專(zhuān)利名稱(chēng)：作為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(crf)拮抗劑的稠合嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二環(huán)衍生物、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物以及其在治療疾病中的用途。
第一個(gè)促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子(CRF)是從羊下丘腦分離得到并證實(shí)它是一種41個(gè)氨基酸的肽(Vale等，《科學(xué)》，2131394-397，1981)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，CRF能引起內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生顯著變化。據(jù)信CRF是促腎上腺皮質(zhì)激素(″ACTH″)、β-內(nèi)啡肽及其他阿片促黑激素皮質(zhì)素原("POMC″)衍生的肽從垂體前葉的基礎(chǔ)釋放和應(yīng)激-釋放的主要生理調(diào)節(jié)劑(Vale等人，《科學(xué)》，2131394-397，1981)。
除了刺激ATCH和POMC產(chǎn)生的作用外，CRF似乎是重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)任一并在綜合身體對(duì)應(yīng)激的全面反應(yīng)中起著重要作用。
直接向大腦給藥CRF可以引起與在暴露于應(yīng)激環(huán)境的動(dòng)物中所觀察到的相同的行為、生理和內(nèi)分泌反應(yīng)。
因此，臨床資料表明CRF受體拮抗體可能代表新的抗抑郁的和/或抗焦慮的藥物，可用于治療顯示出CRF分泌過(guò)多的神經(jīng)精神疾病。
最早的CRF受體拮抗劑是肽(參見(jiàn)，例如Rivier等，美國(guó)專(zhuān)利4,605,642；Rivier等，《科學(xué)》(science)，224889，1984)。盡管這些肽證實(shí)了CRF受體拮抗劑能夠減弱CRF的藥理學(xué)應(yīng)答，但是CRF肽受體拮抗劑存在著肽療法的常見(jiàn)缺點(diǎn)，包括缺乏穩(wěn)定性和口服活性有限。最近報(bào)道了小分子CRF受體拮抗劑。
WO 95/10506公開(kāi)了一種具有一般CRF拮抗劑活性的通式(A)結(jié)構(gòu)的化合物
其中Y可以是CR29；V和Z可以是氮原子和碳原子，R3可以是一種胺衍生物和R4可以和R29共同組成5員環(huán)，以及當(dāng)R29為-CH(R30)時(shí)可以是-CH(R28)。但并沒(méi)有具體公開(kāi)上述定義的化合物。
WO 95/33750也公開(kāi)了一種具有CRF拮抗劑活性的通式(B)結(jié)構(gòu)的化合物， 其中A和Y可以是氮原子和碳原子和B可以是一種胺衍生物。
通式(B)化合物及其制備方法包括在WO 95/33750的實(shí)驗(yàn)部分中，其特征在于當(dāng)其中的5員環(huán)為飽和環(huán)時(shí)，環(huán)上除Y以外的其他原子上至少有一個(gè)非氫取代基。
WO 98/08846也公開(kāi)了一種具有CRF拮抗劑活性的通式(C)結(jié)構(gòu)的化合物， 其中A可以是氮原子，G可以是氮原子或碳原子，B可以是氨基衍生物及其他定義的基團(tuán)。
通式(C)化合物，其中A可以是氮原子和B可以是氨基衍生物，其制備方法包括在WO 98/08846的實(shí)驗(yàn)部分，其特征在于當(dāng)其中的6員環(huán)為飽和環(huán)時(shí)，環(huán)上除G以外的其他原子上至少有一個(gè)非氫取代基。
由于CRF的生理學(xué)重要性，發(fā)展具有顯著的與CRF受體結(jié)合活性并且可以拮抗CRF受體的小分子仍然是向往的目標(biāo)。這些CRF受體拮抗劑可以用于治療內(nèi)分泌、精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)的病癥或疾病，包括一般的與應(yīng)激相關(guān)的疾病。
雖然通過(guò)給藥CRF受體拮抗劑來(lái)調(diào)節(jié)CRF已取得很大進(jìn)展，但技術(shù)上仍需要有效的小分子CRF受體拮抗劑。此外還需要含有所述CRF受體拮抗劑的藥物組合物以及使用該拮抗劑治療例如與應(yīng)激相關(guān)的病癥的方法。本發(fā)明滿(mǎn)足了這些需要，并且具有其它相關(guān)優(yōu)點(diǎn)。
特別地，本發(fā)明涉及一種新的化合物，它是對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子(CRF)受體具有特異性和有效的拮抗劑。
本發(fā)明提供了通式(I)化合物，包括其立體異構(gòu)體、前藥以及藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物。
其中R是芳基或雜芳基，它們可以被1到4個(gè)選自如下基團(tuán)取代鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，鹵代C1-C6烷氧基，-COR4，硝基，-NR9R10，氰基，和基團(tuán)R5；R1是氫，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，鹵代C1-C6烷基，鹵代C1-C6烷氧基，鹵素，NR9R10或氰基；R2是氫，C3-C7環(huán)烷基，或基團(tuán)R6；R3具有和R2相同定義，但R2和R3不同為氫；或者R2和R3與N共同構(gòu)成一個(gè)飽和或不飽和雜環(huán)，它可被1到3個(gè)R7基團(tuán)取代，或R2和R3與N共同構(gòu)成一個(gè)5-10員雜芳基，其中5員雜芳基包含至少一個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子和6-10員雜芳基包含1至3氮原子且其中所述5-10員雜芳基可以被1到3個(gè)R7基團(tuán)取代；R4是C1-C4烷基，-OR9或-NR9R10；R5是5-6員雜環(huán)，它可以是飽和的或可以含有1到3個(gè)雙鍵，并可被1個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代；R6是一個(gè)可以被一個(gè)或多個(gè)選自如基團(tuán)取代的C1-C6烷基C3-C7環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，鹵代C1-C6烷氧基，羥基，鹵代C1-C6烷基；R7是R5，R6，C3-C7環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，羥基，鹵素，硝基，氰基，C(O)NR9R10，苯基，且可被1到4個(gè)R8基團(tuán)取代；R8是C1-C6烷基，鹵代C1-C2烷基，鹵素，硝基，C1-C6烷氧基或氰基；R9是氫或C1-C6烷基；R10與R9定義相同；X是碳原子或氮原子；n是1或2。
本發(fā)明的游離堿氨基化合物的酸加成鹽可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中的眾所周知方法制備，并可從有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成。適宜的有機(jī)酸包括馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，富馬酸，安息香酸，抗壞血酸，琥珀酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，乙酸，草酸，丙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，乳酸，扁桃酸，肉桂酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，乙醇酸，谷氨酸，以及苯磺酸。適宜的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，以及硝酸。因此，式(I)化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”將包括任何和所有可接受的鹽的形式。
溶劑化物可以是，例如，水合物。
下文所述內(nèi)容涉及本發(fā)明化合物包括具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
此外，前藥也包含在本發(fā)明的內(nèi)容中。前藥是指在被給藥病患者后在其體內(nèi)能夠釋放具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物的任何以共價(jià)鍵合的載體。前藥通常是通過(guò)裂解修飾，或者常規(guī)處理，或者在體內(nèi)的方式對(duì)其功能基團(tuán)進(jìn)行修飾來(lái)制備的，得到母體化合物。前藥包括，例如，本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基、巰基與任何基團(tuán)鍵合，并且在其對(duì)病人給藥后，該基團(tuán)被裂解，形成羥基、氨基、巰基。因此，前藥的代表性化合物包括(但不局限于)化合物(I)中羥基，巰基和氨基官能團(tuán)的乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。更進(jìn)一步，在其為羧酸(-COOH)時(shí)，可使用其酯的形式，例如甲酯，乙酯等。
關(guān)于其立體異構(gòu)體，具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物可能含有手性中心，并可能存在內(nèi)消旋體、外消旋體混合物以及獨(dú)立的對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明中。更進(jìn)一步地，可能以其多晶型物存在的化合物(I)的一些結(jié)晶形式也包含在本發(fā)明中。
術(shù)語(yǔ)C1-C6烷基在本發(fā)明中以基團(tuán)或者其中一部分使用時(shí)，表示含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基；例如上述基團(tuán)包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基或者己基。
術(shù)語(yǔ)C3-C7環(huán)烷基是指含有3至7個(gè)碳原子的非芳香單環(huán)烴環(huán)，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或者環(huán)庚基；并且不飽和環(huán)烷基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基等。
術(shù)語(yǔ)鹵素是指氟原子，氯原子，溴原子或者碘原子。
術(shù)語(yǔ)鹵代C1-C6烷基或鹵代C1-C2烷基是指具有一個(gè)或者多個(gè)碳原子且其中至少一個(gè)氫原子被鹵原子取代的烷基，例如三氟甲基等。
術(shù)語(yǔ)C2-C6烯基定義為含有一個(gè)或者多個(gè)雙鍵以及2到6個(gè)碳原子的直鏈或支烴基，例如，乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基或者3-己烯基等。
術(shù)語(yǔ)C1-C6烷氧基可以是直鏈或者支鏈烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丙-2-氧基，丁氧基，丁-2-氧基或者甲基丙-2-氧基等。
術(shù)語(yǔ)鹵代C1-C6烷氧基可能是被至少被一個(gè)鹵素，優(yōu)選氟原子取代如前所定義C1-C6烷氧基，例如OCHF2，或者OCF3.
術(shù)語(yǔ)C2-C6炔基定義為含有一個(gè)或者多個(gè)三鍵以及2到6個(gè)碳原子的直鏈或支烴基，包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基等。
術(shù)語(yǔ)芳基是指芳香碳環(huán)基，例如苯基、聯(lián)苯基或者萘基。
術(shù)語(yǔ)雜芳基是指5-10員芳香雜環(huán)，且含有至少一個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，并且含有至少一個(gè)碳原子，包括單環(huán)或者多環(huán)系統(tǒng)。
代表性雜芳基包括(但不限于)呋喃基，苯氧基呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，異吲哚基，氮雜吲哚基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，噁唑基，異噁唑基，苯并噁唑基，吡唑基，咪唑基，苯并咪唑基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，1，2-二氮雜萘基，2，3-二氮雜萘基和喹唑啉基。
術(shù)語(yǔ)雜環(huán)是指5-7員單環(huán)或者7-10員多環(huán)基雜環(huán)基，可以是飽和的，不飽和的或者芳香性的，并且含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中的氮和硫的雜原子可任選地被氧化，并且其中的氮雜原子可被任選地季銨鹽化，包括與苯環(huán)稠合的二環(huán)或者三環(huán)(或者)更多雜環(huán)。雜環(huán)也可通過(guò)雜原子和碳原子相連。雜環(huán)還包括如上所定義的雜芳基。因此，除了前面所列舉的雜芳基外，雜環(huán)還包括(但不限于)嗎啉基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，哌啶基，乙內(nèi)酰脲基，戊內(nèi)酰胺基，環(huán)氧乙烷基，環(huán)氧丁烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫吡啶基，四氫嘧啶基，四氫噻吩基，四氫噻喃基，四氫嘧啶基，四氫噻吩基，四氫噻喃基等。
根據(jù)上述定義，術(shù)語(yǔ)5-6員雜環(huán)是指，含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，O，S的雜原子，且其中N和S可任選地被氧化，N可任選地被季銨鹽化的，飽和或不飽和或芳香性的5-6員單雜環(huán)。雜環(huán)還包括前面所定義的雜芳環(huán)。雜環(huán)可通過(guò)雜原子與碳原子相連。因此，該術(shù)語(yǔ)包括(但不限于)嗎啉基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，三唑基，咪唑基，噁二唑基，噁唑基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，哌啶基，乙內(nèi)酰脲基，戊內(nèi)酰胺基，環(huán)氧乙烷基，環(huán)氧丁烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫吡啶基，四氫嘧啶基，四氫噻吩基，四氫噻喃基，四氫嘧啶基，四氫噻吩基，四氫噻喃基等。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，當(dāng)如上定義的通式(I)化合物中n為1時(shí)，本發(fā)明的CRF受體拮抗劑具有結(jié)構(gòu)(Ia)，而，當(dāng)如上定義的通式(I)化合物中n為2時(shí)，本發(fā)明的CRF受體拮抗劑具有結(jié)構(gòu)(Ib)，其中R，R1，R2和R3如上定義。
本發(fā)明其他代表性的化合物包括通式(I)，(Ia)和(Ib)結(jié)構(gòu)的化合物，其中R2和R3與N共同構(gòu)成飽和或不飽和雜環(huán)，它可被1到3個(gè)R7基團(tuán)取代或R2和R3與N共同構(gòu)成一個(gè)5-10員雜芳基，其中5員雜芳基包含至少一個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子，和6-10員雜芳基包含1至3氮原子且其中所述5-10員雜芳基可以被1到3個(gè)R7基團(tuán)取代，其中R7如上定義。
基于X的不同選擇，本發(fā)明的CRF受體拮抗劑包括具有通式(Ia-1)，(Ia-2)，(Ib-1)，(Ib-2)結(jié)構(gòu)的化合物。
本發(fā)明的更具體實(shí)施方案包括但不限于，具有通式(Ia-1)，(Ia-2)，(Ib-1)和(Ib-2)結(jié)構(gòu)的化合物，其中基團(tuán)NR2R3代表一個(gè)仲胺或叔胺。
特別優(yōu)選化合物(1-1)，(1-2)，(1-3)，(1-4)，(1-5)，(2-1)，(2-2)，(2-3)，(3-1)，(3-2)，(3-3)，(4-1)，(4-2) 其中R1，R2，R如上定義，在實(shí)驗(yàn)部分給出了這些化合物的實(shí)施例。
本發(fā)明更具體的實(shí)施方案包括，但不限于，具有通式(Ia-1)，(Ia-2)，(Ib-1)和(Ib-2)的化合物，其中基團(tuán)NR2R3為5-6員雜環(huán)。
特別優(yōu)選式(1-6)，(1-7)，(1-8)，(1-9)，(1-10)，(1-11)，(1-12)，(2-4)，(2-5)和(3-4)化合物
其中R1，R和R7如前定義。
在實(shí)驗(yàn)部分給出了這些化合物的實(shí)施例。
本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案包括，但不限于，具有通式(I)；(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)；(Ia-1)，(Ia-2)，(Ib-1)，(Ib-2)，(Ic-1)，(Ic-2)，(Id-1)，(Id-2)，(1-1)，(1-2)，(1-3)，(1-4)，(1-5)，(1-6)，(1-7)，(1-8)，(1-9)，(1-10)，(1-11)，(1-12)，(2-1)，(2-2)，(2-3)，(2-4)，(2-5)，(3-1)，(3-2)，(3-3)，(3-4)，(4-1)和(4-2)結(jié)構(gòu)的化合物。
其中·R1是C1-C3烷基或者鹵代C1-C3烷基，優(yōu)選甲基或者三氟甲基；·R是芳基，選自2，4-二氯苯基，2-氯-4-甲基苯基，2-氯-4-三氟甲基苯基，2-氯-4-甲氧基苯基，2，4，5-三甲基苯基，2，4-二甲基-苯基，2-甲基-4-甲氧基苯基，2-甲基-4-氯苯基，2-甲基-4-三氟甲基，2，4-二甲氧基苯基，2-甲氧基-4-三氟甲基苯基，2-甲氧基-4-氯苯基，3-甲氧基-4-氯苯基，2，5-二甲氧基-4-氯苯基，2-甲氧基-4-異丙基苯基，2-甲氧基-4-三氟甲基苯基，2-甲氧基-4-異丙基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-三氟甲基-4-氯苯基，2，4-二-三氟甲基苯基，2-三氟甲基-4-甲基苯基，2-三氟甲基-4-甲氧基苯基，2-溴-4-異丙基苯基，4-甲基-6-二甲基氨基吡啶-3-基，3，5-二氯-吡啶-2-基，2，6-二甲氧基-吡啶-3-基和3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)胺(1-1-1)；[7-(2-溴-4-異丙基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-乙基丙基)胺(1-1-2)；[7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-丙基丁基)胺(1-1-3)；丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-4-基]乙基-胺(1-2-1)；[7-(2-溴-4-異丙基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁基乙基胺(1-2-2)；丁基-[7-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙基胺(1-2-3)；[7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁基乙基胺(1-2-4)；[7-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]環(huán)丙基甲基丙基胺(1-4-1)；[7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-環(huán)丙基甲基丙基胺(1-4-2)；[7-(2-溴-4-異丙基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]環(huán)丙基甲基丙基胺(1-4-3)；環(huán)丙基甲基[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]丙基胺(1-4-4)；7-(2，4-二氯苯基)-4-(2-乙基-哌啶-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-6-3)；7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-7-3)；7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-1)；7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-2)；7-(2-溴-4-異丙基苯基)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-6)；7-(2，4-二氯苯基)-4-(5-異丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-異丙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-7)；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-9)；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-11)；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-二甲氧基甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-15)；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-16)；4-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-18)；4-(4-溴吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-19)；7-(2，4-二氯苯基)-4-[3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-23)；7-(2，4-二氯苯基)-4-[3-(2-硝基苯基)-吡唑-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-24)；7-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶(1-10-30)；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-嗎啉-4-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫--5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶(1-10-31)；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶(1-10-32)；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶(1-10-33)；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-唑(oxalol)-5-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶(1-10-40)；7-(2，4-二氯苯基-2-甲基-4-(3-三氟甲基-(1，2，4)三唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并(2，3-d)嘧啶(1-11-2)；丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶-4-基]-乙基胺(2-2-5)；環(huán)丙基甲基[7-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶-4-基]-丙基-胺(2-3-5)；環(huán)丙基甲基[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶-4-基]-丙基胺(2-3-6)；7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶(2-5-1)；7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶(2-5-2)；[8-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-丙基丁基)胺(3-1-1)；丁基-[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙基胺(3-1-2)；環(huán)丙基甲基[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]丙基胺(3-1-3).
一般地，可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員已知的有機(jī)合成技術(shù)來(lái)制備式(I)結(jié)構(gòu)化合物，在實(shí)施例中也給出了代表性的方法。
可以通過(guò)后面所概述的一般方法來(lái)制備式(I)結(jié)構(gòu)化合物及其鹽和溶劑化物。在下面的描述中，除非另有說(shuō)明，基團(tuán)R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和n與前面關(guān)于式(I)化合物的定義是相同的。
可以由式(II)化合物與胺NHR2R3(III)反應(yīng)制備式(I)化合物，其中L是選自鹵素(優(yōu)選氯)或磺酸(如甲磺酸，甲苯磺酸，三氟甲磺酸)的活性殘基的離去基
反應(yīng)優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰氨中進(jìn)行，如果需要，可以在強(qiáng)堿如氫化鈉及加熱條件下進(jìn)行。
作為選擇，當(dāng)NR2R3為環(huán)時(shí)，化合物(II)可以與肼反應(yīng)，得到相應(yīng)的肼基衍生物然后環(huán)化得到期望的終產(chǎn)物(I)。
當(dāng)X為氮原子時(shí)，式(II)化合物相當(dāng)于式(IIa)化合物，它可通過(guò)環(huán)化式(IV)化合物來(lái)制備，其中p為1或2以及Ra是合適的氨基保護(hù)基。羥基的活化可以通過(guò)將其轉(zhuǎn)化為合適的離去基，如甲磺酸基(mesylate)來(lái)進(jìn)行?？梢栽诜琴|(zhì)子溶劑，如二氯甲烷中以及用酸，如三氟乙酸來(lái)對(duì)保護(hù)的氨基去保護(hù)。
環(huán)化反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃和在叔胺如三乙胺存在下進(jìn)行。
當(dāng)p為1時(shí)，式(IV)化合物相當(dāng)于式(IVa)化合物，它可以通過(guò)將式(V)化合物氧化為相應(yīng)的醛(VI)，然后還原為醇來(lái)制備。
可以在低溫如-78℃和在二氯甲烷等溶劑中，以臭氧進(jìn)行氧化反應(yīng)。
可以用例如硼氫化鈉和在甲醇等溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)。
當(dāng)p為2時(shí)，可以以合適的還原劑如二異丁基氫化鋁在普通條件下(非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，低溫如0℃)將式(VII)的醛還原得到式(IV)化合物。
可以通過(guò)式(VIII)化合物與磷內(nèi) 鹽進(jìn)行Wittig反應(yīng)來(lái)制備式(VII)化合物，其中R6為苯基或苯基衍生物，然后進(jìn)行酸(如氯化氫)水解。反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑如乙酰氰或醚如四氫呋喃中進(jìn)行。
可以通過(guò)氧化式(V)化合物得到醛(VIII)。
在低溫如-78℃和二氯甲烷等溶劑中，以臭氧進(jìn)行氧化反應(yīng)。
另一方面，可以由式(IX)化合物與胺(X)反應(yīng)制備式(IVc)化合物，其中Rb是合適的羥基保護(hù)基。
優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰氨中，及任選地在叔胺(如三乙基胺)存在下進(jìn)行反應(yīng)。
可以將式(IVc)化合物去保護(hù)然后如前面所述進(jìn)行羥基活化(如甲磺酸)然后進(jìn)行在原處環(huán)化。
可以使用合適的還原劑如二異丁基氫化鋁還原式(XI)化合物得到式(IX)化合物 可以將式(XII)化合物的羥基轉(zhuǎn)化為合適的離去基制備式(XI)化合物。例如可通過(guò)已知通用方法進(jìn)行鹵化反應(yīng)。因此，反應(yīng)可以使用PO(Hal)3(其中Hal優(yōu)選氯)處理來(lái)進(jìn)行。
可以通過(guò)式(XIII)化合物與胺(X)反應(yīng)，然后對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)得到式化合物(V)。
優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰氨中及在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下和加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)X為碳原子時(shí)，式(II)化合物相當(dāng)于式(IIb)化合物，它可通過(guò)將式(XIV)化合物的羥基轉(zhuǎn)化為離去基來(lái)制備。
例如，可通過(guò)已知通用方法進(jìn)行鹵化反應(yīng)。因此，反應(yīng)可以使用PO(Hal)3(其中Hal優(yōu)選氯)進(jìn)行。
可以通過(guò)式(XVI)化合物與乙脒(XV)的鹽(如鹽酸鹽)環(huán)化反應(yīng)制備式(XIV)化合物該反應(yīng)在C1-C4有機(jī)堿(如甲醇鈉)存在下和在有機(jī)溶劑如甲醇中進(jìn)行。
式(XVI)化合物可以由環(huán)化式(XVII)化合物得到，其中R11是直鏈或支鏈C1-C4烷基，且p如前定義。
可以在C1-C4醇鹽有機(jī)堿(如甲醇鈉)存在下和在非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰氨或甲苯中和20℃到100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。
可通過(guò)式(XVIII)化合物與式(XIX)化合物反應(yīng)制備式化合物(XVII)，其中L優(yōu)選溴或碘。
可以在低溫條件下如-78℃和在非質(zhì)子溶劑如醚溶劑(如四氫呋喃)中以及強(qiáng)堿如二異丙基氨基鋰存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。
另一方面，當(dāng)n為2是，式(XVIa)化合物相當(dāng)于式(XVI)化合物，它可通過(guò)如下圖解所示的方法由環(huán)己酮來(lái)制備。可以將其轉(zhuǎn)化為活潑的烯醇酯(如三氟甲磺酸酯，如Lai和McAllister等；Synth.Commun.；29；3；1999；p409)，然后與有機(jī)金屬衍生物(如硼酸衍生物，如Suzuki，Akira；《有機(jī)化學(xué)》(J.Org.Chem.)；58；8；1993；p 2201)偶合反應(yīng)得到R取代環(huán)己烯，然后可使用例如氯代過(guò)苯甲酸將其環(huán)氧化，并在酸條件下將其轉(zhuǎn)化為羰基(例如使用硫酸，如Crotti，P.等；《四面體》(Tetrahedron)；29；1973；p 155)。然后可使用強(qiáng)堿(如二異丙基氨基鋰)和酰化試劑(例如氰基甲酸乙酯)對(duì)所得的酮進(jìn)行羧甲基化。
或者，當(dāng)n為1是，式(XVIb)化合物相當(dāng)于式(XVI)化合物，它可以通過(guò)按照下圖解的方法制備，將2-氯-環(huán)戊酮與合適有R基的Grignard衍生物反應(yīng)，然后按照上述方法進(jìn)行羧甲基化。
式化合物(XI)，(XII)，(XIII)，(XVIII)和(XIX)或是已知化合物或可以用與對(duì)已知化合物所述的類(lèi)似方法來(lái)制備。
藥學(xué)上可接受的鹽也可通過(guò)常用方法由化合物(I)其他的鹽，包括其他藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)制備。
通過(guò)結(jié)晶或者蒸發(fā)合適的溶劑可以方便地將與溶劑分子結(jié)合的化合物(I)分離出來(lái)，并得到相應(yīng)的溶劑化物。
當(dāng)需要得到通式(I)化合物的某一特定的對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，可以通過(guò)用例如常用方法將通式(I)化合物相應(yīng)的對(duì)映體混合物拆分得到。因此可以使用手性HPLC方法從通式(I)外消旋化合物得到所需的對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記化合物，它們與通式I化合物及下面的化合物是相同的，但實(shí)際上其中的一個(gè)或者多個(gè)原子被與他們?cè)谧匀唤缰写嬖诘木哂胁煌淤|(zhì)量或者質(zhì)量數(shù)的原子所替換?？山Y(jié)合于本發(fā)明化合物中的同位素包括氫，碳，氮，氧，磷，氟，碘和氯的同位素，如3H，11C，14C，18F，123I和125I。
包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明的化合物以及所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明中摻入放射性同位素如3H，14C的同位素標(biāo)記化合物在藥物和/或基質(zhì)組織分布分析中是有用的。特別優(yōu)選氚，3H和碳-14，14C同位素因?yàn)樗鼈円子谥苽浜蜋z測(cè)。11C和8F同位素在PET(正電子發(fā)射X射線層析照相技術(shù))中特別有用，而125I同位素在SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化X射線層析照相技術(shù))中特別有用，所有這些都被用于大腦成像。此外，由于具有更長(zhǎng)的代謝穩(wěn)定性，例如提高體內(nèi)半衰期或降低必需的劑量，更重的同位素替代物，如氘，2H具有一定的治療優(yōu)勢(shì)，因此，在某些環(huán)境下它們優(yōu)選。一般可以通過(guò)下面圖解中和/或?qū)嵤├械姆椒ㄊ褂萌菀椎玫降耐凰貥?biāo)記試劑取代非同位素標(biāo)記試劑來(lái)制備本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物I及后面的化合物。
本發(fā)明CRF受體拮抗劑在包括CRF1受體和CRF2受體的CRF受體位點(diǎn)具有活性并且它可用于治療由CRF或CRF受體介導(dǎo)的疾病。
一個(gè)化合物作為CRF受體拮抗劑的效力可以通過(guò)各種試驗(yàn)方法進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明適宜的CRF拮抗劑可以抑制CRF與其受體的特異性結(jié)合并具有拮抗與CRF相關(guān)的活性。通式(I)化合物可以通過(guò)一種或多種被一般為此可接受的試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)其作為CRF拮抗劑的活性，包括(但不限于)DeSouza等(《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J.Neuroscience)788，1987)和Battaglia等(《突觸》(Synapse)1572，1987)所公開(kāi)的方法。
可以使用類(lèi)似的閃爍近似技術(shù)(SPA)來(lái)進(jìn)行CRF-受體結(jié)合測(cè)試。配體連接在用來(lái)表達(dá)CRF受體的重組體膜上，CFR受體又連接在涂有麥桿菌凝集素的SPA珠上。在實(shí)驗(yàn)部分將公開(kāi)實(shí)驗(yàn)的具體內(nèi)容。
就CRF受體結(jié)合親和性而言，本發(fā)明的CRF受體拮抗劑具有小于10μm的Ki值。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CRF受體拮抗劑具有0.1nM-10μm的Ki值。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中具有小于1μm的Ki值和一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案具有小于0.1μm的Ki值。如下面更具體描述的那樣，本發(fā)明中的代表性的化合物的Ki值都通過(guò)實(shí)施例5中所述的方法進(jìn)行了測(cè)定。
具有小于1μm的Ki值的優(yōu)選的化合物是編號(hào)為1-10-9，1-10-11，1-10-16，1-10-19，1-10-23，1-10-24，1-10-31，1-10-32，1-10-33，1-10-40，1-11-2，2-2-5，2-3-5，2-3-6和2-5-2的化合物。
具有小于0.1μm的Ki值的更優(yōu)選的化合物是編號(hào)為1-1-1，1-1-2，1-1-3，1-2-1，1-2-2，1-2-3，1-2-4，1-4-1，1-4-2，1-4-3，1-4-4，1-6-3，1-7-3，1-10-1，1-10-2，1-10-6，1-10-7，1-10-15，1-10-18，1-10-30，2-5-1，3-1-1，3-2-1和3-3-1的化合物。
本發(fā)明的化合物可用來(lái)治療與CRF受體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。特別地，它可用于治療和預(yù)防伴隨有或者不伴隨有精神病癥、緊張癥、抑郁癥、非典型病癥或產(chǎn)后發(fā)作癥特征的包括兩極性抑郁癥、多極性抑郁癥、單發(fā)或復(fù)發(fā)抑郁癥等主要的抑郁疾病，用于治療焦慮癥和恐慌癥。其他的情緒疾病涵蓋了主要的抑郁疾病，包括伴隨有或者不伴隨有非典型特征的有早期和后期發(fā)作的精神抑郁癥，神經(jīng)壓抑癥、外傷性抑郁癥和社會(huì)恐懼癥；伴隨早期和后期發(fā)作特征并伴隨情緒低落的早老性癡呆(Alzheimer氏癡呆)；由情緒沮喪引起的心血管異常；由酒精、安非他明、可卡因、迷幻劑、鴉片、苯環(huán)己哌啶、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑、抗焦慮劑和其他藥劑所引起的精神疾??；抑郁性精神分裂癥；以及抑郁型調(diào)節(jié)紊亂。主要的抑郁病癥還可能引起一般的疾病，包括但不限于，心肌梗塞、糖尿病、流產(chǎn)或早產(chǎn)等。
本發(fā)明的化合物還是一種有用的止痛劑。特別地，它們可用于治療外傷疼痛如術(shù)后疼痛；撕裂性外傷疼痛如鰓狀神經(jīng)叢；慢性疼痛如骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或者鱗蘚關(guān)節(jié)炎等；神經(jīng)疼痛如后皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、部分或脈間神經(jīng)痛、纖維神經(jīng)痛、灼痛、外神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)疾病、化療引起的神經(jīng)疾病、與艾滋病相關(guān)的神經(jīng)疾病、枕骨神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、反射性交叉神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、幻肢疼痛；各種頭痛如偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、顳下頜疼痛、上頜竇疼痛、集束性頭痛；牙痛；癌痛；源于內(nèi)臟的疼痛；腸胃痛；神經(jīng)誘發(fā)痛；運(yùn)動(dòng)傷痛；痛經(jīng)；月經(jīng)痛；腦膜炎；蛛網(wǎng)膜炎；肌肉骨骼痛；背部輕微疼痛，如脊髓狹窄；圓盤(pán)脫落；坐骨神經(jīng)痛；咽痛；脊椎骨愈合；痛風(fēng)；燒傷；結(jié)疤痛；騷癢；以及丘腦痛如中風(fēng)性丘腦痛。
本發(fā)明的化合物還被用于治療進(jìn)食和食欲功能紊亂以及食欲減退、神經(jīng)性食欲缺乏和易餓癥等疾病。
本發(fā)明的化合物還被用于治療睡眠疾病，包括dysomnia，失眠，睡眠窒息，嗜睡和生理節(jié)奏紊亂(circadian ritmic disorders)。
本發(fā)明的化合物也用于治療和預(yù)防認(rèn)知疾病。認(rèn)知疾病包括癡呆癥，健忘癥以及其他沒(méi)有特別具體說(shuō)明的認(rèn)知疾病。
此外，本發(fā)明的化合物還用作那些沒(méi)有認(rèn)知和/或記憶缺陷的健康人的認(rèn)知和/或記憶加強(qiáng)劑。
本發(fā)明的化合物還被用于治療對(duì)一些物質(zhì)的依賴(lài)性和耐受性。例如，它們可用于對(duì)煙堿，酒精，咖啡因，苯環(huán)己基哌啶(苯環(huán)己基哌啶類(lèi)似化合物)的依賴(lài)性的治療；或者用于治療對(duì)鴉片劑(如大麻，海洛因，嗎啡)或者苯并二氮雜庚因的依賴(lài)性和耐受性治療；也可用于古柯堿，鎮(zhèn)靜劑(sedativeipnotic)，安非他明或安非他明相關(guān)藥物(如右旋安非他明，甲基安非他明)或其組合物的成癮性疾病治療。
本發(fā)明的化合物還有用作抗炎制劑，特別地，它用于哮喘，流感，慢性支氣管炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥；胃腸道炎癥疾病如節(jié)段性回腸炎(Crohn)病、大腸潰瘍、腸炎(IBD)以及非甾族抗炎藥物引起的疾病；皮膚疾病如皰疹和濕疹；膀胱炎癥如膀胱炎和嚴(yán)重的失禁癥；以及眼部和牙部炎癥的治療。
本發(fā)明的化合物還用于治療過(guò)敏性疾病的治療，特別地用于皮膚過(guò)敏如風(fēng)疹和氣道過(guò)敏如鼻炎。
本發(fā)明的化合物還被用于治療嘔吐，例如反胃，惡心和嘔吐。嘔吐包括急性嘔吐，延時(shí)嘔吐和定時(shí)嘔吐。本發(fā)明的化合物可用于由任何原因所引起的嘔吐。例如，嘔吐可以是由于藥物引起的，例如腫瘤化療劑，例如烷基化試劑如環(huán)磷酰胺、亞硝基脲氮芥、洛莫司汀和苯丁酸氮芥；細(xì)胞毒抗生素如更生霉素、多柔比星、絲鏈霉素C和爭(zhēng)光霉素；抗代謝物如阿糖胞苷、甲胺喋啉、和5-氟尿嘧啶；長(zhǎng)春花生物堿如依托泊苷，長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿；以及其他諸如順鉑，達(dá)卡巴嗪，甲芐肼和羥基脲；以及它們的組合物；放射治療如胸腔和腹部的放射治療，如癌癥的治療；中毒；毒素如由代謝紊亂或者感染引起的疾病，如胃炎或細(xì)菌傳播或者濾過(guò)性毒菌引起的胃腸感染；懷孕；前庭疾病如運(yùn)動(dòng)疾病，眩暈，頭昏眼花，梅尼爾(Meniere’s)病；術(shù)后疾??；；腸胃阻塞；腸胃動(dòng)力消退；內(nèi)臟疼痛如心肌梗塞或者腹膜炎；偏頭痛；頭蓋間壓力增加；頭蓋間壓力降低(如恐高癥)；阿片止痛劑如嗎啡；和胃-食道逆呃，酸消化不良，飲食過(guò)度，胃泛酸，胃灼熱/反胃，心絞痛如偶發(fā)性心絞痛，夜間心絞痛，以及飲食所引起的心絞痛和胃弱的治療。
本發(fā)明的化合物特別用于胃腸疾病如腸躁動(dòng)綜合癥(IBS)；皮膚疾病如牛皮癬，騷癢和曬斑；血管疾病如咽痛，血管頭痛以及雷尼爾(Reynaud′s)??；大腦缺血如大腦血管痙攣伴隨蛛網(wǎng)膜下出血；纖維組織和膠原質(zhì)疾病如硬化病和嗜曙紅細(xì)胞纖維化；與免疫系統(tǒng)增強(qiáng)或減弱相關(guān)的疾病例如全身紅斑性肢痛病和風(fēng)濕疾病如纖維組織炎；和咳嗽的治療。
本發(fā)明的化合物特別使用于抑郁癥、焦慮癥和恐慌癥的治療。
抑郁癥包括伴隨有或者不伴隨有精神病癥、緊張癥、抑郁癥、非典型病癥或產(chǎn)后發(fā)作癥病征的包括單極性抑郁癥、雙極性抑郁癥、單發(fā)性抑郁癥和復(fù)發(fā)性抑郁癥，包括伴隨有或者不伴隨有非典型特征的有早期和后期發(fā)作病征的精神抑郁癥，和神經(jīng)壓抑癥、外傷性抑郁癥和社會(huì)恐懼癥；伴隨早期和后期發(fā)作特征并伴隨情緒低落的早老性癡呆(Alzheimer氏癡呆)；由情緒沮喪引起的心血管異常；由酒精、安非他明、可卡因、迷幻劑、鴉片、苯環(huán)己哌啶、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑、抗焦慮劑和其他藥劑所引起的精神疾??；抑郁性精神分裂癥等主要的抑郁癥。
本發(fā)明的化合物被用于伴隨腦中風(fēng)、血栓中風(fēng)、出血性中風(fēng)、大腦缺血、大腦血管痙攣、血糖過(guò)低、組織缺氧、缺氧癥、圍產(chǎn)期暈厥心博停止的神經(jīng)毒素引起的損傷的治療。
因此，本發(fā)明提供了用于治療疾病，尤其是用于人藥的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供了通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在制備治療由CRF介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物，包括人的特別是由CRF介導(dǎo)的疾病的方法，包括給藥有效劑量的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
所述的治療方法還包括緩解或預(yù)防上述癥狀。
化合物(I)可以以原料藥形式，優(yōu)選作為藥物制劑中的活性成為給藥。
因此，本發(fā)明還提供了一種包括了至少一種通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的藥物組合物并做成可通過(guò)任意常規(guī)途徑給藥的制劑。優(yōu)選將上述組合物制成適合給藥的形式，特別地是作為人藥，并且能夠通過(guò)常用方法使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制成相應(yīng)的制劑。
化合物(I)可以配制成口服給藥、口腔含化給藥、腸道外給藥、局部給藥(包括眼部和鼻腔)、長(zhǎng)效制劑或直腸給藥或者一種適宜的通過(guò)吸入或吹入(通過(guò)口或鼻)方式給藥的合適形式。
對(duì)口服給藥，藥物組合物可以是以通過(guò)常用方法添加藥學(xué)上可接受的賦形劑如粘結(jié)劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯或羥基丙基甲基纖維素)，填充劑(如乳糖、微晶纖維素或者磷酸氫鈣)，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或硅土)，分散劑(如馬鈴薯淀粉或乙醇酸鈉粉)，或者濕潤(rùn)劑(如月桂基磺酸鈉)所制成的片劑或膠囊。可以使用本領(lǐng)域熟知的方法制作片劑。液體口服制劑可以是例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，也可以是干藥，在服用前與水或者其他合適賦形劑配制成使用形式。上述液體制劑可以是通過(guò)常用方法添加藥學(xué)上可接受的添加劑制備。所述添加劑有如懸浮劑(如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或者氫化食用脂肪)，乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯樹(shù)脂)，非水賦形劑(如杏仁油、油脂、乙醇或者分餾植物油)，以及防腐劑(如對(duì)-羥基苯甲酸甲基或丙基酯或者山梨酸)。在合適情況下制劑中也可含有緩沖鹽、香料、色素和甜味劑。
口服制劑可以制成合適的形式以控制活性化合物的釋放。
口腔含化給藥時(shí)該組合物可以制成片劑或其他通用的形式。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)藥丸注射或者連續(xù)灌注的方式制成腸道外給藥的形式。注射用制劑可以是單位劑量形式如在安碚瓶或者在多劑量容器中加入適量的防腐劑。該組合物可以是以在水狀或油狀賦形劑中的懸浮液、溶液或者乳液，并且可能含有某種配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為選擇，活性成分可以是粉末狀，在使用前和適宜的賦形劑如無(wú)菌熱原質(zhì)-水配制成使用形式。
本發(fā)明的化合物也可以配制成藥膏、藥霜、藥膠、洗液、陰道栓、氣溶膠或滴劑(例如眼、耳或鼻滴劑)的局部給藥形式。藥膏和藥霜可以在水狀或油狀賦形劑中加入合適的增稠劑和/或膠凝劑制成。對(duì)眼部給藥的藥膏可以是以無(wú)菌方式使用無(wú)菌成分制得的。
洗液可用水或油性賦形劑配制，一般還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。滴劑可用水或非水賦形劑配制，還包含一種或多種分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑或懸浮劑。它們還可含有防腐劑。
本發(fā)明的化合物還可以制成直腸給藥的形式，如栓劑或者保留灌腸劑，例如含有常用栓劑賦形劑如可可油和其他甘油酯。
本發(fā)明的化合物還可制成長(zhǎng)效制劑。這些長(zhǎng)效制劑可以通過(guò)植入方式(例如皮下或者肌內(nèi))或者通過(guò)肌肉注射方式給藥。因此，本發(fā)明的化合物可以與合適的聚合物或者憎水材料(例如在可接受的油中以乳劑形式)或離子交換樹(shù)脂，或以微溶性衍生物例如微溶性鹽一起制成制劑。
對(duì)鼻內(nèi)給藥，本發(fā)明的化合物可以制成通過(guò)合適計(jì)量的單一劑量設(shè)備給藥的溶液，或者制成用合適的傳送設(shè)備給藥的與合適的載體的粉末混合物。
本發(fā)明化合物的建議劑量為1至約1000mg/天。應(yīng)當(dāng)知道必須根據(jù)病人的年齡和狀況來(lái)按照規(guī)律調(diào)整日常的用量。而精確的劑量應(yīng)遵照主治醫(yī)生或獸醫(yī)的判斷。還應(yīng)根據(jù)用藥途徑和所特別選定的藥物來(lái)確定劑量。
因此，腸道外給藥每日的劑量通常在1至約100mg，優(yōu)選1至80mg每天。對(duì)口服給藥，每天的劑量通常在1至300mg范圍內(nèi)，如1至100mg。
實(shí)施例在下面的中間體和實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明熔點(diǎn)(m.p.)使用Gallenkamp熔點(diǎn)儀測(cè)定且未經(jīng)校正，所有溫度以℃為單位。紅外光譜使用FT-IR儀測(cè)定。質(zhì)子核磁共振(1H-NMR)波譜在400MHz下記錄，化學(xué)位移記錄的是相對(duì)內(nèi)標(biāo)Me4Si的低磁場(chǎng)(d)的ppm值，并且被標(biāo)記為單峰(s)，雙峰(d)，雙雙重峰(dd)，三重峰(t)，四重峰(q)或多重峰(m)。柱色譜是在硅膠柱上進(jìn)行的(Merck AG Darmstaadt，德國(guó))。在下面的內(nèi)容中還使用了如下縮寫(xiě)EtOAc＝乙酸乙酯，cHex＝環(huán)己烷，CH2Cl2＝二氯甲烷，Et2O＝乙醚，DMF＝N，N-二甲基甲酰氨，DIPEA＝N，N-二異丙基乙胺，MeOH＝甲醇，Et3N＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氫呋喃，DIBAL-H＝二異丁基氫化鋁，DMAP＝二甲基氨基吡啶，LHMDS＝六甲基二硅氮烷基鋰；Tlc表示在硅膠板上的薄層色譜，以及干燥指使用無(wú)水梳酸鈉干燥的溶液；r.t.(RT)指室溫。
中間體15-烯丙基-4，6-二羥基-2-甲基-嘧啶在0℃和N2氣氛下，向無(wú)水MeOH(100mL)分批加入鈉(2g)，當(dāng)金屬鈉消耗完之后，加入乙脒鹽酸鹽(8.4g)。攪拌10分鐘之后濾去NaCl沉淀。向游離乙脒溶液加入二乙基-烯丙基-丙二酸(6mL)且混合物在室溫下攪拌2天。使用濃鹽酸中和反應(yīng)混合物，過(guò)濾得白色固體狀標(biāo)題化合物(4.25g)。
NMR(1H，DMSO-d6)δ11.61(bs，2H)，5.75(m，1H)，4.92(m，1H)，4.84(m，1H)，2.94(d，2H)，2.19(s，3H)。
MS(m/z)166[M]+。
中間體25-烯丙基-4，6-二氯-2-甲基嘧啶中間體1(6.0g)與POCl3(70mL)混合并加熱回流3小時(shí)。所得溶液冷卻到室溫然后緩慢倒入冰/水(600mL)混合物中伴隨強(qiáng)烈攪拌。以EtOAc(3×50mL)萃取產(chǎn)物。以飽和NaHCO3(60mL)溶液和飽和鹽水(40mL)沖洗合并的有機(jī)萃取物，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。以快速色譜(硅膠，cHex100％)純化粗產(chǎn)物油得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(4.78g)。
NMR(1H，CDCl3)δ5.85(m，1H)，5.15(dq，1H)，5.11(dq，1H)，3.61(dt，2H)，2.67(s，3H)。
MS(m/z)202[M]+.2Cl；167[MH-Cl]+，1Cl。
中間體3(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2，4-二氯苯基)胺在N2氣氛下和0下，2，4-二氯苯胺(798mg)的無(wú)水THF(22mL)溶液與氫化鈉(礦物油溶液，95％，393mg)反應(yīng)15分鐘，然后加入中間體2(1g)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)然后以水(20mL)淬滅反應(yīng)。以乙酸乙酯(2×20mL)萃取產(chǎn)物，無(wú)水Na2SO4干燥和真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(硅膠，EtOAc/cHex4∶96)純化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(725mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.52(d，1H)，7.40(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.21(bs，1H)，5.90(m，1H)，5.26(m，2H)，3.58(m，2H)，2.57(s，3H)。
MS(m/z)327[M]+，3Cl。
中間體4(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2，4-二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯在N2氣氛下下，向中間體3(146mg)的無(wú)水CH2Cl2(11mL)溶液加入(Boc)2O(194mg)和DMAP(催化劑)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，以水(10mL)稀釋溶液并用EtOAc(3×15mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾并真空濃縮至干燥?？焖偕V(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)純化粗產(chǎn)物得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(164mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.47(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.17(d，1H)，5.75(tq，1H)，5.05(dd，1H)，4.97(dd，1H)，3.52(d，2H)，2.58(s，3H)，1.44(s，9H)。
IR(液體石蠟，cm-1)1729。
MS(m/z)428[MH]+，3Cl；372[MH-tBu+H]+，328[MH-Boc+H]+中間體5[6-氯-5-(2-羥基乙基)-2-甲基嘧啶-4-基]-(2，4-二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯在-78℃下，中間體4(160mg)的CH2Cl2(9mL)和CH3OH(1mL)溶液進(jìn)行臭氧氧化(5g.h-1)10分鐘，當(dāng)所有的烯丙基嘧啶消失后(根據(jù)TLC測(cè)定)，向反應(yīng)混合物先通入氧氣然后再通入氮?dú)馇逑?0分鐘。然后向冷卻的反應(yīng)混合物中加入NaBH4(56mg)和加熱至室溫。溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。然后用水(10mL)稀釋和并以CH2Cl2(3×10mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc85/15)純化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(120mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.49(d，1H)，7.37(d，1H)，7.23(dd，1H)，3.93(q，2H)，3.05(t，2H)，2.59(s，3H)，1.89(bs，1H)，1.45(s，9H)。
IR(液體石蠟，cm-1)3430，1717。
MS(m/z)432[MH]+，3Cl；454[MH+Na]+，332[MH-Boc+H]+中間體6甲磺酸2-{4-叔丁氧基羰基-(2，4-二氯苯基)氨基}-6-氯-2-甲基嘧啶-5-基}乙酯在室溫和N2氣氛下向中間體5(337mg)的無(wú)水CH2Cl2(15mL)溶液加入Et3N(545μl)和CH3SO2Cl(120μl)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后加入水(15mL)和EtOAc(15mL)，分層后再以EtOAc(2×15mL)萃取水層。以H2O(20mL)沖洗合并的有機(jī)萃取物，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc 75∶25)純化得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(327mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.49(d，1H)，7.34(d，1H)，7.26(m，1H)，4.52(t，2H)，3.24(t，2H)，2.98(s，3H)，2.58(s，3H)，1.45(s，9H)。
MS(m/z)510[MH]+，3Cl；532[MH+Na]+，454[MH-tBu+H]+，410[MH-Boc+H]+中間體7甲磺酸2-[4-氯-6-(2，4-二氯苯基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]-乙酯中間體6(327mg)的20％TFA溶液溶解于CH2Cl2(10mL)中并在室溫下攪拌2小時(shí)。真空去除溶劑然后以EtOAc(10mL)和NaHCO3飽和水溶液(10mL)分配殘液，并分層。以EtOAc(3×10mL)萃取水層，然后以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥得到白色固體狀標(biāo)題化合物(224mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.39(d，1H)，7.49(d，1H)，7.44(bs，1H)，7.34(dd，1H)，4.56(t，2H)，3.28(t，2H)，3.03(s，3H)，2.61(s，3H)。
MS(m/z)410[MH]+，3Cl。
中間體84-氯-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在室溫和N2氣氛下，向中間體7(224mg)的無(wú)水THF(10mL)溶液加入NaH(礦物油溶液，95％，20mg)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。用水(10mL)稀釋溶液和然后以乙酸乙酯(2×15mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc 75∶25)純化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(158mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.33(m，2H)，4.04(t，2H)，3.21(t，2H)，2.44(s，3H)。
MS(m/z)313[MH]+，3Cl。
中間體9(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2-溴-4-異丙基苯基)胺在N2氣氛下下，2-溴-4-異丙基-苯胺(422mg)的無(wú)水THF(3mL)溶液，與氫化鈉(礦物油溶液，80％，90mg)在0℃下反應(yīng)15分，然后加入中間體2(400mg)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)并以水(10mL)淬滅反應(yīng)。以乙酸乙酯(2×15mL)萃取產(chǎn)物，無(wú)水Na2SO4干燥。濾去固體和真空去除溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(硅膠，EtOAc/cHex 1∶99)純化得到透明油狀標(biāo)題化合物(360mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.37(d，1H)，7.41(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.14(bs，1H)，5.92(m，1H)，5.27-5.23(m，2H)，3.57(m，2H)，2.87(m，1H)，2.56(s，3H)，1.24(d，6H)。
MS(m/z)380[MH]+，1Cl，1Br。
中間體10(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2-溴-4-異丙基苯基)氨基甲酸叔丁酯在N2氣氛下向中間體9(271mg)的無(wú)水CH2Cl2(2mL)溶液加入(Boc)2O(218mg)和DMAP(催化劑)。在室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。用水(10mL)稀釋溶液并以CH2Cl2(3×15mL)萃取。以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥。以快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)純化粗產(chǎn)物得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(295mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.49(d，1H)，7.09(m，2H)，5.63(m，1H)，4.96(dd，2H)，3.50(d，2H)，2.87(m，1H)，2.60(s，3H)，1.43(s，9H)，1.23(d，6H)。
IR(液體石蠟，cm-1)1729。
MS(m/z)482[MH]+，1Cl，1Br。
中間體11(2-溴-4-異丙基苯基)-[6-氯-5-(2-羥基乙基)-2-甲基嘧啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯在-78℃下，中間體10(293mg)的無(wú)水CH2Cl2(1.8mL)和CH3OH(0.2mL)溶液進(jìn)行臭氧氧化(5g.h-1)30分鐘。當(dāng)所有的初始物料消失后(根據(jù)TLC，cHex/EtOAc 7∶3)，向反應(yīng)混合物先吹入氧氣然后吹入氮?dú)馇逑?0分鐘，冷卻反應(yīng)混合物并加入NaBH4(90mg)。然后加熱至22℃。溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。用水(10mL)稀釋溶液并以CH2Cl2(3×10mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 85∶15)得到透明油狀標(biāo)題化合物(260mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.49(d，1H)，7.25(d，1H)，7.12(dd，1H)，3.84(m，2H)，3.02(t，2H)，2.88(m，1H)2.61(s，3H)，1.8(bt，1H)，1.45(s，9H)1.23(d，6H)。
IR(液體石蠟，cm-1)1725，1708。
MS(m/z)486[MH]+，1Cl，1Br。
中間體12甲磺酸2-[4-(2-溴-4-異丙基苯基氨基)-6-氯-2-甲基嘧啶-5-基]乙酯在室溫和N2氣氛下向中間體11(261mg)的無(wú)水CH2Cl2(5mL)溶液中加入Et3N(380μl)和CH3SO2Cl(84μl)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)然后加入水(15mL)和CH2Cl2(15mL)進(jìn)行分配，相分離后再以CH2Cl2(2×15mL)萃取水層，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾并真空濃縮。殘留液溶解在20％TFA和CH2Cl2(2mL)中，然后在室溫下攪拌2小時(shí)，真空去除溶劑然后殘留物溶于EtOAc(10mL)和飽和NaHCO3(10L)中，相分離后以CH2Cl2(3×10mL)萃取水層，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾、真空濃縮至干燥得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(231mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.24(d，1H)，7.45(d，1H)，7.32(bs，1H)，7.22(dd，1H)，4.52(t，2H)，3.25(t，2H)，2.99(s，3H)，2.55(s，3H)，2.89(m，1H)，1.25(d，6H)。
MS(m/z)462[MH]+，1Cl，1Br。
中間體137-(2-溴-4-異丙基苯基)-4-氯-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在室溫和N2氣氛下向中間體12(231mg)的無(wú)水THF(4mL)溶液中加入NaH(礦物油溶液，80％，23mg)。反應(yīng)混合物在60℃下攪拌2小時(shí)，用水(10mL)稀釋溶液并以EtOAc(2×15mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc90∶10)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(145mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.24(m，2H)，4.02(t，2H)，3.19(t，2H)，2.91(m，1H)，2.43(s，3H)，1.26(d，6H)。
MS(m/z)366[MH]+，1Cl，1Br。
中間體14(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2，4-二-三氟甲基苯基)胺在室溫和N2氣氛下，將2，4-二-三氟甲基-苯胺(563mg)溶解于無(wú)水THF(4mL)，然后在0℃下與氫化鈉(礦物油溶液，80％，111mg)反應(yīng)15分鐘，然后加入中間體2(500mg)，混合物加熱回流3小時(shí)后以水(10mL)淬滅反應(yīng)。以EtOAc(3×15mL)萃取水層。以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，真空去除溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，EtOAc/cHex 4∶96)得到棕色油狀標(biāo)題化合物(260mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.55(d，1H)，7.88(bs，1H)，7.83(bd，1H)，7.19(bs，1H)，5.92(m，1H)，5.27(m，1H)，5.17(m，1H)，3.56(m，2H)，2.58(s，3H)。
MS(m/z)396[MH]+。
中間體15(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2，4-二-三氟甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯在室溫和N2氣氛下，向中間體14(435mg)的無(wú)水CH2Cl2(3mL)溶液加入(Boc)2O(336mg)和DMAP(催化劑)。在室溫下攪拌反應(yīng)40小時(shí)，用水(10mL)稀釋溶液并以EtOAc(3×15mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，真空濃縮至干燥，以快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc 96∶4)純化粗產(chǎn)物得到黃色油狀標(biāo)題化合物(460mg).
NMR(1H，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.83(d，1H)，7.55(d，1H)，5.90(m，1H)，5.18(dd，1H)，5.13(d，1H)，3.56(m，2H)，2.50(s，3H)，1.41(s，9H).
IR(液體石蠟，cm-1)1726。
MS(m/z)496[MH]+；440[MH-tBu+H]+；396[MH-BOC+H]+。
中間體16(2，4-二-三氟甲基苯基)-[6-氯-5-(2-羥基乙基)-2-甲基嘧啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯在-78℃下，中間體15(460mg)的無(wú)水CH2Cl2(9mL)和CH3OH(1mL)溶液臭氧氧化(5g.h-1)20分鐘。當(dāng)全部起始物料消失后(根據(jù)TLC，cHex/EtOAc7∶3)，向反應(yīng)混合物先通入氧氣然后通入氮?dú)馇逑?分鐘。向冷卻的反應(yīng)混合物加入NaBH4(137mg)然后將其加熱至22。溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后用水(10mL)稀釋并以CH2Cl2(3×10mL)萃取。以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體并真空蒸發(fā)溶劑至干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 9∶1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(385mg).
NMR(1H，CDCl3)δ7.96(bs，1H)，7.86(bd，1H)，7.74(d，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.07(td，2H)，2.49(s，3H)，2.21(bs，1H)，1.41(s，9H)。
IR(液體石蠟，cm-1)1724，1602。
MS(m/z)500[MH]+；444[MH-tBu+H]+；400[MH-Boc+H]+。
中間體17甲磺酸2-[4-(2，4-二-三氟甲基苯基氨基)-6-氯-2-甲基嘧啶-5-基]乙酯在室溫和N2氣氛下向中間體16(385mg)的無(wú)水CH2Cl2(5mL)溶液中加入Et3N(540μl)和CH3SO2Cl(120μl)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，加入水(15mL)和CH2Cl2(15mL)，進(jìn)行分層后以CH2Cl2(2×15mL)萃取水層.，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的萃取物，濾去固體，真空去除溶劑，粗產(chǎn)物溶解于20％TFA/CH2Cl2(4mL)然后在室溫下攪拌2小時(shí)，真空去除溶劑和在將殘留物溶解于EtOAc(10mL)和飽和NaHCO3(10mL)中，相分離后以EtOAc(3×10mL)萃取水層，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，真空去除溶劑。得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(322mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ9.09(bs，1H)，8.12(d，1H)，8.09(s，1H)，7.74(d，1H)，4.36(t，2H)，3.23(t，2H)，3.15(s，3H)，2.19(s，3H)。
IR(CDCl3，cm-1)1346，1177。
MS(m/z)478[MH]+。
中間體187-(2，4-二-三氟甲基苯基)-4-氯-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在室溫和N2氣氛下，向中間體17(320mg)的無(wú)水THF(8mL)溶液中加入NaH(礦物油溶液，80％，30mg)。反應(yīng)混合物在60攪拌2小時(shí)。然后用水(10mL)稀釋并以EtOAc(2×15mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體并真空蒸發(fā)溶劑至干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 90∶10)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(154mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.93(s，1H)，7.53(d，1H)，4.00(t，2H)，3.24(t，2H)，2.42(s，3H)。
MS(m/z)381[MH]+，1Cl。
中間體19(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2-氯-4-三氟甲基苯基)胺在N2氣氛下，2-氯-4-三氟甲基苯胺(480mgl)的無(wú)水THF(4mL)溶液，與氫化鈉(礦物油溶液，80％，111mg)在0℃反應(yīng)15分鐘，然后加入中間體2(500mg)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)然后以水(10mL)淬滅反應(yīng).。用EtOAc(3×15mL)萃取產(chǎn)物，無(wú)水Na2SO4干燥和真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，EtOAc/cHex 5∶95)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(401mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.80(d，1H)，7.67(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.45(bs，1H)，5.92(m，1H)，5.3 1-5.25(m，2H)，3.62(m，2H)，2.62(s，3H)。
MS(m/z)362[MH]+，2Cl。
中間體20(5-烯丙基-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2-氯-4-三氟甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯在N2氣氛下向中間體19(400mg)的無(wú)水CH2Cl2(3mL)溶液加入(Boc)2O(1.4eq，336mg)和DMAP(催化劑)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。用水(10mL)稀釋溶液并以EtOAc(3×15mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥，粗產(chǎn)物快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95/5)得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(462mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.36(d，1H)，5.76(m，1H)，5.05-4.93(m，2H)，3.53(d，2H)，2.60(s，3H)，1.46(s，9H)。
IR(液體石蠟，cm-1)1723。
MS(m/z)462[MH]+2Cl；406[MH-tBu+H]+；362[MH-BOC+H]+。
中間體21[6-氯-5-(2-羥基乙基)-2-甲基嘧啶-4-基]-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯中間體20(462mg)的CH2Cl2(9mL)和CH3OH(1mL)溶液在-78℃臭氧氧化(5g.h-1)20分鐘。當(dāng)所有的烯丙基嘧啶消失后(根據(jù)TLC，Hex/EtOAc 7∶3)，向反應(yīng)混合物先吹入氧氣然后吹入氮?dú)馇逑?分鐘，向冷卻的反應(yīng)混合物加入NaBH4(148mg)和然后加熱至22℃。溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后用水(10mL)稀釋并以CH2Cl2(3×10mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc90∶10)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(344mg)。
MR(1H，CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.57(d，1H)，7.51(dd，1H)，3.95(m，2H)，3.05(t，2H)，2.59(s，3H)，1.85(bs，1H)，1.46(s，9H)。
IR(液體石蠟，cm-1)1718，1672。
MS(m/z)466[MH]+；410[MH-tBu+H]+；366[MH-Boc+H]+。
中間體22甲磺酸2-[4-氯-6-(2-氯-4-三氟甲基苯基氨基)-2-甲基-嘧啶-5-基]乙酯在室溫和N2氣氛下，向中間體21(344mg)的無(wú)水CH2Cl2(5mL)溶液中加入Et3N(515μl)和CH3SO2Cl(110μl)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，然后加入水(15mL)和CH2Cl2(15mL)，進(jìn)行分層后再以CH2Cl2(2×15mL)萃取水層，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾并真空濃縮。將所得油狀物溶解于20％TFA的CH2Cl2(4mL)溶液中，在室溫下攪拌2小時(shí)，真空去除溶劑，將殘留物溶解于EtOAc(10mL)和飽和NaHCO3(10mL)并分層，以EtOAc(3×10mL)萃取水層，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(310mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.68(d，1H)，7.70(s，1H)，7.65(bs，1H)，7.58(d，1H)，4.55(t，2H)，3.27(t，2H)，2.99(s，3H)，2.61(s，3H)。
IR(CDCl3，cm-1)1323，1177。
MS(m/z)444[MH]+。
中間體234-氯-7-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶在室溫和N2氣氛下，向中間體22(310mg)的無(wú)水THF(8mL)溶液加入NaH(礦物油溶液，80％，32mg)，在60℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。用水(10mL)稀釋溶液并以EtOAc(2×15mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc90∶10)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(197mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.77(m，1H)，7.62-7.55(m，2H)，4.11(t，2H)，3.24(t，2H)，2.46(s，3H)。
MS(m/z)347[MH]+，312[M-Cl]+。
中間體24[6-氯-2-甲基-5-(2-氧乙基)-嘧啶-4-基]-(2，4-二氯苯基)氨基甲酸-叔丁酯在-78℃下，中間體4(300mg)的CH2Cl2(10mL)溶液臭氧氧化(5g.h-1)10分鐘，當(dāng)所有的烯丙基嘧啶消失后(TLC)，向反應(yīng)混合物先吹入氧氣然后吹入氮?dú)馇逑?0分鐘，然后向冷卻的反應(yīng)混合物加入(CH3)2S(256μl)和然后加熱至22℃。溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空去除溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 18.5∶1.5)得到標(biāo)題化合物(250mg)白色固體狀。
NMR(1H，CDCl3)δ9.59(s，1H)，7.77+7.57(d+d，1H)，7.47+7.37(dd+dd，1H)，7.47+7.41(d+d，1H)，3.83(s，2H)，2.46(s，3H)，1.33(bs，9H)。
IR(液體石蠟，cm-1)1729。
MS(m/z)430[MH]+，3Cl；452[MH+Na]+，330[MH-Boc+H]+。
中間體25[6-氯-5-(3-甲氧基烯丙基)-2-甲基嘧啶-4-基]-(2，4-二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯在0℃和N2氣氛下向攪拌過(guò)的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(198mg)在3mL干THF中的懸浮液中逐滴加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(2.8eq)。攪拌混合物10分鐘，然后加入中間體24(83mg)的干THF(1mL)溶液。將反應(yīng)混合物緩慢升至室溫并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。混合物用水(5mL)淬滅反應(yīng)并以EtOAc(3×8mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 9∶1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(39mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.50-7.47(s，1H)，7.28-7.15(dd/d，1+1H)，6.37-5.98(d，1H，J反式＝13Hz，J順式＝6Hz)，4.584.34(m，1H，J反式＝13Hz，J順式＝6Hz)，3.55-3.37(d，2H)，3.60-3.44(s，3H)，2.58-2.53(s，3H)，1.55(s，9H)。
MS(m/z)458[MH]+，3Cl；480[MH+Na]+，402[MH-tBu+H]+，358[MH-Boc+H]+。
中間體26[6-氯-2-甲基-5-(3-氧丙基)嘧啶-4-基]-(2，4-二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯在室溫下中間體25(39mg)與4mL 4∶1的THF-2N HCl混合物攪拌78小時(shí)，然后用H2O(4mL)稀釋混合物并以EtOAc(4×5mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 19∶1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(26mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ9.83(s，1H)，7.45(d，1H)，7.3-7.2(d/dd，2H)，3.00(m，2H)，2.92(m，2H)，2.55(s，3H)，1.41(s，9H)。
MS(m/z)444[MH]+，3Cl；466[MH+Na]+，344[MH-Boc+H]+。
中間體27[6-氯-5-(3-羥基丙基)-2-甲基嘧啶-4-基]-(2，4-二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯在室溫和N2氣氛下向中間體26(21mg)的無(wú)水CH3OH(1mL)溶液中加入NaBH4(4eq)。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，真空去除溶劑，將殘留物溶解于EtOAc(10mL)/H2O(10mL)，進(jìn)行分層，以EtOAc(3×10mL)萃取水層然后以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮得到白色固體狀標(biāo)題化合物(15mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.49(m，1H)，7.23(m，2H)，3.71(m，2H)，2.78(m，2H)，2.60(s，3H)，1.82(m，2H)，1.45(s，9H)。
MS(m/z)446[MH]+，3Cl；468[MH+Na]+，346[MH-Boc+H]+，390[MH-tBu+H]+。
中間體28甲磺酸3-{4-[叔丁氧基羰基(2，4-二氯苯基)氨基]-6-氯-2-甲基嘧啶-5-基}丙酯在室溫和N2氣氛下向中間體27(13mg)的無(wú)水CH2Cl2(1mL)溶液中加入Et3N(20μl)和CH3SO2Cl(4μl)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，反應(yīng)混合物用水(5mL)稀釋并以EtOAc(3×5mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 75/25)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(25mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.48(t，1H)，7.24(m，2H)，4.28(t，2H)，3.02(s，3H)，2.80(m，2H)，2.58(s，3H)，2.03(m，2H)，1.42(s，9H)。
MS(m/z)524[MH]+，3Cl；546[MH+Na]+，468[MH-tBu+H]+，424[MH-Boc+H]+。
中間體29甲磺酸3-[4-氯-6-(2，4-二氯苯基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]丙酯中間體28(50mg)的TFA 20％CH2Cl2(4mL)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，真空去除溶劑，將殘留物溶解于EtOAc(10mL)和飽和NaHCO3(10mL)并分層，以EtOAc(3×10mL)萃取水層然后以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥得到白色固體狀標(biāo)題化合物(40mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.49(d，1H)，7.44(d，2H)，7.31(dd，2H)，7.22(d，1H)，4.39(t，2H)，3.05(s，3H)，2.93(m，2H)，2.56(s，3H)，2.13(m，2H)。
MS(m/z)424[MH]+，3Cl。
中間體304-氯-8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶在室溫和N2氣氛下，向中間體29(40mg)的無(wú)水THF(2mL)溶液中加入NaH(礦物油溶液，95％，5mg)。混合物在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。用水稀釋溶液(8mL)并以EtOAc(2×8mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾和真空濃縮至干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 9∶1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(25mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.51(d，1H)，7.32(dd，2H)，7.20(d，2H)，3.60(m，2H)，2.87(m，3H)，2.29(s，3H)，2.13(m，2H)。
中間體31
2-(2，4-二氯苯基)己二酸-6-乙酯1-甲酯在0℃和N2氣氛下向i-Pr2NH(0.921mL，1.2eq)的無(wú)水THF(22mL)溶液中加入1.6M的BuLi的己烷溶液(3.42mL，1eq)，混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃并逐滴加入2，4-二氯苯基醋酸甲酯(1.2g，5.478mmol)的無(wú)水THF(3.3mL)溶液。在-78℃下，混合物攪拌45分鐘，然后加入4-碘丁酸乙酯(1.72g，1.3eq)的無(wú)水THF(2mL)溶液。移走冷卻浴并在室溫下攪拌混合物4小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑，以CH2Cl2溶解殘留物，用水(2×25mL)和鹽水(1×25mL)沖洗，然后以無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 9∶1)。以相同的洗脫劑再純化混合餾分。得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(1.36g，4.088mmol，75％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.40(d，1H)，4.05(dd，1H)，4.01(q，2H)，3.59(s，3H)，2.28(dt，2H)，2.01(m，1H)，1.74(m，1H)，1.47(m，1H)，1.35(m，1H)，1.14(t，3H)。
IR(film，cm-1)1736。
MS(m/z)332[M]+，300[M-CH3OH]+。
中間體323-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-環(huán)戊烷羧酸甲酯在N2氣氛下，向無(wú)水MeOH(5mL)中分批加入鈉(376mg，4eq)。當(dāng)金屬鈉消耗完畢后，在氮?dú)鈼l件下蒸發(fā)MeOH。向殘留物加入無(wú)水甲苯(30mL)隨后加入中間體31(1.36g，4.088mmol)的無(wú)水甲苯(30mL)溶液?；旌衔镌?0℃加熱45分鐘，以冰AcOH酸化反應(yīng)混合物，用EtOAc稀釋并用水(2×20mL)和稀NaHCO3(2×20mL)水溶液沖洗，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物的兩種非對(duì)映異構(gòu)體的7∶3的混合物(1g，3.48mmol，85％)并未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下面步驟。
NMR(1H，CDCl3)δ7.38(m，1H)，7.19(m，1H)，7.06，7.01(2d，1H)，3.93-3.85，3.78(m+dd，1H)，3.79，3.76(2s，3H)，3.49-3.44，3.40(m+dd，1H)，2.60-1.90(m，4H)。
IR(film，cm-1)1755，1732。
MS(m/z)286[M]+，226，219，172。
中間體334-羥基-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶在N2氣氛下向無(wú)水MeOH(6mL)中分批加入鈉(240mg，3eq)，，當(dāng)金屬鈉消耗完畢后，加熱乙脒鹽酸鹽(1.04g，3eq)。攪拌10分鐘后，濾去NaCl沉淀然后以無(wú)水MeOH(2mL)沖洗。將游離乙脒溶液加入純凈的中間體32(1g，3.483mmol)中，混合物在室溫下攪拌2天，然后在70℃攪拌7小時(shí)。蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，梯度洗脫CH2Cl2/MeOH 98∶2 to95∶5)，得到白色固體狀純的標(biāo)題化合物(455mg，1.54mmol，44％)。
NMR(1H，DMSO-d6)δ12.31(s，1H)，7.60(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.54(t，1H)，2.75-2.60(2m，2H)，2.58-2.50(m，1H)，2.20(s，3H)，1.80-1.72(m，1H)。
MS(m/z)295[MH]+。
中間體344-氯-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶將中間體33(453mg，1.535mmol)懸浮于POCl3(16mL)中，混合物回流2.5小時(shí)。蒸去過(guò)量POCl3，然后將殘留物溶解于CH2Cl2中，加入數(shù)滴濃NH4OH然后用水和CH2Cl2稀釋混合物，相分離后以CH2Cl2(3×20mL)萃取水層。以水和鹽水(2×20mL)沖洗合并的有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物棕色油狀標(biāo)題化合物(378mg，1.2mmol，79％)并未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
NMR(1H，CDCl3)δ7.44(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.82(d，1H)，4.83(t，1H)，3.05(m，2H)，2.79(m，1H)，2.68(s，3H)，2.00(m，1H)。
MS(m/z)313[MH]+。
中間體352，4-二氯-1-環(huán)己-1-烯基苯在-78℃和N2氣氛下在無(wú)水THF(40mL)中，向1.6M正丁基鋰的己烷(13.8mL，1.4eq)溶液中逐滴加入HN(iPr)2(3.32mL，1.5eq)。攪拌15分鐘后，加入環(huán)己酮(1.6mL，15.45mmol)的無(wú)水THF(4mL)溶液。攪拌15分鐘后，加熱烯醇化物溶液至室溫并攪拌2小時(shí)。然后冷卻至-78℃，然后在-78℃下向烯醇化物溶液中加入N-苯基triflimide(6.1g，17mmol，1.1eq)的無(wú)水THF(20mL)溶液。反應(yīng)混合物加熱至0℃然后攪拌4小時(shí)。將所得溶液倒入水中，真空蒸發(fā)降低體積，然后將殘留物溶解于EtOAc，以H2O(3×25mL)沖洗，以無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)相，濾去固體，蒸發(fā)溶劑。三氟甲磺酸酸酯被用于下面的步驟。
前面制得的粗產(chǎn)物三氟甲磺酸酯(3g)，2，4-二氯苯硼酸(3.2g，1.1eq)，1，1’-雙(二苯基膦基-二茂鐵)PdCl2(315mg，0.025eq)和K2CO3(4.2g，2eq)在甲苯/丙酮/水(26/26/6，5mL)中的混合物被加熱至80℃3小時(shí)。在室溫下以1NNaOH(15mL)和30％H2O2(10mL)處理混合物20分鐘以還原剩余硼烷。以甲苯萃取產(chǎn)物，以鹽水沖洗，無(wú)水Na2SO4干燥。濾去固體，蒸去溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，100％cHex)得到透明油狀標(biāo)題化合物(2.18g，9.58mmol，62％)。
NMR(1H，DMSO)δ7.6(d，1H)，7.4(dd，1H)，7.27(d，1H)，5.69(sett，1H)，2.24(m，2H)，2.16(m，2H)，1.72(m，2H)，1.69(m，2H)。
MS(m/z)226[M]+2Cl。
中間體361-(2，4-二氯苯基)-7-氧雜-雙環(huán)[4.1.0]壬烷在0℃和N2氣氛下向攪拌的中間體35(1g，4.4mmol)的EtOAc(6mL)溶液逐滴加入m-CPBA(2.25g，3eq)的EtOAc(6mL)溶液。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完全完成后(t.l.c.檢測(cè))，以1NNaOH(3×10mL)和H2O(2×10mL)沖洗反應(yīng)混合物。然后以無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，得到透明油狀標(biāo)題化合物(940mg，3.87mmols，89％)。
NMR(1H，DMSO)δ7.60(m，1H)，7.39(m，2H)，3.09(t，1H)，1.93(m，4H)，1.39(m，4H)。
MS(m/z)242[M]+2Cl。
中間體372-(2，4-二氯苯基)-環(huán)己酮以溶于H2O(1mL)和EtOH(5mL)中的濃H2SO4(1mL)處理中間體36(940mg，3.8mmols)的EtOH(5mL)溶液。溶液回流24小時(shí)和蒸去EtOH，將殘留物溶解于EtOAc，以飽和NaHCO3水溶液和H2O沖洗。然后以無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc95∶5)，得到無(wú)色固體標(biāo)題化合物(345mg，1.42mmol，37％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.40(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(d，1H)，4.06(dd，1H)，2.55(m，2H)，2.20(m，2H)，2.0-1.7(m，2H)。
IR(CDCl3，cm-1)2926，2854，1713。
MS(m/z)242[M]+2Cl。
中間體383-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-環(huán)己烷羧酸乙酯在0℃和N2氣氛下，向NaH 80％/油(48mg，1.1eq)的無(wú)水THF(2mL)的懸浮液加入中間體37(350mg，1.44mmol)的無(wú)水THF(2.5mL)溶液。攪拌15分鐘之后，向該溶液中逐滴加入0.5M LDA/THF(3.2mL，1.1eq)溶液。15分鐘后溶液被冷卻至-78℃，然后逐滴加入氰基甲酸乙基酯(0.16mL，1.1eq)。在-78℃下反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后倒入水和冰中，并以CH2Cl2(3×10mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)得到透明油狀標(biāo)題化合物的β-酮-酯和烯醇形式(65∶35)混合物(150mg，0.48 mmol，33％)。
NMR(1H，DMSO)δ12.18(s，1H)，7.55(d，1H)，7.53(d，2H)，7.4-7.36(dd，2H)，7.32(d+t，2H)，7.23(d，1H)，4.23(m，2H)，4.11(m，2H)，4.03(ta，1H)，3.84(ta，1H)，2.4-1.8(m，12H)，1.27(t+t，6H)。
IR(film，cm-1)3417，1653，1614。
MS(m/z)314[MH]+2Cl。
中間體398-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-醇在N2氣氛下，向無(wú)水MeOH(2mL)分批加入鈉(20mg，1.84eq)。當(dāng)金屬鈉消耗完畢后，向溶液中加入乙脒鹽酸鹽(88mg，1.84eq)。10分鐘后，濾去NaCl固體，然后向澄清的溶液中加入中間體38(150mg，0.48mmol)的無(wú)水MeOH(2mL)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌96小時(shí)然后蒸去溶劑。殘留物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，CH2Cl2/MeOH 95∶5)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(92mg，0.30mmol，62％)。
NMR(1H，CDCl3)δ11.2(broad，1H)，7.42(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.72(d，1H)，4.34(t，1H)，2.65(m，1H)，2.56(m，1H)，2.34(s，3H)，2.07(m，1H)，1.92(m，1H)，1.72(m，1H)，1.65(m，1H)。
MS(m/z)309[MH]+2Cl。
中間體404-氯-8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉中間體39(95mg，0.29mmol)溶解于POCl3(3mL)中并回流3小時(shí)。蒸去POCl3，殘留物溶解于CH2Cl2，然后倒入冰和濃NH4OH中。分離有機(jī)相，以無(wú)水Na2SO4干燥.，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(88mg，0.27mmol，93％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.42(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.58(d，1H)，4.54(t，1H)，2.83(m，2H)，2.56(s，3H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.84(m，2H)。
MS(m/z)327[MH]+3Cl。
中間體412-(2，4-二甲氧基苯基)環(huán)戊酮在N2氣氛下，在催化量的I2存在下，將1-溴-2，4-二甲氧基苯(345μl)，1.2eq.)的無(wú)水THF(0.5mL)溶液逐滴加到Mg屑(64mg，1.3eq.)的無(wú)水THF(0.7mL)懸浮液中。反應(yīng)混合物攪拌回流1小時(shí)，然后冷卻至0℃，向混合物逐滴加入2-氯環(huán)戊酮(0.2mL，2mmol)的無(wú)水THF(0.5mL)溶液，混合物加熱回流反應(yīng)2小時(shí)，然后冷卻至室溫，以Et2O稀釋?zhuān)缓笈c冰和1M HCl混合。分離有機(jī)層，以鹽水沖洗兩次，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物紅色油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(297mg，67％)。
NMR(1H，CDCl3)δ6.97(d，1H)，6.44(m，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，3.30(dd，1H)，2.4-2.3(m，3H)，2.13-2.04(m，2H)，1.86(m，1H)。
IR(薄膜，cm-1)1738。
MS(m/z)220[M]+。
中間體423-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯在0℃和N2氣氛下，向新蒸餾的二異丙基胺(148μl，1.2eq.)的無(wú)水THF(3.5mL)溶液加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(660μl，1.12eq)。將所得混合物攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃，逐滴加入中間體41(195mg，0.88mmol)的無(wú)水THF(1mL)溶液，攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，向烯醇化物溶液加入氯甲酸甲基酯(75μl，1.eq.)并在燒瓶中攪拌15分鐘，將冷卻的反應(yīng)混合物倒入0.5N HCl(10mL)和二乙醚(10mL)中。分層后以飽和NaHCO3和飽和NaCl沖洗有機(jī)層，以無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/Et2O 7∶3)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(66mg，27％)。
NMR(1H，CDCl3)δ6.97(d，1H)，6.44-6.42(m，2H)，3.8-3.69(m，9H)，3.41(m，2H)，2.31(m，1H)，2.08(m，1H)。
IR(薄膜，cm-1)1755，1728。
MS(m/z)278[M]+。
中間體437-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶-4-醇向新制備的MeONa(37mg，2.3eq.)的無(wú)水MeOH(1mL)溶液中加入乙脒鹽酸鹽(50mg，2.3eq.)。過(guò)濾所得懸浮液并將其加入到裝有中間體42(65mg，0.23mmol)的無(wú)水MeOH(1mL)溶液的燒瓶中，反應(yīng)混合物攪拌1天，然后按照前面所述方法制備第二部分游離乙脒并將其加入到反應(yīng)燒瓶中。攪拌2天后，真空濃縮溶液，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，100％EtOAc)。得到白色固體狀標(biāo)題化合物(35mg，53％)。
MR(1H，CDCl3)δ10.44(bs，1H)，6.79(d，1H)，6.46(d，1H)，6.41(dd，1H)，4.53(t，1H)，3.78(s，6H)，2.88(m，1H)，2.78(m，1H)，2.55(m，1H)，2.41(s，3H)，1.90(m，1H)。
MS(m/z)287[MH]+。
中間體444-氯-7-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶將中間體43(21mg，0.07mmol)的POCl3(1mL)溶液在100℃加熱3小時(shí)，然后真空濃縮，粗產(chǎn)物油用EtOAc稀釋然后以濃NH4OH沖洗，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸去溶劑得到桔色油狀標(biāo)題化合物(20.6mg，90％)，并被用于后面的步驟。
NMR(1H，CDCl3)δ6.82(d，1H)，6.40(m，2H)，4.6(dd，1H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)，3.1-2.85(m，2H)，2.65(s，3H)，2.60(m，1H)，2.05(m，1H)。
中間體45(4，6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-基)乙酸甲酯在0和N2氣氛下，向無(wú)水MeOH(60mL)分批加入鈉(1.74g，3eq)。當(dāng)金屬鈉消耗完畢后，加入乙脒鹽酸鹽(7.06g，3eq)。攪拌20分鐘后，濾去NaCl沉淀，向游離乙脒溶液加入2-乙氧基羰基-琥珀酸二乙酯(6.04g，24.5mmol)的無(wú)水CH3OH(20mL)溶液，混合物在室溫下攪拌2天，反應(yīng)混合物真空濃縮至干燥，得到的黃色泡沫(8.69g)與POCl3(6eq)和CH3CN(10體積)混合，加熱回流18小時(shí)。所得溶液被冷卻至室溫，緩慢倒入冰/水和濃NH4OH并強(qiáng)烈攪拌，以EtOAc(3x)萃取產(chǎn)物。以鹽水沖洗合并的有機(jī)萃取物，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(98％，兩步)。
NMR(1H，CDCl3)δ5.85(m，1H)，5.15(dq，1H)，5.11(dq，1H)，3.61(dt，2H)，2.67(s，3H)。
MS(m/z)202[M]+(2Cl)。
中間體46(4，6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)乙醛在-78和N2氣氛下向中間體45(300mg，1.276mmol)的無(wú)水CH2Cl2(6mL)溶液中加入DIBAl-H(1M己烷溶液，1.8eq，2.3mL)，加入完畢后，反應(yīng)混合物在-78下攪拌1小時(shí)和在-55℃下攪拌2小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入0.5N HCl冰水溶液中，并以CH2Cl2(3x)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(160mg，62％).
NMR(1H，CDCl3)δ9.78(s，1H)，4.09(s，2H)，2.70(s，3H)。MS(m/z)204[M]+(2Cl)。
中間體474，6-二氯-5-(3-甲氧基烯丙基)-2-甲基嘧啶在0℃下和N2氣氛下向攪拌的(甲氧基-甲基)三苯基氯化鏻(675mg，2eq.)的無(wú)水THF(6mL)懸浮液逐滴加入1.6M n-BuLi的己烷(2eq.，1.22mL)溶液?；旌衔飻嚢?0分鐘然后在-78℃下加入中間體46(200mg，0.985mmol)的無(wú)水THF(1mL)溶液。反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，并保持?jǐn)嚢?小時(shí)。以水淬滅反應(yīng)，并以EtOAc(3x)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 9∶1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(85mg，40％)。
NMR(1H，CDCl3)δ6.55(bd，1H)，4.75(m，1H)，3.51e 3.47(se dd，5H)，2.66(s，3H)。
MS(m/z)233[MH]+(2Cl)。
中間體483-(4，6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-基)丙醛在室溫下中間體47(125mg，0.345mmol)與12mL 1∶3的THF-2N HCl混合物攪拌15小時(shí)。然后用H2O稀釋混合物，并以EtOAc(3x)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(75mg，99％)。
NMR(1H，CDCl3)δ9.87(s，1H)，3.18(m，2H)，2.78-2.67(m-s，5H)。
MS(m/z)218[M]+(2Cl)。
中間體493-(4，6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)丙-1-醇在0℃下，向中間體48(75mg，0345mmol)的無(wú)水CH3OH(6mL)溶液中加入NaBH4(52mg，4eq)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，真空去除溶劑，殘留物溶解于EtOAc/H2O并分層，以EtOAc(3x)萃取水層，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體和蒸發(fā)溶劑得到白色固體狀標(biāo)題化合物.(75mg，99％)。
NMR(1H，CDCl3)δ4.59(t，1H)，3.46(q，2H)，2.80(dd，2H)，2.54(s，3H)，1.82(m，2H)。
MS(m/z)202[M-18]+(2Cl)。
中間體50甲磺酸3-(4，6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)丙酯在室溫和N2氣氛下向中間體49(104mg，0.473mmol)的無(wú)水CH2Cl2(10mL)溶液加入Et3N(4eq.，262μl)和CH3SO2Cl(2.5eq.，91μl)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，用水稀釋反應(yīng)混合物，并以CH2Cl2(3x)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(134mg，95％)。
NMR(1H，CDCl3)δ4.31(t，2H)，3.02(s，3H)，2.95(m，2H)，2.62(s，3H)，2.03(m，2H)。
MS(m/z)299[MH]+(2Cl)。
中間體514-氯-8-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶在0和N2氣氛下向2，4-二-三氟甲基-苯胺(134mg，0.448mmol)的無(wú)水DMF(18mL)溶液加入NaH(礦物油溶液，80％，2eq，1.6mg)。在室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘，然后在0℃下加入中間體50的無(wú)水DMF溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)，用水稀釋溶液并以EtOAc(3x)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，甲苯/EtOAc9∶1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(95mg，54％)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.42(d，1H)，3.62(t，2H)，2.92(m，1H)，2.83(m，1H)，2.26(s，3H)，2.14(m，2H)。
MS(m/z)396[MH]+(1Cl)。
中間體522-(4，6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-基)-乙醇在-78℃和N2氣氛下，向中間體45(4.0g，0.017mol)的無(wú)水THF(60mL)逐滴加入DIBAl-H 1M/THF(52.5mL，3eq)。滴加完畢后，反應(yīng)混合物在-30℃攪拌3小時(shí)，然后在0℃下加入羅謝爾(Rochelle)鹽溶液，相分離。以EtOAc(2×50mL)萃取水層，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物。濾去固體，蒸發(fā)溶劑，得到透明油狀標(biāo)題化合物(3.1gr，89％)并未經(jīng)進(jìn)一步分離而使用。
NMR(1H，CDCl3)δ4.90(t，2H)，3.15(t，2H)，2.64(s，3H)，1.70(bs，1H)。
MS(m/z)207[MH]+。
中間體535-[2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基]-乙基]-4，6-二氯-2-甲基-嘧啶在0℃和N2氣氛下，向中間體52(3.1g，0.015mol)的無(wú)水DMF(100mL)溶液加入咪唑(17g，17eq)，氯化叔丁基二甲基硅(6.35gr，2.8eq)和DMAP(催化量)。溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，然后加入EtOAc(100mL)和飽和NH4Cl水溶液(50mL)并進(jìn)行分層。以飽和NaCl水溶液(2×100mL)沖洗有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAC 9∶1)得到透明油狀標(biāo)題化合物(4.6g，95％)。
NMR(1H，CDCl3)δ3.86(t，2H)，3.12(t，2H)，2.66(s，3H)，0.85(s，9H)，0.01(s，6H)。
MS(m/z)321[MH]+。
中間體54(2，4-二-三氟甲基-苯基)-{5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基}-胺在0℃和N2氣氛下，向2，4-二-三氟甲基-苯胺(984μl，1eq)的無(wú)水DMF(15mL)溶液加入80％NaH/油(400mg，2.2eq)。在0℃將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后在室溫和N2氣氛下加入中間體53(2g，6mmol)的無(wú)水DMF(15mL)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后以飽和NaCl水溶液小心破壞過(guò)量的NaH，用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，相分離，以飽和水溶液NaCl(2×30mL)沖洗有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5→90∶10)透明油狀標(biāo)題化合物得到(1.84g，56％)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.04(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.79(d，1H)，4.95(t，2H)，3.95(t，2H)，2.53(s，3H)，0.73(s，9H)，-0.90(s，6H)。
MS(m/z)514[MH]+。
中間體552-[4-(2，4-二-三氟甲基-苯基氨基)-6-氯-2-甲基-嘧啶-5-基]-乙醇在室溫和N2氣氛下，向中間體54(1.84g，3.58mmols)的無(wú)水DMF(30mL)溶液加入Et3N·3HF(2.4mL，3eq)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后用冷飽和NaCl水溶液(50mL)稀釋?zhuān)⒁訣tOAc(3×50mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物.，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，得到透明油狀標(biāo)題化合物(1.4gr，98％)并未經(jīng)進(jìn)一步分離而用于下一步驟。
NMR(1H，CDCl3)δ8.59(bs，1H)，8.22(d，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，1H)，4.06(t，2H)，3.01(t，2H)，2.50(s，3H)。
MS(m/z)400[MH]+。
實(shí)施例1代表性式(1a-1)結(jié)構(gòu)化合物的合成 代表性式(1-1)結(jié)構(gòu)化合物的合成 [7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)胺(1-1-1)中間體8(15mg)和1-乙基氨基丙烷(0.3mL)的混合物加熱至140℃(螺旋蓋瓶)18小時(shí)，然后冷卻至室溫和蒸發(fā)胺。在CH2Cl2/2.5M NaOH之間分配殘留物，進(jìn)行相分離。以CH2Cl2(2x)萃取水層，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，15％EtOAc/甲苯)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(9mg)。
化合物1-1-4，1-1-5，1-1-7，1-1-8，1-1-9，1-1-10，1-1-11和1-1-12都是通過(guò)類(lèi)似方法從合適的胺來(lái)制備的，其分析數(shù)據(jù)在下表1給出。嘧啶-4-基]-(1-乙基丙基)胺(1-1-2)中間體13(21mg)和1-乙基氨基丙烷(300μl)的混合物在160℃加熱(螺旋蓋瓶)48小時(shí)，反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水和CH2Cl2稀釋。相分離后和有機(jī)層干燥和濃縮。粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(8mg)。嘧啶-4-基]-(1-丙基丁基)胺(1-1-3)中間體18(20mgl)和4-庚胺(150μl)的混合物在130℃加熱(螺旋蓋瓶)8小時(shí)，反應(yīng)混合物以快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)直接純化得到黃色蠟狀固體標(biāo)題化合物(10mg)。
所有分析數(shù)據(jù)如下表1所示表1

代表性式(1-2)結(jié)構(gòu)化合物的合成 丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙基胺(1-2-1)中間體8(11.8mg)和正丁基-乙基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加熱18小時(shí)，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc 19∶1)直接純化得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(10mg)。
化合物1-2-6，1-3-1，1-3-2和1-3-3可通過(guò)類(lèi)似方法由合適的胺來(lái)制備，其分析數(shù)據(jù)如下表1-2所示。嘧啶-4-基]丁基乙基胺(1-2-2)中間體13(20mg)和正丁基-乙基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后用水和CH2Cl2稀釋。相分離，干燥和濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)得到黃色油狀標(biāo)題化合物。
丁基-[7-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙基胺(1-2-3)中間體23(21mg)和正丁基-乙基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后用水和CH2Cl2稀釋?zhuān)喾蛛x，干燥和濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(20mg)。嘧啶-4-基]-丁基乙基胺(1-2-4)中間體18(21mg)和正丁基-乙基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后用水和CH2Cl2稀釋。相分離，干燥和濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(14mg)。
丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙基胺(1-2-5)實(shí)施例1-2-5的制備方法類(lèi)似于實(shí)施例1-2-1(中間體1 to中間體8)的制備方法，只是使用2，2，2-三氟乙脒鹽酸鹽代替在第一步中使用乙脒鹽酸鹽(中間體1)。
所有分析數(shù)據(jù)如下表1-2所示表1-2
代表性式(1-3)結(jié)構(gòu)化合物的合成 本發(fā)明代表性化合物通過(guò)前面所述的通式(1-2)結(jié)構(gòu)化合物的制備方法來(lái)制備。
所有分析數(shù)據(jù)如下表1-3所示表1-3
代表性式(1-4)結(jié)構(gòu)化合物的合成 [7-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]環(huán)丙基甲基丙基胺(1-4-1)中間體23(20.6mg)和N-丙基環(huán)丙基甲基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用水和CH2Cl2稀釋?zhuān)喾蛛x，干燥和濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc95∶5)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(21mg)。嘧啶-4-基]-環(huán)丙基甲基丙基胺(1-4-2)中間體18(20.4mg)和N-丙基環(huán)丙基甲基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加熱18小時(shí)，反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后用水和CH2Cl2稀釋?zhuān)喾蛛x，干燥和濃縮有機(jī)層，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc95∶5)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(11mg)。嘧啶-4-基]-環(huán)丙基甲基丙基胺(1-4-3)中間體13(22mg)和N-丙基環(huán)丙基-甲基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后用水和CH2Cl2稀釋。分相后有機(jī)層干燥和濃縮，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)得到標(biāo)題化合物黃色油狀(17mg)。
環(huán)丙基甲基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]丙基胺(1-4-4)中間體8(12mg)和N-丙基環(huán)丙基甲基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加熱18小時(shí)。粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)直接純化得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(11mg)。
所有分析數(shù)據(jù)如下表所示1-4。
表1-4
代表性式(1-5)結(jié)構(gòu)化合物的合成 本發(fā)明代表性化合物通過(guò)前面所述的通式(1-2)結(jié)構(gòu)化合物的制備方法來(lái)制備。
所有分析數(shù)據(jù)如下表1-5所示。
表1-5 代表性式(1-6)結(jié)構(gòu)化合物的合成
7-(2，4-二氯苯基)-4-(2-乙基哌啶-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-6-3)中間體8(10mg)和2-乙基哌啶(120μl)的混合物在密封瓶中在160℃加熱7小時(shí)，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc 4∶1)直接純化得到黃色油狀標(biāo)題化合物(8.7mg)。
化合物1-6-1，1-6-2，1-6-4和1-6-5通過(guò)類(lèi)似方法由合適的胺來(lái)制備，其分析數(shù)據(jù)如下表1-6所示，所有分析數(shù)據(jù)如下表1-6所示。
表1-6
代表性式(1-7)結(jié)構(gòu)化合物的合成 7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-7-3)中間體8(11.8mgl)和(2R，5R)-(-)-反-2，5-二甲基-吡咯烷(150μl)的混合物在密封瓶中在160℃加熱18小時(shí)。粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc19∶1)直接純化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(7mg)。
化合物1-7-1，1-7-2，1-7-4和1-7-5通過(guò)類(lèi)似方法由合適的胺來(lái)制備，其分析數(shù)據(jù)如下表1-7所示。
所有分析數(shù)據(jù)如下表所示1-7。
表1-7
代表性式(1-8)結(jié)構(gòu)化合物的合成 本發(fā)明代表性化合物通過(guò)前面所述的通式(1-7)結(jié)構(gòu)化合物的制備方法來(lái)制備。
所有分析數(shù)據(jù)如下表所示1-8。
表1-8 代表性式(1-9)結(jié)構(gòu)化合物的合成 本發(fā)明代表性化合物通過(guò)下面所述的實(shí)施例(實(shí)施例1-10-1)制備方法使用合適的吡咯或者吲哚衍生物來(lái)制備。
所有分析數(shù)據(jù)如下表所示1-9。
表1-9 代表性式(1-10)結(jié)構(gòu)化合物的合成 7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-1)將2-(1H-吡唑-3-基)-噻唑(22mg)加入到80％NaH/油(4mg)的無(wú)水DMF(300μl)懸浮液中，攪拌30分鐘后，在室溫下加入中間體8(15mg)，所得混合物在110℃加熱3小時(shí)。然后真空濃縮，殘留物用H2O稀釋?zhuān)訡H2Cl2(3×5mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑。
色譜分離(硅膠，cHex/EtOAc 4∶1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(16.5mg)。
化合物1-1-6，1-9-1，1-9-2，1-9-3，1-10-4，1-10-5，1-10-12，1-10-13，1-10-20，1-10-21，1-10-24，1-10-25，1-10-26和3-2-1可以通過(guò)類(lèi)似方法由合適的胺、吡咯或吡唑衍生物來(lái)制備，其分析數(shù)據(jù)如下表1-10或相應(yīng)的表所示。
7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-2)在室溫和N2氣氛下向80％NaH/油(3.54mmol，3.0eq)的干DMF(13mL)懸浮液加入2-(1H-吡唑-3-基)-噻唑(538mg，3.54mmol，3eq)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入中間體18(450mg，1.18mmol)且將反應(yīng)混合物在100℃(螺旋蓋瓶)加熱4小時(shí)，然后冷卻并將其倒入EtOAc，以飽和NaCl(3x)水溶液沖洗有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，甲苯/EtOAc 9∶1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(535mg，99％)。
化合物1-10-31，1-10-32，1-10-33，1-10-37和1-10-40的分析數(shù)據(jù)如下表1-10所示，分別以4-(1H-吡唑-3-基)-嗎啉(《有機(jī)化學(xué)》(J.Org.Chem.)，1984，269-276)，3-(1H-吡唑-3-基)-吡啶(《生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，2000，1211-1214)，2-(1H-吡唑-3-基)-吡嗪(《四面體通訊》(Tet.Lett.)，1999，4779-4782)，3-(1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑(《雜環(huán)化學(xué)》(J.Het.Chem.)，1989，893)和5-(1H-吡唑-3-基)-噁唑(《四面體通訊》(Tet.Lett.)，1972，2369-2372)代替2-(1H-吡唑-3-基)-噻唑通過(guò)類(lèi)似方法來(lái)制備。
化合物1-10-35和1-10-38的分析數(shù)據(jù)如下表1-10所示，以1H-吡唑-3-酸乙酯代替2-(1H-吡唑-3-基)-噻唑通過(guò)類(lèi)似方法來(lái)制備。然后按照文獻(xiàn)(《雜環(huán)化學(xué)》(J.Het.Chem.)，1986，1391)中的已知方法將酯基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-甲基三唑和噁二唑。
化合物1-10-36的分析數(shù)據(jù)如下表1-10所示，通過(guò)使用NaH堿和碘甲烷甲基化試劑甲基化化合物1-10-37來(lái)制備。
化合物1-10-29，1-10-34和1-10-39其分析數(shù)據(jù)如下表1-10所示，分別以2-氨基-3，5-二氯吡啶，2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和3-氨基-2-三氟甲基吡啶代替中間體54制備過(guò)程中的2，4-二-三氟甲基-苯胺用類(lèi)似方法來(lái)制備。
化合物1-10-30其分析數(shù)據(jù)如下表1-10所示，使用2，6-二甲氧基-3-氨基吡啶的THF溶液和EtONa堿代替中間體54制備過(guò)程中的2，4-二-三氟甲基-苯胺的DMF溶液和NaH堿用類(lèi)似方法來(lái)制備。
7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(3-三氟甲基吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-5)在室溫和N2氣氛下，向80％NaH/油(6mg)的無(wú)水DMF懸浮液加入3-(三氟甲基)吡唑(20mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直至不再有氣體放出(20分鐘)。然后加入中間體8(15mg)，反應(yīng)混合物在100℃加熱(螺旋蓋瓶)4小時(shí)然后冷卻至室溫和倒入EtOAc。以飽和NaCl水溶液沖洗有機(jī)層(3×5mL)，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)得到標(biāo)題化合物黃色固體狀(0.011g)。
7-(2-溴-4-異丙基苯基)-2-甲基-4-(3-三氟甲基吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-6)在0℃將3-(三氟甲基)吡唑(22.7mg)加入NaH(礦物油溶液，80％，5mg)的無(wú)水DMF(0.5mL)懸浮液。10分鐘后，加入20mg中間體13(20mg)，在密封瓶中溶液在100℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中并以EtOAc(3×5mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸去溶劑和粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)得到透明油狀標(biāo)題化合物(12mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-(5-異丙基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-異丙基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-7)在室溫和N2氣氛下向中間體8(22mg)的無(wú)水MeOH(0.7mL)溶液加入單水合肼(34μl)。反應(yīng)混合物在密封瓶中在130℃加熱18小時(shí)，然后冷卻至室溫和真空蒸去溶劑至干燥。將所得的油溶解于無(wú)水EtOH(0.7mL)，加入1，1，1-三氟甲基-5-甲基己烷二酮(26mg)。反應(yīng)混合物在密封瓶中在110℃加熱18小時(shí)，蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)得到標(biāo)題化合物(14mg)，兩種異構(gòu)體的混合物5-異丙基-3-三氟甲基-吡唑(60％)和3-異丙基-5-三氟甲基-吡唑(40％)。
4-(4-溴-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-8)將4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(48mg)加入到80％NaH/油(4mg)的無(wú)水DMF(300μl)懸浮液，攪拌30分鐘后，在室溫下加入中間體8(15mg)，然后將所得混合物在110℃加熱3小時(shí)。然后真空濃縮，用H2O稀釋殘留物，CH2Cl2(3×5mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)色譜(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)純化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(12mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-9)將中間體8(21mg)和單水合肼(65μl)的無(wú)水MeOH(300μl)溶液在130℃加熱6小時(shí)然后真空濃縮混合物，將殘留物溶解于EtOH(300μl)中，加入1，1，1-三氟-2，4-己二酮(32mg)和在120℃攪拌溶液18小時(shí)，蒸去溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 96∶4)。得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(5mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(3-甲基吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-10)在室溫和N2氣氛下向80％NaH/油(5.5mg，3eq)的無(wú)水DMF(0.3mL)懸浮液加入3-甲基-吡唑(16mg，3eq)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入中間體8(20mg，0.064mmol)，反應(yīng)混合物在100℃攪拌(螺旋蓋瓶)6小時(shí)，蒸去溶劑，殘留物溶解于H2O中并以CH2Cl2(3x)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 9∶1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(17.5mg，76％)以及少量的其5-甲基-吡唑異構(gòu)體(實(shí)施例1-10-12，1mg，6％)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-11)在室溫和N2氣氛下向80％NaH/油(5mg，3eq)的無(wú)水DMF(0.5mL)懸浮液加入3，5-二甲基吡唑(14mg，3eq)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后加入中間體8(15mg，0.048mmol)，反應(yīng)混合物在100℃加熱(螺旋蓋瓶)18小時(shí)，冷卻至室溫，然后將其倒入EtOAc/飽和NaCl水溶液，分層后以飽和NaCl水溶液(2x)沖洗有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 9∶1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(9mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙氧基-5-甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-14)在室溫和N2氣氛下向80％NaH/油(5mg，3eq)的無(wú)水DMF(0.5mL)懸浮液加入3-乙氧基-5-甲基-吡唑(18mg，3eq)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直至不再有氣體放出(20分鐘)，然后加入中間體8(15mg，0.048mol)，反應(yīng)混合物在100℃(螺旋蓋瓶)攪拌4小時(shí)，然后冷卻至室溫，并在EtOAc/飽和NaCl水溶液之間進(jìn)行分配，分層后以飽和NaCl水溶液(2x)沖洗有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc8∶2)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(6mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-二甲氧基甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-15)在室溫和N2氣氛下向80％NaH/油(4mg，3eq)的無(wú)水DMF(0.3mL)懸浮液加入吡唑-3-甲醛二甲基縮醛(20.5mg，3eq)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入中間體8(15mg，0.048mmol)，反應(yīng)混合物(螺旋蓋瓶)在100℃攪拌3小時(shí)，蒸去溶劑，殘留物溶解于H2O中并以CH2Cl2(3x)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(16mg，80％)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-16)
將中間體8(21mg，0.067mmol)和單水合肼(65μl，1.34mmol)的無(wú)水MeOH(300μl)溶液在130℃(螺旋蓋瓶)加熱6小時(shí)，真空濃縮混合物，然后加入1，1，1-三氟-2，4-己二酮(32mg，0.113mmol)，將粗產(chǎn)物溶解于300μl EtOH中，在120℃攪拌溶液，蒸去溶劑后，經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 96∶4)得到透明油狀標(biāo)題化合物(5mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-17)在室溫和N2氣氛下向80％NaH/油(6mg)的無(wú)水DMF懸浮液加入3-甲基-5-(三氟甲基)吡唑(22mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直至不再有氣體放出(20分鐘)，然后加入中間體8(15mg)，反應(yīng)混合物在100℃(螺旋蓋瓶)加熱18小時(shí)，冷卻至室溫，然后將其倒入EtOAc，以飽和NaCl水溶液(3×5mL)沖洗有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.013g)。
4-(4-溴-3-甲基吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-18)在室溫和N2氣氛下向懸浮液80％NaH/油(6mg)的無(wú)水DMF加入3-甲基-4-溴吡唑(23mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直至不再有氣體放出(20分鐘)，然后加入中間體-8(15mg)，反應(yīng)混合物在100℃(螺旋蓋瓶)加熱4小時(shí)，然后冷卻至室溫并將其倒入EtOAc。以飽和NaCl水溶液(3×5mL)沖洗有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.018g)。
4-(4-溴-吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-19)將3-溴吡唑(21mg)加入80％NaH/油(4mg)的無(wú)水DMF(300μl)懸浮液。在室溫下攪拌30分鐘，加入中間體8(15mg)，將所得混合物在110℃加熱3小時(shí)，真空濃縮，用H2O稀釋殘留物并以CH2Cl2(3×5mL)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)兩次色譜純化(硅膠，EtOAc/cHex 95∶5)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(3.5mg)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-[3-(4-氟苯基)吡唑-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-22)在0℃下將3-(3-氟苯基)吡唑(3eq，0.19mmol)加入80％NaH/油(6mg，3eq)的無(wú)水DMF(0.5mL)懸浮液，10分鐘后，加入中間體8(20mg，0.064mmol)，溶液在密封瓶中在100℃加熱3小時(shí)，反應(yīng)混合物用水稀釋并以EtOAc(3x)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 90∶10)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(79％)。
7-(2，4-二氯苯基)-4-[3-(4-氯苯基)吡唑-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-10-23)在0℃下將3-(3-氯苯基)吡唑(3eq，0.19mmol)加入80％NaH/油(6mg，3eq)的無(wú)水DMF(0.5mL)懸浮液，10分鐘后，加入中間體8(20mg，0.064mmol)，溶液在密封瓶中在100℃加熱3小時(shí)，用水稀釋反應(yīng)混合物并以EtOAc(3x)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 90∶10)。得到白色固體狀標(biāo)題化合物(60％)。
1-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-3-腈(1-10-27)在室溫和N2氣氛下向80％NaH/油(4mg，3eq)的無(wú)水DMF(0.3mL)懸浮液加入3-氰基-吡唑(14mg，3eq)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入中間體8(15mg，0.048mmol)，反應(yīng)混合物在100℃攪拌(螺旋蓋瓶)4小時(shí)，蒸去溶劑，將殘留物溶解于H2O中并以CH2Cl2(3x)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(11mg，62％)。
N-{5-環(huán)丙基-2-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-基]-2H-吡唑-3-基}乙酰胺(1-10-28)向95％NaH(3.7mg)的無(wú)水DMF(0.5mL)懸浮液加入N-(5-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(24mg)，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入中間體8(15mg)，溶液在密封瓶中從70℃加熱到140℃23小時(shí)，然后在H2O和EtOAc之間分配，以鹽水沖洗有機(jī)層，以無(wú)水Na2SO4干燥，減壓去除溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 2∶8)得到標(biāo)題化合物白色固體狀(14mg)。
所有分析數(shù)據(jù)如下表1-10所示。
表1-10





代表性式(1-11)結(jié)構(gòu)化合物的合成 7-(2，4-二氯苯基-2-甲基-4-(3-三氟甲基(1，2，4)三唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并(2，3-d)嘧啶(1-11-2)將中間體8(30mg，0.095mmol)和水合肼(0.095mmol)的甲醇(950μl)溶液在130℃(螺旋蓋瓶)加熱18小時(shí)，然后蒸發(fā)混合物至干燥，所得粗產(chǎn)物與甲?；阴啺?43mg，0.3mmol)的N-甲基吡咯烷酮(200μl)溶液在100℃(螺旋蓋瓶)加熱5小時(shí)，然后用冷鹽水稀釋混合物并以EtOAc(3x)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾，真空去除溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，EtOAc/cHex 9∶1)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(99％)。
化合物1-11-1的分析數(shù)據(jù)如下表1-11所示，用二乙酰胺代替甲?；阴啺吠ㄟ^(guò)類(lèi)似方法來(lái)制備。
所有分析數(shù)據(jù)如下表1-11所示。
表1-11 代表性式(1-12)結(jié)構(gòu)化合物的合成 7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1-12-3)在室溫和N2氣氛下向80％NaH/油(3mg，2eq)的無(wú)水DMF(0.5mL)懸浮液加入2-甲基-咪唑(8mg，2eq)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后加入中間體8(15mg，0.048mmol)，反應(yīng)混合物在80℃(螺旋蓋瓶)加熱90分鐘，然后冷卻至室溫，將其倒入EtOAc/飽和NaCl水溶液，分層后以飽和NaCl水溶液(2x)沖洗有機(jī)層，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，8％MeOH/EtOAc)得到6mg白色固體狀標(biāo)題化合物(0.017mmol，35％)。
化合物1-12-1，1-12-2，1-12-4，1-12-5，1-12-6和1-12-7的分析數(shù)據(jù)如下表1-12所示，由咪唑通過(guò)類(lèi)似方法來(lái)制備。
1-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺(1-12-8)向95％NaH(3.7mg)的無(wú)水DMF(0.5mL)懸浮液加入1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺(27mg)，混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后加入中間體8(15mg)，溶液在密封瓶中從70℃加熱至120℃ 6小時(shí)，然后在H2O和EtOAc之間進(jìn)行分配，以鹽水沖洗有機(jī)層，以無(wú)水Na2SO4干燥和減壓去除溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 1∶9)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(9.8mg)。
所有分析數(shù)據(jù)如下表所示1-12。
表1-12
實(shí)施例2代表性式(Ia-2)結(jié)構(gòu)化合物的合成
代表性式(2-1)結(jié)構(gòu)化合物的合成 本發(fā)明代表性化合物可通過(guò)上述通式(2-2)化合物的制備方法來(lái)制備所有分析數(shù)據(jù)如下表2-1所示。
表2-1 代表性式(2-2)結(jié)構(gòu)化合物的合成 丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶-4-基]-乙基-胺(2-2-5)將中間體34(12mg，0.04mmol)溶解于300μl丁基乙基胺中并在160℃(螺旋蓋瓶)加熱18小時(shí)，用水稀釋反應(yīng)混合物并以CH2Cl2(3x)萃取，以無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 85∶15)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(6mg，40％)。
化合物2-1-1，2-2-1，2-2-2，2-2-3，2-2-4，2-2-6和2-2-7分析數(shù)據(jù)如下表2-2所示，通過(guò)類(lèi)似方法由合適的胺來(lái)制備。
特別地，使用了不同取代的Grignard試劑(中間體41)，苯基乙酸酯(中間體31)或苯基硼酸(中間體35)化合物2-2-12，4-二氟苯基乙酸甲基酯(市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的)；化合物2-2-22-溴-5-氟甲苯(市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的)；化合物2-2-32-溴-5-甲基甲苯(市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的)；化合物2-2-41-溴-2，4-二甲氧基苯(市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的)；化合物2-2-71-溴-3，4-二甲氧基苯(市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的)。
所有分析數(shù)據(jù)如下表2-2所示。
表2-2

代表性式(2-3)結(jié)構(gòu)化合物的合成 環(huán)丙基甲基-[7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶-4-基]-丙基-胺(2-3-5)將中間體44(16mg，0.053mmol)和環(huán)丙基甲基-丙基胺(75μl，10eq)的DMSO(1mL)溶液在100℃(螺旋蓋瓶)加熱18小時(shí)，將反應(yīng)混合物溶解于EtOAc和以飽和NaCl(2x)水溶液沖洗。以無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，cHex/EtOAc 8∶2)得到透明油狀標(biāo)題化合物(10mg，50％)。
環(huán)丙基甲基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶-4-基]-丙基-胺(2-3-6)將中間體34(12mg，0.038mmol)溶解于環(huán)丙基甲基-丙基胺(0.3mL，55eq)，混合物在160℃下在螺旋蓋瓶中攪拌22小時(shí)，蒸去過(guò)量胺，殘留物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，梯度洗脫cHex/EtOAc 95∶5 to 9∶1)得到無(wú)色油標(biāo)題化合物(7mg，0.018mmol，47％)。
化合物2-3-1，2-3-1，2-3-3，2-3-4和2-3-7的分析數(shù)據(jù)如下表2-3所示，通過(guò)類(lèi)似方法由合適的胺來(lái)制備，特別地，使用了不同取代的Grignard試劑(中間體41)，苯基乙酸酯(中間體31)或苯基硼酸(中間體35)化合物2-3-12-溴-5-甲基甲苯(市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的)；化合物2-3-22，4-二氟苯基乙酸甲基酯(市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的)；化合物2-3-32-溴-5-甲基甲苯(市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的)；化合物2-3-42-溴-5-甲基甲苯(市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的)；化合物2-2-71-溴-3，4-二甲氧基苯(商業(yè)用)。
所有分析數(shù)據(jù)如下表2-3所示。
表2-3
代表性式(2-4)結(jié)構(gòu)化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可通過(guò)前面所述的通式(2-1)化合物的合成方法來(lái)制備(中間體41以苯基溴化鎂作為Grignard試劑)。
所有分析數(shù)據(jù)如下表2-4所示。
表2-4 代表性式(2-5)結(jié)構(gòu)化合物的合成 7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶(2-5-1)和7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶(2-5-2)將中間體34(27mg，0.086mmol)溶解于無(wú)水DMSO(0.3mL)，然后加入對(duì)映體純(2R，5R)-(-)-2，5-二甲基吡咯(0.1mL，10eq)，在160℃下在螺旋蓋瓶中攪拌混合物4小時(shí)，然后冷卻至室溫，用EtOAc稀釋?zhuān)运?3×10mL)沖洗，無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸發(fā)溶劑，以快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc9∶1)分離兩種非對(duì)映異構(gòu)體，得到兩種無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(異構(gòu)體111mg，0.029mmol，34％)，(異構(gòu)體213mg，0.035mmol，40％)。
所有分析數(shù)據(jù)如下表所示2-5。
表2-5 實(shí)施例3代表性式(Ib-1)結(jié)構(gòu)化合物的合成 [8-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-丙基-丁基)胺(3-1-1)中間體51(22mg，0.0505mmol)和4-庚胺(150μl)的混合物在130℃(螺旋蓋瓶)加熱18小時(shí)，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc 95∶5)直接純化得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(7mg，30％)。
丁基[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙基-胺(3-1-2)中間體30(8mg)和正丁基-乙基胺(300μl)的混合物在密封瓶中在160℃加熱18小時(shí)，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc 9∶1)直接純化得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(4mg)。
環(huán)丙基甲基[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(3-1-3)中間體30(8mg，0.024mmol)和環(huán)丙基甲基-丙基-胺(300μl)在160℃(螺旋蓋瓶)加熱18小時(shí)，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜(硅膠，cHex/EtOAc 9∶1)直接純化得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(4mg，41％)。
所有分析數(shù)據(jù)如下表3所示。
表3
代表性式(3-2)結(jié)構(gòu)化合物的合成 本發(fā)明代表性化合物通過(guò)前面所述的通式1-10化合物的合成方法來(lái)制備所有分析數(shù)據(jù)如下表3-2所示。
表3-2 實(shí)施例4代表性式(Ib-2)結(jié)構(gòu)化合物的合成 代表性式(4-1)結(jié)構(gòu)化合物的合成 通過(guò)前面通式(4-2)合物的方法來(lái)制備本發(fā)明代表性化合物。
所有分析數(shù)據(jù)如下表4-1所示。
表4-1 代表性式(4-2)結(jié)構(gòu)化合物的合成 丁基[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基]乙基胺將中間體40(89mg，0.27mmol)和丁基乙基胺(0.4mL，10eq)溶解于無(wú)水DMSO(4mL)，在100℃(螺旋蓋瓶)加熱4小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)混合物至室溫，將其倒入EtOAc/H2O，分層后有機(jī)層以無(wú)水Na2SO4干燥，濾去固體，蒸去溶劑，粗產(chǎn)物油經(jīng)快速色譜純化(硅膠，甲苯/丙酮97∶3)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(25mg，0.06mmol，24％)。
可通過(guò)類(lèi)似的方法由合適的胺來(lái)制備化合物4-1-1，4-1-2，4-2-1，4-2-2和4-2-3。實(shí)施例4-1-1，4-1-2，4-2-1，4-2-2和4-2-3中的氯代嘧啶中間體是通過(guò)前面中間體41的方法來(lái)制備的，只是a)以2-氯-環(huán)己酮代替2-氯-戊酮和b)使用不同的Grignard試劑4-1-1和4-2-1(1-溴-2，4-二甲氧基苯)，4-1-2和4-2-2(2-溴-5-氟-甲苯)，和4-2-3(2-溴-5-甲基-甲苯)。
表4-2
實(shí)施例5CRF結(jié)合活性通過(guò)CRF1和CRF2 SPA實(shí)驗(yàn)中，化合物在體外從中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞膜所表達(dá)的重組人類(lèi)CRF受體中分別取代125I-oCRF和125I-Sauvagine的能力來(lái)測(cè)定CRF結(jié)合親和性。為了制備膜，先將CHO細(xì)胞從融合T形燒瓶收集到裝有SPA緩沖液(HEPES/KOH 50mM，EDTA 2mM；MgCl210mM，pH7.4.)的50ml離心試管中，在與Polytron均勻混合后進(jìn)行離心分離(在4℃下50′000g，5minBeckman離心分離機(jī)，JA20轉(zhuǎn)子)。將小片重新懸浮、混合均勻，然后按照前面方式離心分離。
SPA試驗(yàn)是在孔板(Optiplate)的每個(gè)孔中將100μL反應(yīng)試劑混合物加入到1μL化合物的稀釋液(100％DMSO溶液)中進(jìn)行?？蓪PA緩沖劑、WGASPA珠(2.5mg/mL)、BSA(1mg/mL)和膜(每毫升CRF1、CRF2各50、5μg蛋白質(zhì))以及50pM放射配體混合來(lái)制備測(cè)試用的混合物。該孔板在室溫下溫育過(guò)夜(＞18小時(shí))，然后用帶有WGA-SPA125I計(jì)數(shù)器的Packard Topcount讀取數(shù)據(jù)。
實(shí)施例6CRF功能測(cè)試通過(guò)抑制效果功能測(cè)試來(lái)表征本發(fā)明的化合物。以CRF刺激人類(lèi)CRF-CHO細(xì)胞并且通過(guò)測(cè)量cAMP的累積來(lái)評(píng)估受體活化作用。
從融合T形燒瓶取出CHO細(xì)胞，然后與不含G418的培養(yǎng)基重新混合并將其分裝在96-孔孔板，25′000c/孔，100μL/孔并溫育過(guò)夜。溫育后以100μL 37℃的cAMP IBMX緩沖液(5mM KCl，5mM NaHCO3，154mM NaCl，5mM HEPES，2.3mM CaCl2，1mM MgCl2；1g/L葡萄糖，pH7.4加上1mg/mLBSA和1mM IBMX)以及1μL拮抗劑的純DMSO稀釋液替換該介質(zhì)。在37℃無(wú)CO2條件下在板培養(yǎng)箱中再溫育10分鐘后，加入1μL拮抗劑的純DMSO稀釋液。按照前面的步驟，在板溫育10分鐘后，以Amersham RPA 538成套儀表測(cè)試cAMP細(xì)胞的含量。
本說(shuō)明書(shū)所有引用的出版物，包括但不限于專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)，都用作參考文獻(xiàn)，就象每份個(gè)別出版物具體和單獨(dú)全文用作參考文獻(xiàn)。
可以理解，本發(fā)明包括特定的或優(yōu)選的上述種類(lèi)的所有組合。
本申請(qǐng)的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)部分可以作為任何后續(xù)申請(qǐng)要求優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。上述后續(xù)申請(qǐng)的權(quán)利要求可以涉及這里所述任何特征或它們的組合。它們可以是化合物、組合物，方法或用途權(quán)利要求、或?qū)嵤├男问剑也皇芷湎拗啤?br> 權(quán)利要求
1.通式(I)化合物，包括其立體異構(gòu)體、前藥以及藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物 其中R 是芳基或雜芳基，它們可以被1到4個(gè)選自如下基團(tuán)取代鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，鹵代C1-C6烷氧基，-COR4，硝基，-NR9R10，氰基和基團(tuán)R5；R1是氫，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，鹵代C1-C6烷基，鹵代C1-C6烷氧基，鹵素，NR9R10或氰基；R2是氫，C3-C7環(huán)烷基，或基團(tuán)R6；R3具有和R2相同定義，但R2和R3不同為氫；或者R2和R3與N共同構(gòu)成一個(gè)飽和或不飽和雜環(huán)，它可被1到3個(gè)R7基團(tuán)取代，或R2和R3與N共同構(gòu)成一個(gè)5-10員雜芳基，其中5員雜芳基包含至少一個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子和6-10員雜芳基包含1至3氮原子且其中所述5-10員雜芳基可以被1到3個(gè)R7基團(tuán)取代；R4是C1-C4烷基，-OR9或-NR9R10；R5是5-6員雜環(huán)，它可以是飽和的或可以含有1到3個(gè)雙鍵，并可被1個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代；R6是一個(gè)可以被一個(gè)或多個(gè)選自如下基團(tuán)取代的C1-C6烷基C3-C7烷基，C1-C6烷氧基，鹵代C1-C6烷氧基，羥基，鹵代C1-C6烷基；R7是R5，R6，C3-C7環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，羥基，鹵素，硝基，氰基，C(O)NR9R10，苯基，且可被1到4個(gè)R8基團(tuán)取代；R8是C1-C6烷基，鹵代C1-C2烷基，鹵素，硝基，C1-C6烷氧基或氰基；R9是氫或C1-C6烷基；R10與R9定義相同；X 是碳原子或氮原子；n 是1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3與N共同構(gòu)成飽和或不飽和雜環(huán)，其可被1到3個(gè)R7基團(tuán)取代；或R2和R3與N共同構(gòu)成一個(gè)5-10員雜芳基，其中5員雜芳基包含至少一個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子和6-10員雜芳基包含1至3氮原子且其中所述5-10員雜芳基可以被1到3個(gè)R7基團(tuán)取代；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有通式(Ia)結(jié)構(gòu) 其中R，R1，R2，R3和X根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，具有通式(Ia-1)結(jié)構(gòu) 其中R，R1，R2和R3根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，具有通式(Ia-2)結(jié)構(gòu) 其中R，R1，R2和R3根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中基團(tuán)NR2R3代表5-6員雜環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，具有如下通式結(jié)構(gòu) 其中R，R1和R7根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，具有如下通式結(jié)構(gòu) 其中R，R1和R7根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求所述的化合物1，具有通式(Ib)結(jié)構(gòu) 其中R，R1，R2，R3和X根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
10.根據(jù)權(quán)利要求所述的化合物9，具有通式(Ib-1)結(jié)構(gòu) 其中R，R1，R2和R3根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求所述的化合物9，具有通式(Ib-2)結(jié)構(gòu) 其中R，R1，R2和R3根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一所述的化合物，其中R1是C1-C3烷基或鹵代C1-C3烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一所述的化合物，其中R為芳基，選自2，4-二氯苯基，2-氯-4-甲基苯基，2-氯-4-三氟甲基苯基，2-氯-4-甲氧基苯基，2，4，5-三甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2-甲基-4-甲氧基苯基，2-甲基-4-氯苯基，2-甲基-4-三氟甲基，2，4-二甲氧基苯基，2-甲氧基-4-三氟甲基苯基，2-甲氧基-4-氯苯基，3-甲氧基-4-氯苯基，2，5-二甲氧基-4-氯苯基，2-甲氧基-4-異丙基苯基，2-甲氧基-4-三氟甲基苯基，2-甲氧基-4-異丙基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-三氟甲基-4-氯苯基，2，4-二-三氟甲基苯基，2-三氟甲基-4-甲基苯基，2-三氟甲基-4-甲氧基苯基，2-溴-4-異丙基苯基，4-甲基-6-二甲基氨基吡啶-3-基，3，5-二氯-吡啶-2-基，2，6-雙甲氧基-吡啶-3-基和3-氯-5-三氯甲基-吡啶-2-基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一所述的化合物，選自[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)胺；[7-(2-溴-4-異丙基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-乙基丙基)胺；[7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-丙基丁基)胺；丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-4-基]乙基-胺；[7-(2-溴-4-異丙基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁基乙基胺；丁基-[7-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙基胺；[7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-丁基乙基胺；[7-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]環(huán)丙基甲基丙基胺；[7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-環(huán)丙基甲基丙基胺；[7-(2-溴-4-異丙基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]環(huán)丙基甲基丙基胺；環(huán)丙基甲基[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]丙基胺；7-(2，4-二氯苯基)-4-(2-乙基-哌啶-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2-溴-4-異丙基苯基)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-(5-異丙基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-異丙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-二甲氧基甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-(3-乙基-5-三氟甲基吡唑-1-基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-(4-溴吡唑-1-基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-[3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-[3-(2-硝基苯基)-吡唑-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；7-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-嗎啉-4-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫--5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶；7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-4-(3- 唑-5-基-吡唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[(2，3-d)]嘧啶；7-(2，4-二氯苯基-2-甲基-4-(3-三氟甲基-(1，2，4)三唑-1-基)-6，7-二氫-5H-吡咯并(2，3-d)嘧啶；丁基-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶-4-基]-乙基胺；環(huán)丙基甲基[7-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶-4-基]-丙基-胺；環(huán)丙基甲基[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶-4-基]-丙基胺；7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶；7-(2，4-二氯苯基)-4-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊并嘧啶；[8-(2，4-二-三氟甲基苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基](1-丙基丁基)胺；丁基-[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙基胺；環(huán)丙基甲基[8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]丙基胺。
13.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述式(I)化合物的方法，包括使用式(II)化合物，其中L為離去基 與氨基化合物R2R3NH(III)反應(yīng)，其中R，R2和R3根據(jù)權(quán)利要求1所定義，然后在必要或期望時(shí)分離該化合物的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述方法，用來(lái)制備式(IIa)化合物 當(dāng)X為氮原子時(shí)相當(dāng)于式化合物(II)，包括如下步驟i)通過(guò)轉(zhuǎn)化為合適的離去基來(lái)活化式(IV)化合物的羥基，其中p為1或2，Ra是合適的氨基保護(hù)基，R和R1根據(jù)權(quán)利要求1所定義；ii)脫去氨基保護(hù)基；iii)環(huán)化。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所示的方法，用來(lái)制備式(IIb)化合物 當(dāng)其中X為碳原子時(shí)相當(dāng)于式(II)化合物，包括將式(XIV)化合物的羥基轉(zhuǎn)化為一個(gè)離去基，其中R和R1根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一所述化合物在制備用于治療由CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子)介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物的用途，用于制備治療抑郁癥和焦慮癥的藥物。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物的用途，用于制備治療IBS(刺激性腸道疾病)和IBD(炎性腸道疾病)的藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一所述化合物，它用于治療由CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子)介導(dǎo)的疾病。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，它用于治療抑郁癥和焦慮癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，它用于治療IBS(應(yīng)激性腸道疾病)和IBD(炎性腸道疾病)。
22.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1至12任一所述化合物，和一種或者多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
23.一種治療哺乳動(dòng)物，包括人，特別是治療由CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)介導(dǎo)的疾病的方法，包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至12任一所述的化合物。
24.一種根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，用于治療抑郁癥和焦慮癥，包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至12任一所述的化合物。
25.一種根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，用于治療IBS(應(yīng)激性腸道疾病)和IBD(炎性腸道疾病)，包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至18任一所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)化合物，包括其立體異構(gòu)體、前藥以及藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物，其中各取代基如說(shuō)明書(shū)中定義，以及它們的制備方法，含有它們的藥物組合物，以及它們?cè)谥委熡纱倌I上腺皮質(zhì)激素－釋放因子(CRF)介導(dǎo)的疾病中的用途。
文檔編號(hào)A61P1/02GK1649848SQ02810746
公開(kāi)日2005年8月3日 申請(qǐng)日期2002年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月30日
發(fā)明者羅馬諾·迪法比奧, 安娜·M·卡佩利, 恰拉·馬奇奧尼, 法布里齊奧·米歇利, 亞歷山德拉·帕斯奎里洛, 貝尼德塔·佩里尼, 伊維斯·圣丹尼斯 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司