逆地惡化。因此，專利申請(qǐng)WO 03/070255 (Coelingh Bennink)的目的是避免含有葉酸的口服 避孕藥的使用者中的由于掩蔽維生素B12缺乏癥狀而引起的健康風(fēng)險(xiǎn)。Coelingh Bennink 通過向口服避孕藥中加入維生素B12來實(shí)現(xiàn)該目的。他公開了一種口服激素避孕藥的試劑 盒，其包含雌激素和/或孕激素、四氫葉酸和必須的維生素B12。與給藥不含5-甲基_(6S)_四氫葉酸的葉酸和四氫葉酸產(chǎn)品相關(guān)的另一問題是 亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR C677T)的基因多態(tài)性，其在約55%的高加索人群中是雜合 的，而約10-15%是純合的。該多態(tài)性導(dǎo)致亞甲基四氫葉酸還原酶的活性降低，因此受累女 性不能將供應(yīng)的葉酸和四氫葉酸充分代謝為在體內(nèi)有活性的5-甲基_(6S)_四氫葉酸。該 多態(tài)性是由葉酸缺乏導(dǎo)致的病癥，特別是神經(jīng)管缺陷的公認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)因子。造成困難的另一問題是葉酸不是食物中天然存在的物質(zhì)。為具有生物學(xué)活性，必 須首先經(jīng)二氫葉酸還原酶代謝轉(zhuǎn)化為7，8_二氫葉酸和(6S)-四氫葉酸。該將前維生素葉酸 轉(zhuǎn)化為其活性還原形式的代謝能力，特別是第一活化步驟是有限的，而且個(gè)體差異也很大。 由于二氫葉酸還原酶在L-甲基葉酸(metafolin)的代謝中不起作用，因此預(yù)期抑制二氫葉 酸還原酶的藥物如甲氨喋呤與二氫葉酸還原酶之間不應(yīng)發(fā)生相互作用。還為給患有亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏的女性提供足夠的葉酸供應(yīng)，EP 0898965 (MUller等)提出使用5-甲基_(6S)_四氫葉酸或適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的鹽作為飲食 添加劑或作為藥物成分。此外，EP 1044975 Al公開了 5-甲基-(6S)-四氫葉酸的穩(wěn)定的 結(jié)晶鹽及其制備方法。已知大部分受孕發(fā)生在停用避孕藥后不久(Farrow等，Human Reproduction Vol. 17, No.，10, pp. 2754-2761,2002)。若給藥不規(guī)律、不可靠，則甚至在服藥期間就可能發(fā) 生受孕。另外，已知即使在一個(gè)人停止服用額外的葉酸，也可能受益另外的90天左后(FDA 生殖衛(wèi)生藥物咨詢委員會(huì)(ACRHD) :The public health issues, including the safety and potential clinical benefit,associated with combining folic acid and an oral contraceptive into a single combination product. 2003 年 12 月 15 日；會(huì)議紀(jì)要，問 題4)。但是，其前提條件是，除了正常飲食之外，在之前足夠長的時(shí)間內(nèi)已經(jīng)攝入了足夠大量的葉酸。可通過紅細(xì)胞中葉酸水平的升高看到這種所謂的組織儲(chǔ)庫效應(yīng)。另外，還已知低的葉酸/高的高半胱氨酸水平與多次自然流產(chǎn)有關(guān)(Merlen等， Obstet.et Gynecol. 2000,95 :ρρ·519—524)
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是制備一種口服避孕藥，雖然其能夠預(yù)防由葉酸缺乏引起的疾病， 卻同時(shí)不能掩蔽維生素B12缺乏的癥狀。本發(fā)明的另一目的是公開一種給藥方案，其確保本 發(fā)明的藥物組合物的使用者在終止后一段時(shí)間內(nèi)由葉酸缺乏引起的病癥或畸形特別是神 經(jīng)管缺陷仍受到可靠的保護(hù)。這兩目的也適用于使用者中亞甲基四氫葉酸還原酶的純合和 雜合多態(tài)性的情況，該多態(tài)性負(fù)性地影響對(duì)葉酸的利用并因此影響其預(yù)防神經(jīng)管缺陷的生 物活性。本發(fā)明通過一種藥物組合物實(shí)現(xiàn)這一目的，所述藥物組合物含有一種或多種孕激 素和/或雌激素和5-甲基_(6S)_四氫葉酸，以及藥學(xué)可接受的賦形劑和載體。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，其提供一種藥物，該藥物包含；-5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素，-任選存在的維生素B6和/或維生素B2,以及-藥學(xué)可接受的賦形劑/載體，條件是該藥物不是5-甲基_(6S)_四氫葉酸與植物雌激素以及維生素B6組合。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，其提供一種藥物，該藥物包含；-5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素，以及-藥學(xué)可接受的賦形劑/載體，條件是該藥物不包含維生素B6和/或維生素Β2。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，其提供以下組合用于制備口服避孕藥的應(yīng)用，-5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素，-任選存在的維生素B6和/或維生素B2,以及-藥學(xué)可接受的賦形劑/載體。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，其提供以下組合用于制備藥物的應(yīng)用，-5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素，-任選的維生素B6和/或維生素B2,-以及藥學(xué)可接受的賦形劑/載體，其中所述藥物用于在終止之前長期持續(xù)攝入該藥物之后至少6-10周仍降低由葉 酸缺乏導(dǎo)致的病癥和由葉酸缺乏導(dǎo)致的先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，其提供包含上述藥物的試劑盒以及配制該藥物的方法。



圖1是說明5-甲基-(6S)-四氫葉酸從5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸經(jīng)代謝合 成的示意圖。圖2是用不同方法制備的5-甲基_(6S)_四氫葉酸制劑的溶出曲線。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明基于這一意識(shí)，即通過僅給藥5-甲基_(6S)_四氫葉酸來治療和預(yù)防由葉 酸缺乏引起的病癥而甚至不掩蔽維生素B12缺乏的癥狀是可能的，相對(duì)于WO 03/070255而 言這是令人驚奇的。因此，不再需要給藥維生素B12來避免WO 03/070255中所述的健康風(fēng) 險(xiǎn)。盡管給藥5-甲基-(6S)-四氫葉酸，醫(yī)生仍能夠診斷并任選地治療維生素B12缺乏。在維生素B12缺乏存在的情況下，當(dāng)然可能額外給藥維生素B12。另外，也可能任選 加入其它維生素例如維生素B6或維生素B2。本發(fā)明另外基于這一意識(shí)，即與給藥葉酸或其 它四氫葉酸不同，在避孕藥中僅使用5-甲基-(6S)-四氫葉酸使得即使在亞甲基四氫葉酸 還原酶純合或雜合多態(tài)性的情況下也使機(jī)體能夠不受限制地、充分地利用葉酸組分并因此 充分利用其生物活性預(yù)防由葉酸缺乏引起的先天性畸形，相對(duì)于WO 03/070255而言這是 令人驚奇的。5-甲基-(6S)-四氫葉酸從5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸經(jīng)代謝合成(見圖1)。 這一生化反應(yīng)由亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)催化，已知該酶的多種基因突變體，其中 一些的表現(xiàn)是生物活性受限(MTHFR C677T多態(tài)性)。在下一步中5-甲基-(6S)-四氫葉 酸經(jīng)甲硫氨酸合成酶(MS)的催化而轉(zhuǎn)化為四氫葉酸。這使5-甲基-(6S)-四氫葉酸的 5-甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移至氨基酸高半胱氨酸(Hcy)上從而使其轉(zhuǎn)化為氨基酸甲硫氨酸(Met)。這 一維生素B12依賴性反應(yīng)在高半胱氨酸代謝中也稱為高半胱氨酸甲基化。5-甲基-(6S)-四 氫葉酸在還原的葉酸組中占有特殊地位，因?yàn)?-甲基-(6S)-四氫葉酸只能通過高半胱 氨酸甲基化反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸。四氫葉酸是多個(gè)氧化態(tài)的一碳單位的實(shí)際載體分 子。在代謝中，5-甲基-(6S)-四氫葉酸只能從5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸合成，并且 只能通過轉(zhuǎn)化為四氫葉酸而進(jìn)一步被代謝。第一個(gè)酶促反應(yīng)(MTHFR)在生理?xiàng)l件下是不 可逆的，第二個(gè)酶促反應(yīng)(MS)是維生素B12依賴性的，這意味著如果存在維生素B12缺乏， 則5-甲基_(6S)_四氫葉酸發(fā)生聚積并且不能被進(jìn)一步代謝。這一現(xiàn)象還稱為甲基陷阱 (methyl trap)。只有5_甲基-(6S)-四氫葉酸具有該特殊性質(zhì)，而任何其它氧化的和還 原的葉酸類如葉酸、7，8-二氫葉酸、(6S)-四氫葉酸、5-甲?；?(6S)-四氫葉酸、10-甲酰 基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5-亞 胺甲基-(6S)-四氫葉酸都不具有該性質(zhì)。5-甲基-(6S)-四氫葉酸是不掩蔽維生素B12缺 乏的唯一天然存在的葉酸。這對(duì)于5-甲基_(6S)_四氫葉酸與口服避孕藥的組合使用非常 重要，是本發(fā)明的一個(gè)方面?？捎糜诒景l(fā)明的藥物組合物中的孕激素是以下物質(zhì)左炔諾孕酮、諾孕酯、去甲脫 氫羥孕酮、地屈孕酮、屈螺酮、3-β -羥基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯(=依托孕烯)、17-去 乙?；Z孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、Amgestone、氯地孕酮、環(huán)丙孕 酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫孕酮(Dihydrogesteron)、地美炔酮、炔孕酮、雙醋 炔諾醇、醋酸氟孕酮、Gastrinone、孕二烯酮、孕三烯酮、羥甲基孕酮、羥孕酮、利奈孕酮(=炔雌烯醇)、Mecirogestone、甲羥孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮(=去甲脫 氫羥孕酮)、異炔諾酮、炔諾孕酮(包括d-炔諾孕酮和dl-炔諾孕酮)、諾孕烯酮、甲諾酮、 孕酮、奎孕醇、(17 α )-17_羥基-11-亞甲基-19-去甲孕甾-4，15-二烯-20-炔-3-酮((17a lpha)-17-hydroxy-ll-methylene-19-norpregna-4,15_dien_20_yn_3_one)、替勃龍、曲美 孕酮、醋苯阿爾孕酮、奈甾酮(Nestorone)、普美孕酮、17-羥孕酮酯、19-去甲-17羥孕酮、 17 α -乙炔睪酮、17 α -乙炔基-19-去甲睪酮、d_17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙炔 基甾-4-烯-3-酮肟或WO 00/66570中公開的化合物，特別是tanaproget。優(yōu)選左炔諾孕 酮、諾孕酯、去甲脫氫羥孕酮、屈螺酮、地屈孕酮。特別優(yōu)選屈螺酮。合適的雌激素是炔雌醇、美雌醇、奎雌醇(quinestranol)、雌二醇、雌酮、雌烷、雌 三醇、雌四醇和結(jié)合馬雌激素。在這方面，優(yōu)選炔雌醇、雌二醇和美雌醇，特別優(yōu)選炔雌醇。本發(fā)明使用的相應(yīng)的孕激素和/或雌激素的量對(duì)應(yīng)于避孕藥中通常已知的量。例如，通常對(duì)于孕激素，提及以下這些量屈螺酮0. 5-5mg
左炔諾孕酮30-250 μ g諾孕酯180-250 μ g醋酸炔諾酮0. 5-lmg醋酸環(huán)丙孕酮l_2mg去氧孕烯2O-I5Oyg地諾孕素2_3mg孕二烯酮60-75 μ g替勃龍2. 5mg根據(jù)本發(fā)明每日優(yōu)選給藥屈螺酮的量為例如0. 5至5mg，特別優(yōu)選3mg。例如，根據(jù)本發(fā)明使用的雌激素的量如下炔雌醇10-50 μ g雌二醇 l-4mg美雌醇 50 μ g根據(jù)本發(fā)明每日優(yōu)選給藥炔雌醇的量為例如10至50 μ g，特別優(yōu)選10至30μ g、 非常特別優(yōu)選20至30 μ g。提及根據(jù)本發(fā)明的形式的5-甲基_(6S)_四氫葉酸是指游離酸形式和藥學(xué)可接 受的鹽形式，以及5-甲基-(6S)-四氫葉酸(N-[4-[[(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧 代-5-甲基_(6S)_蝶啶基)甲基]氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸)的修飾形式。藥學(xué)可接受的鹽意指藥理學(xué)和藥學(xué)可接受的鹽。這種藥理學(xué)和藥學(xué)可接受的鹽可 以是堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈉、鉀、鎂或鈣鹽。特別優(yōu)選鈣鹽。本發(fā)明特別優(yōu)選的5-甲基_(6S)_四氫葉酸(L-甲基葉酸)的例如鈣鹽的用量 為0. 1至10mg，優(yōu)選0. 4至lmg，特別優(yōu)選451yg(相當(dāng)于400yg葉酸或416yg 5-甲 基-(6S)-四氫葉酸)。優(yōu)選EP 1044975中公開的結(jié)晶修飾形式作為5_甲基-(6S)-四氫葉酸的修飾形 式。任選可以存在維生素B6或維生素B2。但是，相應(yīng)的添加對(duì)于實(shí)施本發(fā)明而言是不必要的。維生素B6以通常劑量使用時(shí)可以使用每日Img至5mg，優(yōu)選Img至3mg。維生素 B2以通常劑量使用時(shí)可以使用每日Img至5mg，優(yōu)選Img至2mg，以高劑量使用時(shí)可以使用 每日2至5mg。
在此所述孕激素和/或雌激素是具有避孕功效的物質(zhì)。將5-甲基_(6S)_四氫葉 酸作為維生素加入以預(yù)防由葉酸缺乏引起的病癥和畸形，同時(shí)不掩蔽可能存在的維生素B12 缺乏的癥狀。此外，那些由于她們降低的MTHFR酶活性(MTHFR C677T多態(tài)性)而只能具有 有限的葉酸代謝而且葉酸水平降低的女性也從5-甲基-(6S)-四氫葉酸獲益。在本發(fā)明的優(yōu)選變體中，每日給藥屈螺酮的量為0. 5至5mg，優(yōu)選3mg，炔雌醇的 量為10至50 μ g，優(yōu)選10至30 μ g，特別優(yōu)選20至30 μ g。在本發(fā)明的這一優(yōu)選變體中， 5-甲基-(6S)-四氫葉酸的鈣鹽以0. 1至10mg，優(yōu)選0.4至lmg，特別優(yōu)選451 μ g(相當(dāng)于 400 μ g葉酸)的量存在?；谠撔碌乃幬锝M合物的藥品的配制通過本身已知的方法進(jìn)行將活性成分與藥 學(xué)技術(shù)中使用的載體物質(zhì)、填充劑、影響崩解的物質(zhì)、粘合劑、濕潤劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋 齊U、掩蔽調(diào)味劑(masking flavor)、著色劑等一起加工，并轉(zhuǎn)化為期望的給藥形式，所述形 式也包括緩釋形式。在本發(fā)明的藥物中，雌激素和孕激素和5-甲基-(6S)_四氫葉酸可以在聯(lián)合劑量 單元中存在。但是，雌激素和孕激素作為一方，而5-甲基_(6S)_四氫葉酸作為另一方，也 可以以單獨(dú)的劑量單元配制。維生素B12和5-甲基_(6S)_四氫葉酸在大氣氧和濕氣存在下都不穩(wěn)定。嘗試將 炔雌醇和維生素B12 —起配制時(shí)，發(fā)現(xiàn)這兩種物質(zhì)彼此不相容。目標(biāo)制劑成分之間的不相容 性的測(cè)量通過熱分析方法(DSC，差示掃描量熱法)進(jìn)行。這可通過低的熔化焓和熔解溫度 來識(shí)別不相容性。這些是由例如結(jié)晶物質(zhì)比例降低和雜質(zhì)增加引起。在測(cè)定中，研究賦形 劑或活性成分每種情況下與維生素B12的二元混合物，并在各種氣體和溫度的影響下檢測(cè) 相容性。在所述的研究中，維生素B12表現(xiàn)出與炔雌醇具有強(qiáng)的相互作用。不相容測(cè)量的結(jié) 果可以參見表1。表1 相容性研究總結(jié)
權(quán)利要求
一種藥物，其包含； 5 甲基 (6S) 四氫葉酸， 一種或多種雌激素和/或孕激素， 任選存在的維生素B6和/或維生素B2，以及 藥學(xué)可接受的賦形劑/載體，條件是該藥物不是5 甲基 (6S) 四氫葉酸與植物雌激素以及維生素B6組合。
2.一種藥物，其包含；-5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素，以及-藥學(xué)可接受的賦形劑/載體，條件是該藥物不包含維生素B6和/或維生素B2。
3.權(quán)利要求1或2的藥物，其包含至少一種選自以下組中的雌激素炔雌醇、美雌醇、 奎雌醇、雌二醇、雌酮、雌烷、雌三醇、雌四醇和結(jié)合馬雌激素。
4.權(quán)利要求1或2的藥物，其包含至少一種選自以下組中的孕激素左炔諾孕酮、諾 孕酯、去甲脫氫羥孕酮、地屈孕酮、屈螺酮、3-β-羥基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯(=依托 孕烯)、17_去乙酰基諾孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、amgestone、氯 地孕酮、環(huán)丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫孕酮、地美炔酮、炔孕酮、雙醋炔諾 醇、醋酸氟孕酮、gastrinone、孕二烯酮、孕三烯酮、羥甲基孕酮、羥孕酮、利奈孕酮(=炔 雌烯醇)、mecirogestone、甲羥孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮(=去甲脫氫 羥孕酮)、異炔諾酮、炔諾孕酮(包括d-炔諾孕酮和dl-炔諾孕酮)、諾孕烯酮、甲諾酮、 孕酮、奎孕醇、(17 α)-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕甾-4，15- 二烯-20-炔-3-酮、 替勃龍、曲美孕酮、醋苯阿爾孕酮、奈留酮、普美孕酮、17-羥孕酮酯、19-去甲-17羥孕酮、 17 α-乙炔睪酮、17 α -乙炔基-19-去甲睪酮、d-17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙炔 基甾-4-烯-3-酮肟或WO 00/66570中公開的化合物，特別是tanaproget。
5.權(quán)利要求1或2的藥物，其包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸的晶體鈣鹽。
6.權(quán)利要求5的藥物，其包含日劑量為451mg的5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽。
7.一種試劑盒，其包含-至少20個(gè)含有前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的藥物的日劑量單元，和 -至少一個(gè)含有5-甲基-(6S)-四氫葉酸和任選存在的維生素B6和/或維生素B2的 日劑量單元，-其中所述試劑盒中存在的全部劑量單元的數(shù)目為至少28，且 -所述劑量單元的排列為使得首先應(yīng)服用含有前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的藥物的劑量 單元，然后服用僅含有5-甲基_(6S)_四氫葉酸的劑量單元。
8.權(quán)利要求7的試劑盒，其在每個(gè)日劑量單元中含有451μ g的5-甲基-(6S)-四氫葉 酸鈣鹽。
9.以下組合在制備口服避孕藥中的應(yīng)用， -5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素， -任選存在的維生素B6和/或維生素B2,以及-藥學(xué)可接受的賦形劑/載體。
10.以下組合在制備藥物中的應(yīng)用，-5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素，-任選存在的維生素B6和/或維生素B2,以及-藥學(xué)可接受的賦形劑/載體，其中所述藥物用于在終止之前長期持續(xù)攝入該藥物之后至少6-10周仍降低由葉酸缺 乏導(dǎo)致的病癥和由葉酸缺乏導(dǎo)致的先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)。
11.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其特征為之前長期規(guī)律攝入為至少30周。
12.權(quán)利要求9或10的應(yīng)用，其中所述孕激素選自以下組中左炔諾孕酮、諾孕酯、去 甲脫氫羥孕酮、地屈孕酮、屈螺酮、3-β -羥基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯(=依托孕烯)、 17-去乙?；Z孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、amgestone、氯地孕酮、 環(huán)丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫孕酮、地美炔酮、炔孕酮、雙醋炔諾醇、醋酸 氟孕酮、gastrinone、孕二烯酮、孕三烯酮、羥甲基孕酮、羥孕酮、利奈孕酮(=炔雌烯醇)、 mecirogestone,甲羥孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮(=去甲脫氫羥孕酮)、 異炔諾酮、炔諾孕酮(包括d-炔諾孕酮和dl-炔諾孕酮)、諾孕烯酮、甲諾酮、孕酮、奎孕醇、 (17 α)-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕甾-4，15- 二烯-20-炔-3-酮、替勃龍、曲美孕 酮、醋苯阿爾孕酮、奈甾酮、普美孕酮、17-羥孕酮酯、19-去甲-17羥孕酮、17 α-乙炔睪酮、 17 α -乙炔基-19-去甲睪酮、d-17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙炔基甾-4-烯_3_酮 肟或WO 00/66570中公開的化合物，特別是tanaproget。
13.權(quán)利要求9-12之一的應(yīng)用，其是用于降低神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。
14.權(quán)利要求9-13之一的應(yīng)用，其特征為之前的至少5-甲基-(6S)-四氫葉酸的攝入 以緩釋形式進(jìn)行。
15.一種用于配制權(quán)利要求1-6之任一項(xiàng)的藥物的方法，其特征為5-甲基-(6S)-四氫 葉酸僅在制粒后吸收。
16.權(quán)利要求15的方法，其特征為使用低取代羥丙基纖維素作為粘合劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含孕激素優(yōu)選屈螺酮、雌激素優(yōu)選炔雌醇和5-甲基-(6S)-四氫葉酸，其可用作口服避孕藥，而且還預(yù)防消費(fèi)者中由葉酸缺乏引起的病癥特別是心血管病癥，以及在胚胎形成后由葉酸缺乏引起的先天性畸形，例如神經(jīng)管缺陷、心室瓣膜缺陷、泌尿生殖器缺陷和唇裂、頜裂和腭裂，而不掩蔽維生素B12缺乏的癥狀，同時(shí)即使在亞甲基四氫葉酸還原酶純合或雜合多態(tài)性的情況下也促進(jìn)機(jī)體對(duì)葉酸組分5-甲基-(6S)-四氫葉酸的未受損害的利用，因此促進(jìn)其預(yù)防上述由葉酸缺乏引起的先天性畸形的生物活性。此外，該避孕藥停止后仍保持長期的保護(hù)效果。
文檔編號(hào)A61P25/00GK101954083SQ20101015645
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2006年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月13日
發(fā)明者G·W·史密斯, K·施特羅特曼, K·金, R·莫澤 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司;默克艾普羅瓦股份有限公司