專利名稱：：具有改善的生物利用率的乙炔雌二醇及其藥物前體的固體劑型的給藥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有改善的生物利用率的乙炔雌二醇及其藥物前體的固體劑型的口服給藥方法。這些方法通過使口腔粘膜吸收乙炔雌二醇而避免了肝臟的首次通過和首過代謝。利用本發(fā)明的方法，通過降低實(shí)現(xiàn)患者臨床所需生物可用濃度需要的乙炔雌二醇的劑量提高了口服給藥乙炔雌二醇的安全性。作為減少的潛在副作用的結(jié)果，患者順應(yīng)性也得到提高。相關(guān)
背景技術(shù)：
：當(dāng)適當(dāng)?shù)厥褂脮r(shí)，含有雌激素和孕激素化合物的避孕組合物在有效控制排卵和受孕方面是公知的。該組合物的孕激素成份是在該組合物的避孕效力中起主要作用，雌激素成份被包含以減少不希望的副作用，例如突破性出血或淋漓出血。事實(shí)上，少量的雌激素可以幫助堅(jiān)固子宮內(nèi)膜并且獲得周期性的撤退性出血，這類似于自然的月經(jīng)周期。該組合物也可以用以治療絕經(jīng)癥狀。這樣的激素代替治療是被熟知的。最早的這些雌激素/孕激素避孕組合物是單相給藥的(固定劑量)，并且含有相對(duì)較高劑量的雌激素成份。為了使得雌激素在血液凝固因子上的副作用最小化，雌激素的劑量隨著時(shí)間增加而減少。然而，因?yàn)榇萍に貏┝康臏p少，不希望的突破性出血或淋漓出血的發(fā)病率就增加了。多相口服避孕藥用來人工模擬孕激素的周期性自然上升以試圖解決這個(gè)問題。然而，一個(gè)始終不變的目標(biāo)是減少這種組合物中雌激素的效應(yīng)，但不減少避孕效果也不增加不希望的副作用。美國專利No.5，888，543公開了多種用藥法，其中孕激素和雌激素的組合以單相和多相方案被給藥(不同的劑量，例如，雙相的或三相的)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，一種孕激素組合物和雌激素組合物的組合被給藥，其中第二相孕激素的日劑量比第一相孕激素的日劑量大，并且第二相雌激素的日劑量大于或等于第一相雌激素的日劑量。美國專利No.6，667，050公開了一種可咀嚼的適口的口服避孕藥片，它含有口服避孕藥，適合人消費(fèi)的可咀嚼栽體，并且不含有二茂絡(luò)鐵化合物。在人類女性口服避孕藥的方法中和在人類女性口服避孕藥服藥法時(shí)增強(qiáng)順應(yīng)性的方法中的片劑的使用也被公開。雖然據(jù)建議可咀嚼的適口的片劑可以在沒有液體時(shí)服用，但是其并沒有建議選擇可以提供改善的口腔吸收的片劑配方或者建議該片劑中的乙炔雌二醇劑量需要減少以維持與現(xiàn)有技術(shù)的片劑配方相當(dāng)?shù)纳锢寐拭绹鴮＠鸑o.6，974，590公開了一種適合于為口腔的頰、舌下或牙齦的藥物吸收提供藥劑的藥物劑型，其含有與泡騰劑結(jié)合的口服給藥的藥刑以促進(jìn)口腔中藥刑的吸收。該專利同時(shí)公開了附加的pH調(diào)節(jié)物質(zhì)與泡騰劑的結(jié)合使用以促進(jìn)藥物吸收。美國專利No.6,110,486描述了一種口腔極化噴霧或膠嚢，它可以提供生物學(xué)活性物質(zhì)，例如雌二醇，以使得通過口腔粘膜迅速吸收。其沒有給出使用遞送型固體劑型的建議。仍然需要有一種方法以增加固體劑型給藥中的激素的生物利用率從而增加其治療效果。當(dāng)激素的生物學(xué)效率增加了，所需的有效劑量就減少了。減少的激素劑量，尤其是雌激素，減少了不需要的副作用。發(fā)明概述5本發(fā)明提供了一種方法以增強(qiáng)固體藥劑口服給藥的乙炔雌二醇及其前體藥物的生物利用率。在一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了一種方法以口服給藥而不用水服的一種含有乙炔雌二醇的固體劑型。通過減少潛在的激素副作用，并且在一些案例中實(shí)現(xiàn)了含有乙炔雌二醇或前體藥物的無水口服給藥，本發(fā)明也被認(rèn)為可以改善患者順應(yīng)性。本發(fā)明涉及通過口服給藥于患者一種含有乙炔雌二醇或其前體的固體劑型來改善乙炔雌二醇或其前體的生物利用率的方法，該固體劑型可以在口腔中釋放有效量的乙炔雌二醇或藥物前體以通過口腔粘膜吸收用于治療患者以達(dá)到預(yù)定的效果。典型地，患者是女性，并且預(yù)定效果是服藥避孕或激素代替治療。然而本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種具有改善的生物利用率的可以遞送乙炔雌二醇或其藥物前體的口服給藥固體劑型。該固體劑型可以選自咀嚼片劑、速溶片(也稱為口腔崩解片)、膜劑、溶解膜劑、粘膜粘著劑片、錠劑和口香糖。優(yōu)選地，劑型為咀嚼片劑，并且教導(dǎo)患者在吞咽之前咀嚼該片劑。同時(shí)，在一個(gè)尤其優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，教導(dǎo)患者在不服用水時(shí)口服給藥該劑型，例如，咀嚼片劑。附圖的簡(jiǎn)要說明附圖1是根據(jù)本發(fā)明的與現(xiàn)有技術(shù)給藥相比的乙炔雌二醇給藥的隨時(shí)間變化的平均乙炔雌二醇濃度的圖。附圖2是根據(jù)本發(fā)明的與現(xiàn)有技術(shù)給藥相比的醋酸炔諾酮給藥的隨時(shí)間變化的平均炔諾酮濃度的圖。發(fā)明詳述我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，甚至對(duì)于固體劑型，乙炔雌二醇或其藥物前體的生物利用率在其通過頰、舌下、或牙齦吸收時(shí)得到改善，這是因?yàn)橹辽儆幸徊糠纸o藥的乙炔雌二醇或其前體藥物避開了消化道?？谇晃帐沟靡胰泊贫蓟蚱渌幬锴绑w直接進(jìn)入血流而避免了肝臟首次通過和首過代謝。我們相信，由于肝臟首次通過和首過代謝被避免，乙炔雌二醇或其藥物前體可以以很小的劑量給藥。在本發(fā)明中，減少的乙炔雌二醇或其藥物前體在保持治療效果的同時(shí)有利地減少了不需要的副作用。我們尤其驚訝地發(fā)現(xiàn)，雖然根據(jù)本發(fā)明給藥時(shí)乙炔雌二醇及其藥物前體的生物利用率得到顯著改善，但是同樣的給藥的創(chuàng)造性技術(shù)對(duì)于炔諾酮的生物利用率沒有顯著的影響。該發(fā)現(xiàn)清楚地表明根據(jù)該給藥技術(shù)預(yù)測(cè)激素的生物利用率事實(shí)上是十分困難的。如這里所用的，乙炔雌二醇的藥物前體是具有乙炔雌二醇部分的化合物，該乙炔雌二醇部分在給藥后從化合物的余下部分分開或者分離并且達(dá)到血流中在治療上的乙炔雌二醇的有效量。尤其優(yōu)選的乙炔雌二醇的藥物前體在申請(qǐng)于2006.7.3的美國專利申請(qǐng)No.11/478,582中有描述，其公開的內(nèi)容在此完全整合。本發(fā)明的治療方法典型地在避孕或激素代替治療中一天使用一次。乙炔雌二醇或其藥物前體的有效量因?yàn)榕浞?、適應(yīng)癥、特殊患者需求而不同。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)使用特定的固體劑型和給藥類型所達(dá)到的口腔吸收百分比而決定在特定治療法中的乙炔雌二醇或其藥物前體的效力，因而決定合適的劑量。在實(shí)施本發(fā)明的方法中，乙炔雌二醇或其藥物前體需要與患者的口腔粘膜接觸，這是為了至少乙炔雌二醇或其前體的一部分，優(yōu)選的是顯著的一部分可以通過患者口腔粘膜被吸收。合適的固體劑型需要能夠在口腔中可以使乙炔雌二醇的一部分，優(yōu)選的顯著的一部分分散通過口腔粘膜。最優(yōu)選地，所用的固體劑型可以導(dǎo)致乙炔雌二醇或其藥物前體在口腔中的立即地或快速地釋放。一些適合在本發(fā)明中使用的固體劑型包括，但是不限于，咀嚼片劑、速溶片、溶解膜劑、粘膜粘著劑片、錠劑和口香糖。劑型的選擇取決于乙炔雌二醇或其藥物前體的物理和化學(xué)特性以及患者的需要。在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，給藥的固體劑型中通過口腔粘膜吸收至少15%,優(yōu)選為至少30%,更優(yōu)選為至少60，和最優(yōu)選為至少80%7的乙炔雌二醇是理想的。優(yōu)選地，固體劑型含有在女性患者中口服避孕或激素代替治療有效量的乙炔雌二醇和孕激素。優(yōu)選地，該劑型含有約0.5jug-50jug乙炔雌二醇(或者與乙炔雌二醇等效量的乙炔雌二醇的藥物前體)，更優(yōu)選為ljug-30yg乙炔雌二醇，和甚至更優(yōu)選為約2jug-15Mg乙炔雌二醇。優(yōu)選地，當(dāng)用于避孕或激素代替治療，該劑型還含有至少一種與約0.3mg-約1.5mg醋酸炔諾酮或炔諾酮等效量的孕激素。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法提供了作為避孕或激素代替治療方案的一部分的每日一次的固體劑型的給藥法。本發(fā)明的方法中使用的口服可消耗的膜劑和薄條典型的是由基于速溶聚合物的薄膜栽體制成的?？上牡哪┖捅l典型地被給藥到口腔，在口腔中它們與唾液接觸后快速溶解，并且快速的傳遞有效成分。這樣的膜劑成分一般可以包括水溶性成膜多聚體。該可消耗的膜劑還可以含有其它成分，例如調(diào)味劑和/或表面活性劑。這樣的膜劑是公知的。本發(fā)明的實(shí)行中可用的口香糖組合物典型地可以包括一種或多種香糖膠基和乙炔雌二醇。其它典型的膠質(zhì)成分可以包括調(diào)味劑和/或甜味劑。可用的錠劑有許多種形態(tài)，包括，但是不限于，呼吸薄荷，糖錠，軟錠劑，微膠囊，和包括冷凍干燥形態(tài)的速溶固體形態(tài)(餅，薄片，薄膜，片劑)，以及口服可溶壓制片劑。錠劑的基質(zhì)包括硬質(zhì)冰糖和甘油膠。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以將錠劑制備成包括有效成分。壓制片劑型錠劑典型地包括一種或多種填充劑(例如，可壓縮糖)，調(diào)味劑和潤滑劑。當(dāng)然，無糖組分也可以構(gòu)思用于本發(fā)明。優(yōu)選用于本發(fā)明中的另一種劑型是速溶片劑或口腔崩解片劑。含有乙炔雌二醇或其藥物前體這樣的片劑是公知的并且可以是固體劑型，當(dāng)該劑型被放在舌頭上時(shí)一般可以在數(shù)秒之內(nèi)快速分解。有很多種方法可以制備口腔崩解片劑，并且它們包括，但不限于，壓制片劑，壓縮模制片和冷凍干燥(低壓凍干的)薄片。參見例如Cremer，K.，"OrallyDisintegratingDosageForms",Industrysummaryreport.PharmaConceptsGmbHRCo.(2001)，其公開的內(nèi)容在這里全部整合。一般的口腔崩解片劑可以配制成不用水就能服用。實(shí)行本發(fā)明方法的優(yōu)選的口服劑型是含有乙炔雌二醇的咀嚼片劑。最優(yōu)選的咀嚼片劑還可以含有醋酸炔諾酮或炔諾酮。咀嚼片劑的制備在美國專利No.6,667,050中有描述，其公開的內(nèi)容作為參考整合。然而，在配制用于本發(fā)明方法中的咀嚼片劑中，需要注意的是提供一種可以使乙炔雌二醇在口腔中顯著溶出的載體。尤其優(yōu)選的達(dá)到有效溶出的載體包括乳糖，玉米淀粉，麥芽糖糊精，葡萄糖，甘露醇，山梨糖醇，木糖醇，果糖，蔗糖及其混合物。有效量的磷酸二鉤被發(fā)現(xiàn)不能促進(jìn)本發(fā)明方法所需的吸收。在一個(gè)尤其優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，溶出增強(qiáng)載體是組合物重量的約10%-約95%,更優(yōu)選為組合物重量的約30-90%，最優(yōu)選為固體劑型組合物重量的約50%-約80%。在一個(gè)最優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該載體是一種糖醇，例如甘露醇，山梨糖醇或木糖醇，并且甚至更優(yōu)選它是甘露醇。該咀嚼片劑還可以含有其它這種片劑中常用的輔料，例如增甜劑，調(diào)味劑，崩解劑，粘合劑和潤滑劑，只要附加的輔料本質(zhì)上不會(huì)阻礙口腔粘膜對(duì)的吸收。本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案涉及用于實(shí)行給需要的患者提供改善的乙炔雌二醇生物利用率的本發(fā)明方法的口服給藥固體刑型。該固體劑型包含約0.5jug-約50jug乙炔雌二醇和例如上面描述的口服溶出增強(qiáng)載體，其在該固體劑型用2盎司或更少的水服用時(shí)提供通過口腔粘膜至少15°/。乙炔雌二醇的吸收。一般的，該口服溶出增強(qiáng)載體的存在量為約10%-約95%，更優(yōu)選為約30%-90%,最優(yōu)選為約50-80%組合物重量。最優(yōu)選的固體劑型為咀嚼片劑或具有口服溶出增強(qiáng)載體的口腔崩解片劑，該栽體選自乳糖，玉米淀粉，麥芽糖糊精，葡萄糖，甘露醇，山梨糖醇，木糖醇，果糖，蔗糖及其混合物。優(yōu)選的固體劑型還可以包含約0.3-約1.5mg量的醋酸炔諾酮或炔諾酮。優(yōu)選地，至少約30%的包含在固體劑型中的乙炔雌二醇或其藥物前體通過口腔粘膜被吸收，并且更優(yōu)選地，至少60%的乙炔雌二醇或其藥物前體通過口腔粘膜被吸收。通過口腔粘膜吸收的乙炔雌二醇或其前體的量受到遞藥系統(tǒng)和在患者口中停留時(shí)間的影響。因此，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，患者可以被教導(dǎo)在咀嚼該咀嚼片劑時(shí)和/或在該咀嚼片劑咀嚼后即刻，例如被完全咀嚼后少于兩分鐘之內(nèi)不飲水或任何其它可食液體?；蛘呋颊呖杀唤虒?dǎo)在嚼服該片劑后攝取只是^f艮少量的水，例如，2盎司或更少。然而，優(yōu)選地教導(dǎo)患者在嚼服時(shí)和/或在嚼服該片劑后不要立即攝取水。實(shí)施1和對(duì)照實(shí)施例片劑A是一種含有l(wèi)mg醋酸炔諾酮和35jug乙炔雌二醇的避孕片劑。片劑B含有相同量的醋酸炔諾酮和乙炔雌二醇但是被配制成咀嚼片劑。各片劑的成分在下面的表1中列出。由被咀嚼的用2盎司水服用的咀嚼片劑B和不用水服用的咀嚼片劑B的生物利用率與用8盎司水服用的吞咽片劑A的生物藥效力相比較。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>對(duì)照生物利用率研究的初步結(jié)果該研究是在醫(yī)學(xué)管理指導(dǎo)下單-中心的、隨機(jī)法的、平衡的、單-劑量的、3-次治療的、3-階段的、6-序列的交叉研究。所有的受試者隨機(jī)接受下面的治療-不用水服用片劑B咀嚼片劑(測(cè)試1)-用2盎司水服用片劑B咀嚼片劑(測(cè)試2)-用8盎司水服用片劑A(整片吞咽)(參照)受試者在至少IO小時(shí)過夜禁食后接受所有的治療；在3次治療的給藥之間有14天的廓清期。該療法在前劑量臨床判定后執(zhí)行，并且釆集血液樣品(0小時(shí))。受試者在給藥后在診所留觀36小時(shí)，在此期間血液樣品在治療后0.330.67，1,1.33，1.67，2，2.5，3,4，6，8，10，12，16,24，30和36小時(shí)采集。然后受試者在治療后48和60小時(shí)后回到診所進(jìn)行進(jìn)一步的血液樣品采集。血液樣品通過有效的LC/MS-MS法用來分析血漿乙炔雌二醇(EE)和炔諾酮(NE)濃度。結(jié)果與討論27名受試者完成了該研究，并且所有27人進(jìn)行了藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析評(píng)估。初步結(jié)果平均血漿EE和NE濃度分別地在附圖l和2中圖解，藥物代謝動(dòng)力學(xué)值的概要在表2中給出，并且該測(cè)試參照的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)比和置信區(qū)間在表3中給出。EE和NE被快速吸收；中值峰值時(shí)間(最大濃度的時(shí)間)值對(duì)于遵循所有療法的分析物都在1.33-1.67小時(shí)的范圍內(nèi)。ii表2遵循將片劑A或片劑B咀嚼片劑給藥于健康女性志愿者的口服給藥法的乙炔雌二醇和炔諾酮藥物代謝動(dòng)力學(xué)值的概要(n=27)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>Cmax:最大血漿濃度AUCO-t:時(shí)間從0-1(最后可確定濃度的時(shí)間)時(shí)血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線下面積，通過直線梯形法計(jì)算AUCinf:AUC0-1加上最后可決定濃度/消除速率常數(shù)時(shí)濃度測(cè)試l:不用水服用的片劑B咀嚼片劑-l/35(咀嚼的)測(cè)試2:用(2盎司)水服用的片劑B咀嚼片劑-l/35(咀嚼的)參照用(8盎司)水服用的片劑A(整體吞咽的)表3乙炔雌二醇和炔諾酮藥物代謝動(dòng)力學(xué)值的比率和置信區(qū)間(n=27)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>如果90°/。的Cmax和AUC的置信區(qū)間降低在80.00%-125，00%之間，那么兩種療法被認(rèn)為是生物效價(jià)等值的。Cmax是吸收率和吸收程度的指示器。AUC是吸收程度的指示器。當(dāng)不用水服藥時(shí)，片劑B咀嚼片劑的EECmax值為吞咽的片劑A的198%。咀嚼片劑的EEAUC值為片劑A的146%。該結(jié)果表明EE的吸收率和吸收程度(EE的生物利用率)由于不用水服用咀嚼片劑而顯著增加(90%的置信區(qū)間在80.00和125.00%以外)。相反，對(duì)于炔諾酮，吸收率只是輕微的增加，并且吸收程度是等值的(90。/。的置信區(qū)間在80.00和125.00%之內(nèi))。當(dāng)用2盎司的水服用時(shí)(片劑塊被水沖出口腔因而減少了口腔吸收的機(jī)會(huì))，EE的吸收率和吸收程度更高了(Cmax和AUC的置信區(qū)間都不在80.00%-125.00%之內(nèi))，但是炔諾酮是生物效價(jià)等值的(Cmax和AUC的置信區(qū)間都在80.00%-125.00%之內(nèi))。因此，咀嚼該片劑和用2盎司的水服有該片劑之間的短時(shí)間的差別足于顯著增加EE的吸收率和吸收程度。使用AUC0-t，結(jié)果表明片劑B可以用少于約33%的乙炔雌二醇配制，但是仍然達(dá)到與當(dāng)不用水服用時(shí)片劑A的生物效價(jià)等值的給藥。該結(jié)果進(jìn)一步指出即使用2盎司水服用，片劑B中的乙炔雌二醇可以減少約22°/。的乙炔雌二醇而仍可維持與吞咽的片劑A的生物效價(jià)等值。片劑A和B然后通過在禁食狀態(tài)下服用咀嚼片劑B和用8盎司的水吞咽片劑A被研究。該研究進(jìn)行了2次，第一次是23名受試者，然后是33名受試者。統(tǒng)計(jì)比較概要在下面的表4和表5中顯示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在研究1中，咀嚼的片劑B的炔諾酮與片劑A(吞咽的)是生物效價(jià)等值的。片劑B咀嚼片劑的EE、Cmax值與片劑A吞咽片劑相比是更高的。咀嚼片劑的EE吸收程度是吞咽片劑的115%(測(cè)量為AUCinf)。在研究2中，對(duì)于炔諾酮，咀嚼的片劑B的吸收程度與片劑A(吞咽的)是生物效價(jià)等值的。咀嚼的片劑B的炔諾酮的吸收率高于吞咽的片劑A。對(duì)于EE，咀嚼的片劑B的吸收率(反映在Cmax值上)與吞咽的片劑A相比更高。咀嚼片劑的EE吸收程度(以AUC。-t測(cè)量)是吞咽片劑的115%。雖然表4和5中給出的數(shù)據(jù)表明了較高EE的生物利用率趨勢(shì)，但是90y。AUCw的置信區(qū)間的上限不超過125.00%。這些數(shù)據(jù)表明使劑型在口中存在有效量的時(shí)間是重要的。在這個(gè)案例中，顯然的，8盎司的水減弱了由配方B達(dá)到的在口中改善的溶出的效果。因此，在一個(gè)本發(fā)明中較優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，劑型用2盎司或者更少的水給藥，并且最優(yōu)選地不用水或者其他任何可食液體服藥。然而在另一個(gè)研究中，片劑C和D如下面的表6所示配制。片劑C是一種含有0.4mg炔諾酮和35|u乙炔雌二醇的可咀嚼片劑，這與美國專利No.6，667，050中公開的可咀嚼片劑相似。片劑D是一種與片劑C含有相同量炔諾酮和乙炔雌二醇的吞咽片劑。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在第一個(gè)研究中，片劑C和D在禁食狀態(tài)下用8盎司的水給藥。這些結(jié)果的統(tǒng)計(jì)對(duì)照概要在下面的表7中給出。表7研究1:統(tǒng)計(jì)對(duì)照概要<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在第二個(gè)研究中，片劑C和D在禁食狀態(tài)下不用水給藥。這些結(jié)果的統(tǒng)計(jì)對(duì)照概要在下面的表8中給出。表8研究2:統(tǒng)計(jì)對(duì)照概要<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>這些研究的結(jié)果表明，當(dāng)咀嚼片劑C和吞咽片劑D用水服用時(shí)是生物效價(jià)等值的。此外，當(dāng)不用水服用時(shí)，雖然對(duì)于咀嚼片劑來說，乙炔雌二醇的生物利用率趨于更高，但是炔諾酮和乙炔雌二醇的吸收率(AUC)被認(rèn)為是等值的。此外，片劑C相比片劑D，其Cmax值只是輕微的更高。這些結(jié)果清楚地表明，只要不用水服用咀嚼片劑必定保證了改善的乙炔雌二醇生物利用率，但是劑型提供了在口腔中乙炔雌二醇的有效溶出也是很重要的。一般地，本發(fā)明的方法的劑型可以含有比現(xiàn)有技術(shù)中的劑型至少少10%的乙炔雌二醇，但是確能達(dá)到與現(xiàn)有技術(shù)劑型相同的乙炔雌二醇生物利用率，現(xiàn)有技術(shù)的劑型不能提供至少15%的乙炔雌二醇口腔吸收，更優(yōu)選至少30%的乙炔雌二醇的口腔吸收。因此，本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術(shù)的配方相比，在獲得由現(xiàn)有技術(shù)的配方得到的Cmax和AUC生物效價(jià)等值的Cmax和AUC時(shí)，可以給藥于需要乙炔雌二醇的人減少量的乙炔雌二醇。實(shí)施例2在本發(fā)明的方法中有用的另一種咀嚼片劑按下配制EE和NA口腔崩解片劑的配方成分配方成分%w/w醋酸炔諾酮1.430乙炔雌二醇0.014乳糖7.069抗氧化劑0.057甘露醇65.830微晶纖維素15,000交聯(lián)聚乙烯吡咯酮8.000留蘭香香料1.000三氟蔗糖0.100硬脂酸鎂1.500總計(jì)100.000實(shí)施例3本發(fā)明的方法中有用的一種速溶條按下配制:16EE和NA速溶膜條的配方成分<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>權(quán)利要求1、一種將具有改善的生物利用率的乙炔雌二醇或其藥物前體給藥于患者的方法，包括口服給藥一種含有乙炔雌二醇或其藥物前體的、在口腔中釋放通過口腔粘膜吸收的乙炔雌二醇或其藥物前體以治療患者達(dá)到預(yù)定效果的固體劑型，其中教導(dǎo)患者用約2盎司或者更少的水給藥該固體劑型。2、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中至少約15%的包含于口腔固體劑型中的乙炔雌二醇或其藥物前體通過口腔粘膜吸收。3、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中教導(dǎo)患者不服用水口服給藥該固體劑型。4、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中患者是女性，并且預(yù)定效果是口服避孕。5、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中預(yù)定效果是激素代替治療。6、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中固體劑型選自咀嚼片劑、口腔崩解片、膜劑、溶解膜劑、粘膜粘著劑片、錠劑和口香糖。7、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中劑型是咀嚼片劑，同時(shí)教導(dǎo)患者在吞咽前咀嚼該片劑。8、根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中進(jìn)一步教導(dǎo)患者不服用水口服給藥該咀嚼片劑。9、根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中進(jìn)一步教導(dǎo)患者用2盎司或更少的水口服給藥該咀嚼片劑。10、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中該劑型包含達(dá)到女性患者口服避孕有效量的乙炔雌二醇與孕激素。11、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中該劑型包含達(dá)到治療絕經(jīng)癥狀有效量的乙炔雌二醇與孕激素。12、根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中劑型是咀嚼片劑。13、根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中劑型是咀嚼片劑。14、根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中劑型包含約0.5ng-約50jag乙炔雌二醇。15、根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中劑型包含約0.5pg-約50pg乙炔雌二醇。16、根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中劑型包含約0.3mg-約1.5mg醋酸炔諾酮或炔諾酮。17、根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中劑型包含約0.3mg-約1.5mg醋酸炔諾酮或炔諾酮。18、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中劑型給藥一天一次。19、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中劑型是口腔崩解片劑。20、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中固體劑型是咀嚼片劑，包含(i)約0.5-約50jig乙炔雌二醇；(ii)約0.3mg-約1.5mg醋酸炔諾酮或炔諾酮；和(iii)按重量約10°/。-約95%的口腔溶出增強(qiáng)栽體，其選自乳糖、玉米淀粉、麥芽糖糊精、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及其混合物。21、根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中口腔溶出增強(qiáng)栽體以按重量計(jì)30%-約90°/。固體劑型的量存在。22、根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中口腔溶出增強(qiáng)栽體是甘露醇。23、根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中甘露醇以按重量40%-約80%組合物的量存在。24、一種能夠釋放帶有改善的生物利用率的乙炔雌二醇給需要的患者口服給藥固體劑型，所述固體劑型包含(i)約0.5-約50jLig乙炔雌二醇；(ii)當(dāng)所述固體劑型用2盎司或更少的水口服給藥于患者時(shí)，可以提供通過口腔粘膜至少15%乙炔雌二醇吸收的口腔溶出增強(qiáng)載體。25、權(quán)利要求24的固體劑型，其中固體劑型是咀嚼片劑，并且口腔溶出增強(qiáng)載體以按重量約10%-約95%固體劑型的量存在，該載體選自乳糖、玉米淀粉、麥芽糖糊精、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及其混合物。26、權(quán)利要求25的固體劑型，進(jìn)一步包含約0.3mg-約1.5mg量的醋酸炔諾酮或炔諾酮。全文摘要通過給患者口服含有乙炔雌二醇或者其藥物前體的固體劑型以改善乙炔雌二醇的生物利用率的方法，其中該劑型至少在口腔中釋放部分乙炔雌二醇或者其藥物前體，使其通過口腔粘膜吸收以治療患者從而達(dá)到例如激素代替治療或避孕的預(yù)定效果。固體劑型可以選自咀嚼片劑、速溶片、膜劑、溶解膜劑、粘膜粘著劑片、錠劑和口香糖。文檔編號(hào)A61K31/565GK101443015SQ200780017087公開日2009年5月27日申請(qǐng)日期2007年6月8日優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日發(fā)明者B·麥克納米,T·德弗里斯申請(qǐng)人:沃納奇爾科特公司