作為促腎上腺皮質素釋放激素拮抗劑、可用于治療cns障礙和緊張相關性疾病的雜環(huán)基取...的制作方法

文檔序號：966051閱讀：461來源：國知局

專利名稱：作為促腎上腺皮質素釋放激素拮抗劑、可用于治療cns障礙和緊張相關性疾病的雜環(huán)基取 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新化合物，藥物組合物，治療包括重性抑郁癥、焦慮相關性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹和飲食性障礙在內的精神障礙和神經病、以及治療免疫性疾病、心血管疾病或心臟病以及與精神病理性紊亂和緊張有關的結腸過敏的方法。尤其是，本發(fā)明涉及新的雜環(huán)基取代的環(huán)稠合吡啶和嘧啶化合物，含有所述化合物的藥物組合物，和通過將本發(fā)明化合物給藥來治療精神障礙、神經病、免疫性疾病、心血管疾病或心臟病、以及與精神病理性紊亂和緊張有關的結腸過敏的方法。
本發(fā)明的背景技術促腎上腺皮質素釋放因子(下文簡稱為CRF)是具有41個氨基酸的肽，它是從垂體前葉中分泌的阿片促黑激素皮質素原(POMC)衍生肽的主要生理調節(jié)因子(J．Rivier等人，《美國國家科學院院報》(Proc．Nat．Acad．Sci．)(USA)804851(1983)；W．Vale等人，《科學》(Science)2131394(1981))。除了在垂體的內分泌作用以外，CRF的免疫組織化學定位已經證實，此激素廣泛分布在中樞神經系統(tǒng)的下丘腦外，并且產生與腦中神經遞質或神經調質作用相一致的廣泛的自主、電生理和行為作用(W．Vale等人，《(激素研究進展記錄》(Rec．Prog．Horm．Res．)39245(1983)；G．F．koob，《(行為醫(yī)學展望》(Persp．Behav．Med．)239(1985)；E．B．De Souza等人，《神經科學雜志》(J．Neurosci．)53189(1985))。同樣明顯的是，CRF在綜合免疫系統(tǒng)對生理、心理、和免疫緊張性刺激的反應中起著顯著作用(J．E．Blalock，《生理學評論》(Physiological Reviews)691(1989)；J．E．Morley，《生命科學》(Life Sci．)41527(1987))。
臨床數(shù)據(jù)提供的證據(jù)表明，CRF在包括抑郁癥、焦慮相關性障礙和飲食性障礙在內的精神障礙和神經病中起作用。已有人提出假說，CRF也在阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓病、進行性核上麻痹以及肌萎縮性側索硬化的病因和病生理中起作用，這是因為這些疾病與中樞神經系統(tǒng)中CRF神經元的機能障礙有關(參見E．B．De Souza，《醫(yī)院實踐》(Hosp．Practice)2359(1988))。
在情感性障礙、或重性抑郁癥中，CRF在未用藥個體的腦脊液(CSF)中的濃度顯著增加(C．B．Nemeroff等人，《科學》(Science)2261342(1984)；C．M．Banki等人，《美國精神科雜志》(Am．J．Psychiatry)144873(1987)；R．D．France等人，《生物精神病學》(Biol．Psychiatry)2886(1988)；M．Arato等人，《生物精神病學》(Biol．Psychiatry)25355(1989))。此外，在自殺者的前皮層，CRF受體的密度顯著降低，這與CRF的過度分泌相一致(C．B．Nemeroff等人，《普通精神病學文獻》(Arch．Gen．Psychiatry)45577(1988))。此外，在抑郁癥患者中觀察到了對CRF(靜脈內給藥)的遲鈍的促腎上腺皮質激素(ACTH)反應(P．W．Gold等人，《美國精神科雜志》(Am．J．Psychiatry)141619(1984)；F．Holsboer等人，《精神神經病內分泌學》(Psychoneuroendocrinology)9147(1984)；P．W．Gold等人，《新英格蘭醫(yī)學雜志》(New Eng．J．Med．)3141129(1986))。在大鼠和非人靈長目動物中進行的臨床前研究對下述假說提供了其它支持證據(jù)即CRF的過度分泌可能與抑郁癥患者的癥狀有關(R．M．Sapolsky，《普通精神病學文獻》(Arch．Gen．Psychiatry)461047(1989))。有初步證據(jù)表明，三環(huán)類抗抑郁劑可改變CRF的水平，并可因此調節(jié)腦中CRF受體的數(shù)量(Grigoriadis等人，《精神神經病內分泌學》(Neuropsychopharmacology)253(1989))。
也有人提出假說，CRF在焦慮相關性障礙的病因中起作用。CRF在動物中產生焦慮發(fā)生作用，并且已經在多種行為性焦慮模型中證實了苯并二氮雜?。潜讲⒍s類抗焦慮劑與CRF之間的相互作用(D．R．Britton等人，《生命科學》(Life Sci．)31363(1982)；C．W．Berridge和A．J．Dunn的《肽調控》(Regul．Peptides)1683(1986))。用公認的CRF受體拮抗劑螺旋狀羊CRF(9—41)在多種行為模型中進行的初步實驗證實，該拮抗劑產生了與苯并二氮雜性質相似的“類抗焦慮劑”作用(C．W．Berridge和A．J．Dunn的《激素與行為》(Horm．Behav．)21393(1987)，《腦研究評論》(Brain Research Reviews)1571(1990))。神經化學、內分泌以及受體結合實驗都證實，CRF和苯并二氮雜類抗焦慮劑之間的相互作用對CRF在這些疾病中起作用提供了進一步證據(jù)。在用大鼠進行的沖突試驗(K．T．Britton等人，《精神藥理學》(Psychopharmacology)86170(1985)；K．T．Britton等人，《精神藥理學》(Psychopharmacology)94306(1988))和聲驚起試驗(N．R．Swerdlow等人，《精神藥理學》(Psychopharmacology)88147(1986))中，利眠寧都減弱了CRF的“焦慮發(fā)生”作用。單獨在自發(fā)反應沖突試驗中沒有行為活性的苯并二氮雜受體拮抗劑(Ro15—1788)以劑量依賴性方式逆轉了CRF的作用，而苯并二氮雜反向激動劑(FG7142)增強了CRF的活性(K．T．Britton等人，《精神藥理學》(Psyehopharmacology)94306(1988))。
標準抗焦慮劑和抗抑郁劑產生其治療效果的機理和作用位點仍有待闡明。然而，已經有人提出假說，抗焦慮劑和抗抑郁劑參與抑制在這些疾病中觀察到的CRF過度分泌。特別令人感興趣的是，在多種行為模型中測定CRF受體拮抗劑(α—螺旋CRF9—41)作用的初步實驗已經證實，該CRF受體拮抗劑產生了與苯并二氮雜性質相似的“類抗焦慮劑”作用(參見G．F．Koob和K．T．Britton，在促腎上腺皮質素釋放因子神經肽的基礎和臨床研究，E．B．De Souza和C．B．Nemeroff eds．，CRCPress p221(1990))。
有一些出版物描述了促腎上腺皮質素釋放因子拮抗劑化合物，及其治療精神障礙和神經病的應用。這些出版物的實例包括DuPont Merck的PCT申請US 94／11050、Pfizer的WO 95／33750、Pfizer的WO95／34563、Pfizer的WO 95／33727和Pfizer的EP 0778277 A1。
PCT專利申請WO 96／40412公開了用于治療高增殖性疾病例如癌癥和痤瘡的下通式所示化合物，
其中Z是NR1R2，且R1是H，R2是被(R5)m或Q取代的苯基，或者R1R2N是下式所示基團
PCT專利申請WO 97／27199—A公開了用于治療心血管疾病、腦血管疾病和腎疾病的7H—吡咯并[2，3—d]嘧啶衍生物。
歐洲專利申請EP 0706795公開了作為腫瘤壞死釋放因子抑制劑的下通式所示兒茶酚二醚化合物
其中Z可以是被喹啉取代的苯并咪唑。然而，本發(fā)明化合物不包括這類化合物。
US 5378700公開了用于治療與呼吸系統(tǒng)疾病有關的血氧過少的下通式所示稠合的嘧啶衍生物
其中Y和Z一起代表稠合的雙雜環(huán)，該雙雜環(huán)在任意位點具有1—3個通過此氮原子與該嘧啶的4—位鍵合的氮原子。然而，本發(fā)明化合物不包括這類化合物。
CA專利2011222公開了用于治療心血管疾病和十二指腸潰瘍的下通式所示苯并咪唑和氮雜苯并咪唑衍生物
其中Y可以是苯并咪唑，且Z可以是苯基或吡啶基。然而，本發(fā)明化合物不包括這些化合物。
據(jù)了解，下面詳細描述的三唑并吡啶和嘧啶以前從來沒有作為可用于治療下述疾病的促腎上腺皮質素釋放因子拮抗劑被報道過包括重性抑郁癥、焦慮相關性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹和飲食性障礙在內的精神障礙和神經病，和免疫性疾病、心血管疾病或心臟病以及與精神病理性紊亂和緊張有關的結腸過敏。
發(fā)明簡述根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供了能結合促腎上腺皮質素釋放因子受體、并因此能改變CRF分泌的焦慮發(fā)生作用的新化合物。本發(fā)明化合物能在哺乳動物中治療精神障礙和神經病、焦慮相關性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹和飲食性障礙，以及治療免疫性疾病、心血管疾病或心臟病以及與精神病理性紊亂和緊張有關的結腸過敏。
根據(jù)另一個方面。本發(fā)明提供了可用作促腎上腺皮質素釋放因子拮抗劑的式(Ⅰ)新化合物(下述)。本發(fā)明化合物顯現(xiàn)出促腎上腺皮質素釋放因子拮抗劑的活性，并且能抑制CRF過度分泌。本發(fā)明還包括含有式(Ⅰ)化合物的藥物組合物，和用式(Ⅰ)化合物抑制CRF過度分泌和／或治療焦慮發(fā)生性障礙的方法。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了可用于在哺乳動物中治療下述疾病的新化合物、藥物組合物和方法情感性障礙、焦慮癥、抑郁癥、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹、免疫抑制、阿爾茨海默氏病、胃腸道疾病、神經性食欲缺乏或其它飲食性障礙、藥物或酒精戒斷癥狀、藥物成癮、炎癥、生育障礙，包括但不限于CRF誘導或促進的疾病在內的、其治療可通過拮抗CRF而被影響或促進的疾病，或炎癥例如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎、疼痛、哮喘、牛皮癬和變態(tài)反應性疾??；泛化性焦慮癥；恐慌癥、恐怖癥、強迫癥；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；緊張引起的睡眠障礙；疼痛知覺例如纖維肌痛；情感障礙例如抑郁癥，包括重性抑郁癥、單發(fā)作性抑郁癥、復發(fā)性抑郁癥、兒童受虐待所誘導的抑郁癥、和產后抑郁癥；精神抑郁癥；雙相性精神障礙；循環(huán)性精神病；疲勞綜合征；緊張誘導的頭疼；癌癥；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神經變性疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森病和亨廷頓??；胃腸道疾病，例如潰瘍、過敏性腸綜合征、局限性回腸炎、痙攣性結腸、腹瀉、手術后腸梗阻和與精神病理性紊亂和緊張有關的結腸過敏；飲食性障礙，例如神經性食欲缺乏和食欲過盛；出血性緊張；緊張誘導的精神病發(fā)作；甲狀腺機能正常病人綜合征；不適當止瀉激素(ADH)的綜合征；肥胖癥；不育癥；頭部創(chuàng)傷；脊髓創(chuàng)傷；缺血性神經元損傷(例如，腦缺血如腦海馬缺血)；興奮毒性神經元損傷；癲癇；心血管疾病和心臟病，包括高血壓、心動過速和充血性心力衰竭；中風；免疫機能障礙，包括緊張誘導的免疫機能障礙(例如緊張誘導的發(fā)燒、豬緊張綜合征、牛敗血病、馬陣發(fā)性纖維性顫動、和在小雞中限制所誘導的機能障礙、綿羊轉向性緊張或在狗中與緊張有關的人—動物相互攻擊)；肌肉痙攣；尿失禁；阿爾茨海默型老年癡呆；多梗死性癡呆；肌萎縮性側索硬化；化學依賴性和成癮(例如，對酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮雜、或其它藥物的依賴性)；藥物和酒精戒斷癥狀；骨質疏松；精神社會性侏儒癥和低血糖癥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供的化合物(和尤其是本發(fā)明標注的化合物)也可用作測定可能性藥物結合CRF受體的能力的標準和試劑。
發(fā)明詳述[1]因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅰ新化合物
和其異構體、其立體異構體、或其立體異構體的混合物、以及其可藥用鹽，其中Q選自下述基團
X是N或CR1；Y、Z獨立地為N或CR2；U、V獨立地為〉C=G、CR13R14、或NR13、O、或S，其中不形成O—O、S—O、或S—S鍵；G是O或S；R1各獨立地為—H、鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR9R10、—NR9COR9、—COR10、—OR10、SH或—S(O)nR12、C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基，其中C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基各自可任選地被鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR9R10、—NR9COR9、—COR10、—OR10、SH或—S(O)nR12取代；R2是—H、鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR9R10、—NR9COR9、—COR10、—OR10、SH或—S(O)nR12、C1—C4烷基、C3—C6環(huán)烷基、C3—C7環(huán)烷基烷基，其各自可任選地被鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR9R10、—NR9COR9、—COR10、—OR10、SH或—S(O)nR12取代；R13是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基，其中在任何環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可用O、S或NR9置換，并且C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C8炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CO2R8、—OC(O)R6、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—GONR6R7、—CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或者R3是—OR3a、—NR3aR3b、—NHR3a、—SOnR3a、—SO2NHR3a、—SO2NR3aR3b、—COR3a、—CONHR3a、—CONR3aR3b；R3a和R3b是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基，其中在任何環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可用O、S或NR9置換，并且C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基各自可任選被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、—SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R6、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CONR6R7、—CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；L是含2—4個原子的飽和或部分不飽和連接基團，其任選地含有1—2個B基團，并且L中的1—2個碳原子可以是〉C=O或〉C=S，其中L可以被1—3個R4基團取代；R4各獨立地為—H、—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、芳基或雜芳基，其中C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基各自可任選地被下述官能團取代—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素；B是O、S(O)n或NR9；A1—A4各獨立地為CR5，或者A1—A4中有最多2個可以是N；R5各獨立地為—H、C1—C10烷基、C1—C4鹵代烷基、C1—C4鹵代烷氧基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、—NO2、鹵素、—CN、NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—OCR6—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11，其中C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C4烷基、C2—C4鏈烯基、C2—C4炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，其中兩個相鄰的R5可形成任選地含有1—2個O或SOn或1—3個N雜原子、并任選地被下述基團取代的5元—7元飽和或不飽和環(huán)C1—C4烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，并且所述環(huán)在環(huán)中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S鍵；R6和R7分別各獨立地為H、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C8烷氧基烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C5—C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)—、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)，或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)；R9和R10分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C2—C6烷氧基烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R11各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1—C4烷基)、或—NR6R7；R12各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R13和R14分別各獨立地為H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)—、—COR12、—CO2R8、—CONR9、S(O)nR12；芳基是苯基或萘基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；雜芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或吲唑基，所述雜芳基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；雜環(huán)基是可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代的飽和或部分飽和雜芳基C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R12、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R12、—NR9R10、和—CONR9R10；n各獨立地為0、1或2；條件是(a)當Q是Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc、且X是N時，則R1不是H；和(b)R1不是O—炔基或S—炔基；[2]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅰ新化合物，其中Q是Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc；X是N或CR1；Y、Z獨立地為N或CR2；U、V獨立地為〉C=G、CR13R14、或NR13、O、或S，其中不形成O—O、S—O、或S—S鍵；G是O；R1各獨立地為H、C1—C4烷基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、—CN、—NR9R10、—NR9COR10、C1—C4鹵代烷基、—COR10、—OR10或—S(O)nR12；R2各獨立地為—H、C1—C4烷基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、—CN、—NR9R10、—NR9COR10、C1—C4鹵代烷基、—COR10、—OR10或—S(O)nR12；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基，其中任何環(huán)烷基中的一個碳原子可用O、S或NR9置換，并且C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R6、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—CONR6R7、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；L是選自下述基團的連接基團CR42CR42CR42、CR42CR4=CR4、CR42CR42、CR4=CR4、CR42CR42B、CR4=CR4B；R4各獨立地選自—H、—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、芳基或雜芳基，其各可任選地被下述官能團取代—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素，或者兩個R4一起形成一個或兩個羰基或硫代羰基；B是O、S(O)n或NR12；A1—A4是CR5；R5各獨立地為—H、C1—C10烷基、C1—C4鹵代烷基、C1—C4鹵代烷氧基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11，其中C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C4烷基、C2—C4鏈烯基、C2—C4炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，其中兩個相鄰的R5可形成任選地含有1—2個O或SOn或1—3個N雜原子、并任選地被下述基團取代的5元—7元飽和或不飽和環(huán)C1—C4烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，并且所述環(huán)在環(huán)中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S鍵；R6和R7分別各獨立地為H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C8烷氧基烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)—、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)；R9和R10分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R11是C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C8烷氧基烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)、哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R12為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R13和R14分別各獨立地為H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)—、—COR12、—CO2R8、—CONR9、S(O)nR12；芳基是苯基或萘基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；雜芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或吲唑基，所述雜芳基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；雜環(huán)基是可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代的飽和或部分飽和雜芳基C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；
n各獨立地為0、1或2；[3]在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅰ新化合物，其中Q是Ⅱa、Ⅱb、或Ⅱc；X是N或CR1；Y、Z獨立地為N或CR2；U、V獨立地為〉C=G、CR13R14、或NR13、O、或S，其中不形成O—O、S—O、或S—S鍵；G是O；R1各獨立地為H、C1—C4烷基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、—CN、—NR9R10、—NR9COR10、C1—C4鹵代烷基、—COR10、—OR10或—S(O)nR12；R2各獨立地為—H、C1—C4烷基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、—CN、—NR9R10、—NR9COR10、C1—C4鹵代烷基、—COR10、—OR10或—S(O)nR12；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基，其中任何環(huán)烷基中的一個碳原子可用O、S或NR9置換，并且C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R6、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—CONR6R7、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；L是選自下述基團的連接基團CR42CR42CR42、CR42CR4=CR4、CR42CR42、CR4=CR4、CR42CR42B、CR4=CR4B；R4各獨立地選自—H、—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、芳基或雜芳基，其各自可任選地被下述官能團取代—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素，或者兩個R4一起形成一個或兩個羰基或硫代羰基；B是O、S(O)n或NR12；A1—A4是CR5；R5各獨立地為—H、C1—C10烷基、C1—C4鹵代烷基、C1—C4鹵代烷氧基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11，其中C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、和C4—C12環(huán)烷基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C4烷基、C2—C4鏈烯基、C2—C4炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，其中兩個相鄰的R5可形成任選地含有1—2個O或SOn或1—3個N雜原子、并任選地被下述基團取代的5元—7元飽和或不飽和環(huán)C1—C4烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，并且所述環(huán)在環(huán)中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S鍵；R6和R7分別各獨立地為H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C8烷氧基烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)—、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)；R9和R10分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R11是C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C8烷氧基烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)、哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R12為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R13和R14分別各獨立地為H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)—、—COR12、—CO2R8、—CONR9、S(O)nR12；芳基是苯基或萘基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；雜芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或吲唑基，所述雜芳基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；雜環(huán)基是可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代的飽和或部分飽和雜芳基C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；n各獨立地為0、1或2；[4]在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅰ新化合物，其中Q是Ⅰa，且X是氮。在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅰ新化合物，其中Y和Z是N或CR2；R1各獨立地為—Me、—Et、鹵素、—CN、—CF3、—OMe、—SMe、—NHMe、—NMe2、—COMe、—SOMe、—SO2Me；R2為—H、—Me、鹵素；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基或C4—C10環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R10、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—CO2H、—CONR6R7；L是CH2CR42CR42、CR42CR4=CR4、CR42CR42、CR4=CR4、CR42CR42B、CR4=CR4B，其中R4是H，或C1—C2，其被下述官能團取代—CF3、—OMe、—COMe、—CO2Me、—CONHMe、—CN、—NMe2、—SMe、—SOMe、—SO2Me、鹵素，或者兩個R4一起形成羰基；B是O、S、SO、SO2、NH、NMe；A1—A4是CR5；R5各獨立地為—H、C1—C10烷基、C1—C4鹵代烷基、C1—C4鹵代烷氧基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11，其中C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C1o炔基、C3—C6環(huán)烷基、和C4—C12環(huán)烷基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C4烷基、C2—C4鏈烯基、C2—C4炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，并且其中兩個相鄰的R5可形成任選地含有1—2個O或SOn或1—3個N雜原子、并任選地被下述基團取代的5元—7元飽和或不飽和環(huán)C1—C4烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，并且所述環(huán)在環(huán)中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S鍵；R6、R7、R9和R10分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R8各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基；R11是C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；[6]在進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅰ新化合物，其中Y和Z是N；R1是—Me或鹵素；R2是—H、—Me、鹵素；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基或C4—C10環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R10、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—NHR6SO2R8、—CO2H、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CONR6R7；L是選自下述基團的連接基團CH2CH2CH2、CH2CH2、CH=CH、CH2CH2O；A1、A2、A3和A4各獨立地為被R5取代的碳；R5各獨立地為—H、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4烷氧基、—NO2、鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR11—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11；R6、R7、和R9分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R8、R11分別各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基；[7]在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅰ新化合物，其中所述化合物選自(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(7—氯—5—甲基磺?；?，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(7—氯—5—甲基—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(7—氯—5—乙基—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(7—氯—5—氰基—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(5—乙?；?—氯—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(7—氯—5—甲硫基—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；和4—(7—氯—5—甲基磺酰基—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶。在另一更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅰ新化合物，其中Q是Ⅰa且X是CR1。在另一更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅰ新化合物，其中Y和Z是N或CR2；R1各獨立地為—Me、—Et、鹵素、—CN、—CF3、—OMe、—SMe、—NHMe、—NMe2、—COMe、—SOMe、—SO2Me；R2為—H、—Me、鹵素；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基或C4—C10環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、—SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R10、—NR7COR6、—CO2H、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7和—CONR6R7；L是選自下述基團的連接基團CH2CR42CR42、CR42CR4=CR4、CR42CR42、CR4=CR4、CR42CR42B、CR4=CR4B，其中R4是H，或C1—C2，其被下述官能團取代—CF3、—OMe、—COMe、—CO2Me、—CONHMe、—CN、—NMe2、—SMe、—SOMe、—SO2Me、鹵素，或者兩個R4一起形成羰基；R4各獨立地為—H、—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、芳基或雜芳基，其各自可任選地被下述官能團取代—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素，或者兩個R4一起形成一個或兩個羰基或硫代羰基；B是O、S、SO、SO2、NH、NMe；A1—A4是CR5；R5各獨立地為—H、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、—NO2、鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR11—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)2R11，其中C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、和C4—C8環(huán)烷基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C4烷基、C2—C4鏈烯基、C2—C4炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、和—S(O)nR11；R6、R7、R9和R10分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R8各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基；R11是C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基。在另一更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅰ新化合物，其中Y和Z是N；R1是—Me或鹵素；R2是—H、—Me、鹵素；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基或C4—C10環(huán)烷基烷基、C2—G10烷氧基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R10、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—CO2H、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CONR6R7；L是選自下述基團的連接基團CH2CH2CH2、CH2CH2、CH=CH、CH2CH2O；A1、A2、A3和A4為各獨立地被R5取代的碳；R5各獨立地為—H、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4烷氧基、—NO2、鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR11—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11,R6、R7、和R9分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R8、R11分別各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基；[11]在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ⅰ新化合物，其中所述化合物選自S—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(5，7—二甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—乙基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5—溴—7—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5—溴—7—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5—溴—7—甲基—2，3—二氫—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5—溴—7—氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5—溴—7—氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—2二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(S)—4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—甲基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—乙基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—氰基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—甲硫基—2，3—2二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—甲基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—乙基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—氰基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—甲硫基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—甲基磺?；?，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—甲基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—乙基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—氰基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(5—乙?；?—氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—甲基磺酰基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(5，7—二氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(5，7—二氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(氰基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(7—氯—5—甲氧基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(7—氯—5—甲基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(7—氯—5—乙基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(7—氯—5—氰基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(5—乙酰基—7—氯—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(7—氯—5—甲硫基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(7—氯—5—甲基磺?；?H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—8—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；(R，S)—8—溴—1，2，3，4—四氫—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；(R，S)—8—氯—6—甲氧基—1，2，3，4—四氫—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；(R，S)—8—氯—6—氰基—1，2，3，4—四氫—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；(R，S)—8—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基磺酰基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；8—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；8—溴—1，2，3，4—四氫—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；8—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲氧基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；8—氯—6—氰基—1，2，3，4—四氫—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；8—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲基磺酰基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；6—乙?；?—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—(1—乙基丙基)—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；和(R，S)—5—溴—3，4—二氫—4—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—7—甲基—2H—1，4—苯并噁嗪。
本發(fā)明還提供了含有可藥用載體和治療有效量的上述式Ⅰ化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了在哺乳動物中治療下述疾病的方法情感性障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭疼、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹、免疫抑制、阿爾茨海默氏病、胃腸道疾病、神經性食欲缺乏或其它飲食性障礙、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥、心血管疾病或心臟病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性緊張、肥胖癥、不育癥、頭部和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖癥，或包括但不限于CRF誘導或促進的疾病在內的、其治療可通過拮抗CRF而被影響或促進的疾病，所述方法包括將治療有效量的上述式(Ⅰ)化合物對哺乳動物給藥。
本說明書所述化合物可以含有不對稱中心。含有被不對稱取代的原子的本發(fā)明化合物可以以旋光或外消旋形式分離到。在本領域內，怎樣制備旋光形式是眾所周知的，例如，可通過將外消旋形式拆分或通過由旋光原料來合成。在本說明書所述化合物中，可能也存在烯烴、C=N雙鍵等的許多幾何異構體，所有這些穩(wěn)定的異構體都在本發(fā)明范圍內。本說明書描述了本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構體，并且其可作為異構體混合物或單獨的異構體形式分離到。除非特別指出了具體的立體化學或異構體形式，否則化合物結構包括其所有手性、非對映異構、外消旋形式和所有幾何異構體形式。制備本發(fā)明化合物的所有方法和中間體也是本發(fā)明的一部分。
本說明書中所用術語“取代的”表示，指定的原子上任何一個或多個氫原子被選自指定基團的取代基替代，條件是，不能超過該指定原子的正常化合價，并且取代后能產生穩(wěn)定的化合物。當取代基是酮基(即，=O)時，則該原子上有兩個氫被替代。芳香族部分上不能存在酮基。
本發(fā)明包括存在于本發(fā)明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數(shù)但是不同質量數(shù)的所有原子。作為非限制性常見實例，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C—13和C—14。
對于化合物，當任一變數(shù)(例如R6)在任一構成或式中出現(xiàn)一次以上時，其每一定義相對于每一其它定義是獨立的，因此，例如，如果一個基團被0—2個R6取代，則所述基團可任選地被最多兩個R6基團取代，R6每一次都獨立地選自R6的定義所限定的基團。而且，取代基和／或變數(shù)的組合只有當該組合能產生穩(wěn)定的化合物時才是允許的。
當取代基上的鍵被顯示與連接環(huán)中兩個原子的鍵交叉時，則這表示該取代基可以與該環(huán)中任一碳原子成鍵。當未指明取代基是通過哪個原子與給定通式化合物的其余部分相連時，則該取代基可通過它當中的任何一個原子與化合物的其余部分相連。取代基和／或變數(shù)的組合只有當該組合能產生穩(wěn)定的化合物時才是允許的。
本說明書所用“烷基”包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂族烴基。烷基的實例但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、和仲戊基?！胞u代烷基”包括具有指定碳原子數(shù)、被一個或多個鹵素取代的支鏈和直鏈飽和脂族烴基(例如—CVFW，其中v=1—3，且w=1至(2V+1))。鹵代烷基的實例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、和五氯乙基?！巴檠趸笔侵竿ㄟ^氧橋連接在一起的、具有指定碳原子數(shù)的上述烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、和仲戊氧基?！碍h(huán)烷基”包括飽和環(huán)狀基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、或環(huán)戊基?！版溝┗卑ǎ谘刂湹娜我夥€(wěn)定位點存在一個或多個不飽和碳—碳鍵的直鏈或支鏈烴鏈，例如乙烯基和丙烯基?！叭不卑ǎ谘刂湹娜我夥€(wěn)定位點存在一個或多個碳—碳叁鍵的直鏈或支鏈烴鏈，例如乙炔基和丙炔基。
本說明書所用“鹵素”是指氟、氯、溴、和碘；“抗衡離子”是指小的陰離子，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根、和硫酸根。
本說明書所用“碳環(huán)”或“碳環(huán)基團”是指任一穩(wěn)定的3元—7元單環(huán)或雙環(huán)或7元—13元雙環(huán)或三環(huán)，所述碳環(huán)可以是飽和、部分不飽和、或芳香環(huán)。這些碳環(huán)的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3．3．0]二環(huán)辛烷、[4．3．0]二環(huán)壬烷、[4．4．0]二環(huán)癸烷、[2．2．2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3—二氫化茚基、金剛烷基、和四氫萘基。
本說明書所用術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)體系”是指穩(wěn)定的5元—7元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)或7元—10元雙環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)是飽和或部分不飽和或不飽和(芳香)雜環(huán)，并且由碳原子和1—4個獨立地選自N、O和S的雜原子組成，包括由任一上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合所形成的雙環(huán)基團。氮和硫雜原子可任選地被氧化。雜環(huán)可在能產生穩(wěn)定結構的任一雜原子或碳原子上與其側基相連。如果所得化合物是穩(wěn)定的話，則本文所述雜環(huán)可在碳原子或氮原子上被取代。雜環(huán)中的氮可任選地被季銨化。優(yōu)選的是，當雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)超過1時，則這些雜原子不彼此相連。雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)優(yōu)選不超過1。本說明書所用術語“芳香雜環(huán)系統(tǒng)”是指穩(wěn)定的5元—7元單環(huán)或雙環(huán)芳香雜環(huán)或7元—10元雙環(huán)芳香雜環(huán)，其中所述芳香雜環(huán)是由碳原子和1—4個獨立地選自N、O和S的雜原子組成。芳香雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)優(yōu)選不超過1。
雜環(huán)的實例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH—咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H—1，5，2—二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3—b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H—吲唑基、假吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H—吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3—噁二唑基、1，2，4—噁二唑基、1，2，5—噁二唑基、1，3，4—噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H—吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H—喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H—1，2，5—噻二嗪基、1，2，3—噻二唑基、1，2，4—噻二唑基、1，2，5—噻二唑基、1，3，4—噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3—三唑基、1，2，4—三唑基、1，2，5—三唑基、1，3，4—三唑基、和占噸基。優(yōu)選的雜環(huán)包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H—吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、和靛紅基。還包括含有例如上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。
本說明書所用術語“氨基酸”表示含有堿性氨基和酸性羧基的有機化合物。該術語包括天然氨基酸(例如L—氨基酸)、修飾及不常見的氨基酸(例如D—氨基酸)、以及已知是生物起源、以游離或結合形式存在、但通常不存在于蛋白中的氨基酸。該術語包括修飾及不常見的氨基酸，例如在如Roberts和Vellaccio(1983)的《肽》(The Peptides)，5342—429中描述的氨基酸，該文獻引入本發(fā)明以作參考。天然氨基酸包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸和纈氨酸。天然非蛋白氨基酸包括但不限于精氨基琥珀酸、瓜氨酸、半胱亞磺酸、3，4—二羥基苯丙氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸、3—一碘酪氨酸、3，5—二碘酪氨酸、3，5，5’—三碘甲狀腺原氨酸、和3，3’，5，5’—四碘甲狀腺原氨酸。可用于實施本發(fā)明的修飾或不常見的氨基酸包括但不限于D—氨基酸、羥賴氨酸、4—羥基脯氨酸、N—Cbz—保護的氨基酸、2，4—二氨基丁酸、高精氨酸、正亮氨酸、N—甲基氨基丁酸、萘丙氨酸、苯基甘氨酸、β—苯基脯氨酸、叔亮氨酸、4—氨基環(huán)己基丙氨酸、N—甲基正亮氨酸、3，4—去氫脯氨酸、N，N—二甲基氨基甘氨酸、N—甲基氨基甘氨酸、4—氨基哌啶—4—甲酸、6—氨基己酸、反—4—(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸、2—(氨基甲基)苯甲酸、3—(氨基甲基)苯甲酸、4—(氨基甲基)苯甲酸、1—氨基環(huán)戊烷甲酸、1—氨基環(huán)丙烷甲酸、和2—芐基—5—氨基戊酸。本說明書所用術語“氨基酸殘基”是指，肽中存在的氨基酸部分(如上所述)。
本說明書中的用語“可藥用的”是指，在合理的醫(yī)學判斷范圍內，適于與人和動物的組織接觸，而沒有過度毒性、刺激作用、過敏反應、或其它問題或并發(fā)癥、具有合理的受益／危險比例的化合物、材料、組合物、和／或劑型。
本說明書所用術語“可藥用鹽”是指所公開化合物的衍生物，其中通過形成酸或堿加成鹽將母化合物修飾?？伤幱名}的實例包括但不限于，堿性殘基例如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿金屬鹽或有機鹽?？伤幱名}包括，用例如非毒性無機酸或有機酸形成的母化合物的常規(guī)非毒性鹽或季銨鹽。例如，這些常規(guī)非毒性鹽包括用無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸制得鹽；和用有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2—乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、和羥乙磺酸制得的鹽。
本發(fā)明可藥用鹽可用含有堿性或酸性部分的母化合物通過常規(guī)化學方法合成制得。這些鹽一般可通過將游離酸或游離堿形式的本發(fā)明化合物與化學計算量的適當堿或酸在水或有機溶劑或二者的混合物中反應來制得；一般情況下，非水介質例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈是優(yōu)選的。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，p．1418中列出一系列合適的鹽，該文獻引入本發(fā)明以作參考。
因為已知前藥能增強藥物的很多可取性能(例如溶解度、生物可利用度、制造性等)，所以，可將本發(fā)明化合物以其前藥形式遞送。因此，本發(fā)明包括所要求保護的化合物的前藥、遞送所述前藥的方法和含有所述前藥的組合物。“前藥”包括，當把其對哺乳動物個體給藥時，在體內能釋放出本發(fā)明活性母藥物的任一共價鍵結合的載體。本發(fā)明前藥是通過將化合物中存在的官能團以下述方式修飾而制得的即該修飾物在常規(guī)使用中或在體內能裂解成母化合物。前藥包括其中的羥基、氨基、或巰基與滿足下述條件的任意基團鍵合的本發(fā)明化合物當該本發(fā)明前藥對哺乳動物個體給藥時，其裂解以分別形成游離羥基、游離氨基、或游離巰基。前藥的實例包括但不限于，本發(fā)明化合物中的醇和氨官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定結構”是指，能足夠穩(wěn)定地以適用純度從反應混合物中分離出、并配制成有效治療劑的化合物。
“被取代的”是指，在使用“被取代的”的表達所指的原子上，有一個或多個氫原子被選自指定基團的取代基替代，條件是，不能超過該指定原子的正?；蟽r，并且取代后能產生穩(wěn)定的化合物。當取代基是酮基(即，=0)時，則該原子上有兩個氫被替代。
“治療有效量”包括，在宿主中能有效地抑制HIV感染或治療HIV感染癥狀的本發(fā)明化合物的量或化合物組合的量?；衔锝M合優(yōu)選是協(xié)同組合。協(xié)同作用，例如Chou和Talalay在《酶調控進展》(Adv．EnzymeRegul．)，2227—55(1984)中所描述的協(xié)同作用是表示，當化合物聯(lián)合給藥時，這些化合物的作用(在這種情況下是抑制HIV復制)比它們單獨給藥時的作用的加和要大。與單個組分相比，協(xié)同作用可以是降低細胞毒性、增加抗病毒作用、或組合的其它一些有利作用。
本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指，在宿主中能有效地拮抗異常水平的CRF或治療情感性障礙、焦慮癥或抑郁癥的癥狀的量。
合成本發(fā)明雙環(huán)稠合嘧啶和吡啶可通過其中一個下述反應方案(反應方案1—15)制得。
其中X和Y是N、Z是NR3、且
的式(Ⅰ)化合物可如反應方案1所示制得。
反應方案1
可用發(fā)煙硝酸將4，6—二羥基嘧啶(Ⅲ)硝化，然后通過三氯氧化磷的作用、任選地借助于催化劑例如二烷基苯胺將其轉化成中間體(Ⅳ)(參見Brown，D．J．等人的《化學會志》(J．Chem，Soc．)，1954，3832)。式(Ⅴ)嘧啶上的氨基可由相應的硝基化合物(Ⅳ)通過用還原劑例如但不限于連二硫酸鈉、鐵或鋅處理或者通過催化氫化而制得(參見Larock，R．C．《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformations)，VCHPublishers，New York，1989，411)。與式—Ar—L—NH—(ⅩⅤ)的反應可用于生成式(Ⅵ)化合物?？纱龠M該轉化的條件包括，任選地在質子酸或非質子性酸、或堿例如堿金屬氫化物、三烷基胺、或堿金屬碳酸鹽、或堿金屬二(三甲基甲硅烷基)氨化物存在下，其中堿金屬可以是鈉、鋰或鉀。這些反應可以不使用溶劑、或者任選地在溶劑例如但不限于環(huán)醚如四氫呋喃、二烷基甲酰胺、乙二醇、2—乙氧基乙醇、鹵化碳、鏈烷腈、或烷基醇存在下、在室溫或高達所用溶劑的沸點的高溫下進行。為了制備多種式(Ⅵ)化合物，有機合成領域的技術人員將輕易地知道這些轉化的最佳組合。采取類似于(Ⅴ)轉化成(Ⅵ)所用的反應條件，用伯胺處理式(Ⅵ)化合物可獲得中間體(Ⅶ)。通過在酸存在下、在含有或不含有有機共溶劑例如鹵化碳或環(huán)醚的水中用堿金屬亞硝酸鹽將式(Ⅶ)二氨基化合物重氮化和環(huán)化，可容易地獲得環(huán)化產物式(Ⅰ)三唑并嘧啶?；蛘撸渲蠿和Y是N、且Z是NR3的本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可如反應方案2所示制得反應方案2
用伯胺處理式(Ⅴ)化合物可獲得二氨基取代的嘧啶(Ⅷ)。促進該轉化的條件在前面將(Ⅵ)轉化成(Ⅶ)的反應中詳細描述過。然后，按照在反應方案1中將(Ⅶ)轉化成(Ⅰ)時所描述的反應條件，可容易地獲得環(huán)化產物式(Ⅷ)三唑并嘧啶。然后，采用將(Ⅴ)轉化成(Ⅵ)時所描述的條件，通過加入—Ar—L—NH—可將離去基團例如但不限于鹵素替換，以獲得式(Ⅰ)化合物。
還可以通過另一途徑(反應方案3)來制備式(Ⅵ)化合物，包括加入—Ar—L—NH—到(Ⅳ)以獲得式(Ⅺ)化合物。
反應方案3
在類似于反應方案1中將(Ⅳ)轉化成(Ⅴ)時所描述的條件下，可將(Ⅵ)中的硝基還原以獲得式(Ⅵ)化合物?；蛘撸绶磻桨?所示，將—Ar—L—NH—加到式(Ⅳ)化合物中可在原位生成嘧啶酮(Ⅹ)。例如，在溶劑例如(但不限于)二烷基亞砜、二烷基甲酰胺、和烷基醇存在下，用1當量的—Ar—L—NH—處理式(Ⅳ)二氯嘧啶可容易地生成嘧啶酮(Ⅹ)。通過三氯氧化磷的作用、任選地借助于催化劑例如二烷基苯胺、使用或不使用惰性溶劑，可將式(Ⅹ)化合物轉化成式(Ⅺ)化合物。在反應方案1所述的條件下，可將式(Ⅺ)化合物還原以生成(Ⅵ)。如前面反應方案1所示，用式(Ⅵ)化合物合成式(Ⅰ)結構物。
反應方案4概述了制備本發(fā)明稠合的三唑并嘧啶型化合物的另一途徑。
反應方案4
在或不在堿例如堿金屬氫化物、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物存在下、在惰性溶劑例如二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺中、在0—200℃溫度下，用芳基磺酸酐、芳基磺酰氯、烷基磺酸酐或烷基磺酰氯處理4，6—二羥基—5—硝基嘧啶可獲得式(Ⅻ)中間體。用伯胺處理式(Ⅻ)化合物可獲得氨基硝基嘧啶(ⅩⅢ)。用—Ar—L—NH—處理(ⅩⅢ)可獲得式(ⅩⅣ)化合物。使用反應方案1中將(Ⅳ)轉化成(Ⅴ)時所描述的試劑，可將式(ⅩⅣ)化合物還原成氨基衍生物(ⅩⅤ)。通過如反應方案1所述的重氮化和環(huán)化，可將中間體(ⅩⅤ)轉化成(Ⅰ)(X和Y是N；Z是NR3)。
其中X是N、Y是CR2、且Z是NR3的式(Ⅰ)的稠合的咪唑并嘧啶可如反應方案5所示制得。
反應方案5
在或不在酸(例如HOAc、HCl、H2SO4)存在下、在或不在有機助溶劑例如烷基醇、環(huán)醚、或芳香溶劑存在下、在0—20O℃溫度下，用酰化劑例如但不限于烷基酸酐、鹵代烷基酸酐、烷基酰胺、鹵代烷基酰胺、原酸三烷基酯R2(OR)3(其中R是C1—C4烷基)、亞氨酸酯、胍、溴化氰、R2COOH、脲或硫脲處理(ⅤⅢ)，可獲得式(ⅩⅥ)化合物。用—Ar—L—NH—處理(ⅩⅥ)可獲得咪唑并嘧啶(I，其中X是N、Y是CR2、Z是NR3)。
本發(fā)明三唑并吡啶的合成方法如反應方案6所示。
反應方案6
通過三氯氧化磷的作用、任選地借助于催化劑例如二烷基苯胺可將(ⅩⅦ)中的4—羥基轉化成氯(參見Brown，D．J．等人的《化學會志》(J．Chem．Soc．)，1954，3832)，以獲得式(ⅩⅤⅢ)化合物。將伯胺加到化合物(ⅩⅤⅢ)中可生成烷基氨基硝基吡啶(ⅩⅨ)。采用反應方案1中將(Ⅳ)轉化成(Ⅴ)時所使用的條件，可將(ⅩⅨ)中的硝基還原，以獲得(ⅩⅩ)。采用反應方案1中將(Ⅵ)轉化成(Ⅶ)時所描述的條件，將(ⅩⅩ)重氮化和環(huán)化可獲得氯三唑并吡啶(ⅩⅪ)。然后，通過加入—Ar—L—NH—可將該氯取代基替換，以獲得式(Ⅰ)化合物。
采用反應方案5中將(ⅤⅢ)轉化成(ⅩⅥ)時所描述的條件，用化合物(ⅩⅩ)可制得本發(fā)明咪唑并吡啶。采取反應方案1中所描述的條件，用—Ar—L—NH—處理化合物(ⅩⅫ)可獲得式Ⅰ化合物。
或者，可如反應方案7所示來合成三唑并吡啶和咪唑并吡啶。在適當有機溶劑中，用脂肪胺或芳香胺處理式(ⅩⅦ)化合物可獲得相應的銨鹽，在25—120℃溫度下用POCl3處理該銨鹽可獲得式(ⅩⅩⅢ)化合物，其中所述有機溶劑包括但不限于，烷基醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，鏈烷酸烷基酯例如乙酸乙酯，鏈烷腈例如乙腈，二烷基甲酰胺例如DMF。在25—120℃溫度下、在有機溶劑中用適當伯胺處理式(ⅩⅩⅢ)化合物可獲得(ⅩⅩⅣ)，其中所述有機溶劑包括但不限于，烷基醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，鏈烷酸烷基酯例如乙酸乙酯，鏈烷腈例如乙腈，二烷基甲酰胺例如DMF，二烷基亞砜。通過在25—120℃溫度下用POCl3處理，可將(ⅩⅩⅣ)轉化成(ⅩⅨ)。
反應方案7
在25—200℃溫度下，使用或不使用溶劑將式(ⅩⅨ)化合物與—Ar—L—NH—偶合，以生成產物(ⅩⅩⅤ)。在各種還原條件下，例如在反應方案1中將(Ⅳ)轉化成(Ⅴ)時所采用的條件下，通過將硝基還原可把(ⅩⅩⅤ)轉化成中間體(ⅩⅩⅥ)。按照反應方案1中將(Ⅶ)轉化成(Ⅰ)時所描述的條件進行最終的環(huán)化過程。在各種還原條件下，例如在反應方案1中將(Ⅳ)轉化成(Ⅴ)時所采用的條件下，通過將硝基還原可把式(ⅩⅨ)化合物轉化成中間體(ⅩⅩ)。按照反應方案1中將(Ⅶ)轉化成(Ⅰ)時所描述的條件，將(ⅩⅩ)重氮化和環(huán)化可獲得氯三唑并吡啶(ⅩⅪ)。然后，在堿存在下、在惰性溶劑中，通過加入—Ar—L—NH—可將氯取代基置換。堿包括但不限于堿金屬的醇鹽、堿金屬氫化物、三烷基胺、吡啶、4—二甲基氨基吡啶、堿金屬二烷基氨化物、或堿金屬二(三甲基甲硅烷基)氨化物。惰性溶劑包括但不限于鹵化碳、鏈烷腈、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、二烷基醚、環(huán)醚例如四氫呋喃或二氧六環(huán)、或烷基醇。該加入可在酸例如但不限于HCl、H2SO4、AcOH、甲磺酸、對甲苯磺酸存在下、在惰性溶劑例如甲苯、二甲苯中、在0—200℃溫度下進行，以獲得產物Ⅰ。在加熱條件下、不使用溶劑、或在高沸點溶劑存在下，該相同轉化可能會受影響。
可如反應方案6所述，用式(ⅩⅫ)中間體合成咪唑并吡啶。
通式化合物(I，Q是Ⅰb)可依據(jù)反應方案8所示方法制得。
反應方案8
在—78—200℃反應溫度下、在或不在堿存在下、在惰性溶劑中，通過用?；瘎┨幚?，可將式(ⅤⅢ)、(ⅩⅩ)或(ⅩⅢ)中間體轉化成式(ⅩⅩⅦ)化合物。?；瘎┌ǖ幌抻诠鈿?、硫光氣、雙光氣、三光氣、羰基二咪唑、硫代羰基二咪唑、碳酸二烷基酯(例如碳酸二乙酯)、或RaRbN(C=G)ORc(其中G是O、S；Ra、Rb、和Rc獨立地為C1—C8烷基)。堿包括但不限于堿金屬的醇鹽、堿金屬氫化物、三烷基胺、吡啶、4—二甲基氨基吡啶、堿金屬二烷基氨化物、或堿金屬二(三甲基甲硅烷基)氨化物。惰性溶劑包括但不限于鹵化碳、鏈烷腈、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、二烷基醚、環(huán)醚例如四氫呋喃或二氧六環(huán)、或烷基醇。采用反應方案1中將化合物(Ⅴ)轉化成(Ⅵ)時所描述的條件，通過與—Ar—L—NH—反應，可將式(ⅩⅩⅦ)中間體轉化成式(ⅩⅩⅧ)化合物(式(Ⅰ)，其中Q是Ⅰb，且R13是H)。在或不在堿存在下、在惰性溶劑中，通過用R13L(其中L是離去基團例如鹵素、鏈烷磺酸酯或芳基磺酸酯)處理，可將式(ⅩⅩⅧ)化合物轉化成式(Ⅰ)化合物(其中Q是Ⅰb)。堿包括但不限于堿金屬的醇鹽、堿金屬氫化物、三烷基胺、吡啶、4—二甲基氨基吡啶、堿金屬二烷基氨化物、或堿金屬二(三甲基甲硅烷基)氨化物。惰性溶劑包括但不限于鹵化碳、鏈烷腈、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、二烷基醚、環(huán)醚例如四氫呋喃或二氧六環(huán)、或烷基醇。
在或不在堿存在下、在惰性溶劑中，通過與R13L(其中L是離去基團例如鹵素、鏈烷磺酸酯或芳基磺酸酯)反應，可由式(ⅩⅩⅦ)化合物制得式(ⅩⅩⅨ)化合物。所用堿和惰性溶劑可與上面用(ⅩⅩⅧ)制備式(Ⅰ)化合物(其中Q是Ⅰb)時所列出的堿和有機溶劑相同。采用反應方案1中將化合物(Ⅴ)轉化成(Ⅵ)時所描述的條件，式(ⅩⅩⅨ)中間體可與—Ar—L—NH—反應，以獲得式(Ⅰ)化合物(其中Q是Ⅰb)?；蛘撸陬愃朴趯?Ⅷ)、(ⅩⅩ)或(ⅩⅢ)轉化成(ⅩⅩⅦ)時可以采用的條件下，式(Ⅶ)和(ⅩⅩⅥ)中間體可轉化成式(ⅩⅩⅧ)化合物。
如反應方案9所示，將式(ⅩⅩⅣ)4—烷基氨基—3—硝基吡啶酮與還原劑例如Na2S2O4反應，可獲得相應的式(ⅩⅩⅩ)4—氨基—3—氨基吡啶酮?？稍诟鞣N本領域技術人員已知的還原條件，例如催化氫化、金屬還原反應(Fe、Sn、Zn)、氫化物反應(NaBH4、LiAlH4)等下進行該轉化。在酸性條件下，通過用堿金屬亞硝酸鹽例如NaNO2處理，該4—氨基—3—氨基吡啶酮可轉化成式(ⅩⅩⅪ)三唑并吡啶酮。通過用鹵化劑例如POCl3、PBr3、POBr3處理，所得三唑并吡啶酮可轉化成相應的式(ⅩⅩⅫ)鹵代三唑并吡啶(X是Cl或Br)?；蛘?，X可以是，在堿存在下、用三氟乙酸酐、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯處理該三唑并吡啶酮所生成的適當離去基團。在酸性、堿性或熱催化條件下(反應方案7中描述的條件)，該三唑并吡啶可與—Ar—L—NH—偶合，生成式Ⅰ化合物。
反應方案9
可通過反應方案10中描述的反應將芳香環(huán)上的R5取代基進一步修飾。
反應方案10
在非質子傳遞溶劑中、在低溫下，用烷基鋰如正丁基鋰處理式(Ⅰ)的二溴代類似物(ⅩⅩⅩⅢ)(其中X是CH，Y是N，L是CH2—CH2)以進行Br／Li交換。該芳基鋰中間體進一步與親電試劑反應，生成7—取代的類似物(ⅩⅩⅩⅣ)?；蛘撸阝Z催化劑存在下，該二氫吲哚的5—溴取代基可與各種乙烯基三烷基錫、乙烯基硼酸試劑、或硫醇鹽進行選擇性反應，以生成式(ⅩⅩⅩⅤ)5—取代的類似物。這些類似物可以進一步與烷基鋰、然后與親電試劑反應，以生成式(ⅩⅩⅩⅧ)類似物。通過在銅(Ⅰ)鹽的催化下用MeONa／MeOH在DMF中處理，式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物可轉化成7—甲氧基類似物(ⅩⅩⅩⅥ)。采用將(ⅩⅩⅩⅤ)轉化成(ⅩⅩⅩⅧ)時所描述的條件，可將這些類似物的5—溴取代基進一步反應。在所有情況下，采用在化學文獻中描述的已知方法，可將該二氫吲哚環(huán)脫氫，以生成相應的吲哚類似物。
可如反應方案11所述來合成式Ⅰ化合物。
反應方案11
在堿、酸或熱催化作用下，將具有鄰位—Br、—I、或—OSO2CF3的適當取代的苯胺與式(ⅩⅩⅫ)三唑并吡啶偶合，以生成式(ⅩⅩⅩⅣ)偶合產物。在非質子傳遞溶劑中，通過用堿例如NaH處理，可將(ⅩⅩⅩⅣ)的中心氮烯丙基化，以生成(ⅩⅩⅩⅤ)。(ⅩⅩⅩⅤ)又可被鈀催化環(huán)合(參見Larock，R．C等人的，《四面體通訊》(Tetrahedron Let．)，1987，44，5291)，以生成式(Ⅰ)化合物(其中L是—CH=CR—)。
或者，通過反應方案12所述轉化，可獲得其它式(Ⅰ)類似物。
使用合適的鈀催化劑，將式(ⅩⅩⅩⅣ)化合物與適當取代的乙炔反應(參見Heck，R．F．等人的《化學研究協(xié)會》(Acc．Chem．Res．)，1979，12，146)可獲得相應的式(ⅩⅩⅩⅥ)的乙炔芳族化合物。根據(jù)乙炔上最初取代基的不同，式(ⅩⅩⅩⅥ)化合物可轉化成2—烷基吲哚類似物(式Ⅰ，其中L是—CR=CH—)、或者二氫吲哚酮(式Ⅰ，其中L是—CO—CH2—)。
反應方案12
反應方案13描述了引入不同側鏈的另一方法
反應方案13
芐基三唑并吡啶或芐基三唑并嘧啶(ⅩⅩⅩⅦ)可通過其中一個前述反應方案所示反應路線合成。通過強酸或路易斯酸如AlCl3的作用將芐基裂解掉，用下述方法將所得的式(ⅩⅩⅩⅧ)體系烷基化用強堿處理、然后用親電試劑處理，或者采用Katrinsky，A．R．在《綜合雜環(huán)化學，雜環(huán)化合物的結構、合成反應和應用以及綜合雜環(huán)化學Ⅱ此文獻的評論，1982—1995雜環(huán)化合物的結構、合成反應和應用》(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry the Structure，Reactions Synthesis andUses of Heterocyclic Compounds and Comprehensive HeterocyclicChemistry Ⅱa review of the literature，1982—1995theStructure，ReactionS Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds)中描述的將官能團引入三唑上的方法?？梢砸灶愃品绞胶铣蛇吝虿?、咪唑并、和吲哚并類似物。采用在上述參考文獻中描述的方法可合成其它雜環(huán)連接物。
本發(fā)明的其它環(huán)系可依據(jù)反應方案14來合成
反應方案14
式(ⅩⅩⅩⅨ)氰基化合物可與肼縮合，生成式(ⅩL)化合物。式(ⅩL)化合物可以與脒縮合，然后在堿存在下用碳酸酯環(huán)化，以生成式(ⅩLⅠ)化合物。式(ⅩLⅠ)化合物可以轉化成氯化物(ⅩLⅡ)，并進一步與化合物—Ar—L—NH—偶合，生成式(ⅩLⅢ)或(ⅩLⅣ)化合物(取決于式(ⅩⅩⅪⅩ)原料化合物的結構)。
本發(fā)明的另一環(huán)系可如反應方案15所示來合成。
反應方案15
通過原酸三乙酯的作用，可將已知的式(ⅩLⅤ)吡嗪(參見Huynh—Dinh等人的《有機化學雜志》(J．Org．Chem．)1979，44，1028)轉化成式(ⅩLⅥ)稠合環(huán)系。式(ⅩLⅥ)化合物可以與化合物—Ar—L—NH—偶合，以生成式(Ⅰ)化合物(其中Q是Ⅱc)。
依據(jù)下面反應方案17所示的反應路線，可容易地合成本發(fā)明吡唑并嘧啶(LⅠ)。
反應方案17
式(ⅩⅩⅩⅫ)烷基肼可這樣輕易制得將酮(ⅩⅩⅩⅨ)與乙?；禄螂禄姿崾宥□?ⅩⅩⅩⅩ)反應以獲得腙(ⅩⅩⅩⅪ)，通過催化氫化或通過用硼烷處理，可容易地將腙(ⅩⅩⅩⅪ)還原，以獲得(ⅩⅩⅩⅫ)。在酸的水溶液存在下，ⅩⅩⅩⅫ可容易地轉化成ⅩⅩⅩⅩⅢ(參見N．I Ghali等人的《有機化學雜志》(J．Org．Chem．)1981，46，5413—14和Boissier等人的法國專利M4306，1966)。或者，在堿存在下、使用羥基氨基—O—磺酸可由胺(ⅩⅩⅩⅩⅣ)容易地制得烷基肼(ⅩⅩⅩⅢ)(參見Gever等人的《有機化學雜志》(J．Org．Chem．)1949，14，813)。在堿例如烷基胺存在下、在醇介質中，用次乙基丙二腈(ⅩⅩⅩⅩⅤ)處理化合物(ⅩⅩⅩⅩⅢ)，以獲得吡唑衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅥ)。用酸例如硫酸可容易地將該吡唑衍生物中的腈基水解，以生成吡唑甲酰胺衍生物(ⅩⅩⅩⅩⅦ)?；蛘?，在堿存在下、在溶劑如醇中，通過將(ⅩⅩⅩⅩⅢ)與(ⅩⅩⅩⅩⅧ)反應可制得吡唑甲酰胺(ⅩⅩⅩⅩⅦ)。在堿例如堿金屬醇化物存在下、在回流的醇中，通過用酯處理可獲得式(ⅩⅩⅩⅩⅨ)吡唑并嘧啶酮(例如，參見Miyashita等人的《雜環(huán)》(Heterocycle)，1996，42(2)，691)。采用常規(guī)的有機基團轉化法，可將吡唑并嘧啶(ⅩⅩⅩⅩⅨ)上的羥基轉化成離去基團Y(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或鹵素)，以獲得式(L)化合物。在高溫下、不使用溶劑，或者在堿存在下、在溶劑例如IHF、烷基醚或二烷基甲酰胺中，用—Ar—L—NH—處理式(L)化合物，可容易地將其轉化成本發(fā)明(LⅠ)化合物。
其它環(huán)系可通過在EP 0778277 A1、WO 9413677和WO 9413696中描述的方法合成。
用下述實施例來更詳細地描述本發(fā)明。提供實施本發(fā)明的最佳方式的這些實施例只是為了舉例說明，而不是為了限制本發(fā)明。
可依據(jù)合成反應方案1—14制得的化合物列在下述表1—3中。
表14—(2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶和嘧啶
Ex． No．XR3RR′ mp1 CHCH(CH2OCH3)C2H4OCH3Br Br 136—1382(S)—CHCH(CH2OCH3)C2H4OCH3Br Br 125—1273 CHCH(Et)CH2OCH3Br Br 168—1704 CHCH(Et)CH2OCH3Br OCH3138—1405(S)—CHCH(CH2OCH3)C2H4OCH3Br OCH3129—1316 CHCH(Et)CH2OCH3Br Me 147—1507 CHCH(CH2OCH3)C2H4OCH3Br CHO 124—1268 CHCH(CH2OCH3)C2H4OCH3Br CH2OH 142—1449 CHCH(CH2OCH3)C2H4OCH3Br CH2OCH3120—12210CHCH(Et)CH2OCH3Br Cl 163—16511CHCH(Et)CH2OCH3OCH3OCH3109—11112CHCH(CH2OCH3)C2H4OCH3Br Cl13CHCH(CH2OCH3)C2H4OCH3OCH3Cl14CHCH(CH2OCH3)C2H4OCH3Et Cl15CHCH(CH2OCH3)C2H4OCH3Me Cl16CHCH(CH2OCH3)C2H4OCH3Cl Cl17CHCH(Et)CH2OCH3Cl Cl18CHCH(Et)CH2OCH3Me Cl19CHCH(Et)CH2OCH3OCH3Cl 137—14020CHCH(Et)CH2OCH3CN Cl21CHCH(Et)CH2OCH3SCH3Cl22CHCH(Et)CH2OCH3SO2CH3Cl23CHCH(C2H4OMe)2ClCl119—12024CHCH(C2H4OMe)2BrBr117—11825CHCH(Et)CH2OCH3ClCl140—14226CHCH(Et)CH2OCH3MeCl27CHCH(Et)CH2OCH3OCH3Cl28CHCH(Et)CH2OCH3CNCl29CHCH(Et)CH2OCH3SMe Cl30CHCH(Et)CH2OCH3SO2CH3Cl31CHCH(Et)2ClCl168—17132CHCH(Et)2BrCl168—17133CHCH(Et)2OCH3Cl152—15334CHCH(Et)2CNCl204—20635CHCH(Et)2SCH3Cl129—13136CHCH(Et)2SO2CH3Cl37CHCH(Et)2BrBr183—18638CHCH(Et)CH2OCH3ClMe39CHCH2Ph BrBr189—19140CHCH2Ph ClCl205—20641CHnBu ClCl a42CHiPr ClCl43CHCH(Et)MeClCl44CHCH2iPrClCl210—21345CHnC5H11ClCl166—16746CHCH(cPr)2ClCl233—23647CHCH(nPr)2ClCl157—15948N CH(Et)CH2OCH3BrBr215—21749N CH(Et)2ClCl220—22150N CH(Et)2MeCl51N CH(Et)2OCH3Cl202—20452N CH(Et)2CNCl53N CH(Et)2SMe Cl54N CH(Et)2SO2Me Cl55CHCH(Et)2COCH3Cl212—21456CHCH(Et)CH2OCH3ClBr151—15357(R) CHCH(Et)CH2OCH3ClCl158—16058(S) CHCH(Et)CH2OCH3ClCl159—16259(R) CHCH(Et)CH2OCH3OCH3Cl150—15260(S) CHCH(Et)CH2OCH3OCH3Cl149—15161CHCH(Et)C2H4OMeEt Cloil63CHCH(Et)CH2OCH3Br CF3194—19664(R) CHCH(Et)CH2OCH3OCF3Cl74—7665(S) CHCH(Et)CH2OCH3OCF3Cl74—7666(R) CHCH(Et)CH2OCH3Cl OCF3149—15167(S) CHCH(Et)CH2OCH3Cl OCF3150—15168CHCH(Et)CH2CNCl Cl194—19669N CH(Et)nPrCl Cl213—21570N CH(CH3)nPr Cl Cl165—16771N CH(nPr)2Cl Cl209—21272N CH(Et)CH2OCH3Cl Cl204—20673N CH(Et)nprOCH3Cl213—21574N CH(Et)CH2OCH3OCH3Cl162—16375CHCH(Et)C2H4OCH3OCH3Cl131—13276CHCH(Et)CH2CPr Cl Cl151—15277CHCH(Et)2OCH3CH3148—14978CHCH(Et)CH2CPr OCH3Cl90—9279CHCH(CH2OCH3)CH2CPr Cl Cl138—14080CHCH(CH2OCH3)CH2CPr OCH3Cl107—10981CHCH(Et)2Cl Br166—16782CHCH(Et)2Cl OCH3152—15483CHCH(CH3)Et Cl Cl158—16084CHCH(CH3)nPr Cl Cl177—17985CHCH(Et)2Br H 161—16386CHCH(Et)CO2CH3Cl Cl217—21887 (R)CHCH(Et)CH2OCH3Br Cl161—16488(S) CHCH(Et)CH2OCH3Br Cl161—16489(S) CHCH(Et)CH2OCH3Et Cl115—11690(S) CHCH(Et)CH2OCH3CH3Cl166—16991CHCH(CH3)CPr Cl Cl170—17292CHCH(CH3)CPr OCH3Cl137—14193CHCH(Et)nPr Cl Cl153—15694CHCH(Et)nPr OCH3Cl122—12595CHCH(CH3)Et OCH3Cl102—10596CHCH(Et)CH2(1，2，4—三唑) Cl Cl199—20297CHCH(CH3)npr OCH3Cl158—16198 CHCH(Et)CH2Oallyl ClCl11—2—11499 CHCH(Et)CH2Oallyl OCH3Cl無定形100CHCH(Et)CH2ObenzylClCl108—109101CHCH(Et)CH2OH ClCl175—178102CHCH(Et)CH2(1，2，3，5—三唑) ClCl203—206103CHCH(Et)CH2OEtClCl133—135104CHCH(Et)CH2OcPr ClCl113—115表24—(1—H—吲哚—1—基)—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶和嘧啶
Ex．No．X R3R R′ mp15l CHCH(Et)CH2OMeBr OMe152 CHCH(Et)CH2OCH3Br Me153 CHCH(Et)CH2OCH3Cl Cl154 CHCH(CH2OMe)C2H4OMeBr Cl155 CHCH(CH2OMe)C2H4OMeOMe Cl156 CHCH(CH2OMe)C2H4OMeCl Cl157 CHCH(Et)2Cl Cl158 CHCH(Et)2Me Cl159 CHCH(Et)2OMeCl160 CHCH(Et)2CN Cl161 CHCH(Et)2SMeCl162 CHCH(Et)2SO2Me Cl163 CHCH(C2H4OMe)2Cl Cl164 CHCH(C2H4OMe)2Me Cl165 CHCH(Et)C2H4OMe Cl Cl166 CHCH(Et)C2H4OMe Me Cl167 CHCH(Et)C2H4OMe OMeCl168 CHCH(Et)C2H4OMe CN Cl169 CHCH(Et)C2H4OMe SMeCl170 CHCH(Et)C2H4OMe SO2Me Cl171 CHCH(Et)2Cl Cl172CHCH(Et)2Me Cl173CHCH(Et)2OMeCl174CHCH(Et)2CN Cl175CHCH(Et)2SMeCl176CHCH(Et)2SO2Me Cl177CHCH(CH2OMe)C2H4OMe Me Me178CHCH(Et)CH2OCH3Cl Me179N CH(Et)CH2OCH3Br Br180CHCH(Et)2Cl Cl181CHCH(Et)2Me Cl182CHCH(Et)2OMeCl183CHCH(Et)2CN Cl184CHCH(Et)2SMeCl185CHCH(Et)2SO2MeCl186CHCH(Et)CH2OCH3Br Br 無定形表31，2，3，4—四氫—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基和嘧啶—4—基喹啉
Ex． No．xR3R R′ Y mp286CHCH(Et)CH2OMe Me H CH2126—128287CHCH(Et)CH2OMe Me BrCH2111—113288CHCH(Et)CH2OMe Me ClCH2110—112289CHCH(CH2OMe)C2H4OMe Me ClCH210—7—109290CHCH(Et)CH2OMe Me Br O 105—107291CHCH(Et)2Me Cl292CHCH(Et)2Me Cl實施例400的化合物以及表4中所示其它化合物是依據(jù)反應方案17的合成路線制得的，并且反應條件描述在實施例400中。
表4
Ex．No．R1R2R3X mp(℃)400CH(Et)2BrBr Me 190—191401CH(Et)2ClCl Me 164—166402CH(Et)C CHClCl Me 82—84403CH(Et)2BrBr H191—192404CH(Et)2ClCl H180—181405CH(Me){(CH2)2—Me} ClCl Me 131—132406CH(Me){(CH2)2—Me} ClBr Me 138—140407CH(Me){(CH2)2—Me} BrBr Me 147—149408CH(Me){(CH2)2—Me} H OMe Me 133—135409CH(Me){(CH2)2—Me} ClOMe Me 115—117410CH(Et)2ClOMe Me 162—16411CH(Me){(CH2)2—Me} H Cl Me 103—105412CH(Me){(CH2)3—OMe}ClCl Me 油413CH(Me){(CH2)2—Me} H Br Me 107—109414 芐基 ClCl Me 145—146實施例1制備(S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶步驟A在0℃，將L—天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽(5g，25．3mmol)和三苯基甲基氯(7．65g，27．5mmol)懸浮在無水CH3CN(50ml)中。向其中滴加Et3N(4．5ml，32．3mmol)，然后加入N—甲基嗎啉(2．5ml，27．5mmol)。將該混合物在0℃攪拌1小時，在25℃攪拌30分鐘。然后將該混合物在EtOAc(200ml)和水(50ml)之間分配，把該有機萃取液依次用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空汽提。由NMR分析表明，所得產物是N—三苯基甲基天冬氨酸二乙酯(＞90％)。
NMR(CDCl3)δ 7．16—7．51(m，15 H)，3．68(s，3H)，3．66—3．74(m，1H)，3．26(s，3H)，2．93(d，1H，J=9．9Hz)，2．63—2．69(dd，1H，J1=14．6，J2=5．1 Hz)，2．48—2．55(dd，1H，J1=14．6 Hz，J2=7 Hz)．步驟B將(S)—N—三苯基甲基天冬氨酸二乙酯(約25mmol)溶于無水THF(150ml)，并冷卻至0℃。向其中滴加LiAlH4在THF中的1M溶液(50ml，50mmol)，將該反應混合物攪拌2小時，并將其溫度升至25℃。然后將反應混合物冷卻，并用水(5ml)和1N的NaOH水溶液(4ml)中止反應，用乙醚(200ml)稀釋，濾除沉淀出的固體。將濾液真空濃縮，得到了產物，2—N—三苯基氨基—l，4—丁二醇(由NMR分析表明，＞90％)。
NMR(CDCl3)δ7.17—7.57 (m，15H)，3.68—3.77 (m，1H)，3.56—3.63 (m，1H)，3.19 (d，1H，J=8.8 Hz)，2.76—2.86(m，2N)，2.2—2.7(br，3H)，1.54—1.63 (m，1H)，1.36—1.54(m，1H)。
步驟C在0℃，將溶于無水THF(50mL)的(S)—2—N—三苯基氨基—1，4—丁二醇(約25mol)加到NaH(60％在油中)(2．34 g，58．5mmol)的無水THF(50ml)懸浮液中，將混合物在9℃攪拌30分鐘，在25℃攪拌1小時。然后將該混合物在冰浴中冷卻，并滴加CH3I(3．6ml，58．5mmol)。將該反應混合物在0℃攪拌30分鐘，在25℃攪拌2小時，用水將過量的NaH淬滅，并將THF汽提出。把所得殘余物在EtOAc(200ml)和水(50ml)之間分配，將該有機萃取液依次用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空汽提。由NMR分析表明，所得產物是2—N—三苯基氨基—1，4—二甲氧基丁烷(＞90％)。
NMR(CDCl3)δ7．15—7．59(m，15H)，3．3 4—3．41(m，1H)，3．22—3．30(m，1H)，3．24(s，3H)，3．03(s，3H)，2．86(dd，1H，J1=9．5 Hz，J2=3．3 Hz)，2．65—2．75(m，1H)，2．4—2．46(br，1H)，2．30—2．35(m，1H)，2．57—2．8(m，2H)。
步驟D將(S)—2—N—三苯基氨基—1，4—二甲氧基丁烷(約25mmol)溶于CH2Cl2(100ml)和甲醇(50ml)的混合物中，滴加1M的HCl乙醚溶液(50ml)。將該反應混合物在25℃攪拌16小時，把溶劑汽提出，將所得殘余物用1∶1的乙醚／己烷洗滌(3×50ml)。把剩余的油狀物2—氨基—1，4—二甲氧基丁烷鹽酸鹽真空干燥(3．87g，88％)。
NMR(CDCl3)δ 8．2—8．5(br，3H)，3．5—3．7(m，5H)，3．41(s，3H)，3．36(s，3H)，2．05—2．2 (m，1H)，1．90—2．01(m，1H)。
步驟E4—氯—6—甲基—3—硝基吡啶酮在MeOH(50ml)中，用環(huán)己胺(2．8ml，24．46mmol)處理4—羥基—6—甲基—3—硝基吡啶酮(4．0 g，23．52mmol)直至其全部溶解。將甲醇真空汽提出去，把所得鹽干燥，并在25℃用POCl3(30ml)處理30小時。然后將該反應混合物倒入冰／水(400ml)中，用EtOAc萃取(2×200ml)。合并EtOAc萃取液，依次用水(100ml)、1N的NaOH水溶液(20ml)、水(100ml)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空汽提。將所得殘余物用20％的EtOAc／己烷(2×30ml)洗滌，獲得了該產物(2．9g)。
步驟F(S)—6—甲基—3—硝基—4—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基氨基)吡啶酮將1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙胺(4．19g，22．3mmol)和4—氯—6—甲基—3—硝基吡啶酮(3．87g，22．3mmol)在CH3CN(70ml)中混合，加入二異丙基乙胺(9．4ml，53．6mmol)。將該反應混合物在25℃攪拌16小時，加熱回流攪拌2．5小時。將溶劑汽提出，把所得殘余物溶于CH2Cl2(150ml)中，用水(80ml)洗滌該CH2Cl2溶液。用CH2Cl2(50ml)萃取水，合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并真空汽提。將所得殘余物用EtOAc結晶并用40％的EtOAc／己烷洗滌，獲得了該產物(4．8g，75％)。
NMR(DMSO)δ 9．13(d，1H，J=8．8 Hz)，5．9(s，1H)，3．92—4．02(m，1H)，3．20—3．25(m，2H)，3．28—3．4(m，2H)，3．25(s，3H)，3．18(s，3H)，2．09(s，3H)，1．65—1．90(m，2H)。
步驟G(S)—2—氯—6—甲基—3—硝基—N—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基)吡啶—4—胺將4—[3—(1，4—二甲氧基丁基)氨基]—6—甲基—3—硝基吡啶酮(4．8g，16．82mmol)溶于POCl3(50ml)，在25℃攪拌40小時。然后將該反應混合物倒入冰／水(500ml)中，放置以反應，加入EtOAc(150ml)后，用NaHCO3固體中和，用EtOAc萃取(2×300ml)。將EtOAc萃取液干燥(MgSO4)，并真空汽提，獲得了該產物。
NMR(CDCl3)δ7．08(d，1H，J=7．7，Hz)，6．65(s，1H)，3．85—3．95(m，1H)，3．30—3．50(m，4H)，3．38(s，3H)，3．33(s，3H)，2．43(s，3H)，1，80—2．02(m，2H)。
步驟H(S)—3—氨基—2—氯—4—N—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基)—6—甲基吡啶—4—胺在冰醋酸(10ml)存在下，將2—氯—6—甲基—3—硝基—N—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基)吡啶—4—胺(約16．8mmol)與鐵粉(10g)在甲醇(120ml)中加熱回流2小時。然后通過硅藻土將鐵濾出，用甲醇(80ml)洗滌硅藻土，將濾液真空汽提。把所得殘余物溶于10％的鹽酸(120ml)，加入EtOAc(160ml)。用NaHCO3固體把該混合物中和，用EtOAc(2×100ml)萃取水層。合并有機萃取液，用鹽水洗滌(50ml)，干燥(MgSO4)，并真空汽提(4．1g)。
NMR(CDCl3)δ6．4(s，1H)，5．2—5．35(br s，1H)，3．70—3．80(m，1H)，3．2—3．8(m，6H)，3．38(s，3H)，3．33(s，3H)，2．42(s，3H)，1．8—2．0(m，2H)。
步驟I(S)—4—氯—1—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶將3—氨基—2—氯—6—甲基—4—N—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基)吡啶—4—胺(4．1g，14．98mmol)溶于CH2Cl2(40ml)和50％乙酸(40ml)的混合物中，在冰浴中冷卻至0℃。向其中滴加NaNO2(1．84g，26．86mmol)的水(10ml)溶液，將該反應混合物在0℃攪拌30分鐘，在25℃攪拌1．5小時。然后用NaHCO3固體將乙酸中和，加入水(80ml)。用EtOAc(2×100ml)萃取該混合物，合并有機萃取液，用鹽水(50ml)洗滌，干燥并真空汽提。將所得殘余物進行硅膠色譜純化(洗脫液為40％EtOAc／己烷)，獲得了該產物(4．05g，8步總收率為56％)。
NMR(CDCl3)δ 7．25(s，1H)，5．04—5．13(m，1H)，3．98(dd，1H，J1=9．9 Hz，J2=8．4 Hz)，3．84(dd，1H，J1=10．2Hz，J2=4．4Hz)，3．39(dt，1H，J1=9．9 Hz，J2=4．8 Hz)，3．25(s，3H)，3．17(s，3H)，2．91(dr，1H，J1=9．5 Hz，J2=4．0Hz)，2．68(s，3H)，2．22—2．6(m，2H)。
步驟J(S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶將(S)—4—氯—1—(1—甲氧基甲基—3—甲氧基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(0．72g，2．54mmol)和5，7—二溴二氫吲哚(0．72g，2．60mmol)溶于無水THF(6ml)，在冰浴中冷卻。向其中加入1M的NaHMDS的THF溶液(3．0ml，3．0mmol)，將該反應混合物攪拌20分鐘，升溫至25℃，并攪拌3小時。然后加入水(30ml)，將該混合物用EtOAc(80ml和40ml)萃取兩次。合并有機萃取液，用鹽水洗滌(30ml)，干燥(MgSO4)并真空汽提。將所得殘余物進行硅膠色譜純化，以40％EtOAc／己烷作為洗脫液，獲得了該產物(1．14g，產率為85％)。元素分析，計算值C 45．73，H 4．41，N 13．33；實測值C 45．99，H 4．25，N 13．37。
實施例2制備(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶步驟A在25℃，將(R，S)—2—氨基丁內酯氫溴化物(8．0g，44mmol)和三苯基甲基氯(12．8g，46mmol)懸浮在無水CH3CN(80ml)中。向其中滴加Et3N(13．6ml，100mmol)，將該混合物在25℃攪拌4小時，然后在EtOAc(120ml)和水(50ml)之間分配。把有機層依次用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空汽提。將所得殘余物在EtOAc／己烷中重結晶，獲得了2—三苯基甲基氨基丁內酯(10．5g)。
步驟B將氫化鋰鋁(1．4g，36mmol)懸浮在無水THF(50ml)中，在冰浴中冷卻至0℃。用20分鐘向其中滴加2—三苯基甲基氨基丁內酯(11g，31．9mmol)在無水THF(70ml)中的溶液。加入完畢后，將該反應混合物在0℃攪拌1小時，在25℃攪拌3小時，依次加入水(2ml)、1N的NaOH水溶液(2ml)和水(3ml)來中止反應，用乙醚(150ml)稀釋。濾出沉淀的固體，將濾液真空濃縮，獲得了(R，S)—2—N—三苯基氨基—1，4—丁二醇。按照與前面合成該手性產物時所述的方案(實施例414，步驟C—J)相同的合成方案，使用該產物進行反應，獲得了外消旋產物。元素分析，計算值C 45．73，H 4．41，N 13．33，Br 30．43；實測值C 46．11，H 4．10，N 13．28，Br 30．59。
實施例3制備(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶將(R，S)—4—氯—1—(1—甲氧基甲基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(508mg，2．0mmol)和5，7—二溴二氫吲哚(554mg，2．0mmol)溶于無水THF(5ml)，在冰浴中冷卻。向其中加入1M的NaHMDS的THF溶液(2．0ml，2．0mmol)，將該反應混合物攪拌20分鐘，升溫至25℃，并攪拌20小時。再加入0．6ml(0．6mmol)NaHMDS，將反應混合物攪拌4小時。然后加入水(30ml)，將該混合物用EtOAc(100ml)萃取。將該有機萃取液用鹽水洗滌(30ml)，干燥(MgSO4)并真空汽提。將所得殘余物進行硅膠色譜純化，以30％EtOAc／己烷作為洗脫液，獲得了該產物(0．7g，79％)。
實施例4制備(R，S)—4—(5—溴—7—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶將(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(0．4 g，0．9mmol)與NaOMe／MeOH 25％w／w(0．2 ml，約1mmol)和CuBr(14．3mg，0．1mmol)在DMF(5ml)中加熱回流2小時。然后將該反應混合物在EtOAc(100ml)和水(30ml)之間分配。將該有機萃取液依次用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空汽提。將所得殘余物進行硅膠色譜純化，以30％EtOAc／己烷作為洗脫液，獲得了該產物(180mg，45％)。元素分析，計算值C 53．82，H 5．429，N 15．69；實測值C 53．73，H 5．14，N 15．54。
實施例5制備(R，S)—4—(5—溴—7—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶按照類似于實施例2所述的條件進行合成。元素分析，計算值C52．95，H 5．50，N 14．70，Br 16．77；實測值C 53．28，H 5．52，N 14．63，Br 16．65。
實施例6制備(R，S)—4—(5—溴—7—甲基—2，3—二氫—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶將(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(0．7g，1．41mmol)溶于無水THF(5ml)，并冷卻至—78℃。滴加1．6M的正丁基鋰溶液，將該反應混合物攪拌5分鐘，加入MeI(0．1ml，1．61mmol)。將該反應混合物在—78℃攪拌30分鐘，升溫至25℃，用水(30ml)中止反應，用EtOAc(90ml)萃取。將該有機萃取液用鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空汽提。將所得殘余物進行硅膠色譜純化，以40％EtOAc／己烷作為洗脫液，獲得了該產物(430mg，71％)。元素分析，計算值C 55．82，H 5．62，N 16．27，Br 18．57；實測值C 56．09，H 5．39，N 16．27，Br 18．78。
實施例7制備(R，S)—4—(5—溴—7—甲?；?，3—二氫—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶如實施例6所述，用正丁基鋰處理(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶，然后與DMF反應。元素分析，計算值C 53．17，H 5．109，N 14．76；實測值C 53．57，H 5．02，N 14．64。
實施例8制備(R，S)—4—(5—溴—7—羥基甲基—2，3—二氫—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶將(R，S)—4—(5—溴—7—甲?；?，3—二氫—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(460mg，0．97mmol)溶于無水乙醇(10ml)，在冰浴中冷卻。加入NaBH4(40mg，1．0mmol)，將該反應混合物在0℃攪拌15分鐘，在25℃攪拌2小時。用0．3N的NaOH水溶液(30ml)中止反應，用EtOAc(100ml)萃取。將該有機萃取液用鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空汽提。將所得殘余物進行硅膠色譜純化，以66％EtOAc／己烷作為洗脫液，獲得了該產物(380mg，82％)。元素分析，計算值C 52．95，H 5．50，N 14．70；實測值C 53．14，H 5．45，N 14．39。
實施例9制備(R，S)—4—(5—溴—7—甲氧基甲基—2，3—二氫—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶在25℃，將溶于無水THF(4ml)中的(R，S)—4—(5—溴—7—羥基甲基—2，3—二氫—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(220mg，0．47mmol)用NaH的60％油懸浮液(23mg，0．56mmol)處理15分鐘，加入MeI(0．035ml，0．56mmol)。將該反應混合物在25℃攪拌16小時，在EtOAc(90ml)和水(30ml)之間分配。將該有機萃取液用鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空汽提。將所得殘余物進行硅膠色譜純化，以50％EtOAc／己烷作為洗脫液，獲得了該產物(190mg，85％)。元素分析，計算值C 53．88，H 5．765，N 14．28；實測值C 54．09，H 5．69，N 13．95。
實施例10制備(R，S)—4—(5—溴—7—氯—2，3—二氫—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶步驟A將1—乙酰基—5—溴二氫吲哚(2．47 g，10．29mmol)與N—氯琥珀酰亞胺(1．56 g，10．40mmol)在CH3CN中加熱回流30分鐘，趁熱加入NCS(1g，7．47mmol)，將反應混合物在25℃攪拌16小時。把溶劑汽提出，將所得殘余物進行硅膠色譜純化，以20％EtOAc／己烷作為洗脫液，獲得了1—乙酰基—5—溴—7—氯二氫吲哚(1．17g)。
步驟B將1—乙?；?—溴—7—氯二氫吲哚(1．17g)溶于含有KOH(0．5g)的乙醇(15ml)和水(8ml)的混合物，加熱回流2小時。將該反應混合物在EtOAc(100ml)和水(20ml)之間分配。把該有機萃取液用鹽水(20ml)洗滌，干燥并真空汽提，獲得了5—溴—7—氯二氫吲哚(0．87 g)。
步驟C如實施例3所述，用NaHMDS將5—溴—7—氯二氫吲哚(0．465g)與(R，S)—4—氯—1—(1—甲氧基甲基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(0．5g)偶合，色譜純化(30％EtOAc／己烷)后獲得了該產物(0．42g)。
實施例48制備(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶步驟A在0℃，將4，6—二羥基—2—甲基嘧啶(60g)分批加到發(fā)煙硝酸(120ml)中，同時冷卻該反應燒瓶。加入完成后，將該反應混合物在0℃攪拌1小時，之后在室溫下再攪拌1小時。然后將反應混合物倒入冰(200g)中，讓冰熔化。通過過濾分離到了淺粉紅色固體，用冷水(100ml)洗滌。將所得固體在真空烘箱中過夜干燥，獲得了4，6—二羥基—2—甲基—5—硝基嘧啶(72．5g)。
步驟B在氮氣氛下，將步驟A產物分批加到三氯氧化磷(400ml)中，然后滴加N，N—二乙基苯胺(80ml)。在攪拌下將該反應混合物回流2．5小時，冷卻至室溫，倒入冰(2．0kg)中，并攪拌1小時。用乙醚萃取水層(4×500ml)，合并萃取液。將合并的萃取液用鹽水(500ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并汽提，獲得了4，6—二氯—2—甲基—5—硝基嘧啶，為具有不良氣味的黃色固體(68．8g)。
步驟C將步驟B產物(42g)加到乙酸(77ml)和甲醇(350ml)中。把鐵粉(42g)分批加到該混合物中，在60—65℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫并過濾。將濾液汽提成棕色固體，把所得固體用乙酸乙酯提取(2×500ml)，依次用1 N的NaOH水溶液(250ml)和鹽水(500ml)洗滌。用無水硫酸鎂將有機層干燥，過濾并汽提，獲得了5—氨基—4，6—二氯—2—甲基嘧啶，為淺黃色固體(25．4g)。
步驟D將步驟C產物(3．6g)和N，N—二異丙基乙胺(3．1g)溶于乙醇(40ml)。把2—氨基—1—甲氧基丁烷(3．5g)加到該混合物中，加熱回流7天。將乙醇真空汽提出去，把所得殘余物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間分配。將有機層汽提，獲得了5—氨基—4—氯—6—(1—甲氧基—2—丁基)氨基—2—甲基嘧啶，為橙黃色固體(4．7g；熔點為128—130℃)。
步驟E將步驟D產物(3．1g)溶于二氯甲烷(25ml)和50％乙酸水溶液(25ml)中。在室溫、攪拌下，將亞硝酸鈉(0．92g)的水(5ml)溶液滴加到該混合物中。加入完成后，將該反應混合物攪拌15分鐘。分離有機層，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，汽提以獲得殘余物。將所得殘余物通過快速柱色譜法純化(CH2Cl2)，獲得了7—氯—3—[1—(1—甲氧基甲基)丙基]—5—甲基—3H—1，2，3—三唑并[4，5—d]嘧啶，為白色固體結晶(3．1g；熔點為86—87℃)。元素分析C10H14ClN5O計算值C46．97，H 5．53，N 27．39；實測值C 47．22，H 5．43，N 27．47。
步驟F將7—氯—3—[1—(1—甲氧基甲基)丙基]—5—甲基—3H—1，2，3—三唑并[4，5—d]嘧啶(210mg，0．82mmol)與5，7—二溴二氫吲哚(430mg，1．55mmol)在140℃加熱4小時。將該反應混合物溶于CH2Cl2(6ml)，過濾，進行硅膠色譜純化，以30％EtOAc／己烷作為洗脫液，獲得了該產物(0．25g，產率為50％)。元素分析，計算值C 43．57，H 4．06，N 16．94；實測值C 43．84，H 3．87，N 16．61。
實施例288制備(R，S)—8—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉如實施例1所述，在NaHMDS存在下，將8—氯—6—甲基—1，2，3，4—四氫喹啉和7—氯—3—[1—(1—甲氧基甲基)丙基]—5—甲基—3H—1，2，3—三唑并[4，5—d]吡啶進行反應來合成本實施例化合物。元素分析，計算值C63．07，H 6．55，N 17．51；實測值C 62．98，H 6．46，N 17．15。
實施例400制備N—(5，7—二溴—2，3—二氫吲哚—1—基)—3，6—二甲基—[1—(1—乙基丙基)]—1H—吡唑并[3，4—d]嘧啶—4—胺步驟A3—戊基肼鹽酸鹽將18．56 g(0．215mol；分子量86．13；沸點102℃)3—戊酮(Aldrich)、14．8 g(0．2mol；分子量74)乙酰肼(Aldrich)和200ml無水乙醇(Aldrich)置于500ml燒瓶中。將該反應混合物回流18小時，然后蒸發(fā)至干，獲得了28．0g白色固體結晶。將所得腙粗產物溶于含1．0g PtO2(Aldrich)的200ml冰醋酸(Baker)，在50psi氫氣壓下氫化14小時。將催化劑從混合物中濾出，蒸發(fā)至干，獲得了37．34g無色粘稠油狀物。將該油狀物用100ml水處理，并用16ml濃鹽酸酸化，用200ml乙醚萃取水層以除去非堿性化合物。用固體碳酸鈉將該水層的pH值調節(jié)至9，用乙醚萃取(3×100ml)。將有機萃取液濃縮，獲得了20．9g乙酰肼衍生物，為無色油狀物。將該乙酰肼衍生物溶于100ml 12％的鹽酸(33ml濃鹽酸+67ml水)，并回流3小時。將該反應混合物蒸發(fā)至干，獲得了22．4g 3—戊基肼鹽酸鹽，為白色半固體。
NMR(CDCl3)_1．0(t，6H，2*CH3)，1．8—2．0(m，4H，2*CH2)，3．4(m，1H，CH)，7．95—8．0(bs，NH2)和質譜(M+H at 103)，總產率80．2％。
步驟B5—氨基—4—氰基—[1—(1—乙基丙基)]—3—甲基吡唑將11．9g3—戊基肼鹽酸鹽(步驟A)、11．7 g 1—乙氧基次乙基丙二腈和26．0g三乙胺溶于100ml甲醇，回流20小時。將溶劑真空汽提出去，把所得殘余物在100ml水和100ml乙酸乙酯之間分配，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水層。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，干燥并真空汽提，獲得了16．8g棕色油狀物。將所得油狀物通過快速柱色譜法(洗脫液為1∶100 MeOH／二氯甲烷)純化，獲得了11．7g(71％)所要吡唑衍生物，為白色固體結晶(熔點為117—118℃)。元素分析C10H16N4計算值C 62．47，H 8．40，N 29．14；實測值C 62．17，H 8．39，N 29．18。
步驟C5—氨基—[1—(1—乙基丙基)]—3—甲基吡唑—4—甲酰胺在攪拌下，用60分鐘將8．0g上述腈(步驟B)加到冰冷的濃硫酸(20ml)中。加入完成后，將該混合物在室溫攪拌過夜。將該反應混合物倒入100g碎冰中，并用50％的NaOH水溶液將pH值調節(jié)至8—9。用乙酸乙酯(3×75ml)萃取該混合物，將有機萃取液用鹽水洗滌，并干燥。將溶劑汽提出，用2—丙醇將所得糊狀物結晶，獲得了8．3g(產率為86％)白色固體結晶(熔點為91—92℃)。元素分析C10H18N4O計算值C 57．12，H 8．64，N 26．64；實測值C 57．13，H 8．51，N 26．42。
步驟D3，6—二甲基—[1—(1—乙基丙基)]—4—羥基—1H—吡唑并[3，4—d]嘧啶將7．4g步驟C產物、17．0ml乙酸乙酯、33．8ml 21％的NaOEt溶于100ml乙醇，并回流24小時。將溶劑從該反應混合物中真空汽提出去，把所得殘余物溶于50ml水，并用濃鹽酸酸化至pH為5—6。將從該混合物中析出的膏狀有色固體過濾，干燥，獲得了7．65g所要產物(93．4％；熔點為202—203℃)。元素分析C12H18N4O計算值C 61．52，H 7．74，N 23．91；實測值C 61．23，H 7．70，N 23．62。
步驟E4—氯—3，6—二甲基—[1—(1—乙基丙基)]—1H—吡唑并[3，4—d]嘧啶將步驟D產物(7．0g)和70 ml三氯氧化磷混合，并回流6小時。將過量的三氯氧化磷真空汽提出去，把所得殘余物倒入50g冰中。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取所得水層，將有機層用鹽水(2×50ml)洗滌，并干燥。將溶劑真空汽提出去，把所得粗產物通過快速柱色譜法(1∶100 MeOH／二氯甲烷)純化，獲得了5．7 g(75％)所要產物，為膏狀有色固體(熔點為33—34℃)。元素分析C12H17N4Cl計算值C 57．03，H 6．79，N 22．17；實測值C 57．12，H 6．70，N 22．17。
步驟F標題化合物在氮氣氛下，將步驟E產物(0．126 g)和5，7—二溴二氫吲哚(0．277g)一起在130℃加熱6小時。然后將所得殘余物進行快速柱色譜(1∶100 MeOH+二氯甲烷)純化，獲得了油狀物，用乙醚將其結晶，獲得了0．077g(產率為31％)所需產物，為棕色固體(熔點190—191℃)。元素分析C2OH23N5Br2計算值C 48．70，H 4．70，N 14．20；實測值C 49．18，H 4．72，N 13．90。
實施例500制備4—(5，7—二甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶步驟A將氰基硼氫化鈉(6．41g，3當量)加到5—甲氧基吲哚(5．0g)的冰醋酸(90ml，15—17℃)溶液中，將該混合物攪拌2小時。將水(250ml)加到該混合物中，然后在冰浴中冷卻，用氫氧化鈉粒將混合物調至呈強堿性。用乙醚萃取所得溶液，然后用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。將該乙醚溶液濃縮，獲得了5—甲氧基二氫吲哚，無需純化即用于下一反應。
步驟B將5—甲氧基二氫吲哚和二碳酸二叔丁酯(8．95g，1．2當量)在THF中于室溫下攪拌過夜。將該溶液真空濃縮，用Et2O／己烷重結晶，獲得了1—(叔丁氧基羰基)—5—甲氧基二氫吲哚(6．25g，兩步的產率為74％)。
步驟C在—78℃，將仲丁基鋰(7．4ml，1．2當量)加到1—(叔丁氧基羰基)—5—甲氧基二氫吲哚(2．0g)和TMEDA(1．57ml，1．3當量)的乙醚(40ml)溶液中。將該反應混合物升溫至—40℃并在此溫度下保持2小時，然后再冷卻至—78℃，加入1，2—二溴甲烷(2．07ml，3當量)，將該反應混合物在—78℃攪拌45分鐘。然后移去冷卻浴，將該反應混合物攪拌1小時。用水將反應中止，用乙醚萃取。將乙醚萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將所得粗產物進行硅膠色譜純化，用己烷／乙酸乙酯(19∶1)作為洗脫液，獲得了1—(叔丁氧基羰基)—7—溴—5—甲氧基二氫吲哚(1．16g)。
步驟D將HCl／乙醚(1．0M，14．1ml，4當量)加到1—(叔丁氧基羰基)—7—溴—5—甲氧基二氫吲哚(1．16g)的甲醇(28ml)溶液中。將該反應混合物在55℃加熱4小時，然后冷卻至室溫。加入水(25ml)，用NaOH(1N的水溶液)將pH值調節(jié)至9。用乙醚萃取該混合物，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮，獲得了7—溴—5—甲氧基二氫吲哚(685mg)。
步驟E在0℃，將二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1．0M，在THF中，15ml)加到7—溴—5—甲氧基二氫吲哚(382mg)和4—氯—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(400mg)的THF(2．0ml)溶液中。將該反應混合物升溫至室溫，并攪拌1小時。加入乙酸乙酯(150ml)，并用水和鹽水洗滌。將該有機相用MgSO4干燥并濃縮。把所得粗產物進行硅膠色譜純化，以乙酸乙酯／己烷(1∶4)作為洗脫液，獲得了4—(7—溴—5—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶(538mg)。
步驟F將溴化亞銅(7mg)和甲醇鈉(25％重量比的甲醇溶液，117ml)加到步驟E產物(200mg)的DMF(2．5ml)溶液中。將該混合物加熱回流5小時。將該反應混合物冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配。將該有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，獲得了本標題化合物(128mg)。MS(NH3—CI)m／z 382(M+H)+。
實施例501制備(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(氰基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶按照類似于實施例500的方法制得了本標題化合物。元素分析C19H18N6Cl2計算值C 56．87，H 4．52，N 20．94；實測值C 56．50，H 4．34，N 20．58。
實施例502制備(S)—4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶按照類似于實施例500的方法制得了本標題化合物。
實用性評價生物活性的CRF—R1受體結合測定下文描述了分離用于標準結合測定的含有克隆的人CRF—R1受體的細胞膜，以及所述測定。
信使RNA是從人海馬中分離的。用寡(dt)12—18將該mRNA逆轉錄，通過PCR將該編碼區(qū)域從起始密碼子到終止密碼子擴增。將所得PCR片段克隆到pGEMV的EcoRV位點中，在其中用XhoI+XbaI將該插入片段再生，并克隆到載體pm3ar的XhoI+XbaI位點(pm3ar含有CMV啟動子—SV40‘t’剪切及早期聚A信號、Epstein—Barr病毒的復制起點、以及潮霉素選擇性標記)。將稱為phchCRFR的所得表達載體轉染293EBNA細胞中，并在400μM潮霉素存在下選擇保留游離體的細胞。將在潮霉素選擇中存活4周的細胞匯聚、給其提供適應條件以在懸浮液中生長，并使用其生成用于下述結合測試的細胞膜。然后將含有約1×108個懸浮細胞的各等分試樣離心，將形成的離心沉淀物冷凍。
為了進行結合測試，將含有用hCRFR1受體轉染的293EBNA細胞的上述冷凍沉淀物在10ml冰冷的組織緩沖液(50mM HEPES緩沖液，PH7．0，含有10mM MgCl2、2mM EGTA、1μg／l抑蛋白酶肽、1μg／ml亮抑蛋白酶肽和1μg／ml抑胃酶肽)中勻漿。將該勻漿物在40000×g下離心12分鐘，把所得離心沉淀物在10ml組織緩沖液中再次勻漿。在40000×g下再離心12分鐘后，將所得離心沉淀物重懸至蛋白濃度為360μg／ml，以用于下述測試。
在96孔培養(yǎng)皿中進行結合測試，其中每一孔的容量是300μl。向每一孔中加入50μl測試藥物稀釋液(藥物的終濃度為10—10—10—5M)、100μl125I—羊—CRF(125I—o—CRF)(終濃度為150pM)、和150μl上述細胞勻漿物。然后將培養(yǎng)皿在室溫培養(yǎng)2小時，之后用適當?shù)募毎斋@器通過GF／F濾器(用3％聚乙烯亞胺預浸泡過)將該培養(yǎng)物過濾。用冰冷的測試緩沖液將濾器洗滌2次，然后將各個濾器移去，在γ計數(shù)器上測定其放射性。
通過迭代曲線擬合程序LIGAND(P．J．Munson和D．Rodbard，《生物化學分析》(Anal．Biochem．)107220(1980))來分析不同稀釋度的測試藥物抑制125I—o—CRF與細胞膜結合的曲線，所得的表示抑制作用的Ki值用來評價生物活性。
對于抑制CRF的作用，如果一個化合物的Ki值小于約10000nM，則認為該化合物具有活性。
抑制CRF刺激的腺苷酸環(huán)化酶的活性可按照G．Battaglia等人在《突觸》(Synapse)1572(1987)中描述的方法來測試抑制CRF刺激的腺苷酸環(huán)化酶的活性。簡言之，在37℃、在200ml含有100mM Tris—HCl(pH 7．4，37℃)、10 mM MgCl2、0．4mM EGTA、0．1％BSA、1mM異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)、250單位／ml磷酸肌酸激酶、5 mM磷酸肌酸、100mM鳥苷5’—三磷酸、100nM oCRF、拮抗劑肽(濃度為10—9—10—6M)、和0．8mg初始濕重組織(約40—60mg蛋白)的緩沖液中進行10分鐘測試。通過加入1mM ATP／[32P]ATP(約2—4mCi／管)來起始反應，通過加入100ml 50mM Tris—HCl、45mM ATP和2％十二烷基硫酸鈉來中止反應。為了監(jiān)視cAMP的恢復，在分離前向每個試管中加入1μl[3H]cAMP(約40000dpm)。使用Dowex和氧化鋁柱通過順序洗脫來從[32P]ATP中分離[3H]cAMP。
體內生物測試可用本領域內適用且接受的任一生物測試法來測定本發(fā)明化合物的體內活性。這些測試方法的實例包括Acoustic Startle測試、StairClimbing測試、和Chronic Adiministration測試。這些和其它適用于測試本發(fā)明化合物的模型已經在C．W．Berridge和A．J．Dunn的《大腦研究評論》(Brain Research Reviews)1571(1990)中描述過。
可在任意嚙齒類動物或小哺乳動物中試驗本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物能用于在患有抑郁癥、情感性障礙、和／或焦慮癥的病人中治療與促腎上腺皮質素釋放因子水平異常有關的失衡。
可將本發(fā)明化合物給藥，以通過該活性劑與哺乳動物體內該活性劑的作用位點相接觸來治療這些反常癥狀?？赏ㄟ^常規(guī)適用方法將本發(fā)明化合物給藥，以與藥物一起用作單獨的治療劑或聯(lián)合治療劑。本發(fā)明化合物可單獨給藥，但是，一般將其與根據(jù)所選給藥途徑以及標準藥劑慣例而選擇的藥用載體一起給藥。
給藥劑量將隨應用和已知因素而變化，所述已知因素有例如具體活性劑的藥效學特征、其給藥方式和途徑；受治療者的年齡、體重、和健康狀況；癥狀的性質和程度；并行治療的類型；治療頻率；和想要達到的效果。對于治療所述疾病或適應征的應用，可將本發(fā)明化合物以0．002—200mg活性組分／kg體重的日劑量口服給藥。一般情況下，將0．01—10mg／kg的劑量以均分劑量每日給藥1—4次，或者在緩釋制劑中給藥將能有效地獲得理想的藥理效果。
適于給藥的劑型(組合物)每個單位中含有約1mg—約100mg活性組分。在這些藥物組合物中，按組合物的總重量計，活性組分的含量通常為約0．5％—95％。
可將活性組分以固體劑型例如膠囊、片劑和粉劑給藥，或者將活性組分以液體劑型例如酏劑、糖漿劑、和／或懸浮劑給藥。還可以將本發(fā)明化合物以無菌液體制劑的形式非胃腸道給藥。
可使用含有活性組分和適宜載體的明膠膠囊，所述載體包括但不限于乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、或纖維素衍生物?？墒褂妙愃葡♂寗﹣碇苽鋲褐破瑒?。片劑和膠囊都可以制成緩釋產品，以在一定時間內持續(xù)釋放藥物?？蓪褐破M行糖包衣或膜包衣，以掩飾不良味道，或者保護活性組分免受空氣的作用，或者使片劑在胃腸道中選擇性地崩解。
口服液體劑型可含有著色劑或調味劑，以使患者更易接受。
一般情況下，水、可藥用油、鹽水、葡萄糖水溶液、和相關糖溶液以及二醇例如丙二醇或聚乙二醇是非胃腸道給藥溶液的合適載體。用于非胃腸道給藥的溶液優(yōu)選含有活性組分的水溶性鹽、適當?shù)姆€(wěn)定劑、以及如果需要的話還含有緩沖劑?？寡趸瘎鐔为毣蛞黄鹗褂玫膩喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉、或抗壞血酸是合適的穩(wěn)定劑。還可以使用檸檬酸及其鹽、和EDTA。此外，非胃腸道給藥溶液還可以含有防腐劑例如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、和氯丁醇。
本領域的標準參考文獻“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，A．Osol中描述了合適的藥物載體。
下面舉例說明用于將本發(fā)明化合物給藥的藥物劑型膠囊通過在每一個標準拼合式硬明膠膠囊中裝入100mg活性組分粉末、150mg乳糖、50mg纖維素、和6mg硬脂酸鎂，來制備大量膠囊單位。
軟明膠膠囊制備活性組分在可消化油例如豆油、棉子油、或橄欖油中的混合物，通過正壓移動將該混合物泵入明膠中，以形成含100mg活性組分的軟明膠膠囊。將所得膠囊洗滌并干燥。
片劑通過常規(guī)方法制備大量片劑，以使該劑量單位是100mg活性組分、0．2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉、和98．8mg乳糖。可將所得片劑進行適當包衣，以增加適口性或延遲吸收。
本發(fā)明化合物還可以作為試劑或標準用在神經功能、機能障礙、和疾病的生化試驗中。
雖然已經用一些優(yōu)選的實施方案描述并舉例說明了本發(fā)明，但是對于本領域技術人員來說，其它實施方案是顯而易見的。因此，本發(fā)明并不限于這些描述和舉例說明的具體實施方案，而是能在不背離本發(fā)明實質的基礎上作各種改進和變化，本發(fā)明的全部范圍由權利要求書限定。
權利要求
1．式(Ⅰ)化合物
和其異構體、其立體異構體、或其立體異構體的混合物、以及其可藥用鹽，其中Q選自下述基團
X是N或CR1；Y、Z獨立地為N或CR2；U、V獨立地為＞C=G、CR13R14、或NR13、O、或S，其中不形成O—O、S—O、或S—S鍵；G是O或S；R1各獨立地為—H、鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR9R10、—NR9COR9、—COR10、—OR10、SH或—S(O)nR12、C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基，其中C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基各自可任選地被鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR9R10、—NR9COR9、—COR10、—OR10、SH或—S(O)nR12取代；R2是—H、鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR9R10、—NR9COR9、—COR10、—OR10、SH或—S(O)nR12、C1—C4烷基、C3—C6環(huán)烷基、C3—C7環(huán)烷基烷基，其各自可任選地被鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR9R10、—NR9COR9、—COR10、—OR10、SH或—S(O)nR12取代；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基，其中在任何環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可用O、S或NR9置換，并且C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C8炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CO2R8、—OC(O)R6、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—CONR6R7、—CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或者R3是—OR3a、—NR3aR3b、—NHR3a、—SOnR3a、—SO2NHR3a、—S02NR3aR3b、—COR3a、—CONHR3a、—CONR3aR3b；R3a和R3b是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基，其中在任何環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可用O、S或NR9置換，并且C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基分別可選擇性被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、—SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R6、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CONR6R7、—CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；L是含2—4個原子的飽和或部分不飽和連接基團，其任選地含有1—2個B基團，并且L中的1—2個碳原子可以是＞C=O或＞C=S，其中L可以被1—3個R4基團取代；R4各獨立地為—H、—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、芳基或雜芳基，其中C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基各自可任選地被下述官能團取代—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素；B是O、S(O)n或NR9；A1—A4獨立地為CR5，或者A1—A4中有最多2個可以是N；R5各獨立地為—H、C1—C10烷基、C1—C4鹵代烷基、C1—C4鹵代烷氧基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、—NO2、鹵素、—CN、NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11，其中C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C4烷基、C2—C4鏈烯基、C2—C4炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，其中兩個相鄰的R5可形成任選地含有1—2個O或SOn或1—3個N雜原子、并任選地被下述基團取代的5元—7元飽和或不飽和環(huán)C1—C4烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，并且所述環(huán)在環(huán)中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S鍵；R6和R7分別各獨立地為H、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C8烷氧基烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C5—C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)—、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)，或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)；R9和R10分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C2—C6烷氧基烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R11各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1—C4烷基)、或—NR6R7；R12各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R13和R14分別各獨立地為H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)—、—COR12、—CO2R8、—CONR9、S(O)nR12；芳基是苯基或萘基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；雜芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或吲唑基，所述雜芳基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；雜環(huán)基是可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代的飽和或部分飽和雜芳基C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R12、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R12、—NR9R10、和—CONR9R10；n各獨立地為0、1或2；條件是(a)當Q是Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc、且X是N時，則R1不是H；和(b)R1不是O—炔基或S—炔基。
2．權利要求1的化合物、和其異構體、其立體異構體、或其立體異構體的混合物、以及其可藥用鹽，其中獨立地或并行地Q是Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc；X是N或CR1；Y、Z獨立地為N或CR2；U、V獨立地為＞C=G、CR13R14、或NR13、O、或S，其中不形成O—O、S—O、或S—S鍵；G是O；R1各獨立地為H、C1—C4烷基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、—CN、—NR9R10、—NR9COR10、C1—C4鹵代烷基、—COR10、—OR10或—S(O)nR12；R2各獨立地為—H、C1—C4烷基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、—CN、—NR9R10、—NR9COR10、C1—C4鹵代烷基、—COR10、—OR10或—S(O)nR12；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基，其中任何環(huán)烷基中的一個碳原子可用O、S或NR9置換，并且C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R6、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—CONR6R7、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；L是選自下述基團的連接基團CR42CR42CR42、CR42CR4=CR4、CR42CR42、CR4=CR4、CR42CR42B、CR4=CR4B；R4各獨立地選自—H、—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、芳基或雜芳基，其各自可任選地被下述官能團取代—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素，或者兩個R4一起形成一個或兩個羰基或硫代羰基；B是O、S(O)n或NR12；A1—A4是CR5；R5各獨立地為—H、C1—C10烷基、C1—C4鹵代烷基、C1—C4鹵代烷氧基、C2—C10烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11，其中C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、和C4—C12環(huán)烷基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C4烷基、C2—C4鏈烯基、C2—C4炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，其中兩個相鄰的R5可形成任選地含有1—2個O或SOn或1—3個N雜原子、并任選地被下述基團取代的5元—7元飽和或不飽和環(huán)C1—C4烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，并且所述環(huán)在環(huán)中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S鍵；R6和R7分別各獨立地為H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C8烷氧基烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)—、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)；R9和R10分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R11是C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C8烷氧基烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)、哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R12為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R13和R14分別各獨立地為H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)—、—COR12、—CO2R8、—CONR9、S(O)nR12；芳基是苯基或萘基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；雜芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或吲唑基，所述雜芳基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；雜環(huán)基是可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代的飽和或部分飽和雜芳基C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；n各獨立地為0、1或2。
3．權利要求1的化合物、和其異構體、其立體異構體、或其立體異構體的混合物、以及其可藥用鹽，其中獨立地或并行地Q是Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc；X是N或CR1；Y、Z獨立地為N或CR2；U、V獨立地為＞C=G、CR13R14、或NR13、O、或S，其中不形成O—O、S—O、或S—S鍵；G是O；R1各獨立地為H、C1—C4烷基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、—CN、—NR9R10、—NR9COR10、C1—C4鹵代烷基、—COR10、—OR10或—S(O)nR12；R2各獨立地為—H、C1—C4烷基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、—CN、—NR9R10、—NR9COR10、C1—C4鹵代烷基、—COR10、—OR10或—S(O)nR12；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基，其中任何環(huán)烷基中的一個碳原子可用O、S或NR9置換，并且C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10環(huán)烯基、C5—C10環(huán)烯基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R6、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—CONR6R7、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；L是選自下述基團的連接基團CR42CR42CR42、CR42CR4=CR4、CR42CR42、CR4=CR4、CR42CR42B、CR4=CR4B；R4各獨立地選自—H、—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、芳基或雜芳基，其各自可任選地被下述官能團取代—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素，或者兩個R4一起形成一個或兩個羰基或硫代羰基；B是O、S(O)n或NR12；A1—A4是CR5；R5各獨立地為—H、C1—C10烷基、C1—C4鹵代烷基、C1—C4鹵代烷氧基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11，其中C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、和C4—C12環(huán)烷基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C4烷基、C2—C4鏈烯基、C2—C4炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，其中兩個相鄰的R5可形成任選地含有1—2個O或SOn或1—3個N雜原子、并任選地被下述基團取代的5元—7元飽和或不飽和環(huán)C1—C4烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，并且所述環(huán)在環(huán)中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S鍵；R6和R7分別各獨立地為H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C8烷氧基烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)—、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)；R9和R10分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R11是C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C8烷氧基烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)、哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R12為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R13和R14分別各獨立地為H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1—C4烷基)—、—COR12、—CO2R8、—CONR9、—S(O)nR12；芳基是苯基或萘基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；雜芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或吲唑基，所述雜芳基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；雜環(huán)基是可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代的飽和或部分飽和雜芳基C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；n各獨立地為0、1或2。
4．權利要求1的化合物、和其異構體、其立體異構體、或其立體異構體的混合物、以及其可藥用鹽，其中Q是Ⅰa，且X是N。
5．權利要求4的化合物、和其異構體、其立體異構體、或其立體異構體的混合物、以及其可藥用鹽，其中Y和Z是N或CR2；R1各獨立地為—Me、—Et、鹵素、—CN、—CF3、—OMe、—SMe、—NHMe、—NMe2、—COMe、—SOMe、—SO2Me；R2為—H、—Me、鹵素；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基或C4—C10環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R10、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—CO2H、—CONR6R7；L是CH2CR42CR42、CR42CR4=CR4、CR42CR42、CR4=CR4、CR42CR42B、CR4=CR4B，其中R4是H，或C1—C2，其被下述官能團取代—CF3、—OMe、—COMe、—CO2Me、—CONHMe、—CN、—NMe2、—SMe、—SOMe、—SO2Me、鹵素，或者兩個R4一起形成羰基；B是O、S、SO、SO2、NH、NMe；A1—A4是CR5；R5各獨立地為—H、C1—C10烷基、C1—C4鹵代烷基、C1—C4鹵代烷氧基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C12環(huán)烷基烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11，其中C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C1o炔基、C3—C6環(huán)烷基、和C4—C10環(huán)烷基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C4烷基、C2—C4鏈烯基、C2—C4炔基、C3—C6環(huán)烷基C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，其中兩個相鄰的R5可形成任選地含有1—2個O或SOn或1—3個N雜原子、并任選地被下述基團取代的5元—7元飽和或不飽和環(huán)C1—C4烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，并且所述環(huán)在環(huán)中不合有任何S—S、O—O、S—O或N—S鍵；R6、R7、R9和R10分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R8各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基；R11是C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基。
6．權利要求4的化合物、和其異構體、其立體異構體、或其立體異構體的混合物、以及其可藥用鹽或其前藥，其中Y和Z是N；R1是—Me或鹵素；R2是—H、—Me、鹵素；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基或C4—C10環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R10、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—NHR6SO2R8、—CO2H、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CONR6R7；L是選自下述基團的連接基團CH2CH2CH2、CH2CH2、CH=CH、CH2CH2O；A1、A2、A3和A4各獨立地為被R5取代的碳；R5各獨立地為—H、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4烷氧基、—NO2、鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR11—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11；R6、R7、和R9分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R8、R11分別各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基。
7．權利要求4的化合物、和其異構體、其立體異構體、或其立體異構體的混合物、以及其可藥用鹽，其中所述化合物選自(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(7—氯—5—甲基磺?；?，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(7—氯—5—甲基—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(7—氯—5—乙基—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(7—氯—5—氰基—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(5—乙?；?—氯—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；4—(7—氯—5—甲硫基—2，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶；和4—(7—氯—5—甲基磺?；?，3—二氫—4—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]嘧啶。
8．權利要求1的化合物、和其異構體、其立體異構體、或其立體異構體的混合物、以及其可藥用鹽，其中Q是Ⅰa，且X是CR1
9．權利要求8的化合物、和其異構體、其立體異構體、或其立體異構體的混合物、以及其可藥用鹽，其中Y和Z是N或CR2；R1各獨立地為—Me、—Et、鹵素、—CN、—CF3、—OMe、—SMe、—NHMe、—NMe2、—COMe、—SOMe、—SO2Me；R2為—H、—Me、鹵素；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基或C4—C10環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、—SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R10、—NR7COR6、—CO2H、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7和—CONR6R7；L是選自下述基團的連接基團CH2CR42CR42、CR42CR4=CR4、CR42CR42、CR4=CR4、CR42CR42B、CR4=CR4B，其中R4是H，或C1—C2，其被下述官能團取代—CF3、—OMe、—COMe、—CO2Me、—CONHMe、—CN、—NMe2、—SMe、—SOMe、—SO2Me、鹵素，或者兩個R4一起形成羰基；R4各獨立地為—H、—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、芳基或雜芳基，其各自可任選地被下述官能團取代—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、鹵素，或者兩個R4一起形成一個或兩個羰基或硫代羰基；B是O、S、SO、SO2、NH、NMe；A1—A4是CR5；R5各獨立地為—H、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、—NO2、鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR11—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11，其中C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、和C4—C8環(huán)烷基烷基各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C4烷基、C2—C4鏈烯基、C2—C4炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4鹵代烷基、—NO2、鹵素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、和—S(O)nR11；R6、R7、R9和R10分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R8各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基；R11是C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基。
10．權利要求8的化合物、和其異構體、其立體異構體、或其立體異構體的混合物、以及其可藥用鹽，其中Y和Z是N；R1是—Me或鹵素；R2是—H、—Me、鹵素；R3是C1—C10烷基、C2—C10鏈烯基、C2—C10炔基、C3—C8環(huán)烷基或C4—C10環(huán)烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基，其各自可任選地被1—3個獨立地選自下述基團的取代基取代C1—C6烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、鹵素、C1—C4鹵代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R10、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—CO2H、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CONR6R7；L是選自下述基團的連接基團CH2CH2CH2、CH2CH2、CH=CH、CH2CH2O；A1、A2、A3和A4為各獨立地被R5取代的碳；R5各獨立地為—H、C1—C6烷基、C1—C4鹵代烷基、C2—C6鏈烯基、C2—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基、C1—C4烷氧基、—NO2、鹵素、—CN、C1—C4鹵代烷基、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR11—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11；R6、R7、和R9分別各獨立地選自H、C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6鏈烯基、C3—C6炔基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C7環(huán)烷基烷基；R8、R11分別各獨立地為C1—C4烷基、C1—C4鹵代烷基、C3—C6環(huán)烷基、C4—C8環(huán)烷基烷基。
11．權利要求8的化合物、和其異構體、其立體異構體、或其立體異構體的混合物、以及其可藥用鹽，其中所述化合物選自S—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5，7—二溴—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(5，7—二甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—乙基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5—溴—7—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5—溴—7—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5—溴—7—甲基—2，3—二氫—1H—吲哚基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5—溴—7—氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5—溴—7—氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(S)—4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—甲基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—乙基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—氰基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—甲硫基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—甲基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—乙基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(7—氯—5—氰基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—甲硫基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—甲基磺酰基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—甲氧基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—甲基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—乙基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—氰基—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(5—乙酰基—7—氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(7—氯—5—甲基磺?；?，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(5，7—二氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基甲基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；4—(5，7—二氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(甲氧基乙基)—3—甲氧基丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—4—(5，7—二氯—2，3—二氫—1H—吲哚—1—基)—1—[1—(氰基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(7—氯—5—甲氧基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(7—氯—5—甲基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(7—氯—5—乙基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(7—氯—5—氰基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(5—乙?；?—氯—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(7—氯—5—甲硫基—1H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；N—(7—氯—5—甲基磺?；?H—吲哚—1—基)—1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶；(R，S)—8—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；(R，S)—8—溴—1，2，3，4—四氫—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；(R，S)—8—氯—6—甲氧基—1，2，3，4—四氫—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；(R，S)—8—氯—6—氰基—1，2，3，4—四氫—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；(R，S)—8—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基磺酰基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；8—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；8—溴—1，2，3，4—四氫—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；8—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲氧基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；8—氯—6—氰基—1，2，3，4—四氫—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；8—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—(1—乙基丙基)—6—甲基磺?；?H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；6—乙?；?—氯—1，2，3，4—四氫—1—[1—(1—乙基丙基)—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—6—甲基喹啉；和(R，S)—5—溴—3，4—二氫—4—[1—[1—(甲氧基甲基)丙基]—6—甲基—1H—1，2，3—三唑并[4，5—c]吡啶—4—基]—7—甲基—2H—1，4—苯并噁嗪。
12．含有可藥用載體和治療有效量的如權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的化合物的藥物組合物。
13．治療哺乳動物的下述疾病的方法情感性障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭疼、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹、免疫抑制、阿爾茨海默氏病、胃腸道疾病、神經性食欲缺乏或其它飲食性障礙、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥、心血管疾病或心臟病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性緊張、肥胖癥、不育癥、頭部和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖癥，或包括但不限于CRF誘導或促進的疾病在內的、其治療可通過拮抗CRF而被影響或促進的疾病，該方法包括將治療有效量的如權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、1O或11所述的化合物對所述哺乳動物給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)促腎上腺皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑,以及其在哺乳動物中治療精神障礙和神經病、焦慮相關性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹和飲食性障礙以及治療免疫性疾病、心血管疾病或心臟病以及與精神病理性紊亂和緊張有關的結腸過敏中的應用。
文檔編號A61P25/00GK1278819SQ98810908
公開日2001年1月3日申請日期1998年9月1日優(yōu)先權日1997年9月2日
發(fā)明者A·G·阿瓦尼蒂斯, P·J·吉利甘, J·P·貝克, R·巴克塔瓦特查林申請人:杜邦藥品公司

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