專利名稱：：用作促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑的吡唑并[1,5-a]嘧啶基衍生物的制作方法用作促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑的吡唑并[l,5-a]嘧啶基衍生物本發(fā)明大體上涉及晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。本發(fā)明也涉及包含該化合物的藥學(xué)組合物和使用該化合物的方法。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)是41個(gè)氨基酸的肽，其調(diào)節(jié)所有身體的應(yīng)激反應(yīng)。作為CRF受體激動(dòng)劑(如，CRF1和CRF2),公知CRF為主要的控制下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性的生理促泌素，所述下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性調(diào)節(jié)激素應(yīng)激反應(yīng)。CRF在應(yīng)激的自主反應(yīng)和行為反應(yīng)中也起了重要的作用。生理水平CRF的變化與各種疾病有關(guān)，包括抑郁癥和焦慮癥。CRF受體拮抗劑已經(jīng)表現(xiàn)出有效地改善了哺乳動(dòng)物模型的行為應(yīng)激反應(yīng)。已經(jīng)很好地建立了在嚙齒類動(dòng)物中導(dǎo)致抗焦慮和抗抑郁效果的CRP1受體拮抗劑的全身給藥。動(dòng)物模型證據(jù)也說(shuō)明CRF1拮抗劑能夠有助于減輕停藥(drugwithdrawal)的癥狀、應(yīng)激導(dǎo)致的發(fā)作和某些炎癥。已經(jīng)提出了CRF在阿爾茨海默病、帕金森病、亨延頓氏舞蹈病、進(jìn)行性核上性麻痹和肌萎縮性側(cè)索硬化的病因?qū)W和病理生理學(xué)中的作用，這些疾病涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中CRF神經(jīng)元的功能障礙。進(jìn)食障礙疾病，如神經(jīng)性厭食癥，已經(jīng)與CRF水平升高相關(guān)聯(lián)。雖然CRF受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但是CRF受體也發(fā)現(xiàn)在一些外周系統(tǒng)，包括腺體、脈管、胃腸和免疫系統(tǒng)組織。因此，認(rèn)為CRF拮抗劑具有在治療各種除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的其它疾病中潛能。一些外周系統(tǒng)的CRF相關(guān)疾病包括，例如高血壓、心動(dòng)過(guò)速、充血性心力衰竭、中風(fēng)、過(guò)敏性腸綜合征、手術(shù)后腸梗阻、和結(jié)腸過(guò)敏癥。研究已經(jīng)表明CRP1拮抗劑也可用作毛發(fā)生長(zhǎng)刺激劑。已經(jīng)認(rèn)為化合物[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶—7-基]-[(S)-1-(3-曱基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺作為可以用于治療，例如上述疾病的有效的CRF受體拮抗劑。該化合物報(bào)導(dǎo)于國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/044958中，將其全部引用作為參考。同時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多CRF受體拮抗劑，如上述化合物，幾乎沒(méi)有典型的具有對(duì)于制備穩(wěn)定的藥學(xué)組合物滿意的方法。熔點(diǎn)、吸濕性、穩(wěn)定性、溶解性、結(jié)晶性、生物利用度、和操作特性是在制備能夠有效給藥的藥物中需要考慮的許多性質(zhì)中的幾個(gè)。因此，還需要制備下述化合物，其具有對(duì)于制備可重現(xiàn)的藥物制劑是生理學(xué)可接受的且具有適合的物理和化學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的多晶型物幫助實(shí)現(xiàn)了該需要和其它需要。本發(fā)明的多晶型物是在兩種晶型的式(1)[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺中熱力學(xué)最穩(wěn)定的。在試驗(yàn)部分提供了兩種晶型的混合物轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的晶型2的實(shí)驗(yàn)和轉(zhuǎn)化溫度的計(jì)算。本發(fā)明提供了晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-甲基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。從此處，[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1,5-司嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺也可以命名為式(I)化合物。本發(fā)明的晶型2的式(I)化合物為游離堿。本發(fā)明的晶型2的式(I)化合物以下述實(shí)施例報(bào)告表征。本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明化合物和藥學(xué)可接受的載體的組合物。其它實(shí)施方案包括治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，所述哺乳動(dòng)物的特征在于CRF水平異常，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的化合的方法，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明還提供了藥學(xué)組合物，其包含晶型2的式(I)的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺和藥學(xué)可接受的載體。一般"藥學(xué)可接受的載體"是指在本領(lǐng)域可接受的介質(zhì)，其用于將生物活性劑投遞給動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物。根據(jù)許多在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的范圍內(nèi)的因素配制藥學(xué)可接受的載體。這些因素包括，但不限于要配制的活性試劑的類型和性質(zhì)；對(duì)于給予含該試劑的組合物的受試者；設(shè)計(jì)好的組合物的給藥途徑；和靶向的治療適應(yīng)癥。藥學(xué)可接受的載體包括水性和非水液體介質(zhì)，以及各種固體和半固體劑型。除活性試劑外，這些載體可以包括許多不同成分和添加劑，這些在制劑中包括的添加的成分是為了各種原因，如活性試劑、粘合劑等的穩(wěn)定性，這些對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是公知的。適合的藥學(xué)可接受的載體的說(shuō)明和選擇它們的因素可以從各種可用的來(lái)源中迅速查到，如Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版,MackPublishingCompany,Eastern,PA,1985，將其全部引用在此作為參考。本發(fā)明也包括治療哺乳動(dòng)物中特征為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子水平異常的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的化合物，或含有本發(fā)明化合物的組合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，該疾病可以表征為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子水平升高。在一些實(shí)施方案中，該疾病影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)?？梢愿鶕?jù)本文中描述的方法治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實(shí)例包括焦慮癥或抑郁癥。在其它實(shí)施方案中，該疾病影響外周系統(tǒng)。因此可以根據(jù)本文描述的方法治療的外周系統(tǒng)疾病的實(shí)例為過(guò)敏性腸綜合征。本發(fā)明的CRF受體拮抗劑可以表現(xiàn)出在CRF受體位點(diǎn)的活性，且可以用作治療大范圍疾病或病癥的治療劑，所述疾病或病癥包括內(nèi)分泌、精神和神經(jīng)疾病或病癥。更具體地，本發(fā)明的CRF受體拮抗劑可用于治療由CRF分泌過(guò)多引起的生理病癥或疾病。因?yàn)?，認(rèn)為CRF是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其活化和調(diào)節(jié)激素、行為和自主應(yīng)激反應(yīng)，本發(fā)明的CRF受體拮抗劑可以用于治療神經(jīng)精神疾病。可以通過(guò)本發(fā)明的CRF受體拮抗劑治療的神經(jīng)精神疾病包括情感障礙，如抑郁癥；與焦慮有關(guān)的疾病，如一般焦慮癥、急性焦慮癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、異常斗爭(zhēng)(abnormalaggression)、心血管異常如不穩(wěn)定心絞痛和反應(yīng)性高血壓；和進(jìn)食障礙如神經(jīng)性厭食癥、食欲過(guò)盛和過(guò)敏性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼色素層炎、哮喘、炎性腸病和胃腸蠕動(dòng)):!^痛、庫(kù)興氏病、嬰兒性痙攣、嬰兒和成人中的癲癇和其它發(fā)作，以及各種精神性藥物濫用和脫癮性腦綜合征(w池drawal)(包括酒精中毒)。在本發(fā)明的內(nèi)容中，下述描述本文所用的適應(yīng)癥的術(shù)語(yǔ)以AmericanPsychiatricAssociation出片反的DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第4版(DSM-IV)和/或InternationalClassificationofDiseases,第10版(ICD-10)分類。本文所涉及的疾病的各種亞型也是本發(fā)明所關(guān)注的部分。在下述所列疾病后面的括號(hào)中的數(shù)字是指DSM-IV中的分類號(hào)。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)"精神障礙"包括-精神分裂癥，包括下述亞型偏執(zhí)型精神分裂癥(295.30)、瓦解型精神分裂癥(295.10)、緊張型精神分裂癥(295.20)、未分化型精神分裂癥(295.90)和殘余型精神分裂癥(295.60);精神分裂癥樣精神障礙(295.40);情感分裂性精神障礙(295.70)包括下述亞型雙相型和抑郁型；妄想性精神障礙(297.1)包括下述亞型色情狂妄想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、軀體妄想、混合型妄想和未指明妄想；短期性精神失常(298.8);分享性精神障礙(297.3);軀體疾病(GeneralMedicalCondition)導(dǎo)致的精神障礙，包括下述亞型伴隨妄想(WithDelusions)和伴隨幻覺(jué)(WithHallucinations);物質(zhì)引起的精神病，包括下述亞型伴隨妄想(293.81)和伴隨幻覺(jué)(293.82);和未指明的精神障礙(298.9)。包括其鹽和藥學(xué)可接受的溶劑化物的本發(fā)明的化合物也可用于治療下述疾病抑郁和心境障礙，包括嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂性發(fā)作、混合型發(fā)作和輕躁狂發(fā)作；抑郁癥，包括嚴(yán)重抑郁癥、情緒惡劣性抑郁癥(300.4)、未指明的抑郁癥(311);雙相性精神障礙，包括I型雙相性精神障礙、二型雙相性精神障礙(伴隨輕躁狂發(fā)作的再發(fā)性嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)情感性精神障礙(301.13)和未指明雙相性精神障礙(296.80);其它心境障礙，包括軀體疾病所致心境障礙(293.83)(包括下述亞型伴隨抑郁特征、伴隨嚴(yán)重抑郁樣發(fā)作、伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)、物質(zhì)引起的心境障礙(包括下述亞型伴隨抑郁特征、伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)和未指明的心境障礙(296.90):焦慮障礙，包括社交焦慮障礙、恐慌發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、驚恐性障礙、沒(méi)有驚恐性障礙病史的廣場(chǎng)恐怖癥(300.22)、特異恐怖(300.29)(包括下述亞型動(dòng)物型、自然環(huán)境型、血液注射損傷型、情境型和其它類型)、社會(huì)恐怖癥(300.23)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(300.3)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)、急性應(yīng)激障礙(308.3)、一般焦慮癥(300.02)、軀體疾病所致焦慮癥(293.84)、物質(zhì)引起的焦慮癥和未指明的焦慮癥(300.00):物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，包括應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙，如物質(zhì)依賴、物質(zhì)渴求和物質(zhì)濫用；物質(zhì)引起的疾病，如物質(zhì)中毒、物質(zhì)戒斷、物質(zhì)引起的譫妄、物質(zhì)引起的持續(xù)性癡呆、物質(zhì)引起的持續(xù)性遺忘癥、物質(zhì)引起的精神障礙、物質(zhì)引起的心境障礙、物質(zhì)引起的焦慮癥、物質(zhì)引起的性功能障礙、物質(zhì)引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺(jué)障礙(幻覺(jué)重現(xiàn))；酒精相關(guān)疾病，如酒精依賴性(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性譜妄、酒精脫癮性譫妄、酒精引起的持續(xù)性癡呆、酒精引起的持續(xù)性遺忘癥、酒精引起的精神障礙、酒精引起的心境障礙、酒精引起的焦慮癥、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙和未指明的酒精關(guān)聯(lián)障礙(291.9);安非他明(或安非他明類)關(guān)聯(lián)疾病，如安非他明依賴(304.40)、安非他明濫用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停藥(292.0)、安非他明中毒儋妄、安非他明引起的精神障礙、安非他明引起的心境障礙、安非他明引起的焦慮癥、安非他明引起的性功能障礙、安非他明引起的睡眠障礙和未指明的安非他明引起的疾病(292.9);咖啡因關(guān)聯(lián)疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮癥、咖啡因引起的睡眠障礙和未指明的咖啡因關(guān)聯(lián)疾病(292.9);大麻關(guān)聯(lián)疾病，如大麻依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒儋妄、大麻引起的精神障礙、大麻引起的焦慮癥和未指明的大麻關(guān)聯(lián)疾病(292.9);可卡因關(guān)聯(lián)疾病，如可卡因依賴(304.20)、可卡因?yàn)E用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停藥(292.0)、可卡因中毒譫妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、-可卡因引起的焦慮癥、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙和未指明的可卡因關(guān)聯(lián)疾病(292.9);致幻劑關(guān)聯(lián)疾病，如致幻劑依賴(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑持續(xù)性知覺(jué)障礙(幻覺(jué)重現(xiàn))(292.89)、致幻劑中毒澹妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮癥和未指明的致幻劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);吸入劑關(guān)聯(lián)疾病，如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒譫妄、吸入劑引起的持續(xù)性癡呆、吸入劑引起的精神障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮癥和未指明的吸入劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);尼古丁關(guān)聯(lián)疾病，如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁停藥(292.0)和未指明的尼古丁關(guān)聯(lián)疾病(292.9);阿片樣物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如阿片樣物質(zhì)依賴(304.00)、阿片樣物質(zhì)濫用(305.50)、阿片樣物質(zhì)中毒(292.89)、阿片樣物質(zhì)停藥(292.0)、阿片樣物質(zhì)中毒譫妄、阿片樣物質(zhì)引起的精神障礙、阿片樣物質(zhì)引起的心境障礙、阿片樣物質(zhì)引起的性功能障礙、阿片樣物質(zhì)引起的睡眠障礙和未指明的阿片樣物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病(292.9);苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類)關(guān)聯(lián)疾病，如苯環(huán)利定依賴(304.60)、笨環(huán)利定濫用(305.90)、苯環(huán)利定中毒(292.89)、苯環(huán)利定中毒儋妄、苯環(huán)利定引起的精神障礙、苯環(huán)利定引起的心境障礙、苯環(huán)利定引起的焦慮癥和未指明的苯環(huán)利定關(guān)聯(lián)疾病(292.9);鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關(guān)聯(lián)疾病，如鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑依賴(304.10)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑濫用(305.40)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒(292.89)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥(292.0)、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥譫妄、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性癡呆、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續(xù)性遺忘癥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的精神障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的心境障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的焦慮癥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的性功能障礙、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的睡眠障礙和未指明的鎮(zhèn)靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關(guān)聯(lián)疾病(292.9);多種物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如多種物質(zhì)依賴(304.80);和其它(或未知)物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病，如促同化激素類、硝酸酯吸入劑和氧化亞氮睡眠障礙，包括原發(fā)性睡眠障礙，如睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性睡眠過(guò)度(307.44)、發(fā)作性睡眠(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未指明的睡眠失調(diào)(307.47);原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢(mèng)障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢(mèng)游癥(307.46)和未指明的異態(tài)睡眠(307.47);與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過(guò)度(307.44);軀體疾病導(dǎo)致的睡眠障礙；和物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、睡眠過(guò)度型、異態(tài)睡眠型和混合型進(jìn)食障礙，如神經(jīng)性厭食癥(307.1)，包括下述亞型齋戒型和狂吃/催瀉型；神經(jīng)性貪食癥(307.51),包括下述亞型催瀉型和非催瀉型；肥胖癥；強(qiáng)迫進(jìn)食障礙；和未指明的進(jìn)食障礙(307.50):孤僻癥(299.00);注意力缺陷/多動(dòng)癥，包括下述亞型注意力缺陷/多動(dòng)癥混合型(314.01)、注意力缺陷/多動(dòng)癥注意缺陷主型(314.00)、注意力缺陷/多動(dòng)癥多動(dòng)型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多動(dòng)癥(314.9);多動(dòng)癥；分裂行為障礙，如行為紊亂，包括下述亞型兒童發(fā)作型(321.81)、青少年發(fā)作型(312.82)和未指明的發(fā)作(312.89)、對(duì)立違抗性障礙(313.81)和未指明的分裂行為障礙；和抽動(dòng)障礙，如圖雷特氏精神障礙(307.23):人格障礙，包括下述亞型偏執(zhí)狂人格障礙(30L0)、精神分裂人格障礙(301.20)、分裂型人格障礙(301,22)、反社會(huì)人格障礙(301.7)、臨界性人格障礙(301，83)、表演型人格障礙(301.50)、自戀性人格障礙(301,81)、回避型人格障礙(301.82)、依賴性人格障礙(301.6)、強(qiáng)迫觀念與行為人格障礙(301.4)和未指明的人格障礙認(rèn)知增強(qiáng)(Enhancementofcognition)，包括治療其它疾病中的認(rèn)知損傷，所述其它疾病包括精神分裂癥、雙向性障礙、抑郁、其它精神障礙和伴隨認(rèn)知損傷的精神病癥，如阿爾茨海默病和性功能障礙，包括性欲障礙，如機(jī)能減退的性欲障礙(302.71)、和性厭惡障礙(302.79);性喚起障礙，如女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起障礙(302.72);性高潮障礙，如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74)和早泄(302.75);性交痛障礙，如性交困難(302.76)和陰道痙攣(306.51);未指明的性功能障礙(302.70);性欲倒錯(cuò)，如露陰癖(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、戀童癥(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易裝癖(302.3)、窺陰癖(302.82)和未指明的性欲倒錯(cuò)(302.9);性身份障礙，如兒童性身份障礙(302.6)和青少年或成人性身份障礙(302.85);和未指明的性功能障礙(302")。所有本文上述的疾病的各種類型和亞型都作為本發(fā)明的部分被考慮。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指對(duì)于減少或減輕使用本發(fā)明化合物治療的疾病的至少一種癥狀的本發(fā)明化合物的量?？梢酝ㄟ^(guò)任何合適的方式給予本發(fā)明的化合物以治療上述疾病，所述的方式使得該化合物與作用位點(diǎn)接觸，如哺乳動(dòng)物體內(nèi)的CRF受體。可以通過(guò)任何常規(guī)方式給予該化合物，所述常規(guī)方式為可用于作為單獨(dú)治療劑與藥物聯(lián)合或與其它治療劑組合給藥。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥或與藥學(xué)載體組合給藥，所述載體根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)應(yīng)用選擇。根據(jù)各種因素改變給予本發(fā)明的化合物的劑量，所述因素如具體化合物的藥效特點(diǎn)，和給藥的方式和途徑；受試者的年齡、體重和健康度；癥狀的性質(zhì)和程度；同時(shí)治療的種類；治療頻率；和所希望的效果。為了治療上述疾病或病癥，本發(fā)明的鹽可以口服給藥，活性成分(如式I的鹽)的日劑量為約0.002至約200mg/kg體重。例如，約為0.01至約10mg/kg的劑量可以分為小劑量，且每天給藥1至4次?；蛘?，持續(xù)釋放的制劑在獲得所需藥效中是有效的。適合給藥的劑型(組^^物)可以含有約1mg至約200mg活性成分每劑量單位。在這些藥物組合物中，活性成分(如晶型2的式(I))可以以組合物總重量的約0.5至95重量％存在?；钚猿煞?如晶型2的式(I))可以以下述劑型的形式口服給藥，固體劑型如膠嚢、片劑和粉劑，或液體形式如酏劑、糖漿劑、和/或混懸劑。本發(fā)明的化合物也可以以無(wú)菌液體劑型制劑胃腸外給藥。膠嚢可以用于容納活性成分和適合的載體，例如，^^不限于乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、或纖維素衍生物?？梢允褂孟嗨频南♂寗┻M(jìn)行壓片。片劑和膠囊都可以制備成持續(xù)釋放的產(chǎn)品以在一定時(shí)間內(nèi)連續(xù)提供藥物。壓片可以為糖包衣或薄膜包衣以掩蓋不好的味道，或用來(lái)保護(hù)活性成分不與大氣接觸，或使得片劑在胃腸道選擇性崩解。用于口服給藥的液體劑型也可以含有著色劑和調(diào)味劑以增加病人的可接受性。一般地，水、藥學(xué)可接受的油、鹽水、葡糖糖水溶液和相關(guān)的糖溶液、以及二醇，如丙二醇或聚乙二醇，為用于胃腸外溶液的適合的載體。用于胃腸外給藥的溶液可以含有，例如活性成分的水溶性鹽和適合的穩(wěn)定劑?？寡趸瘎?，如亞石克酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸，可以單獨(dú)或組合作為適合的穩(wěn)定劑使用。適合作為穩(wěn)定劑也可以是檸檬酸和其鹽，以及EDTA。而且，胃腸外溶液可以含有防腐劑，如苯扎氯銨、尼泊金曱酯或尼泊金丙酯、和三氯叔丁醇。買施例縮寫DCM:二氯曱烷DIC:N,N'-二異丙基石灰二亞胺DMF:二曱基曱酰胺HOBT:1-羥基苯并三唑DM水去礦物質(zhì)水中間體l晶型1的式(I)化合物的制備和表征晶型1的式(I)化合物可以根據(jù)下述方法制備，如WO2006/044958中所報(bào)導(dǎo):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>步驟14A:將碳酸氫鈉(28.7g)和(S)J-氨基丁酸(21.7g)在水(250mL)中的混懸液加入到4d(根據(jù)WO2006/044958中所述的方法制備)(39.7g)在二噁烷(250mL)中的溶液。攪拌混合物并加熱到回流(102。C浴)14小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，然后經(jīng)10分鐘加入濃HCl(16mL)使最終pH為4.5。形成大量白色沉淀。將混合物濃縮至重量為約250g，然后將殘余物與幾部分的乙酸乙酯共沸，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>得到稠的糊狀含水漿液。過(guò)濾混合物，用水(350mL)沖洗濾餅。然后在真空下，在35。C干燥濾餅，得到化合物14a(45.2g)，為白色固體。步驟14B:將化合物14a(10g)懸浮在曱苯(50mL)中，然后蒸發(fā)至干。加入無(wú)水DCM(100mL)，然后加入HOBT(4.8g)和乙酰胺將(2.7g)。加入無(wú)水DMF(11mL),然后在氮?dú)夥罩袛嚢璺磻?yīng)混合物并在乙二醇/干水浴中冷卻使內(nèi)部溫度為-15.5°C。然后通過(guò)注射器加入DIC(5.3mL)。攪拌反應(yīng)混合物，經(jīng)2小時(shí)4吏其溫?zé)?，此時(shí)內(nèi)部溫度為+16.5。C。蒸發(fā)溶劑，然后加入乙酸乙酯(150mL),用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，10%磷酸二氫鉀水溶液洗滌1次，且最后用鹽水洗滌。通過(guò)硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，過(guò)濾，并濃縮得到粗化合物14b。步驟14C:向步驟14B的化合物14b中加入吡啶(50mL)，然后將混合物在氮?dú)庀?00。C加熱4小時(shí)。使所得溶液冷卻，蒸發(fā)溶劑，且殘余物用乙酸乙酯共沸2次并用庚烷共沸l(wèi)次。將殘余物溶于50mL乙醚中，然后過(guò)濾除去DIU,用幾部分的乙醚沖洗。蒸發(fā)濾液，然后殘余物通過(guò)硅膠色譜分層，用2:1的己烷/乙酸乙酯洗脫得到部分純化的化合物14-1,為淡黃色泡沫。將該泡沫與庚烷共沸1次，然后加入5:1庚烷/乙酸乙酯(60mL),在室溫下攪拌所得漿液24小時(shí)。過(guò)濾固體并用10:1庚烷/乙酸乙酯沖洗，得到14-1游離堿(7.3g),為白色固體。將濾液濃縮，并收集第二批的14-1游離堿(0.7g),也是白色固體。將游離堿14-1(6.0g)溶于80mL丙酮中，并在乙二醇/干冰浴中冷卻到-12°C(內(nèi)部)。一次性加入氯化氫(8.9mL的2,0M的乙醚溶液)。攪拌澄清的黃色溶液l分鐘，然后蒸發(fā)溶劑。殘余物與2部分的丙酮共沸，然后真空下干燥得到琥珀色泡沫。J^碎該泡沫，然后真空下在室溫下干燥24小時(shí)，得到鹽酸鹽14-1(6.7g)，為無(wú)定形褐色粉末。晶型1的式(I)化合物的表征如上所述制備的游離堿14-1呈現(xiàn)出XPRD圖譜(圖4)，且鑒定其為晶型1的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-p比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。表1:[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1,5^]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的XRPD角度和d值。晶型1表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>附圖描述圖4表示對(duì)于上述晶型1的[3-(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)小(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的得到的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。晶型1的特征在于具有基本上如表1中所列的信號(hào)的XRPD圖語(yǔ)。圖5表示晶型1的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的拉曼光譜。圖6表示晶型1的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺差式掃描量熱(DSC)圖譜。認(rèn)為，圖鐠和衍射數(shù)據(jù)將根據(jù)各種因素輕微變化，所述因素如所用的溫度，濃度和儀器。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可XRPD峰的位置受樣品高度差異的影響。因此本文所引用的峰位置在+/-0.15度2e變化。x-絲粉術(shù)絲在BrukerD5005上，使用Sol-X檢測(cè)器進(jìn)行X射線粉末衍射(XRPD)分析。實(shí)驗(yàn)條件為輻射類型CuKa,發(fā)生器電壓40kV,發(fā)生器電流50mA,起始角2.0。29，終止角45.0。26，步長(zhǎng)0.02°26，每步時(shí)間0.5秒。在無(wú)反射樣品架上制樣。儀器型號(hào)KaiserRXN1KaiserOpticalSystemMicroRaman。樣品置于Al樣品盤上，激光1=785腦。^式^^^吝量,趟(nS"C」儀器型號(hào)PEDSC7,不導(dǎo)熱樣品盤(notermeticsamplepan),以lOK/min進(jìn)行至150。C，樣品1.5-5mg。實(shí)施例1晶型2的式(I)化合物的合成和表征HPLC方法柱子ZorbaxSB-C18(150x4.6mm)，3.5微米流動(dòng)相-A0.05%TFA(水溶液)流動(dòng)相-B0.025%TFA(乙腈)4主溫40°C流速1.0ml/min斗全測(cè)波長(zhǎng)225nm進(jìn)樣體積5pi進(jìn)4亍時(shí)間30mins濃度0.3mg/ml梯度方案線性梯度時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相-A(Yo)流動(dòng)相-B(%)075252559529595307525運(yùn)行后時(shí)間(Postruntime)5min晶型2的保留時(shí)間約9min稀釋劑流動(dòng)相-A:流動(dòng)相-B(l:l)如下制備晶型2的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-甲基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺將晶型1的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(0.74g)在50%異丙醇水溶液(4mL)中漿化。溫度在0至40。C間循環(huán)24小時(shí)，然后混合物在室溫下攪拌3天，然后溫度在0至40。C間循環(huán)24小時(shí)。過(guò)濾出殘余固體，在室溫下干燥得到0.70g晶型2的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。然后如下大量重復(fù)制備晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。以與上述類似的方法制備游離石咸14-1,除了在歩驟14C中沒(méi)有進(jìn)行色譜純化。曱磺酸鹽的形成和連續(xù)釋放得到所需的高純度的化合物，而不需要色語(yǔ)法。游離堿14-1(2.48kg,6.10Mol，化學(xué)純度90%)與乙酸正丁酯(12.5L)攪拌30至45分鐘，然后加入曱磺酸(1.2叫，7.32Mol,703g)。在25-30。C下攪拌2-3小時(shí)后，過(guò)濾混合物。該固體用乙酸正丁酯(5L)然后用庚烷(7.5L)進(jìn)行漿液洗滌。然后真空下，在50±5°C下干燥4-6小時(shí)，得到曱石黃S吏鹽(2.48kg,化學(xué)純度97.37%)。與DM水(12.5L)攪拌曱磺酸鹽15至30分鐘。加入氨水使pH為9.0-10。用乙酸乙酯(3x7.5L)萃取混懸液，然后用DM水(5L)和20。/。鹽水溶液(5L)洗滌合并的萃取液。真空下在50士5。C以下濃縮有機(jī)溶液，除去85至90%的溶劑，然后將殘余物冷卻到30土5。C。加入庚烷(15L)且在25-30。C下攪拌混合物2-3小時(shí)，然后真空下在50土5。C以下蒸餾出60至70%的溶劑。將混合物冷卻到30土5X:,攪拌1至2小時(shí)，然后過(guò)濾。固體用庚烷(5L)進(jìn)行漿液洗滌，然后在真空下，在50土5。C以下干燥，得到晶型1的[3-(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(1.70kg,化學(xué)純度99.34%)。將晶型1的[3-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1，5^]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基〗-胺(1.37kg,3.37Mol，通過(guò)HPLC的純度99.34%)和乙酸乙酯(2.05L)的混合物加熱到40至45。C(觀察到澄清溶液)。然后將溶液冷卻到30士5。C，并加入庚烷(6.85L)，然后加熱到60士2.5。C。在60土2.5。C加入如上制備的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[1,5-&]嘧啶-7-基]-[(5)-1-(3-曱基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的晶種物料(0.5%w/w),然后將混合物冷卻到40±2.5°C，然后加熱回到50士2.5。C，這時(shí)再加入晶種物料(0.5%w/w)。將所得漿液冷卻到30±5。C，然后于30士5。C攪拌12小時(shí)。加入庚烷(2.74L)，混合物在30士5。C再攪拌12小時(shí)。過(guò)濾漿液，用庚烷(2.74L)洗滌固體漿液。固體在真空下，在50士5t:干燥8小時(shí)，得到0.97kg的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l，2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(HPLC純度99.58%)，其以下述表征。晶型2的式(I)化合物的表征晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二甲基-p比唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺顯示XPRD圖譜(圖1)。表2:[3-(4-曱氣基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并|"1,5^1嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的XRPD角度和d值，晶型2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>附圖描述圖1表示上述晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺得到的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。晶型2的特征在于具有基本上表1中所列信號(hào)的XRPD圖譜。圖2表示晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的拉曼光譜。圖3表示晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的差式掃描量熱(DSC)圖譜。認(rèn)為，圖譜和衍射數(shù)據(jù)將根據(jù)各種因素輕微變化，所述因素如所用的溫度，濃度和儀器。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可XRPD峰的位置受樣品高度差異的影響。因此本文所引用的峰位置在+/-0.15度20變化。在BrukerD5005上，使用Sol-X檢測(cè)器進(jìn)行X射線粉末衍射(XRPD)分析。實(shí)驗(yàn)條件為輻射類型CuKa，發(fā)生器電壓40kV,發(fā)生器電流50mA,起始角2.0。2G，終止角45.0°20，步長(zhǎng)0.04。26,每步時(shí)間1秒。在無(wú)反射樣品架上制樣。^潘儀器型號(hào)KaiserRXN1KaiserOpticalSystemMicroRaman。樣品置于Al才羊品盤上，激光l=785nm。儀器型號(hào)Q1000TA,不導(dǎo)熱樣品盤，以10K/min進(jìn)行至150°C,N2流速=50mL/min,樣品1.5-5mg。實(shí)施例2晶型1和晶型2的式(I)化合物之間的熱力學(xué)關(guān)系對(duì)于多晶型物質(zhì)，尤其感興趣的性質(zhì)是多晶型物的相對(duì)熱力學(xué)穩(wěn)定性。該問(wèn)題:^下解決a)是否兩種多晶型物是單向轉(zhuǎn)變的(在任何溫度或?qū)τ钞悩?gòu)下一種比另一種更穩(wěn)定)，存在轉(zhuǎn)變溫度(r,),在轉(zhuǎn)變溫度以上和以下穩(wěn)定性順序相反；和b)對(duì)于對(duì)映異構(gòu)體系，其中存在(r,)。根據(jù)下述公開(kāi)，使用通過(guò)DSC檢測(cè)的多晶型物的熔化數(shù)據(jù)計(jì)算晶型i和晶型2的式(I)化合物之間的熱力學(xué)關(guān)系Z/a"K/，JowTza/o/i^wmaceW/ca/5W認(rèn)e,賦S《贏&J，W，5。根據(jù)DSC數(shù)據(jù)(參見(jiàn)參考文獻(xiàn))，晶型1和晶型2具有單向轉(zhuǎn)變關(guān)系且認(rèn)為晶型2可能是穩(wěn)定的晶型(熱力學(xué))。分別用晶型1和晶型2的樣品作為純的晶型1和2,并使用DSC數(shù)據(jù)得到的熔點(diǎn)和AH,能夠計(jì)算熱力學(xué)關(guān)系和轉(zhuǎn)變溫度。晶型1:T=l00.09°C和AH=75.46J/g晶型2:T=110.35°C和AH=83.43J/g通過(guò)解所引文章中的方程，得到轉(zhuǎn)化溫度為T=356"且其高于上述2個(gè)對(duì)于晶型1和晶型2的T，且AHoO，ASQ<0，則結(jié)論是2種晶型具有單向轉(zhuǎn)化的關(guān)系。使用對(duì)于不同樣品的晶型1的式(I)化合物的DSC數(shù)據(jù)進(jìn)行上述計(jì)算，所述晶型1的式(I)化合物表現(xiàn)出通過(guò)上述相同方法得到的圖7的差式掃描量熱(DSQ圖。應(yīng)該識(shí)別，所測(cè)量的吸熱峰依賴于許多因素，包括所用儀器、加熱速度、校正標(biāo)準(zhǔn)、濕度和所用樣品的純度。使用上述方法制備的圖6所示的晶型1的式(I)化合物的DSC數(shù)據(jù)進(jìn)行相似的計(jì)算。晶型1:T=l02.44°C和AH=71.18J/g晶型2:T=l10.35°C和AH=83.43J/g此時(shí)轉(zhuǎn)化溫度為T=177°C，高于上述晶型1和晶型2的T，且AH()O,ASo<0，再次證明兩種晶型之間的單向轉(zhuǎn)化的關(guān)系。實(shí)施例3兩種晶型的式(I)化合物的混合物向晶型2的轉(zhuǎn)變制備晶型1的式(I)化合物的乙酸乙酯/庚烷=1/2的飽和溶液(25mg,400nL)。將20.4mg的固體晶型1的式(I)化合物與21.3mg的固體晶型2的式(I)化合物混合。將固體混合物加到上述飽和溶液中。在室溫下攪拌所得漿液l天。一天后，通過(guò)離心分離固相和液相，且將固體簡(jiǎn)單地置于空氣中干燥，然后通過(guò)XPREM全測(cè)。分析表明所得固體僅有晶型2的式(I)化合物。實(shí)施例4晶型2的式(I)化合物的另一種制備使用輕微改變的14a的方法制備游離堿14-1。所需化合物直接從進(jìn)行14b反應(yīng)得到，不需要額外純化，代替了曱磺酸鹽的形成和連續(xù)釋放，因此所改變的反應(yīng)條件導(dǎo)致形成較少量的相關(guān)雜質(zhì)。當(dāng)使用直接種晶的方法時(shí)，粗產(chǎn)物的純度足以得到可接受的化學(xué)純度的晶型2。這種結(jié)晶的優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)以適合晶型的物料種晶直接從溶液中制備所需的晶型2,因此使得更好地根據(jù)將來(lái)的需要控制最終物料的物理性質(zhì)。在氮?dú)夥罩邢駾CM(278L)和14a(55.5kg)的混合物中加入HOBT(26.5kg)、乙酰胺基將(15.1kg)和DMF(55.5L)。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)物質(zhì)冷卻到0—5°C。經(jīng)4小時(shí)，在25°C以下，加入DCC(40.5kg)的DCM(278L)溶液。加入完成后，將反應(yīng)物質(zhì)在25。C以下攪拌1.5至2小時(shí)。將反應(yīng)溫度升至25-35。C,然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，用DCM(lllL)洗滌殘余物。用5%的碳酸氫鹽溶液(3x280L)洗滌合并的DCM層，然后用DM水(166.5L)洗滌，最后用5。/。鹽水溶液(166.5L)洗滌。在真空中50。C以下濃縮有機(jī)層。加入曱苯(278L)并將反應(yīng)溫度升至回流溫度3-4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到30-35°C,并用5N的HC1(3x111L)萃取。用活性炭(5kg)處理合并的水相，并攪拌15-30分鐘，然后將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并用5N的HC1(111L)洗滌。將通過(guò)硅藻土過(guò)濾的合并的水層加入到氨水(500L)和乙酸乙酯(278L)中，冷卻至0-10。C。分離各層，并用乙酸乙酯(2x278L)萃取水層。用DM水(278L)洗滌合并的有機(jī)層，然后用20%鹽水溶液(278L)洗滌。真空下，在55。C以下，從反應(yīng)混合物中蒸餾出80至85%的溶劑。將反應(yīng)物冷卻到30±5°C,并加入庚烷(555L)。攪拌l-2小時(shí)后，真空下在55。C以下，從反應(yīng)混合物中蒸餾出75至85%的溶劑。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻到30±5°C，并過(guò)濾反應(yīng)物質(zhì)，用庚烷(IOOL)洗滌。在真空下干燥物料4-6小時(shí)得到游離堿14.1(50.7kg)。將游離堿14.1(50.7kg)用乙酸乙酯(253.5L)溶解。加入庚烷(1116L)且將混合物攪拌15-20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)Nutsche過(guò)濾器過(guò)濾，并用乙酸乙酯/庚烷混合物(1:5)(36L)洗滌。真空下，在50土5。C以下濃縮濾液，直到移除85至90%的溶劑。然后將反應(yīng)在30土5。C冷卻并加入庚烷(278L)。在25-30。C攪拌1-2小時(shí)后，真空下在50土5。C下移除75-85%的溶劑。然后將溫度保持在30土5。C并加入庚烷(167L)，然后將反應(yīng)物質(zhì)攪拌15-30分鐘，然后過(guò)濾。最終固體物質(zhì)用庚烷(167L)洗滌，干燥得到晶型1的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-p比唑并[1,5-a]嘧啶-7-基H(S)-l-(3-曱基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(41.1kg，化學(xué)純度93.6%)。將晶型1(41.1kg)和異丙醇(123.5L)的混合物加熱至45-55。C,得到澄清溶液。過(guò)濾該溶液，然后保持溫度于30-40°C，并加入晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5^]嘧啶-7-基]-[(8)-1-(3-曱基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的晶種。繼續(xù)攪拌5-6小時(shí)，然后將混懸液冷卻到5-15。C，并攪拌l-2小時(shí)。然后過(guò)濾混懸液，并用冷的異丙醇洗滌，然后在真空下在50土5。C下干燥，得到30.2kg的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(HPLC純度98.63%)。實(shí)施例5晶型2的式(I)化合物的重結(jié)晶如果通過(guò)實(shí)施例4中描述的方法制備的晶型2的純度不符合所需純度，那么進(jìn)一步進(jìn)行種晶重結(jié)晶得到晶型2。將3kg的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(根據(jù)實(shí)施例4制備，HPLC純度98.63。/。,)加入到異丙醇(9L)中，攪拌5-10分鐘。然后將反應(yīng)混合物的溫度升高至52.5土2.5。C，并得到澄清溶液。將溫度降低至35土5。C,并加入晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2，5-二曱基-吡唑并[1,5-3]嘧啶-7-基]-[(S)-l-(3-曱基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺的晶種。然后在30土5。C將反應(yīng)混合物攪拌2-3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到0°C+5°C,并攪拌1-2小時(shí)。然后將混懸液過(guò)濾，并用冷的異丙醇洗滌，并在真空下，于50。C干燥得到2.4kg的晶型2的[3-(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-2,5-二曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-基]-[(3)-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺(111^純度99.73%),其表現(xiàn)出圖8的DSC。實(shí)施例6晶型1和晶型2的式(I)化合物的XRPD數(shù)據(jù)的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在晶體學(xué)領(lǐng)域中公知的是，對(duì)于任何給定的多晶型，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度可以由于各種因素(如晶體形態(tài))導(dǎo)致的擇優(yōu)取向而改變。其中在峰強(qiáng)度中存在的擇優(yōu)取向的效果是可變的，但是該晶型特征峰的位置是不變的。如圖1中所示的晶型2的X-射線粉末衍射圖譜在下述位置表現(xiàn)出明顯的峰(用度表示，26+/隱0.15度，26):10.415,12.125,19.457，20.941和23.51。如圖4中所示的晶型1的X-射線粉末衍射圖譜在下述位置表現(xiàn)出明顯的峰(用度表示，26+/-0.15度，20):6.721，11.757,13.323，18.222,21.426和21.974。實(shí)施例7晶型1和晶型2的式(I)化合物的拉曼數(shù)據(jù)的比較如圖2中所示的晶型2的拉曼光譜在下述位置表現(xiàn)出明顯的峰(以cm"表示)1606,1561,1506，1323，1301,1279，1271，1253，889和720。如圖5中所示的晶型1的拉曼光語(yǔ)在下述位置表現(xiàn)出明顯的峰(以cm"表示)1619，1611,1581,1574,1555,1525，1502，1319,1311,1264,882和728。實(shí)施例8晶型1和晶型2的式(I)化合物的DSC數(shù)據(jù)應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，所測(cè)量的吸熱峰依賴于許多因素，包括所用的儀器、加熱速度、校正標(biāo)準(zhǔn)、濕度和所用樣品的純度。如圖3所示，晶型2在約115.rC處表現(xiàn)出明顯的吸熱峰，且起始于約U0.35。C。如圖6所示，晶型1在約108.3。C處表現(xiàn)出明顯的吸熱峰，且起始于約102.44。C。如圖7所示，不同樣品的晶型l在約106.3。C處表現(xiàn)出明顯的吸熱峰，且起始于約100.09°C。如圖8所示，不同樣品的晶型2在約115.08。C處表現(xiàn)出明顯的吸熱峰，且起始于約110.72°C。實(shí)施例9含有晶型2的式(I)化合物的制劑的示例性實(shí)施例已經(jīng)進(jìn)行了含有晶型2的式(I)化合物的片劑研制，引入濕法制粒步驟以得到增加流動(dòng)性的顆粒。該步驟包括通過(guò)HighShearGranulator方式對(duì)片劑制劑的一種或多種成分進(jìn)行濕法制粒，然后干燥和定標(biāo)。然后考慮顆粒的技術(shù)性質(zhì)(最終粉末混合物的大小、流動(dòng)性、崩解和粘合能力)并努力確保藥物的迅速溶解而制片，最后片劑還通過(guò)使用水性薄膜包衣。所使用的輔料為以甘露醇和微晶纖維素(Avicel⑧)作為稀釋劑，交聯(lián)羧曱基纖維素鈉(AcDisol⑧)作為崩解劑，硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，十二烷基硫酸鈉作為潤(rùn)濕增強(qiáng)劑(表面活性劑)，HPMC作為粘合劑和OpadryOY-S-28876作為包衣劑。顆粒和片劑的最終組分如下所述200mg劑量的AFC(水性薄膜包衣)片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>本說(shuō)明書中所引用的所有的出版物，包括但不限于專利和專利申請(qǐng)，在此引用作為參考，就像每個(gè)出版物具體地并逐一地全部$1入到本文中作為參考。應(yīng)該理解本發(fā)明覆蓋所有本文上述的具體的和優(yōu)選的組的組合。本說(shuō)明書和權(quán)利要求書形成部分的申請(qǐng)可以用作關(guān)于任何隨后申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。這些隨后申請(qǐng)的權(quán)利要求可以指向本文所述特征的任何特征或組合。它們可以以下述形式，產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求，且可以通過(guò)但不限于實(shí)施例的方式，包括下述權(quán)利要求。權(quán)利要求1.化合物，其為晶型2的式(I)的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺id="icf0001"file="S2006800355977C00011.gif"wi="45"he="58"top="57"left="87"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.權(quán)利要求1的化合物，其具有基本上如圖2所示的差式掃描量熱圖，其中以每分鐘10K的掃描速度進(jìn)行DSC。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其具有起始點(diǎn)約為T=110.35。C的差式掃描量熱圖。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜，其中XRPD圖譜以20角表示，且以使用銅Ka-輻射的衍射儀獲得。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其具有包括下表2中所列的26值的峰的X-射線粉末衍射圖譜，且以使用銅Ka-輻射的衍射儀獲得度M<')d詛10.4158.48S5112.1257.2334712.367.1552613.1776.713613.5276.540615.1215.854261S.0455.519181S.3315.4233919.4574.5鄉(xiāng)220.1334.4068220.9414.238621.284.171822.2393.9941222.8233.8931823.513.7809824.7143.5993325.4賜3.4918S26.2613.3907429.5373.0216327.卿3.1998826.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其具有包括下述以20值表示的峰的X-射線粉末衍射圖譜，所述29值為10.415+/-0.15、12.125+/-0.15、19.457+/-0.15、20.941+/-0.15和23.51+/-0.15;且以使用銅Koc-輻射的衍射儀獲得。7.組合物，其包括權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。8.治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，其中所述疾病的特征在于CRF水平異常，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物。9.治療哺乳動(dòng)物焦慮癥或抑郁癥的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物。10.治療哺乳動(dòng)物過(guò)敏性腸綜合征的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物。全文摘要本發(fā)明大體上涉及晶型2的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙基]-胺。本發(fā)明也涉及包含該化合物的藥學(xué)組合物和使用該化合物的方法。文檔編號(hào)C07D487/04GK101273043SQ200680035597公開(kāi)日2008年9月24日申請(qǐng)日期2006年9月28日優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日發(fā)明者弗蘭克·霍斯納申請(qǐng)人:Sb藥物波多黎各公司;紐羅克里恩生物科學(xué)公司