專利名稱：具有控制出血特征的孕激素治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以如下方式給藥孕激素治療的方法，促進(jìn)有控制的出血，而不是通常伴隨孕激素用藥中出現(xiàn)的不規(guī)則的和不可預(yù)測(cè)的出血。
背景技術(shù)：
黃體酮是一種天然甾體，它是婦女在生殖期分泌的主要甾體。已經(jīng)對(duì)該甾體進(jìn)行持續(xù)研究，并發(fā)現(xiàn)它是在大多數(shù)其它甾體(特別是糖皮質(zhì)激素，雄激素和雌激素)生物合成中的主要前體。黃體酮還刺激子宮生長(zhǎng)，刺激子宮內(nèi)膜和子宮肌層的許多特定改變。它對(duì)于蛻膜組織的形成和腔上皮組織和腺上皮組織的分化是必要的。黃體酮還在妊娠中起到多種作用，包括乳房增大，抑制子宮收縮，保胎，胎兒的免疫保護(hù)，和前列腺素合成的抑制。
孕激素包括天然孕激素，黃體酮，合成孕激素，以及甲孕酮(MPA)。孕激素已經(jīng)在藥學(xué)上應(yīng)用，用于治療許多臨床疾病如黃體期缺乏，功能障礙性子宮出血，子宮內(nèi)膜異位，子宮內(nèi)膜癌，良性乳腺疾病，前-驚厥，和協(xié)助體外授精，在雌激素替代治療(ERT)中防止早期流產(chǎn)和減少子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生。
最常用的妊娠前使用的制劑是合成孕激素，它伴有不需要的副作用如抑郁和水潴留。另外許多合成孕激素來源于19-正-睪丸甾酮，其逆轉(zhuǎn)雌性激素對(duì)脂蛋白(HDL)水平的積極作用。正相反，天然黃體酮不會(huì)引起水潴留，極少與抑郁相關(guān)，對(duì)脂類水平?jīng)]有副作用。
對(duì)患者給藥天然黃體酮達(dá)到適當(dāng)血清和組織水平，存在許多困難。當(dāng)口服給藥時(shí)，黃體酮快速代謝，參見例如，Adlecruz，H.和Marrtin，F(xiàn).J.，甾體生物化學(xué)(Steroid Biochem.)，13231-244(1980)，和Maxson，W.S.和Hargrove，J.T.，F(xiàn)ertil.Steril.，44622-626(1985)。
孕激素的直腸給藥也進(jìn)行過嘗試，給藥天然黃體酮?jiǎng)┝繛?5mg和100mg，其在給藥后4-8小時(shí)達(dá)到峰值，隨后逐漸降低。但是采用這種給藥途徑，很難維持穩(wěn)定的血漿水平。Maxson，W.S.，Clinical Obstert.Gynecol.，30465-477(1987)；Nillius，S.J.和Johansson，E.D.B.，Am.J.Obstert.Gynecol.，110470-479(1971)。舌下給藥導(dǎo)致迅速出現(xiàn)黃體酮在血清中達(dá)到的峰值為基值的10倍，但在24小時(shí)內(nèi)又回到基值。Villanueva等，F(xiàn)ertil.Steril.，35433-437(1981)。鼻腔給藥，使用20mg和30mg的劑量，分別在大約30和240分鐘，分別達(dá)到2.1和4.1ng/ml的平均最大濃度。
黃體酮的肌肉給藥也進(jìn)行過劑量為100mg嘗試，它在2-8小時(shí)內(nèi)血清濃度達(dá)到40-50ng/ml。Nillius，S.J.和Johansson，E.D.B.，Am.J.Obstert.Gynecol.，110470-479(1971)。該給藥表明需要每日或隔日注射才能得到這樣的結(jié)果。Whitehead，M.和Godfree，V.，激素替代療法，ChurchillLivingston Edinburgh 1992，第91頁。皮下給藥也進(jìn)行過試驗(yàn)，將6個(gè)100mg的黃體酮小球植入分娩后婦女。Croxatto，H.B.等，內(nèi)分泌學(xué)學(xué)報(bào)(actaendocrinol.)，100630(1982)。在植入后的第一周內(nèi)，黃體酮水平達(dá)到峰值4.4ng/ml，在植入后6個(gè)月，達(dá)到的平均峰值為1.9ng/ml。孕激素植入在周期治療中是不實(shí)際的，而且也沒有達(dá)到孕激素的生理學(xué)濃度。(“周期”治療指孕激素給藥時(shí)斷時(shí)續(xù)，特別是每28日周期或日歷月的一段時(shí)間。例如，周期給藥可能只是在每28日周期的15-20日中、或每個(gè)月的開始5天中的每日或每隔日給藥?！俺掷m(xù)”或“連續(xù)”治療是指有規(guī)律地給藥，不管是每日、每隔日、每周，還是否則就不考慮，例如，28日周期或日歷月。)已經(jīng)證明局部應(yīng)用放射性的黃體酮可以通過皮膚吸收。Mauvais-Jarvis，黃體酮，臨床內(nèi)分泌學(xué)代謝雜志(J.Clin.endocrinol.Metab.)，291580-1587(1969)。在局部給藥后的48小時(shí)，在尿中回收到標(biāo)記的代謝物。然而，吸收只是給藥劑量的10％。黃體酮高的脂溶性造成該甾體的潴留延長(zhǎng)，并且持續(xù)的局部代謝減少該甾體的系統(tǒng)作用。已知對(duì)乳房局部應(yīng)用黃體酮不會(huì)產(chǎn)生明顯的子宮內(nèi)膜作用。Sitruk-Ware，臨床內(nèi)分泌學(xué)代謝雜志(J.Clin.endocrinol.Metab.)，44771-774(1977)。
對(duì)絕經(jīng)后接受ERT治療的婦女也曾經(jīng)陰道給藥孕激素。含有羧甲基纖維素和甲基纖維素的50mg/ml的黃體酮混懸液插入陰道，其特征在于黃體酮通過陰道粘液迅速吸收。很快在外周循環(huán)中出現(xiàn)激素，結(jié)果在15分鐘后增加至基線血清水平(0.34ng/ml)的10倍。在給藥后1或2小時(shí)達(dá)到峰值，增加至基線水平的30-40倍(12.25ng/ml)。在隨后的7小時(shí)內(nèi)，血清濃度維持在這一水平，在隨后的10小時(shí)內(nèi)降至3.68ng/ml。Villanueva等，F(xiàn)ertil.Steril.，35433-437(1981)。結(jié)果表明同時(shí)接受ERT治療的婦女雌激素吸收增加。
如美國專利第5,543,150號(hào)(“150專利”)中所描述，在這里引用作為參考，它公開了使用該發(fā)明的生物附著性制劑可以提供孕激素的陰道局部給藥，產(chǎn)生明顯的局部藥物濃度，同時(shí)維持血漿水平足夠低，以避免大多數(shù)不需要的副作用。還參見，Warren，M.P.等，Crinone評(píng)價(jià)，含有生物附著性凝膠的黃體酮對(duì)繼發(fā)性閉經(jīng)婦女的經(jīng)陰道給藥，摘要，在澳大利亞Menopause，Sydney，1996年的第八次國際會(huì)議發(fā)表。如美國專利第08/743,153號(hào)中所描述，在這里引用作為參考，它也公開了可以給藥黃體酮用于治療或減少局部缺血或心臟血管疾病的發(fā)病率。
對(duì)絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后婦女的治療，其中涉及與雌激素有關(guān)的孕激素周期性給藥，誘導(dǎo)通常在月經(jīng)周期出現(xiàn)的子宮內(nèi)膜生理學(xué)程序的改變。該治療通常在每個(gè)月大約10-14天時(shí)間內(nèi)每日給藥孕激素。然而，從該用藥引起的出血消退，通常是不規(guī)則的和不可預(yù)測(cè)的，經(jīng)常是早在第一次孕激素劑量給藥后大約第四天開始。見Archer，D.F.等，絕經(jīng)期后婦女連續(xù)組合服用雌激素和甲孕酮或雌激素和甲孕酮結(jié)合療法的出血類型，Obstert.Gynecol.，83686-92(1994)。
發(fā)明概述本發(fā)明包括周期性孕激素每日陰道給藥的方法，同時(shí)避免明顯的副作用，以避免通常是不規(guī)則的每月出血消退(它通常和周期性孕激素治療有關(guān))，代替為在孕激素給藥期之后的有規(guī)律的出血消退。因此本發(fā)明具有在周期性孕激素治療中不產(chǎn)生不規(guī)則出血消退的不便和并發(fā)癥的優(yōu)越性，同時(shí)沒有常見的副作用。
本發(fā)明還包括持續(xù)的陰道給藥的方法，以維持完全無月經(jīng)，同時(shí)避免明顯的副作用。因此，本發(fā)明提供在3-6個(gè)月完全無月經(jīng)，而沒有其它方法中經(jīng)常觀察到的周期性的破裂出血或染上污點(diǎn)，同時(shí)沒有從其它方法經(jīng)常產(chǎn)生的明顯的副作用。
附圖簡(jiǎn)要說明

圖1圖示了周期的每日陰道給藥劑量為45mg的孕激素(CRINONE4％黃體酮凝膠)產(chǎn)生的出血類型。
圖2圖示了周期的每隔日陰道給藥劑量為45mg的孕激素(CRINONE 4％黃體酮凝膠)產(chǎn)生的出血類型，如Warren，M.P.等，在Crinone評(píng)價(jià)，含有生物附著性凝膠的黃體酮對(duì)繼發(fā)性閉經(jīng)婦女的經(jīng)陰道給藥(摘要，在澳大利亞Menopause，Sydney，1996年的第八次國際會(huì)議發(fā)表)中所報(bào)道。
圖3圖示了周期的每隔日陰道給藥劑量為90mg的孕激素(CRINONE 4％黃體酮凝膠)產(chǎn)生的出血類型，如上面引用的Warren，M.P.等，在Crinone評(píng)價(jià)…中所報(bào)道。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種應(yīng)用孕激素治療的方法，其中包括對(duì)絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后的婦女陰道給藥治療有效量的孕激素，其中為了促進(jìn)有規(guī)律的出血消退，采用改進(jìn)的治療方案。對(duì)雌激素過量的(estrogenized)婦女每日陰道給藥CRINONE 4％黃體酮凝膠產(chǎn)生子宮內(nèi)膜改變，但是其每月出血消退是一致的和可預(yù)測(cè)的，只是在孕激素給藥完成后出現(xiàn)，即只是從孕激素給藥產(chǎn)生的真正的“消退”。
本發(fā)明還涉及一種應(yīng)用孕激素治療的方法，其中包括對(duì)絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后婦女陰道給藥治療有效量的孕激素，其中為了維持無月經(jīng)，采用改進(jìn)的治療方案。提議保持絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后婦女體內(nèi)雌激素和孕激素恒定的而不是周期性變化的關(guān)系，以避免每月的出血消退。Azzawi，A.J.，de Ziegler，D.，陰道黃體酮凝膠劑結(jié)合HRT持續(xù)給藥作為無月經(jīng)的治療方案，1997年10月在Menopause，Vienna舉行的第四次歐洲會(huì)議中提出。整個(gè)月恒定的，或有規(guī)律的、沒有間斷的黃體酮給藥，促進(jìn)無月經(jīng)，或出血的完全缺乏。然而，就像懷孕誘導(dǎo)的無月經(jīng)，持續(xù)的孕激素給藥不會(huì)產(chǎn)生經(jīng)常所需的和月經(jīng)周期相聯(lián)系的生理學(xué)上的子宮內(nèi)膜改變(其中子宮內(nèi)膜每月經(jīng)受改變和脫落)。相反，子宮內(nèi)膜經(jīng)受一個(gè)維持的萎縮狀態(tài)。
即使當(dāng)子宮內(nèi)膜萎縮，因此需要維持無月經(jīng)時(shí)，連續(xù)每日陰道給藥孕激素是不實(shí)際的和不方便的。我們還對(duì)150名患者研究了具有持續(xù)釋放特性的孕激素凝膠，暴露于持續(xù)的黃體酮給藥的子宮得到恒定的藥物濃度，同時(shí)陰道給藥限制在合理的每周兩次。對(duì)已經(jīng)接受持續(xù)的經(jīng)皮雌激素治療的婦女給予雙周劑量的CRINONE 8％黃體酮凝膠(從Philadephia，Pennsylvania的Wyeth-Ayerst實(shí)驗(yàn)室得到)，顯示出維持無月經(jīng)。該給藥得到和維持子宮內(nèi)膜萎縮，其通過無月經(jīng)和超聲檢測(cè)顯示的薄子宮內(nèi)膜高的發(fā)生率表現(xiàn)出來。該簡(jiǎn)單、容易的治療方案(其沒有發(fā)生在合成孕激素或口服給藥的常見的副作用和問題)對(duì)希望完全避免出血消退而接受孕激素治療的絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后婦女是一個(gè)新的臨床選擇。見’Fanchin，R.，de Ziegler，D.等，經(jīng)陰道黃體酮給藥劑量反應(yīng)資料支持子宮一過性作用，Obstert.Gynecol.，90396-401(1997)。
和
背景技術(shù)：
中討論的其它孕激素給藥相反，該應(yīng)用孕激素每日周期治療的療法，產(chǎn)生可靠的、有規(guī)律的出血消退，并且只是在孕激素給藥周期后發(fā)生。它為孕激素治療的婦女提供了極大的方便，沒有不規(guī)則的和不可預(yù)測(cè)的開始出血帶來的不確定和不便。應(yīng)用孕激素持續(xù)治療的療法維持完全無月經(jīng)。它為尋求無月經(jīng)的婦女帶來方便，沒有像其它方法出現(xiàn)的通常3-6個(gè)月的周期性的破裂出血或染上污點(diǎn)。
本發(fā)明包括應(yīng)用孕激素制劑，當(dāng)在每月孕激素給藥完成后促進(jìn)有規(guī)律的出血消退時(shí)每日陰道給藥，或當(dāng)維持完全無月經(jīng)時(shí)持續(xù)陰道給藥。孕激素制劑優(yōu)選包括黃體酮和生物附著性載體，其可以為含有聚合物基質(zhì)的凝膠制劑，設(shè)計(jì)為控制和延緩黃體酮釋放通過陰道膜。該給藥方式還避免了首過代謝問題以及許多明顯的副作用。
本發(fā)明包括一種應(yīng)用孕激素在激素替代治療中的劑量療法和治療方法。優(yōu)選一次給藥黃體酮大約45mg-90mg。周期給藥的組合物優(yōu)選每個(gè)周期的一段時(shí)間每日給藥，其中為了方便，優(yōu)選依據(jù)日歷月。用于持續(xù)給藥的組合物優(yōu)選每周給藥大約兩次。最優(yōu)選只使用天然黃體酮本身。
優(yōu)選的特定藥物傳遞制劑(其被選擇用于實(shí)施例1和2，CRINONE8％和4％黃體酮凝膠，從Philadephia，Pennsylvania的Wyeth-Ayerst實(shí)驗(yàn)室得到)，包括交聯(lián)多羧酸聚合物，如美國專利第4,615,697號(hào)中對(duì)Robinson(在下文“697名患者”)和在150名患者中所描述，它們中的每一個(gè)在這里引用作為參考。通常該制劑中至少大約80％的聚合物單體含有至少一個(gè)羧基官能團(tuán)。應(yīng)該含有一定量的交聯(lián)劑，以提供足夠的生物附著，維持系統(tǒng)附著在靶上皮表面足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以吸收所需的劑量。
對(duì)于陰道給藥，如下面的實(shí)施例，制劑優(yōu)選保持附著在上皮表面至少大約24小時(shí)至48小時(shí)。該結(jié)果可以用不同的時(shí)間進(jìn)行臨床測(cè)定。當(dāng)交聯(lián)劑存在量大約為聚合物重量比的0.1-6.0時(shí)，通?？梢赃_(dá)到優(yōu)選水平的生物附著，適當(dāng)?shù)纳锔街Y(jié)果水平最優(yōu)選大約重量比的1.0-2.0。還可以通過商業(yè)可購買的利用測(cè)定附著力的表面張力計(jì)對(duì)生物附著進(jìn)行測(cè)定。
可以通過改變聚合物中交聯(lián)劑的量來調(diào)節(jié)聚合物制劑，以控制黃體酮的釋放速率。合適的交聯(lián)劑包括丁二烯二醇、二乙烯基苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羥基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯和類似物。
用于該制劑的優(yōu)選聚合物為聚丙烯酸樹脂，U.S.P.，它可以從B.F.Goodrich Speciality Polymers of Cleveland，OH商業(yè)購買，商品名為NOVEON-AAL。美國藥典，1995版，United States PharmacopeialConvention，Inc.，Rockville，Maryland，第1240-41頁，指出聚丙烯酸樹脂是聚丙烯酸和丁二烯乙二醇交聯(lián)。
在’698病例實(shí)驗(yàn)中，提到了可以用于該藥物傳遞系統(tǒng)制劑的其它有用的生物附著性聚合物。例如，它們包括聚丙烯酸聚合物與，例如，3，4-二羥基-1，5-己二烯交聯(lián)，和聚丙烯酸聚合物與，例如，二乙烯基苯交聯(lián)。
特別地，這些聚合物不能使用它們的鹽，因?yàn)檫@會(huì)降低它們的生物附著性能?？梢酝ㄟ^傳統(tǒng)的自由基聚合技術(shù)，應(yīng)用起始物如過氧化苯甲酰、偶氮二異丁腈等，制備該生物附著性聚合物。在‘698病例實(shí)驗(yàn)中提供了示范性的有用的生物附著性制備。
生物附著性制劑可以為凝膠劑、乳膏、片劑、丸劑、膠囊、栓劑、膜劑或其它藥學(xué)可接受的劑型，其附著于粘膜，并且不會(huì)很容易地沖洗掉。在’698病例實(shí)驗(yàn)中還描述了不同的制劑，在這里引用作為參考。
另外，在’698病例實(shí)驗(yàn)中，為了得到傳遞系統(tǒng)最大或所需的藥效或?yàn)榱朔奖慊颊?，在制劑中可以將一些添加劑和交?lián)聚合物混合。這些添加劑包括，例如，潤(rùn)滑劑、增塑劑、防腐劑、凝膠成形劑、片劑成形劑、微丸成形劑、栓劑成形劑、膜劑成形劑、乳膏成形劑、崩解劑、包衣劑、粘合劑、賦形劑、著色劑、味道和/或氣味調(diào)節(jié)劑、保濕劑、粘度調(diào)節(jié)劑、pH-調(diào)節(jié)劑和類似添加劑。
優(yōu)選的孕激素組合物為CRINONE4％或8％的黃體酮凝膠，它由以下成分組成(在’150病例實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步討論)4或8重量百分比的黃體酮，12.9重量百分比的甘油，4.2重量百分比的礦物油，2重量百分比的聚丙烯酸樹脂(從B.F.Goodrich Speciality Polymers of Cleveland，Ohio得到)，1重量百分比的氫化棕櫚油甘油酯，1重量百分比的carbomer934P(從B.F.Goodrich得到)，0.08重量百分比的山梨酸，0-2重量百分比的氫氧化鈉，其余為純水(它和’150病例實(shí)驗(yàn)中第6欄44-52行討論的基本制劑相同，除了不包括羥苯甲酸甲酯)。
山梨酸為防腐劑，它可以被任何其它被認(rèn)可的防腐劑替換，如羥苯甲酸甲酯，苯甲酸或丙炔酸。
carbomer 934P為凝膠形成劑，它可以被其它凝膠形成劑替換，如carbomer 974P，carbomer 980，甲基纖維素或丙基纖維素。
甘油為保濕劑；可以選擇的保濕劑包括，例如，丙二醇或雙丙甘醇。
礦物油和氫化棕櫚油甘油酯為潤(rùn)滑劑；可選擇的包括，例如，任何礦物或植物油，棕櫚油，或輕質(zhì)礦物油。
氫氧化鈉為強(qiáng)堿，只是用來調(diào)節(jié)pH值；它可以被用于該目的的其它常用堿替換。
制劑的制備包括聚合物的水合，分別混合水溶性成分(“水相”)和油溶性成分(“油相”)，加熱并將兩相混合，將混合物均化。上面列出的所有成分都是已知的，并且可以很容易地從本領(lǐng)域熟知的供應(yīng)商購買。
聚合物相通?？梢酝ㄟ^混合加入的水、山梨酸、丙烯酸樹脂和carbomer制備。聚合物通過混合幾個(gè)小時(shí)進(jìn)行氫化，通常大約2-3小時(shí)，直到得到均一、光滑、均相、不含小塊的混合物。當(dāng)聚合物完全水合時(shí)，加入黃體酮進(jìn)行混合，直到得到均相混懸液。
油相通常可以通過將甘油和礦物油一起加熱至75-78℃熔化進(jìn)行制備?；旌衔锢鋮s至60℃，同時(shí)聚合物相升溫至大致相同的溫度。然后將聚合物加入到加熱的油相中。兩相完全混合，得到均一的白色膏狀產(chǎn)物。如果需要，和氫氧化鈉混合調(diào)節(jié)pH值至大約2.5-3.5，通常大約為3。當(dāng)混合物冷卻后，除去空氣。因?yàn)橹苽浜蚿H值的特性以及防腐劑的加入，得到的產(chǎn)物是無菌的。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，制劑的組成可以改變，以影響制劑的某一特性。例如，可以調(diào)節(jié)生物附著性聚合物的濃度，以提供更大或更小的生物附著性。通過改變pH值或通過改變聚合物或凝膠成型劑的濃度，可以改變制劑的濃度。可以改變油和水的相對(duì)濃度，以調(diào)節(jié)孕激素從藥物傳遞系統(tǒng)的釋放速度。也可以適當(dāng)改變pH值，以影響制劑的釋放速率或生物附著性。
孕激素制劑可以以本領(lǐng)域熟知的各種方式進(jìn)行陰道給藥，如通過柱塞、沖洗液、栓劑或手工給藥。優(yōu)選的傳遞方法為采用美國專利第D345,221號(hào)或美國專利第D375,352號(hào)所描述的裝置，其公開文本在這里被引用作為參考。該裝置為橢圓形中空的容器，其一端可以打開，另一端含有大多數(shù)將被傳遞的成分，并可以被擠壓。該裝置可以預(yù)先測(cè)定密封在容器中(其使用比較簡(jiǎn)單)以單劑量被傳遞的產(chǎn)物量。該容器還維持產(chǎn)物直到使用前的無菌環(huán)境。使用時(shí)打開容器，開口端插入陰道，同時(shí)擠壓另一端，將容器中的內(nèi)容物擠進(jìn)陰道。因此一個(gè)產(chǎn)物的“試劑盒”可以含有產(chǎn)物的單劑量或多劑量。
婦女被分為兩組，每組20人。組I年齡范圍在38-55歲，每個(gè)婦女都表現(xiàn)出絕經(jīng)期癥狀或已正進(jìn)行HRT。組II年齡范圍在50-64歲，每個(gè)婦女已有3年絕經(jīng)期(無月經(jīng))，或在進(jìn)行周期性出血的HRT。兩組中沒有一個(gè)婦女表現(xiàn)出不正常的出血或任何其它子宮病理。
組I在周期的15-24日每日早晨持續(xù)給藥雌激素(PREMARIN(0.625mg)結(jié)合雌激素(Wyeth-Ayerst Laboratories，Philadelphia，Pennsylvania)，PROGYNOVA(2mg)戊酸雌二醇(Schering A.G.，Berlin，Germany)，或ESTRADERM TTS(50mg)或ESTRADERM MX 0.05(0.050mg)雌激素小片(Novartis Pharmaceutical，Basel，Swizerland))和CRINONE 4％黃體酮凝膠(45mg黃體酮)(為了實(shí)用目的和方便，每日歷月的1-10日給藥，和周期的15-24日相一致。)。組II每周兩次持續(xù)給藥ESTRADERM Mx(50mg)雌激素小片(Novartis Pharmaceutical)(或者如果不能忍受小片，每日給藥OESTROGEL雌激素凝膠(Besins-IscovescoLaboratories，Paris，F(xiàn)rance)，每周兩次早晨持續(xù)給藥CRINONE 8％黃體酮凝膠(90mg黃體酮)。
對(duì)于所有病例，基本臨床評(píng)價(jià)包括一個(gè)臨床測(cè)驗(yàn)，對(duì)于沒有進(jìn)行預(yù)先治療的子宮內(nèi)膜不到5mm厚的婦女和對(duì)于正在進(jìn)行HRT或持久的卵巢功能的子宮內(nèi)膜不到10mm厚的婦女，進(jìn)行陰道超聲。在組I中，在最后一次(第10次)黃體酮給藥后，通知婦女開始出現(xiàn)陰道出血(除了被解釋為類似月經(jīng)出血的出血消退)時(shí)匯報(bào)。
在0-6個(gè)月建立基線后，進(jìn)行6-12個(gè)月的治療。所有婦女再次進(jìn)行臨床檢測(cè)，包括陰道超聲，和子宮內(nèi)膜取樣(如果超聲表明組I婦女子宮內(nèi)膜厚于10mm，或組II婦女子宮內(nèi)膜厚于5mm)。結(jié)果如表1、表2和圖1所示。表1超聲-子宮內(nèi)膜厚度(mm.，平均±SEM)




表2出血類型


圖1表示了對(duì)于組1每日黃體酮給藥的病例的出血患者數(shù)和出血時(shí)間比例。相反，圖2和3表示了每隔日分別給藥黃體酮(CRINONE 4％或8％黃體酮凝膠)45mg和90mg的患者的出血患者數(shù)和出血時(shí)間比例，如Warren等所報(bào)道，在此之前引用。
如表2和圖1所描述，周期性對(duì)組1患者每日CRINONE黃體酮凝膠給藥導(dǎo)致95％的病例在每月的黃體酮給藥期后出現(xiàn)出血消退。因此每日給藥極大地改變出血類型，導(dǎo)致95％的患者在每月黃體酮治療完成后1-4天內(nèi)出現(xiàn)有規(guī)律的出血，沒有其它類型的出血。所有的有規(guī)律的出血患者繼續(xù)他們的HRT計(jì)劃，而那個(gè)無規(guī)律出血的患者終止了HRT。
相反，CRINONE黃體酮凝膠每隔日周期給藥出現(xiàn)的出血類型類似于使用合成孕激素(MPA)得到的結(jié)果，無論使用的多大劑量的CRINONE黃體酮凝膠(4％(45mg)或8％(90mg))。見在此之前引用的Warren等的CRINONE黃體酮凝膠，其從圖2和3中可以反應(yīng)，和在此之前引用的Archer等的MPA相比較。因此當(dāng)需要很好地控制出血時(shí)，該治療方案很有吸引力。
對(duì)于組2，CRINONE黃體酮凝膠持續(xù)給藥，75％的病例沒有出現(xiàn)出血消退，只有5％(20個(gè)病例中的1個(gè))出現(xiàn)嚴(yán)重的出血和重復(fù)的污點(diǎn)。15名未出血的患者中，13名患者繼續(xù)HRT計(jì)劃(以及4名出現(xiàn)出現(xiàn)孤立的污點(diǎn)和溫和出血的患者)，1名改變治療方案，1名停止HRT。
因此，對(duì)雌激素化(estrogenized)的絕經(jīng)期婦女每周兩次持續(xù)給藥CRINONE黃體酮凝膠，大多數(shù)患者維持完全無月經(jīng)。其它的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明和CRINONE 4％黃體酮凝膠(45mg黃體酮)相似的結(jié)果。該治療方案由于副作用少，因此對(duì)不希望有月經(jīng)的絕經(jīng)期婦女是非常有吸引力的選擇。在前的治療方案經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致3-6個(gè)月的周期性突然出血或染上污點(diǎn)。
在6個(gè)月的治療后，18個(gè)病例中的13個(gè)維持無月經(jīng)。在5名出血患者中，4名只是間歇性的出血，只有1名出現(xiàn)嚴(yán)重出血。在第6個(gè)月所有婦女子宮內(nèi)膜不到5mm厚。在13名無月經(jīng)的婦女中，10明表示滿意繼續(xù)進(jìn)行治療，2名改變到不同的HRT治療方案，1名停止HRT。
每周兩次持續(xù)給藥CRINONE黃體酮凝膠，大多數(shù)的患者維持完全的無月經(jīng)。
兩組婦女在6個(gè)月的治療后進(jìn)行評(píng)價(jià)，其后以6個(gè)月為間隔評(píng)價(jià)。子宮內(nèi)膜厚度通過超聲檢測(cè)，經(jīng)過18個(gè)月的治療結(jié)果如表3所示。經(jīng)過6個(gè)月的出血類型如表4所示。14名第18個(gè)月評(píng)價(jià)的婦女中，12名在整個(gè)觀察期維持無月經(jīng)。表3超聲-子宮內(nèi)膜厚度(mm.，平均±SEM)




表4出血類型


和上面實(shí)施例1中表2和圖1所9討論的相一致，表4說明了組1患者每日CRINONE黃體酮凝膠給藥導(dǎo)致91.3％(69名中的63名)的病例在每6個(gè)月孕激素給藥期后出現(xiàn)出血消退。因此每日給藥極大地改變出血類型，導(dǎo)致91.3％的患者在每月黃體酮治療完成后1-4天內(nèi)出現(xiàn)有規(guī)律的出血，沒有其它類型的出血。在63個(gè)病例中，58個(gè)，或92％，選擇維持陰道黃體酮HRT，2個(gè)選擇另一個(gè)治療選擇，3個(gè)停止所有的激素治療。
對(duì)于組2病例，CRINONE黃體酮凝膠持續(xù)給藥，在6個(gè)月評(píng)價(jià)期內(nèi)的任何時(shí)候，80.6％的病例沒有出現(xiàn)出血消退，只有6％出現(xiàn)嚴(yán)重的出血和重復(fù)的污點(diǎn)，13.4％出現(xiàn)出現(xiàn)孤立的污點(diǎn)或溫和出血。
因此，從大量的實(shí)驗(yàn)病例(相對(duì)于上面實(shí)施例1中報(bào)道的第一組)結(jié)果進(jìn)一步說明對(duì)雌激素化(estrogenized)的絕經(jīng)期婦女每周兩次持續(xù)給藥CRINONE黃體酮凝膠，大多數(shù)患者維持完全無月經(jīng)。對(duì)進(jìn)行HRT的婦女周期地每日給藥孕激素，可以提供非?？煽康暮陀幸?guī)律的出血消退。特別是結(jié)合其低的副作用發(fā)生率，兩個(gè)中的任何一個(gè)方案可以導(dǎo)致改進(jìn)HRT的順應(yīng)性。
在本發(fā)明書中提到的任何一個(gè)和所有的出版物、專利和專利申請(qǐng)，表現(xiàn)出該專利所屬技術(shù)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的技術(shù)水平。所有的出版物、專利和專利申請(qǐng)?jiān)谶@里引用在相同的范圍內(nèi)作為參考，好像每一個(gè)單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)被特定地和單獨(dú)地說明，以在這里引用作為參考。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以在不偏離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，進(jìn)行合理的改變。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)進(jìn)行周期的孕激素給藥的婦女促進(jìn)有規(guī)律的出血消退的方法，包括通過一種藥物傳遞系統(tǒng)進(jìn)行孕激素周期性地陰道給藥，其用量足以引起子宮內(nèi)膜的分泌變化，同時(shí)避免明顯的副作用。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中藥物傳遞系統(tǒng)包括水不溶性、水膨脹性的交聯(lián)多羧酸聚合物。
3.如權(quán)利要求2的方法，其中聚合物為聚丙烯酸樹脂。
4.如權(quán)利要求3的方法，其中孕激素為黃體酮。
5.如權(quán)利要求4的方法，其中黃體酮的給藥量為每劑量大約45mg至大約90mg。
6.如權(quán)利要求4的方法，其中藥物傳遞系統(tǒng)還含有至少一種輔料。
7.如權(quán)利要求2和5中任何一個(gè)的方法，其中藥物傳遞系統(tǒng)在每個(gè)日歷月的固定期間內(nèi)每日給藥。
8.如權(quán)利要求3的方法，其中婦女還進(jìn)行雌激素治療。
9.如權(quán)利要求7的方法，其中婦女還進(jìn)行雌激素治療。
10.一種維持持續(xù)孕激素給藥的婦女無月經(jīng)的方法，包括通過一種藥物傳遞系統(tǒng)進(jìn)行孕激素持續(xù)性地陰道給藥，其用量足以引起子宮內(nèi)膜的萎縮，同時(shí)避免明顯的副作用。
11.如權(quán)利要求10的方法，其中藥物傳遞系統(tǒng)包括水不溶性、水膨脹性的交聯(lián)多羧酸聚合物。
12.如權(quán)利要求10的方法，其中聚合物為聚丙烯酸樹脂。
13.如權(quán)利要求10或12的方法，其中孕激素為黃體酮。
14.如權(quán)利要求10的方法，其中孕激素給藥大約每周兩次。
15.如權(quán)利要求13的方法，其中孕激素給藥大約每周兩次。
16.一種用于周期性地孕激素陰道給藥、同時(shí)促進(jìn)有規(guī)律的出血消退的藥劑組合物，其中包括治療有效量的孕激素和水不溶性、但水膨脹性、生物附著性的交聯(lián)多羧酸聚合物。
17.如權(quán)利要求16的組合物，其中孕激素為黃體酮，聚合物為聚丙烯酸樹脂。
18.如權(quán)利要求15的組合物的周期的陰道給藥方法，給予治療有效量。
19.一種用于持續(xù)的孕激素陰道給藥以引起子宮內(nèi)膜的萎縮、同時(shí)維持無月經(jīng)的藥物組合物，其中包括治療有效量的孕激素和水不溶性、但水膨脹性、生物附著性的交聯(lián)多羧酸聚合物。
20.如權(quán)利要求19的組合物，其中孕激素為黃體酮，聚合物為聚丙烯酸樹脂。
21.一種持續(xù)地、通過陰道施用治療有效量的權(quán)利要求17的組合物的方法。
22.孕激素和水不溶性、但水膨脹性、生物附著性的交聯(lián)多羧酸聚合物在制備周期性地孕激素陰道給藥、同時(shí)促進(jìn)有規(guī)律的出血消退的藥劑組合物中的應(yīng)用。
23.孕激素和水不溶性、但水膨脹性、生物附著性的交聯(lián)多羧酸聚合物在制備持續(xù)的孕激素陰道給藥以引起子宮內(nèi)膜的萎縮、同時(shí)維持無月經(jīng)的組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明講授了在激素替代治療中每日的、周期性地陰道給藥孕激素可以用于提供有規(guī)律的、可以預(yù)測(cè)的出血消退。本發(fā)明還講授了分散在水不溶性、但水膨脹性、生物附著性的交聯(lián)多羧酸聚合物中的孕激素的持續(xù)給藥可以用于維持無月經(jīng)。兩個(gè)治療方案的任何一個(gè)都伴有明顯的副作用減少。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1282250SQ98812389
公開日2001年1月31日 申請(qǐng)日期1998年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月21日
發(fā)明者多米尼克·德齊格勒, 威廉·J·博洛尼亞, 霍華德·J·萊維內(nèi) 申請(qǐng)人:哥倫比亞實(shí)驗(yàn)室(百慕大)有限公司