專利名稱：新的苯并咪唑和苯并噻唑衍生物，它們的制備方法，作為藥物的應(yīng)用，藥物組合物和特別 ...的制作方法
專利說(shuō)明新的苯并咪唑和苯并噻唑衍生物，它們的制備方法，作為藥物的應(yīng)用，藥物組合物和特別地作為C-Met抑制劑的新用途 本發(fā)明涉及新的苯并咪唑和苯并噻唑衍生物，它們的制備方法，得到的新中間產(chǎn)物，它們作為藥物的應(yīng)用，含有它們的藥物組合物及這樣一些苯并咪唑和苯并噻唑衍生物的新用途。
更具體地，本發(fā)明涉及新的苯并咪唑和苯并噻唑磺酸酯衍生物。
本發(fā)明的目的是對(duì)蛋白激酶有抑制作用的新衍生物。因此，本發(fā)明產(chǎn)品可以特別地用于預(yù)防或治療可通過(guò)蛋白激酶抑制作用調(diào)整的疾病。
特別地，本發(fā)明的產(chǎn)品通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性，尤其激酶活性而具有抗癌活性。
因此，本發(fā)明涉及這些衍生物作為激酶抑制劑的用途，更特別地作為抗癌劑的用途。
本發(fā)明還涉及所述衍生物在制備用于治療人的藥物中的用途。
至今，化療中使用的大多數(shù)商品化合物是細(xì)胞毒素，它們引起副作用與病人耐受性主要問(wèn)題。只要使用的藥物選擇性地對(duì)癌細(xì)胞(健康細(xì)胞除外)起作用，就可以限制這些副作用。限制化療不良作用的其中一種解決辦法因此可能在于使用對(duì)代謝作用途徑或這些途徑構(gòu)成元素起作用的藥物，這些元素大多數(shù)在這些癌細(xì)胞中被表達(dá)，而在健康細(xì)胞中不會(huì)或不太會(huì)被表達(dá)。
這樣的蛋白激酶尤其屬于下述組AuroraA、AuroraB、CDKs組成員(CDK1、2、4、5、7和9)、RON、Tie2、VEGFRs組成員(VEGFR1或flt-1，VEGFR2或KDR或flk-1，和VEGFR3)、FGFRs(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和FGFR5)、MET以及MET蛋白突變體、EGFR、Fak、IGF-1R、PDGFR。
更特別地列舉蛋白激酶MET。
這些蛋白激酶是一組酶，它們催化特定蛋白質(zhì)殘基中的羥基磷酸化，該蛋白質(zhì)殘基例如是酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基。這樣一些磷酸化可能大大地改變蛋白質(zhì)的功能；因此，這些蛋白激酶在調(diào)節(jié)各種各樣的細(xì)胞過(guò)程，其中特別包括新陳代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞粘著和運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞分化或細(xì)胞生存中起著重要的作用，某些蛋白激酶在細(xì)胞周期事件的開(kāi)始、發(fā)展和完成中起著主要作用。
在涉及一種蛋白激酶活性的不同細(xì)胞功能中，一些過(guò)程成為治療某些疾病的有吸引力的靶。作為實(shí)例，可以特別列舉細(xì)胞周期的血管生成和控制，以及細(xì)胞增殖的血管生成和控制，其中這些蛋白激酶能夠起主要作用。這些過(guò)程尤其是實(shí)體瘤以及其它疾病生長(zhǎng)所必需的特別地，這樣一些激酶的抑制分子能限制不需要的細(xì)胞增殖，像癌中觀察到的細(xì)胞增殖，并且可能在防止、調(diào)整或治療神經(jīng)變性疾病，像阿爾茨海默病或神經(jīng)細(xì)胞凋亡中起作用。
該血管生成是其中由已經(jīng)存在的血管生成新血管的過(guò)程。如果必要，該血管系統(tǒng)可能產(chǎn)生新血管網(wǎng)，以維持組織和器官的合理機(jī)能。
該血管生成是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過(guò)程，它們包括內(nèi)皮細(xì)胞的激活、遷移、增殖和生存。
在成人中，該血管生成相當(dāng)有限，只是主要出現(xiàn)在創(chuàng)傷后的修復(fù)過(guò)程或子宮內(nèi)膜血管形成過(guò)程中(Merenmies等人，《細(xì)胞生長(zhǎng)與分化》(Cell Growth & Differentiation)，8，3-10，1997)。但是，在某些病理學(xué)，如視網(wǎng)膜病、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性或癌(實(shí)體瘤)中，發(fā)現(xiàn)不受控制的血管生成(Folkman，Nature Med.，1，27-31，1995)。已能證明在血管生成過(guò)程中涉及的激酶蛋白包括這些生長(zhǎng)因子的三類酪氨酸激酶受體VEGF-R2(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2，也命名為KDR，F(xiàn)LK-1(激酶插入?yún)^(qū)域受體)，F(xiàn)GF-R(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)和TEK(也命名為T(mén)ie-2)。
這些血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFRs)與其它系統(tǒng)一起傳送內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和生存涉及的信號(hào)。VEGFR組包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)和VEGFR3(Flt4)。
僅在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的VEGF-R2受體與血管生成生長(zhǎng)因子VEGF結(jié)合，從而通過(guò)激活其細(xì)胞內(nèi)激酶區(qū)域用作轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的介質(zhì)。因此，VEGF-R2激酶活性的直接抑制作用能夠減少外源性VEGF存在下的血管生成現(xiàn)象(Strawn等人，《癌研究》(Cancer Research)，56，3540-3545，1996)，即特別借助VEGF-R2突變體證明的過(guò)程(Millauer等人，《癌研究》，56，1615-1620，1996)。除與VEGF的血管生成活性相關(guān)的功能外，該VEGF-R2受體在成人中似乎沒(méi)有任何其它的功能。因此，VEGF-R2激酶活性的選擇性抑制劑應(yīng)該只是證明毒性不高。
除在該動(dòng)態(tài)血管生成過(guò)程中的這個(gè)主要作用外，一些新結(jié)果暗示，VEGF表達(dá)有助于腫瘤細(xì)胞在化學(xué)-和放射治療后的存活，因此著重指出KDR抑制劑與其它劑的可能協(xié)同作用(Lee C.G.，Heijn M.等人，(2000)，《癌研究》，60(19)，5565-70)。
一些血管生成抑制劑因此可以用作對(duì)惡性腫瘤出現(xiàn)或再生長(zhǎng)的最優(yōu)良治療方法。
因此，VEGFR-2(KDR)的抑制或調(diào)節(jié)為大量實(shí)體瘤的治療提供了強(qiáng)有力的新作用機(jī)制。
在希望調(diào)節(jié)活性的這些激酶中，可以列舉依賴性細(xì)胞周期蛋白激酶類和Aurora-2(或Aurora-A)。
該細(xì)胞周期進(jìn)展常常由依賴性細(xì)胞周期蛋白激酶(CDKs)調(diào)控，它們通過(guò)與屬于細(xì)胞周期蛋白組的蛋白相互作用而被激活，即由基質(zhì)磷酸化，并最后由這種細(xì)胞分裂而被終止的激活。此外，受到激活的CDK內(nèi)源抑制劑(INK4和KIP/CIP組)否定地調(diào)節(jié)CDKs活化。正常細(xì)胞的生長(zhǎng)是由CDK活化劑(細(xì)胞周期蛋白)與CDK內(nèi)源性抑制劑之間的平衡造成的。在許多類型的癌癥中，已描述在這些細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑中多種調(diào)節(jié)劑的不規(guī)則表達(dá)或活性。
細(xì)胞周期蛋白E激活激酶CDK2，它然后對(duì)蛋白pRb(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白)磷酸化起作用，從而導(dǎo)致參與不可逆的細(xì)胞分裂和向S期過(guò)渡(PL Toogood，《醫(yī)學(xué)研究評(píng)論》(Medicinal Research Reviews)(2001)，21(6)；487-498)。激酶CDK2并且可能是CDK3對(duì)于在G1期中發(fā)育并進(jìn)入S期是必不可少的。在與細(xì)胞周期蛋白E生成配合物時(shí)，它們保持pRb過(guò)度磷酸化，從而有助于從G1期發(fā)育到S期。在與細(xì)胞周期蛋白A的配合物中，CDK2在E2F失活中起作用，并且對(duì)于實(shí)現(xiàn)S期是必需的(TD.Davies等人，(2001)Structure 9，389-3)。
CDK1/細(xì)胞周期蛋白B配合物調(diào)節(jié)G2期與M期之間的細(xì)胞周期發(fā)育。CDK1/細(xì)胞周期蛋白B配合物的負(fù)調(diào)節(jié)作用阻止正常細(xì)胞在適當(dāng)并完全達(dá)到G2期之前進(jìn)入S期(K.K.Roy和E.A.Sausville，《當(dāng)今藥物設(shè)計(jì)》(Current Pharmaceutical Design)，2001，7，1669-1687)。
存在著CDK活性的調(diào)節(jié)水平。激酶依賴性細(xì)胞周期蛋白的激活劑(CAK)具有積極的CDK調(diào)節(jié)作用。CAK使蘇氨酸殘基的CDK磷酸化，從而使目標(biāo)酶完全變得是活性的。
在該細(xì)胞周期涉及的這些分子中存在的缺陷促使CDKs激活和周期發(fā)育；通常是期望抑制CDK酶的活性，阻止癌細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)。
在酵母和果蠅中已鑒定出在染色體分離與紡錘體連接中涉及的許多蛋白。這些蛋白的破壞導(dǎo)致這些染色體不分離，并得到單極或破壞紡錘體。在這些蛋白中，某些激酶，其中包括Aurora和Ipl1，分別來(lái)自果蠅和釀酒酵母，這些激酶對(duì)于染色體分離和中心體分開(kāi)是必不可少的。最近已克隆酶母Ipl1的人的類似物，并由不同的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了表征。命名為Aurora 2、STK15或BTAK的這種激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶組。Bischoff等人證明了Aurora 2致癌，并且在人結(jié)腸癌中擴(kuò)增(EMBO J，1998，17，3052-3065)。就涉及如乳腺癌之類的上皮腫瘤的癌舉例說(shuō)明了這一點(diǎn)。
本發(fā)明還涉及抑制不同激酶的酪氨酸激酶活性，更特別地抑制MET活性的分子。
在下述的藥理學(xué)部分中，在這些生物化學(xué)試驗(yàn)中使用細(xì)胞系證明了，本申請(qǐng)產(chǎn)品如此特別抑制MET的自體磷酸化活性和這些細(xì)胞增殖。
MET，即肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，是特別被上皮和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的具有酪氨酸激酶活性的受體。HGF，即肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，被描述為MET的特異性配體。HGF是由間葉細(xì)胞分泌的，并激活高二聚MET受體。因此，該受體在催化區(qū)域Y1230、Y1234和Y1235的酪酸氨上進(jìn)行自磷酸化。
用HGF刺激MET誘發(fā)細(xì)胞增殖、擴(kuò)散(分散)、游動(dòng)、抗細(xì)胞凋亡、侵襲和血管生成。
發(fā)現(xiàn)MET以及HGF在許多人類腫瘤和多種多樣的癌中被過(guò)表達(dá)。還發(fā)現(xiàn)MET在胃腫瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中被擴(kuò)增。已描述在一些腫瘤中，特別地在激酶區(qū)中，而且還在近膜區(qū)和SEMA區(qū)中MET基因的許多點(diǎn)突變。過(guò)表達(dá)、擴(kuò)增或突變致使受體組成性激活及其功能負(fù)調(diào)節(jié)。
因此，本發(fā)明涉及前面定義的新蛋白激酶抑制劑，它們特別地具有抗增殖活性。
因此，本發(fā)明特別涉及如前面定義的新蛋白激酶抑制劑，它們可以用于抗增殖和抗新陳代謝治療，尤其用于腫瘤學(xué)中。
本發(fā)明還涉及如前面定義的新蛋白激酶抑制劑，它們可以用于抗血管生成治療，尤其用于腫瘤學(xué)中。
因此，本發(fā)明的目的是下式(I)的產(chǎn)品
式中 A代表NH或S； R1和R2，相同或不同，選自氫原子、NH2基、鹵素原子和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基， R3代表氫原子或選自R1和R2的值， 其條件是R1、R2和R3中至少一個(gè)不代表氫， R代表 -環(huán)烷基或烷基，它任選地被苯基、雜芳基、NR6R7或雜環(huán)烷基取代，該取代基本身任選地被取代， -烷氧基、O-苯基或O-CH2-苯基，其中苯基任選地被取代， -或者NR4R5基，其中R4和R5是這樣的，R4和R5中的一個(gè)代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個(gè)代表任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同基取代的環(huán)烷基或烷基，所述的基選自羥基、烷氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NR6R7、任選地取代的苯基、苯基-NR6R7和CONR6R7基取代，其中R6和R7，相同或不同，代表氫原子、烷基或任選被取代的苯基，或者R6和R7與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代；或者R4和R5與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代， 所有的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基有3-7個(gè)鏈節(jié)， 所有上述的雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)基取代，這些基選自鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2；NHalk、N(alk)2基和烷基、CH2-雜環(huán)烷基、CH2-苯基和CO-苯基，在后面這些基中，烷基、雜環(huán)烷基和苯基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)基取代，這些基選自鹵素原子和羥基、氧代、含有1-4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基、NH2；NHalk和N(alk)2基， 所有的烷基和烷氧基含有1-6個(gè)碳原子， 所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
因此，本發(fā)明的目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品，其中A、R1、R2和R3代表前面定義的值，而R代表 -環(huán)烷基或烷基，它任選地被任選取代的吡啶基、NR6R7或雜環(huán)烷基取代， -烷氧基， -或者NR4R5基，其中R4和R5是這樣的，R4和R5中的一個(gè)代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個(gè)代表任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同基取代的環(huán)烷基或烷基，所述的基選自羥基、烷氧基、吡啶基、雜環(huán)烷基、NR6R7、苯基、苯基-NR6R7和CONR6R7基，其中R6和R7，相同或不同，代表氫原子、烷基或任選被取代的苯基，或者R6和R7與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代；或者R4和R5與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代， 所有的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基有3-7個(gè)鏈節(jié)， 所有上述雜環(huán)烷基和苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)基取代，這些基選自鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2基，和烷基、CH2-吡咯烷基、CH2-苯基和CO-苯基，其中烷基、吡咯烷基和苯基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)基取代，這些基選自鹵素原子和羥基、氧代、含有1-4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基、NH2；NHalk和N(alk)2基， 所有的烷基和烷氧基含有1-6個(gè)碳原子， 所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品，其中 ·A代表NH或S； ·R1和R2，相同或不同，選自鹵素原子和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基，R3代表氫原子或選自R1和R2的值， ·R代表NR4R5基，其中R4和R5是這樣的，R4和R5中的一個(gè)代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個(gè)代表烷基，它任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基取代，這些基選自羥基、烷氧基和NR6R7基，其中R6和R7，相同或不同，代表氫或烷基，或者R6和R7與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代；或者R4和R5與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代； ·所有的烷基和烷氧基含有1-6個(gè)碳原子， 所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
在式(I)產(chǎn)品和下文中 -術(shù)語(yǔ)“烷基”表示直鏈與必要時(shí)支鏈基，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基和癸基，以及它們的直鏈或支鏈位置異構(gòu)體優(yōu)選上述清單中的含有1-6個(gè)碳原子的烷基，更特別地含有1-4個(gè)碳原子的烷基； -術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示直鏈與必要時(shí)支鏈基，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈仲或叔丁氧基、戊氧基或己氧基，以及它們的直鏈或支鏈位置異構(gòu)體優(yōu)選上述清單中的含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基； -術(shù)語(yǔ)“鹵素原子”表示氯、溴、碘或氟原子，優(yōu)選氯、溴或氟原子。
可以利用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的各種基團(tuán)使式(I)產(chǎn)品的一個(gè)或多個(gè)羧基成鹽或酯化，其中例如可以列舉 -在成鹽化合物中，無(wú)機(jī)堿，例如像鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨的無(wú)機(jī)堿，或有機(jī)堿，例如像甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、皮考啉、雙環(huán)己胺、嗎啉、芐胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸和N-甲基葡糖胺， -在酯化化合物中，構(gòu)成烷氧基羰基的烷基，該烷氧基羰基例如像甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基或芐氧基羰基，這些烷基可以被例如選自下述的基取代鹵素原子、羥基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基，例如像在氯甲基、羥丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基氨乙基、芐基或苯乙基中。
式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽可以是例如與下述酸生成的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天門(mén)冬氨酸、抗壞血酸；烷基一磺酸，例如像甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸；烷基二磺酸，例如像甲二磺酸、α，β-乙二磺酸；芳基一磺酸，像苯磺酸和芳基二磺酸。
可以提及，該立體異構(gòu)現(xiàn)象可以在廣義上定義為具有相同展開(kāi)式的化合物的同分異構(gòu)現(xiàn)象，但是其中這些不同基團(tuán)在空間上不同排列，例如尤其在單基取代環(huán)己烷中，其取代基可以是在軸向位置或赤道位置，以及乙烷衍生物的各種可能的旋轉(zhuǎn)構(gòu)象。但是，還有另一類立體異構(gòu)現(xiàn)象，由于或者在雙鍵上或者在環(huán)上的固定取代基的不同空間排列，往往將其稱作幾何同分異構(gòu)現(xiàn)象或順?lè)赐之悩?gòu)現(xiàn)象。在本申請(qǐng)中使用最廣義的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”，因此它涉及所有前面指出的化合物。
因此，本發(fā)明的目的是式(I)產(chǎn)品，其中 R1和R2，相同或不同，選自氟或氯原子和烷基，而R3代表氫原子或被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選取代的烷基， A和R基選自為這些基所定義的值， 所有這些烷基和烷氧基含有1-4個(gè)碳原子， 所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
因此，本發(fā)明的目的是式(I)產(chǎn)品，其中 R1和R2，相同或不同，選自氟或氯原子和甲基，而R3代表氫原子、甲基或CF3， A和R基選自為這些基所定義的值， 所有的烷基和烷氧基含有1-4個(gè)碳原子， 所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
因此，本發(fā)明的目的是式(I)產(chǎn)品，其中 R代表NR4R5基，其中R4和R5是這樣的，R4和R5中的一個(gè)代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個(gè)代表被一個(gè)或多個(gè)相同或不同基取代的烷基，該基選自羥基、烷氧基和NR6R7基，其中R6和R7，相同或不同，代表氫或烷基，或者R6和R7與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代； A、R1、R2和R3基選自為這些基所定義的值， 所有的烷基和烷氧基含有1-4個(gè)碳原子， 所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
一方面，R4和R5與它們帶有的氮原子一起可以構(gòu)成的環(huán)基，另一方面，R6和R7與它們帶有的氮原子一起可以構(gòu)成的環(huán)基，任選地被一個(gè)或多個(gè)基取代，該基選自前面指出雜環(huán)烷基可能取代基的基，即一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2；Nhalk、N(alk)2基，和烷基、CH2-雜環(huán)烷基、CH2-苯基和CO-苯基的基，例如在這些后面基中，烷基、雜環(huán)烷基和苯基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)基取代，該基選自鹵素原子和羥基、氧代、含有1-4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基、NH2；NHalk和N(alk)2基。
一方面，R4和R5與它們帶有的氮原子一起可以構(gòu)成的環(huán)基，另一方面，R6和R7與它們帶有的氮原子一起可以構(gòu)成的環(huán)基，特別被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基任選地取代，該基選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、CH2-吡咯烷基、CH2-苯基和苯基，其中烷基、吡咯烷基和苯基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基取代，該基選自鹵素原子和烷基、羥基、氧代和烷氧基。
如上定義的R代表NR4R5基并且這個(gè)基沒(méi)有成環(huán)時(shí)，本發(fā)明特別地涉及如上定義的式(I)產(chǎn)品，其中R4和R5是這樣的，R4和R5中的一個(gè)代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個(gè)代表環(huán)烷基或烷基，它任選地被選自下述的基取代羥基、烷氧基、吡啶基、雜環(huán)烷基、NR6R7、苯基、苯基-NR6R7和CONR6R7基，它們?nèi)缜懊婊蛳旅嫠x。
如上定義的雜環(huán)烷基特別代表氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基和吡咯烷基，哌啶基和哌嗪基，它們本身任選地被取代，如前面或下面所定義。
這些雜芳基特別地代表吡啶基。
NR4R5或NR6R7構(gòu)成如前面定義的環(huán)時(shí)，這樣一種氨基環(huán)可以特別地選自吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、嗎啉代或哌嗪基，這些基本身如前面或下面所指出的任選被取代例如用一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基取代，該基選自鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基和苯基，這些烷基或苯基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基取代，該基選自鹵素原子和烷基、羥基和烷氧基。
更特別地，NR4R5或NR6R7環(huán)可以選自吡咯烷基、嗎啉代或哌嗪基，這些基第二個(gè)氮原子任選地被烷基或苯基取代，該烷基或苯基本身被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基任選取代，該基選自鹵素原子和烷基、羥基和烷氧基。
本發(fā)明的目的尤其是如前面定義的式(I)產(chǎn)品，其中A、R1、R2和R3代表如前面定義的值，并且R代表 -環(huán)烷基或烷基，它任選地被吡啶基、嗎啉基或哌啶基取代，這些基任選地被CO-苯基取代，其中苯基本身任選地被取代， -烷氧基， -或者NR4R5基，其中R4和R5是這樣的，R4和R5中的一個(gè)代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個(gè)代表環(huán)烷基或烷基，它任選地被選自下述的基取代羥基、烷氧基、吡啶基、NHalk、N(alk)2、Nalk苯基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、CO-哌嗪基、苯基、被嗎啉基、N(alk)2或哌嗪基取代的苯基； -或者R4和R5與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷基； 所有上述的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基任選地被1或2個(gè)CH3、CH2-吡咯烷基、CH2-苯基或CO-苯基取代； 所有上述的吡咯烷基還任選地被氧代取代， 所有上述的苯基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子和烷基、羥基和烷氧基的相同或不同基取代， 所有的烷基和烷氧基含有1-4個(gè)碳原子， 所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
因此，本發(fā)明的目的是式(I)產(chǎn)品，其中 ·R代表NH烷基，其中烷基含有1或2個(gè)被烷氧基或嗎啉代基取代的碳原子， ·A、R1、R2和R3基選自為這些基所定義的值， 所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
本發(fā)明的目的特別是式(I)產(chǎn)品，其中A代表NH，R1、R2、R3和R基選自所有在前面或下面定義的這些基的值，所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
本發(fā)明的目的特別是如前面定義的式(I)產(chǎn)品，其中A代表S，R1、R2、R3和R基選自所有在前面或下面定義的這些基的值，所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
本發(fā)明的目的特別是如前面定義的式(I)產(chǎn)品，其中R1和R2，相同或不同，代表氯原子或甲基，R3、A和R基選自在前面或下面定義的這些基的值。
本發(fā)明的目的特別是如前面定義的式(I)產(chǎn)品，其中R1和R2兩者都代表氯原子，R3、A和R基選自在前面或下面定義的這些基的值。
本發(fā)明的目的特別是如前面定義的式(I)產(chǎn)品，其中R1和R2兩者都代表氟原子，R代表NR4R5基，其中R4和R5是這樣的，R4和R5中的一個(gè)代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個(gè)代表如前面定義的取代烷基，R3和A基選自在前面或下面定義的這些基的值。
非常特別地，本發(fā)明的目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品，它們符合下式 -2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-嗎啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-哌啶基-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
本發(fā)明的目的特別是如前面定義的式(I)產(chǎn)品，它們符合下式 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，4，6-三甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 -2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
本發(fā)明的目的特別是如前面定義的式(I)產(chǎn)品，它們符合下式 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 -2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-嗎啉-4-基苯基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
本發(fā)明的目的特別是如前面定義的式(I)產(chǎn)品，它們符合下式 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 -2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-嗎啉-4-基苯基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
本發(fā)明的目的特別是如前面定義的式(I)產(chǎn)品，它們符合下式 -2-[3(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-苯并噻唑-6-基2，6-二氯-苯磺酸酯 -2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-嗎啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
本發(fā)明的如前面定義的式(I)產(chǎn)品可以根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法進(jìn)行制備。
如前面定義的本發(fā)明式(I)產(chǎn)品可以根據(jù)下述流程

圖1和2所描述的方法進(jìn)行制備。
流程圖1
流程圖2
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是根據(jù)上述流程圖1制備如前面定義的式(I)產(chǎn)品的方法，其特征在于讓式(A)化合物
式中R’具有如前面指出的R的意義，其中這些可能反應(yīng)官能任選地被保護(hù)， 與式(B)化合物進(jìn)行反應(yīng)
式中R1’、R2’和R3’分別具有前面給出的R1、R2和R3的意義，其中這些可能反應(yīng)官能任選地被保護(hù)， 得到式(Ia)產(chǎn)物
式中R1’、R2’、R3’和R’具有前面指出的意義， 如此得到的式(Ia)產(chǎn)品可以是A代表NH的式(I)產(chǎn)品，為了得到這些或其它式(I)產(chǎn)品，如果期望或如果必要，可以讓其進(jìn)行按照任何順序進(jìn)行的一個(gè)或多個(gè)下述轉(zhuǎn)化反應(yīng) a)酸官能的酯化反應(yīng)， b)酯官能皂化成酸官能的反應(yīng)， c)游離或酯化羧基官能還原成醇官能的反應(yīng)， d)烷氧基官能轉(zhuǎn)化成羥基官能的反應(yīng)，或者羧基官能轉(zhuǎn)化成烷氧基官能的反應(yīng)， e)除去保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)，這些基團(tuán)可能帶有這些保護(hù)反應(yīng)基團(tuán)， f)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或與堿的成鹽反應(yīng)，得到其相應(yīng)的鹽， g)外消旋形式分解為分解產(chǎn)物的反應(yīng)， 這樣得到的所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)的異構(gòu)體形式。
因此，可以在如氫氧化鈉水溶液之類的堿存在下，通過(guò)式(A)苯并咪唑與式(B)磺酰氯的反應(yīng)，可以制備本發(fā)明的式(Ia)化合物。
特別地如專利WO 03028721 A2所描述的，可以制備式(A)的苯并咪唑衍生物。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是根據(jù)上述流程圖2制備如前面定義的式(I)產(chǎn)品的方法，其特征在于讓式(D)化合物
式中COOX代表NH2保護(hù)基團(tuán)， 與式(G)胺進(jìn)行反應(yīng)H-NR4’R5’(G) 式中R4’和R5’具有前面指出的R4和R5的意義，其中這些可能反應(yīng)官能任選地被保護(hù)， 得到式(F)化合物
式中R4’和R5’具有前面指出的意義， 即與如上定義的式(B)化合物進(jìn)行反應(yīng)的式F化合物 得到式(Ib)產(chǎn)品
式中，R1’、R2’、R3’、R4’和R5’具有前面指出的意義， 即如此得到的式(Ib)產(chǎn)品可以是A代表S的式(I)產(chǎn)品，為了得到一些或另外的式(I)產(chǎn)品，如果期望或如果必要，可以讓式(Ib)產(chǎn)品按照任何順序進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下述轉(zhuǎn)化反應(yīng) a)酸官能的酯化反應(yīng)， b)酯官能皂化成酸官能的反應(yīng)， c)游離或酯化的羧基官能還原成醇官能的反應(yīng)， d)烷氧基官能轉(zhuǎn)化成羥基官能的反應(yīng)，或者羧基官能轉(zhuǎn)化成烷氧基官能的反應(yīng)， e)除去可能帶有這些保護(hù)反應(yīng)官能的保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)， f)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或與堿的成鹽反應(yīng)，得到這種相應(yīng)的鹽， g)外消旋形式分解為分解產(chǎn)物的反應(yīng)， 如此得到的所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)的異構(gòu)體形式。
在上述流程圖2中，可以用6-乙氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(商品化合物)制備式(Ib)化合物。
在酸性介質(zhì)中，優(yōu)選地在乙酸/氫溴酸水溶液的混合物中，通過(guò)分裂6-乙氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺可以得到2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇(C)。
2-甲氧基羰基氨基苯并噻唑-6-基碳酸酯(E)衍生物與(6-羥基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸(D)酯衍生物的混合物，因此式(E)和(D)衍生物的混合物，用氫氧化鉀水溶液處理后可以得到(6-羥基-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸酯衍生物，即式(D)氨基甲酸酯。
在如吡啶之類的堿存在下，在溫度約20℃下，通過(guò)氯代甲酸烷基酯的反應(yīng)可以得到化合物(E)和(D)的混合物。
在如1-甲基吡咯烷-2-酮之類的對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑存在下，通過(guò)式(D)氨基甲酸衍生物與胺(R”如式(I)所定義)反應(yīng)得到式(F)化合物。該反應(yīng)是在密封的微波管中在溫度90-150℃下進(jìn)行的。
在如氫氧化鈉水溶液之類的堿存在下，通過(guò)式(F)化合物與式(B)磺酰氯(R1、R2和R3如式(I)所定義)反應(yīng)得到式(Ib)sulfono酯。
根據(jù)下面流程圖1a和2a描述的方法也可以制備如前面定義的本發(fā)明式(I)產(chǎn)品。
為了更清晰地展示，下面將流程圖1a分成流程圖1aa和流程圖1ab兩部分。
流程圖1aa
流程圖1ab
為了更清晰地展示，下面將流程圖2a分成流程圖2aa和流程圖2ab兩部分。
流程圖2aa
流程圖2ab
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是根據(jù)上述流程圖1a制備如前面定義的式(Ia)和(Ia’)產(chǎn)品的方法，其特征在于讓式(H)產(chǎn)品或式(J)產(chǎn)品
與式(B)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)
式中，R1’、R2’和R3’分別具有前面指出的的R1、R2和R3的意義，其中這些可能反應(yīng)官能任選地被保護(hù)， 分別得到式(I)或(L)產(chǎn)品
式中R1’、R2’和R3’具有前面指出的意義。
還可以通過(guò)還原式(I)化合物得到式(L)化合物。
然后，讓式(L)產(chǎn)品與式(K)化合物進(jìn)行反應(yīng)
式中COOX代表NH2-保護(hù)基團(tuán)， 得到式(M)產(chǎn)品
式中R1’、R2’和R3’具有前面指出的意義。
通過(guò)基團(tuán)COOX去保護(hù)，式(M)化合物可以生成式(P)產(chǎn)品
式中，R1’、R2’和R3’具有前面指出的意義。
可以讓式(P)化合物與式(G’)酸進(jìn)行反應(yīng) R’COOH(G’)，式中R’具有前面指出的R的意義，其中這些可能的反應(yīng)官能任選地被保護(hù)， 得到式(Ia)化合物
式中，R’、R’1、R’2和R’3’具有前面指出的意義， 式(M)產(chǎn)品還可以與式(G)胺進(jìn)行反應(yīng) H-NR4’R5’(G)，式中R4’和R5’具有前面指出的R4和R5的意義，其中這些可能的反應(yīng)官能任選地被保護(hù)， 得到式(Ia’)化合物
式中，R’1、R2、R’3、R4’和R5’具有前面指出的意義。
還可以由式(J)化合物得到式(Ia’)產(chǎn)品，讓式(K)化合物與式(J)化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(N)產(chǎn)品
式中，COOX具有前面指出的意義。
然后，可以讓式(N)產(chǎn)品與式(G)胺進(jìn)行反應(yīng)，得到式(O)產(chǎn)品
式中，R4’和R5’具有前面指出的意義。
然后，可以讓式(O)產(chǎn)品與式(B)化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(Ia’)產(chǎn)品。
這樣得到式(Ia)和(Ia’)產(chǎn)品可以是A代表NH的式(I)產(chǎn)品，為了得到一些或另外的式(I)產(chǎn)品，如果期望和如果必要，可以讓式(Ia)和(Ia’)產(chǎn)品按照任何順序進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)如前面定義的(a)-(g)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
更特別地，例如可以得到式(L)雙苯胺 -在如氫氧化鈉水溶液或三乙胺之類的堿存在下，在例如丙酮之類的溶劑中，在溫度約20℃下，通過(guò)式(J)的3，4-二氨基苯酚與式(B)(R1、R2和R3如式(IA)所定義)的磺酰氯的反應(yīng)。
-例如在高壓釜中，在如甲醇之類的質(zhì)子溶劑中，在幾巴大氣壓下，在氫和例如炭載鈀之類的催化劑存在下，通過(guò)式(H)的4-氨基-3-硝基酚的還原可以得到式(J)產(chǎn)品。
-例如在鐵粉和乙酸存在下，在如甲醇之類的質(zhì)子溶劑中，在溫度約65℃下，通過(guò)式(I)的4-氨基-3-硝基苯磺酸酯還原。在例如丙醇之類的溶劑中，在如氫氧化鈉水溶液或三乙胺之類的堿存在下，在溫度約20℃下，通過(guò)式(H)的4-氨基-3-硝基酚與式(B)的磺酰氯反應(yīng)可以得到式(I)產(chǎn)品。
更特別地，例如可以得到式(Ia’)的苯并咪唑 -在如1-甲基吡咯烷-2-酮之類的對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑存在下，通過(guò)胺NHR4R5(R4和R5如上所定義)與式(M)的氨基甲酸酯的反應(yīng)。該反應(yīng)在溫度90-150℃下在密封微波管中進(jìn)行。
特別如專利WO 03/028 721 A2所描述的，在式(K)的假硫脲與乙酸存在下，并在如甲醇之類的質(zhì)子溶劑中，在溫度約65℃下通過(guò)式(L)產(chǎn)品的環(huán)化作用，可以得到式(M)的氨基甲酸酯。
-在氫氧化鈉水溶液或三乙胺之類的堿存在下，在例如丙酮之類的溶劑中，在溫度約20℃下通過(guò)式(O)脲與式(B)磺酰氯的反應(yīng)。
在胺NHR4R5和如1-甲基吡咯烷-2-酮之類的對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑存在下，可以由式(N)氨基甲酸酯得到式(O)脲。該反應(yīng)在90-150℃溫度下在密封微波管中進(jìn)行。
特別地如專利WO 03/028 721 A2所描述的，在乙酸存在下，并在如甲醇之類的質(zhì)子溶劑中，在溫度約65℃下通過(guò)式(J)的3，4-二氨基苯酚和式(K)的假硫脲制備式(N)氨基甲酸酯。
更特別地，例如通過(guò)式(P)的2-氨基苯并咪唑與酸R’COOH的偶合反應(yīng)可以得到式(Ia)苯并咪唑，其中R’具有前面指出的R的意義，其中這些可能反應(yīng)官能任選地被保護(hù)。
在例如Bach T等人(Synlett，2002，(8)，1302-1304)描述的條件下，在O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下，在如二甲基甲酰胺之類的溶劑中，在如二異丙基乙胺之類的堿存在下，在溫度約20℃下可以得到式(Ia)苯并咪唑。然后，在Greene和Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Group in Organic Synthesis)第三版，Wiley-Interscience，1999中描述的標(biāo)準(zhǔn)條件下，這些可能反應(yīng)官能任選地去保護(hù)。更特別地，在保護(hù)基團(tuán)是叔-丁氧基羰基(BOC)的情況下，可以例如使用在二氯甲烷中的三氟乙酸進(jìn)行去保護(hù)。
在Greene和Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》第三版，Wiley-Interscience，1999中描述的標(biāo)準(zhǔn)條件下，通過(guò)式(M)苯并咪唑去保護(hù)可以得到式(P)苯并咪唑。更特別地，在保護(hù)基團(tuán)是叔-丁氧基羰基(BOC)的情況下，可以例如使用在二氯甲烷中的三氟乙酸進(jìn)行去保護(hù)。
因此，本發(fā)明的目的是根據(jù)上述流程圖2a制備如前面定義的式(Ib)和(Ib’)產(chǎn)品的方法，其特征在于讓式(D’)化合物
式中COOX代表NH2-保護(hù)基團(tuán)， 與式(G)胺進(jìn)行反應(yīng)H-NR4’R5’(G) 式中R4’和R5’具有前面指出的R4和R5的意義，其中這些可能反應(yīng)官能任選地被保護(hù)， 得到式(F)化合物
式中R4’和R5’具有前面指出的意義， 即與如前面定義的式(B)化合物進(jìn)行反應(yīng)的式F化合物， 得到式(Ib)產(chǎn)品
式中，R1’、R2’、R3’、R4′和R5’具有前面指出的意義。
通過(guò)式(C)氨基苯并噻唑與式(B)化合物的反應(yīng)還可以得到式(Ib)和(Ib’)產(chǎn)品
得到式(Q)產(chǎn)品
式中，R1’、R2’和R3’具有前面指出的意義。
然后，可以讓式(Q)產(chǎn)品與下述化合物進(jìn)行反應(yīng) -與式(G’)酸或式(G”)?；然锓磻?yīng)得到式(Ib’)產(chǎn)品， -與氯代甲酸芳基酯反應(yīng)得到式(R)產(chǎn)品
式中，COOX代表NH2-保護(hù)基團(tuán)。
然后，可以讓式(R)產(chǎn)品與式(G)胺H-NR4’R5’(G))進(jìn)行反應(yīng)得到式(Ib)產(chǎn)品。
其中，R4’和R5’具有前面指出的意義。
這樣得到式(Ib)和(Ib’)產(chǎn)品可以是A代表S的式(I)產(chǎn)品，為了得到這些或另外式(I)產(chǎn)品，如果期望或如果必要，式(Ib)和(Ib’)產(chǎn)品可以按照任何順序進(jìn)行如前面定義的一個(gè)或多個(gè)(a)-(g)轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
在上述流程圖2a中，可以由2-氨基苯并噻唑-6-醇(C)制備式(Ib)苯并噻唑。
例如在如吡啶之類的堿存在下，在溫度約20℃下，通過(guò)過(guò)量氯代甲酸烷基酯與式(C)化合物的反應(yīng)可以得到式(E’)化合物。
更特別地，用例如氫氧化鉀水溶液處理2-甲氧基羰基氨基苯并噻唑-6-基碳酸(E’)酯后，可以得到式(D’)(6-羥基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸酯衍生物。
在如1-甲基吡咯烷-2-酮之類的對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑存在下，通過(guò)式(D’)氨基甲酸衍生物與胺(G)的反應(yīng)可以得到式(F)化合物。該反應(yīng)可以在90-150℃溫度下在密封微波管中進(jìn)行。
在例如氫氧化鈉水溶液或三乙胺之類的堿存在下，在例如丙酮之類的溶劑中，在溫度約20℃下，通過(guò)式(F)化合物與式(B)(R1、R2和R3如式(I)所定義)磺酰氯的反應(yīng)可以得到式(Ib)苯并噻唑。
在如四氫呋喃之類的溶劑存在下，在溫度約20℃下，例如通過(guò)式(R)化合物與胺(G)的反應(yīng)也可以得到式(Ib)苯并噻唑。
在如碳酸氫鈉之類的堿存在下，在如四氫呋喃之類的溶劑中，在溫度約20℃下通過(guò)式(Q)化合物與過(guò)量氯代甲酸芳基酯的反應(yīng)可以得到式(R)苯并噻唑。
在例如氫氧化鈉水溶液或三乙胺之類的堿存在下，在例如丙酮之類的溶劑中，在溫度約20℃下通過(guò)式(C)2-氨基苯并噻唑與式(B)磺酰氯反應(yīng)可以得到式(Q)苯并噻唑。
更特別地，例如通過(guò)式(Q)2-氨基苯并噻唑與酸R’COOH偶合，或者通過(guò)與?；萊’COCl的反應(yīng)，其中R’具有前面指出的R的意義，其中這些可能反應(yīng)官能可以任選地被保護(hù)，可以得到式(Ib’)苯并噻唑。
可以由式(Q)的2-氨基苯并噻唑得到式(Ib’)苯并噻唑 -在例如Bach T.等人(Synlett，2002，(8)，1302-1304)描述的條件下，在O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下，在如二甲基甲酰胺之類的溶劑中，并在如二異丙基乙胺之類的堿存在下，在溫度約20℃下通過(guò)偶合作用。然后，在Greene和Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》第三版，Wiley-Interscience，1999中描述的標(biāo)準(zhǔn)條件下，這些可能反應(yīng)官能任選地去保護(hù)。更特別地，保護(hù)基團(tuán)是叔-丁氧基羰基(BOC)的情況下，可以使用例如在二氯甲烷中的三氟乙酸進(jìn)行去保護(hù)； -在溫度約20℃下，在例如像吡啶之類的溶劑存在下，通過(guò)與?；萊’COCl的反應(yīng)。
在式B、G、G’、G”、H和K起始產(chǎn)品中，某些是已知的，可以從市場(chǎng)上購(gòu)買得到這些起始產(chǎn)品還可以根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法進(jìn)行制備，例如用商品進(jìn)行制備。
下面的試驗(yàn)部分列舉了這樣一些起始產(chǎn)品實(shí)例。
因此，如果必要，可以使用這些適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)如前面定義的某些反應(yīng)化合物可能帶有的各種各樣的反應(yīng)官能。
可以列舉下述非窮舉的反應(yīng)官能保護(hù)實(shí)例清單 -例如使用像叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基之類的烷基、四氫-吡喃基、芐基或乙?；梢员Ｗo(hù)羥基。
-例如使用乙酰基、三苯甲基、芐基、叔-丁氧基羰基、BOC、芐氧基羰基、苯二甲酰亞氨基或肽化學(xué)已知的其它基可以保護(hù)氨基。
例如以與像芐基或叔丁基酯之類的易分裂酯或肽化學(xué)中已知酯生成的酯形式可以保護(hù)這些酸官能。
在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的手冊(cè)中，以及例如在專利BF 2 499995中，將發(fā)現(xiàn)可使用的各種保護(hù)基團(tuán)清單。
可以在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下，例如像在下面指出的通常條件下進(jìn)行反應(yīng)a)-g)。
a)如果期望，前面描述的產(chǎn)品可以對(duì)可能的羧基官能進(jìn)行酯化反應(yīng)，該反應(yīng)可以根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法進(jìn)行。
b)如果期望，在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下，特別通過(guò)酸解或堿解，例如在醇介質(zhì)中(例如像甲醇)使用氫氧化鈉或氫氧化鉀或者使用鹽酸或硫酸的酸解或堿解，可以將酯官能可能轉(zhuǎn)化成前面描述產(chǎn)品的酸官能。
可以根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法進(jìn)行這種皂化反應(yīng)，例如在如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷之類的溶劑中，在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下進(jìn)行這種皂化反應(yīng)。
c)如果期望，采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法，可以將前面描述產(chǎn)品的可能游離或酯化羧基官能還原成醇官能如果期望，采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法，特別地在四氫呋喃、二噁烷或乙醚之類的溶劑中使用氫化鋰鋁，可以將可能的酯化羧基官能還原成醇官能。
如果期望，特別地使用氫化硼，可以將前面描述產(chǎn)品的可能的游離羧基官能還原成醇官能。
d)如果期望，在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下，例如在例如像二氯甲烷之類的溶劑中使用三溴化硼，在水或回流三氟乙酸中使用氫溴酸吡啶或鹽酸吡啶或者使用氫溴酸或鹽酸，可以將前面描述產(chǎn)品中的可能烷氧基官能，例如特別甲氧基官能轉(zhuǎn)化成羥基官能。
e)在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下，通過(guò)使用鹽酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?、甲酸或三氟乙酸之類的酸進(jìn)行酸解，或者通過(guò)催化氫化，可以去除一些保護(hù)基團(tuán)，例如前面描述的保護(hù)基團(tuán)。
可以用肼除去苯二甲酰亞氨基基團(tuán)。
f)如果期望，根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法，例如用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，可以讓前面描述的產(chǎn)品進(jìn)行成鹽反應(yīng)例如，可以在鹽酸或酒石酸、檸檬酸或甲磺酸存在下，在例如乙醇或甲醇之類的醇中進(jìn)行這樣一種成鹽反應(yīng)。
g)根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法，通過(guò)分解外消旋混合物可以制備前面描述產(chǎn)品的可能光學(xué)活性形式。
如前面定義的式(I)產(chǎn)品及其與酸的加成鹽，特別是由于前面指出的激酶抑制性而具有有利的藥理學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明的產(chǎn)品特別地用于治療腫瘤。
因此，本發(fā)明的產(chǎn)品還可以提高通常使用抗腫瘤劑的治療效果。
這些性質(zhì)證明了它們的治療用途，因此本發(fā)明的一個(gè)目的特別地是作為藥物的如前面定義的式(I)產(chǎn)品，所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與在藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，或與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
非常特別地，本發(fā)明的目的是作為藥物的符合下式的產(chǎn)品 -2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-嗎啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-哌啶基-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，或與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
非常特別地，本發(fā)明的目的是作為藥物的符合下式的產(chǎn)品 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，4，6-三甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 -2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，或與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
非常特別地，本發(fā)明的目的是作為藥物的符合下式的產(chǎn)品 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 -2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-嗎啉-4-基苯基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，或與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
非常特別地，本發(fā)明的目的是作為藥物的符合下式的產(chǎn)品 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 -2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-嗎啉-4-基苯基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，或與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
非常特別地，本發(fā)明的目的是作為藥物的符合下式的產(chǎn)品 -2-[3(2-嗎啉-4-基-乙基)脲基]苯并噻唑-6-基2，6-二氯-苯磺酸酯 -2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-嗎啉-4-基苯基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，或與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，它們含有作為活性組分的至少其中一種如前面定義的式(I)產(chǎn)品，或該產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽，或該產(chǎn)品的前藥，并且必要時(shí)，含有在藥學(xué)上可接受的載體。
因此，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有作為活性組分的至少其中一種如前面定義的藥物。
必要時(shí)，本發(fā)明的這樣一些藥物組合物還可以含有其它抗有絲分裂藥物活性組分，特別地像紫杉醇、順鉑、DNA插入劑基等藥物。
這些藥物組合物可以通過(guò)口服、腸道外途徑給藥，或通過(guò)在皮膚和黏膜上局部涂敷的局部給藥，或通過(guò)靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射給藥。
這些組合物可以是固體或液體，或者可以呈人藥通常使用的任何藥物劑型，例如像單一片劑或糖衣片劑、丸劑、錠劑、膠囊劑、滴劑、顆粒劑、注射制劑、軟膏、乳膏或凝膠；它們根據(jù)通常方法進(jìn)行制備?？梢园鸦钚越M分加到這些藥物組合物通常使用的賦型劑中，例如滑石、阿拉伯樹(shù)膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、含水或不含水載體、動(dòng)物或植物源脂肪、鏈烷衍生物、乙二醇、各種潤(rùn)濕劑、分散劑或乳化劑，和防腐劑。
通常的劑量可根據(jù)使用產(chǎn)品、治療病人和待定疾病而改變，其劑量例如可以是每個(gè)成年人每天0.05-5g，優(yōu)選地每天0.1-2g。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品或這些產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受鹽在制備用于抑制蛋白激酶活性的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品在制備治療或預(yù)防疾病的藥物中的用途，其特征在于蛋白激酶活性的不規(guī)則性。
這樣一種藥物可以特別地用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如前面定義的用途，其中蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。
本發(fā)明的目另一個(gè)的是如前面定義的用途，其中蛋白激酶選自如下 AuroraA、AuroraB、CDKs(CDK1、2、4、5、7、9)組成員、RON、Tie2、VEGFRs(VEGFR1或flt-1、VEGFR2或KDR或flk-1、VEGFR3)、FGFRs(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5)組成員、MET以及蛋白MET、EGFR、Fak、IGF-1R或PDGFR的突變體。
本發(fā)明的另一個(gè)目的特別地是如前面定義的用途，其中蛋白激酶是MET。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如前面定義的用途，其中蛋白激酶是在細(xì)胞培養(yǎng)液中。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如前面定義的用途，其中蛋白激酶是在哺乳動(dòng)物中。
本發(fā)明的另一個(gè)目的特別地是如前面定義的式(I)產(chǎn)品在制備用于預(yù)防或治療與不受控增殖有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
特別地，本發(fā)明的目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品在制備用于預(yù)防或治療下述疾病的藥物中的用途血管增殖紊亂、纖維變性紊亂、“腎小球系膜”細(xì)胞增殖紊亂、新陳代謝紊亂、過(guò)敏、哮喘、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性和癌。
更特別地，本發(fā)明的目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品在制備用于預(yù)防或治療選自下述疾病的藥物中的用途血管增殖紊亂、纖維變性紊亂、“腎小球系膜”細(xì)胞增殖紊亂、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性和癌。
因此，非常特別地，本發(fā)明的目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品在制備用于預(yù)防或治療腫瘤學(xué)疾病，尤其用于治療癌癥的藥物中的用途。
在這些癌中，人們關(guān)心固體或液體腫瘤的治療和抗細(xì)胞毒素劑的癌的治療。
本發(fā)明列舉的產(chǎn)品特別可以用于治療原發(fā)性腫瘤和/或轉(zhuǎn)移性腫瘤，特別地胃、肝、腎、卵巢、結(jié)腸、前列腺和肺(NSCLC和SCLC)癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、甲狀腺、膀胱、乳腺癌，黑素瘤、淋巴或骨髓造血腫瘤、肉瘤、腦、喉、淋巴系統(tǒng)癌、骨和胰腺癌。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如前面定義的式(I)產(chǎn)品在制備用于癌癥化療的藥物中的用途。
這樣一些癌癥化療藥物可以單獨(dú)使用或并用。
本專利申請(qǐng)產(chǎn)品可以特別地單獨(dú)給藥，或與化療或放療合并給藥，或者與例如其它治療劑合并給藥。
這樣的治療劑可以是通常使用的抗癌劑。
作為激酶抑制劑，可以列舉丁內(nèi)酯、黃酮吡醇(flavopiridol)和2-(2-羥乙基氨基)-6-芐基氨基-9-甲基嘌呤，也稱為olomucine。
下述式(I)產(chǎn)品實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明而不限制其發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)部分 使用的微波爐 Biotage，Initiator EXP-EU，最大300W，2450MHz 使用Bruker Avance DRX-400或Bruker Avance DPX-300光譜儀獲得1H NMR(400MHz)光譜和1H NMR(300MHz)光譜，在d6-二甲基亞砜(d6-DMSO)中的化學(xué)位移(δ(ppm))是在溫度303K下以2.5ppm為參照的。
或者通過(guò)電子碰撞(EI；70eV；Finnigan SSQ7000機(jī))，或者通過(guò)化學(xué)電離(CI；反應(yīng)氣體氨；Finnigan SSQ7000機(jī))，獲得質(zhì)譜。在PlatformII(Micromass)機(jī)上獲得電噴霧(ES+)譜。
實(shí)施例12-{[2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以按照下述方式制備2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 往175mg 1-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲在15cm30.1N氫氧化鈉水溶液中的溶液里，添加189mg磨細(xì)的2，6-二氯苯磺酰氯。該懸浮液在溫度約20℃下攪拌約20小時(shí)，然后添加10cm3水，該混合物在約5℃下冷卻約15分鐘。該沉淀進(jìn)行脫水，用水洗滌3次，每次2cm3，然后用五氧化磷進(jìn)行減壓(13kPa)干燥。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙腈(95/3/2(體積))]，得到65mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈奶油色粉末狀，其特征如下 -熔點(diǎn)在171℃熔化(Banc-

) -1H NMR(400MHz)3.28(s，3H)；3.34(部分掩蔽的m，2H)；3.42(t，J＝5.5Hz，2H)；6.75(寬d，J＝8.5Hz，1H)；6.95-7.22(寬m，2H)；7.30(寬m，1H)；7.68-7.79(m，3H)；9.93(寬m，1H)；11.75(寬m，1H)。
-質(zhì)譜LCMSm/z 459[M+H]+(基峰)，m/z 917[2M+H]+，m/z384[M+H]+-NHC2H4OCH3 如專利WO 03/028 721 A2所描述的，制備1-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲。
實(shí)施例22-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 可以如實(shí)施例1一樣，制備2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，但是用175mg 1-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲、17.5cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液和173mg 2-氯-6-甲基-苯磺酰氯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(96/4(體積))]，得到45mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，呈固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在138℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.42(s，3H)；3.28(s，3H)；3.33(部分掩蔽的m，2H)；3.41(t，J＝5.5Hz，2H)；6.70(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.91-7.31(寬m，2H)；7.27(寬d J＝8.5Hz，1H)；7.40(寬 d，J＝8.0Hz，1H)；7.60(t，J＝8.0Hz，1H)；7.66(寬d，J＝8.0Hz，1H)；9.90(寬m，1H)；11.75(寬m，1H)。
質(zhì)譜LCMSm/z 439[M+H]+ CIm/z 439[M+H]+ 實(shí)施例32-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，4，6-三甲基苯磺酸酯 可以按照下述方式制備2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，4，6-三甲基苯磺酸酯 往200mg 1-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲在50cm3丙酮中的懸浮液里，添加0.162cm3三乙胺和192mg 2，4，6-三甲基苯磺酰氯。在溫度約20℃下攪拌約20小時(shí)，添加95mg 2，4，6-三甲基-苯磺酰氯和0.08cm3三乙胺。在相同溫度下再攪拌3小時(shí)后，添加95mg 2，4，6-三甲基苯磺酰氯，該懸浮液攪拌約20小時(shí)。減壓(13kPa)濃縮至干后，殘留物用50cm3水溶解，然后用乙酸乙酯提取三次，每次40cm3。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，再減壓濃縮。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到134mg樹(shù)脂，該樹(shù)脂在7cm3異丙醚和7cm3二乙醚中進(jìn)行凝固。過(guò)濾和用五氧化磷減壓(13kPa)干燥后，得到123mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，4，6-三甲基苯磺酸酯，呈固體狀，其特征如下 -熔點(diǎn)在140℃熔化，然后在162℃熔化(Banc-

) -1H NMR(300MHz)2.29(s，3H)；2.44(s，6H)；3.22-3.39(部分掩蔽的m，5H)；3.42(t，J＝5.5Hz，2H)；6.60(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.93(寬m，1H)；7.12(s，2H)；7.25(寬d，J＝8.5Hz，2H)；9.90(寬m，1H)；11.75(寬m，1H) -質(zhì)譜LCMSm/z 433[M+H]+(基峰)m/z 865[2M+H]+，m/z431[M-H]-，m/z 863[2M-H]- 實(shí)施例42-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 如實(shí)施例1一樣可以制備2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯，但使用200mg 1-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲、16cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液和276mg 2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰氯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到45mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯，呈樹(shù)脂狀，其特征如下 -Rf CCM硅石＝0.15[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積)) -1H NMR(400MHz)3.29(s，3H)；3.33(部分掩蔽的m，2H)；3.42(t，J＝5.5Hz，2H)；6.79(寬m，1H)；7.06-7.20(寬m，2H)；7.32(寬m，1H)；8.23(s，2H)；9.95(寬m，1H)；11.7-11.8(寬m，1H) -質(zhì)譜LCMSm/z 527[M+H]+(基峰)，m/z 1053[2M+H]+，m/z525[M-H]-，m/z 1051[2M-H]-(基峰)。
實(shí)施例52-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例1一樣制備2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用250mg 1-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲、20.5cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液和221mg 2，6-二氯苯磺酰氯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(92/8(體積))]，得到114mg 2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 -熔點(diǎn)在149℃熔化(Banc-

) -1H NMR(400MHz)2.33-2.46(m，6H)；3.22-3.38(掩蔽的m，2H)；3.60(m，4H)；6.75(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.08(寬m，1H)；7.29(寬d，J＝8.5Hz，2H)；7.67-7.79(m，3H)；10.0(寬m，1H)；11.75(寬m，1H) -質(zhì)譜LCMSm/z 514[M+H]+，m/z 512[M-H]- EIm/z 100(基峰)C4H8NO-CH2+，m/z 146C6H3Cl2 如專利WO 03/028 721 A2所描述的，制備1-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲。
實(shí)施例62-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以按照下述方式制備2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 往260mg 1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲在19.4cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的溶液里，添加209mg磨細(xì)的2，6-二氯苯磺酰氯。在溫度約20℃下攪拌約5小時(shí)后，再添加70mg 2，6-二氯苯磺酰氯。在相同溫度下攪拌約18小時(shí)后，該反應(yīng)混合物減壓(13kPa)濃縮到體積約5cm3。得到的懸浮液在溫度約5℃下冷卻約一小時(shí)。該固體進(jìn)行脫水，用預(yù)冷到約5℃的水洗滌三次，每次2cm3，然后用五氧化磷進(jìn)行減壓(13kPa)干燥。這樣得到216mg 2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈奶油色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在130-135℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.33-2.47(m，6H)；3.22-3.38(掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.79(寬t，J＝5.5Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69-7.81(m，4H)；10.95(寬m，1H) 質(zhì)譜LCMSm/z 531[M+H]+，m/z 529[M-H]- b)1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 可以按照下述方式制備1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 在10cm3管中，堿200mg甲基(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸酯懸浮在6cm3 1-甲基-吡咯烷-2-酮中，然后添加580mg 2-嗎啉-4-基乙胺。封閉后，該管放在溫度約150℃管中約25分鐘。減壓濃縮至干后，得到的殘留物通過(guò)硅膠柱閃式色譜法進(jìn)行純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]。這樣得到270mg 1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，呈樹(shù)脂狀，其特征如下 -Rf CCM硅石＝0.23[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] -質(zhì)譜EIm/z 322[M+.]，m/z 100(基峰)C4H8NO-CH2+m/z 166[M+.]-CONH(CH2)2-嗎啉。
LCMSm/z323 [M+H]+(基峰)，m/z 167[M+H]+-CONH(CH2)2-C4H8NO m/z 157C4H8NO(CH2)2NHCO+-嗎啉，m/z 321[M-H]-，m/z 643[2M-H c)(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯 可以按照下述方式制備(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯 往3g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇在50cm3吡啶中的溶液里滴加1.7g氯代甲酸甲酯，同時(shí)保持溫度約25℃。在約25℃下添加結(jié)束后攪拌約3小時(shí)，添加0.37g氯代甲酸甲酯。在相同溫度下攪拌18小時(shí)后，另外添加1.7g氯代甲酸甲酯，該混合物再攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物倒入100cm3水中，攪拌約15分鐘。該沉淀進(jìn)行脫水，用水洗滌三次，每次30cm3，然后用五氧化磷進(jìn)行減壓(13kPa)干燥。
這樣得到3.5g 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基碳酸甲酯與(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯的混合物，其特征如下 -質(zhì)譜LCMSm/z 225[M+H]+(基峰)，m/z 193[M+H]+-OCH3 +50％二取代的m/z 283[M+H]+(基峰)，m/z 251MH+-OCH3 將該混合物溶解在140cm3 5N氫氧化鉀水溶液中，在溫度約20℃下攪拌約18小時(shí)，然后冷卻到約5℃。添加冰醋酸使pH調(diào)節(jié)到約5-6后，得到的懸浮液在約0℃保持30分鐘。該固體進(jìn)行脫水，用預(yù)冷到約5℃的水洗滌三次，每次5cm3，然后用五氧化磷進(jìn)行減壓(13kPa)干燥。這樣得到2.66g(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯，呈粉色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在256℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)3.74(s，3H)；6.83(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.24(d，J＝2.5Hz，1H)；7.47(d，J＝8.5Hz，1H)；9.46(寬s，1H)；11.3(寬m，1H) 質(zhì)譜EIm/z 224[M+.](基峰)，m/z 192[M+H]+-OCH3 d)2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇 可以按照下述方式制備2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇 往7g 6-乙氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(商品)在65cm3冰醋酸中的溶液里，添加130cm3 48％氫溴酸水溶液。該溶液加熱回流約20小時(shí)。減壓(13kPa)濃縮至干后，殘留物用50cm3水溶解，添加固體碳酸氫鈉，將溶液的pH調(diào)節(jié)到約8。該混合物用乙酸乙酯提取四次，每次250cm3，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，每次20cm3，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓(13kPa)濃縮至干。得到的固體用20cm3二氯甲烷溶解，脫水，用二氯甲烷洗滌三次，每次10cm3，然后用乙醚洗滌三次，每次20cm3，然后用五氧化磷進(jìn)行減壓(13kPa)干燥。這樣得到5.3g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇，呈粉色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在235-240℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)6.64(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.01(d，J＝2.5Hz，1H)；7.05(寬s，2H)；7.12(d，J＝8.5Hz，1H)；9.07(寬s，1H) 質(zhì)譜IEm/z 166[M+.](基峰) 實(shí)施例72-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 可以如實(shí)施例6a)一樣制備2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯，但使用在25.6cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的330mg 1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲和239mg 2，6-二氯苯磺酰氯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(94/6(體積))]，得到460mg 2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在195℃熔化(Banc-

) -1H NMR(400MHz)2.41(m，6H)；3.27(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.76(寬t，J＝5.5Hz，1H)；7.05(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.42(寬t，J＝9.0Hz，2H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.79(d，J＝2.5Hz，1H)；7.93(tt，J＝6.0和9.0Hz，1H)；10.9(寬m，1H)。
實(shí)施例82-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例6a)一樣制備2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯，但使用在28cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的300mg 1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲和262mg 2，6-二氯苯磺酰氯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到331mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈淺灰褐色樹(shù)脂狀，其特征如下 熔點(diǎn)在145℃熔化(Banc-

) -1H NMR(300MHz)3.28(s，3H)；3.32(部分掩蔽的m，2H)；3.41(m，2H)；6.84(寬t，J＝5.5Hz，1H)；7.06(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.42(寬t，J＝8.5Hz，2H)；7.5 8(d，J＝9.0Hz，1H)；7.80(d，J＝2.5Hz，1H)；7.92(tt，J＝6.0和8.5Hz，1H)；10.8(寬m，1H)。
b)1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲 可以如實(shí)施例6b)一樣制備1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲，但使用在10cm3 1-甲基吡咯烷-2-酮中的500mg(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯和1.68g 2-甲氧基乙胺。這樣得到300mg1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲，呈灰色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在225℃熔化(Banc-

) -1H 3.28(s，3H)；3.32(部分掩蔽的m，2H)；3.41(t，J＝5.5Hz，2H)；6.79(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.81(部分掩蔽的寬t，J＝5.5Hz，1H)；7.18(d，J＝2.5Hz，1H)；7.40(d，J＝8.5Hz，1H)；9.35(寬s，1H)；10.4(寬s，1H)。
實(shí)施例92-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯 可以按照下述方式制備2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯 往250mg 1-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲在16.4cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的溶液里，添加191mg 2，6-二氟苯磺酰氯。該溶液在溫度約20℃下攪拌24小時(shí)。添加40mg 2，6-二氟苯磺酰氯后，該混合物在溫度約20℃下攪拌5小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)放在冰浴中，然后該沉淀脫水，用冰水洗滌三次，每次5cm3，用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(93/7(體積))]，得到167mg 2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈淡黃色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在190-192℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.41(m，6H)；3.28(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.75(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；6.98-7.35(寬m，3H)；7.41(t，J＝9.0Hz，2H)；7.90(m，1H)；10.05(寬m，1H)；11.75(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(CI)m/z 482[MH]+ 實(shí)施例102-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-(三氟甲基)苯磺酸酯 可以如實(shí)施例9一樣制備2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-(三氟甲基)苯磺酸酯，但使用在13.5cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的250mg 1-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲和335mg 2-三氟甲基-苯磺酰氯。在溫度約20℃下攪拌5天后，該反應(yīng)介質(zhì)減壓(2kPa)蒸發(fā)至干。在硅膠閃式色譜法后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))]，得到的產(chǎn)物在5cm3異丙醚進(jìn)行凝固，然后過(guò)濾，用異丙醚洗滌三次，每次3cm3，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到128mg2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-(三氟甲基)苯磺酸酯，呈奶油色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在140-145℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.36-2.45(m，6H)；3.28(部分掩蔽的m，2H)；3.58(m，4H)；6.65(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；6.98(寬m，1H)；7.27(寬m，2H)；7.86(t，J＝7.5Hz，1H)；7.97-8.04(m，2H)；8.18(d，J＝2.5Hz，1H)；10.05(寬m，1H)；11.7(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝514[MH+] 實(shí)施例112-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 可以如實(shí)施例9一樣制備2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，但使用在13cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的200mg 1-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲和162mg 2-氯-6-甲基-苯磺酰氯。在溫度約20℃下攪拌3天后，該反應(yīng)介質(zhì)浸在冰浴中，該沉淀進(jìn)行脫水，用水洗滌四次，每次5cm3，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到的產(chǎn)物在5cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，然后脫水，用異丙醚洗滌三次，每次2cm3，然后用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到63mg 2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，呈奶油色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在168℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.40(m，6H)；2.42(s，3H)；3.28(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.71(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.04(寬m，1H)；7.27(d，J＝8.5Hz，1H)；7.31(寬m，1H)；7.39(寬d，J＝7.5Hz，1H)；7.60(t，J＝7.5Hz，1H)；7.65(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；10.0(寬m，1H)；11.7(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝494 [MH+] 實(shí)施例122-[(環(huán)丙基氨基甲?；?氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以按照下述方式制備2-[(環(huán)丙基氨基甲?；?氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 往300mg 1-環(huán)丙基-3-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)脲在100cm3丙酮中的懸浮液里，添加186mg三乙胺和349mg 2，6-二氯苯磺酰氯。在溫度約20℃下攪拌一夜后，添加90mg 2，6-二氯苯磺酰氯，該混合物再攪拌24小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)減壓(2kPa)蒸發(fā)至干。該殘留物用50cm3水溶解，然后用乙酸乙酯提取三次，每次40cm3。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，再減壓(0.5kPa)蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(96.5/3.5(體積))]，得到的產(chǎn)物在10cm3乙醚中進(jìn)行凝固，再過(guò)濾，用乙醚洗滌三次，每次5cm3，用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到130mg 2-[(環(huán)丙基氨基甲?；?氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈奶油色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在160-165℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)0.47(m，2H)；0.68(m，2H)；2.62(m，1H)；6.75(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.09(寬m，1H)；7.24(寬m，1H)；7.30(寬d，J＝8.5Hz，1H)；7.68-7.79(m，3H)；9.82(寬m，1H)；11.75(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝441 [MH+] b)可以按照下述方式制備1-環(huán)丙基-3-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)脲 在容量20cm3微波反應(yīng)器中，把3g(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯加到15cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮和4.19g環(huán)丙基胺中。該反應(yīng)器密閉后，放在130℃微波腔中25分鐘。該反應(yīng)介質(zhì)減壓(0.2-0.4kPa)蒸發(fā)至干，其中浴溫度85℃。該殘留物用100cm3水溶解，進(jìn)行凝固，脫水，然后用水洗滌三次，每次80cm3。該濾餅用30cm3二氯甲烷/甲醇混合物(90/10(體積))溶解，然后過(guò)濾不溶物。該操作重復(fù)十次。在浴溫度50℃下，濾液減壓(2kPa)蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))]，得到300mg 1-環(huán)丙基-3-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)脲，呈奶油色結(jié)晶狀，其特征如下 熔點(diǎn)在320℃熔化 1H NMR(300MHz)0.47(m，2H)；0.67(m，2H)；2.62(m，1H)；6.48(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.74(寬m，1H)；7.10(d，J＝8.5Hz，1H)；7.51(寬m，1H)；8.78(寬m，1H)；9.57(非常寬m，1H)；12，65(非常寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝233 [MH+] c)如專利US 6 900 235一樣制備(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。
實(shí)施例132-({[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以按照下述方式制備2-({[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 在微波反應(yīng)器中，加入在5cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的300mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和787mg 2-(1-芐基哌啶-4-基)乙胺。反應(yīng)器密閉后，將其放在120℃微波腔中20分鐘，其中浴溫度85℃，該反應(yīng)介質(zhì)減壓(0.2kPa)蒸發(fā)至干。殘留物用50cm3水溶解，然后用乙酸乙酯提取三次，每次40cm3。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后減壓(2kPa)蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到的產(chǎn)物在5cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，過(guò)濾，用異丙醚洗滌兩次，每次2cm3，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到193mg 2-({[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在130℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.16(m，2H)；1.28(m，1H)；1.41(m，2H)；1.64(m，2H)；1.88(m，2H)；2.77(m，2H)；3.19(q，J＝7.0Hz，2H)；3.42(s，2H)；6.75(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.08(寬m，2H)；7.18-7.34(m，6H)；7.68-7.77(m，3H)；9，90(寬m，1H)；11.7(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝602[MH+] b)可以采用下述方式制備2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 往5.5g 3，4-二氨基苯基2，6-二氯苯磺酸酯在153cm3甲醇與991mg純乙酸的混合物中的溶液里，添加3.4g二甲基[(Z)-(甲硫基)亞甲基]雙氨基甲酸酯。該混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻到溫度約20℃后，該沉淀進(jìn)行脫水，用甲醇洗滌三次，每次10cm3，然后用氫氧化鉀進(jìn)行減壓干燥。得到5.8g 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在261℃熔化(Banc-

) 質(zhì)譜MS(EI)m/z＝415 [M+] c)可以按照下述方式制備3，4-二氨基苯基2，6-二氯苯磺酸酯 往2g 4-氨基-3-硝基苯基2，6-二氯苯磺酸酯在85cm3甲醇與33cm3純乙酸的混合物中的溶液里添加2.25g鐵粉。該反應(yīng)介質(zhì)回流三小時(shí)。過(guò)濾不溶物，再用預(yù)熱甲醇洗滌三次，每次10cm3。在浴溫度50℃下，該濾液減壓(2kPa)蒸發(fā)至干。殘留物用50cm3水溶解，然后用碳酸氫鈉將pH調(diào)節(jié)到8-9，用二氯甲烷提取五次，每次80cm3。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓(2kPa)蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2(體積))]，得到900mg 3，4-二氨基苯基2，6-二氯苯磺酸酯，呈橙色結(jié)晶狀，其特征如下 熔點(diǎn)在100℃熔化(Banc-

) 質(zhì)譜MS(EI)m/z＝332 [M+] d)可以按照下述方式制備4-氨基-3-硝基苯基2，6-二氯苯磺酸酯 往3.14g 4-氨基-3-硝基酚在50cm3丙酮中的溶液里，添加5g 2，6-二氯苯磺酰氯。該反應(yīng)介質(zhì)攪拌五分鐘，然后放在冰水浴中，添加2.9cm3三乙胺時(shí)不超過(guò)30℃。觀察到生成沉淀，該混合物在溫度約20℃下攪拌二十四小時(shí)。添加500mg 2，6-二氯苯磺酰氯，攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾不溶物，用丙酮洗滌三次，每次30cm3，放在一邊*。濾液減壓(2kPa)蒸發(fā)至干，殘留物用1 L二氯甲烷溶解，然后用水洗滌三次，每次40cm3。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓(2kPa)蒸發(fā)至干。得到，3.28g 4-氨基-3-硝基苯基2，6-二氯苯磺酸酯，呈橙色結(jié)晶狀，其特征如下 熔點(diǎn)在180℃熔化(Banc-

) 質(zhì)譜MSES-m/z＝361 [MH-] 這種不溶物用50cm3水溶解，再次過(guò)濾，用水洗滌三次，每次30cm3，脫水，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到3.72g 4-氨基-3-硝基苯基2，6-二氯苯磺酸酯，呈黃色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在180℃熔化(Banc-

) 質(zhì)譜MSES-m/z＝361 [MH-] 實(shí)施例142-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例13a一樣制備2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在4.5cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的300mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和500mg 2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙胺。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到的產(chǎn)物趁熱用15cm3乙腈再次結(jié)晶，然后脫水，在溫度約20℃下，用乙腈洗滌2次，每次2cm3，然后用乙醚洗滌3次，每次4cm3，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到241mg 2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈帶有紫色色調(diào)的粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在190℃-192℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.34-2.47(寬m，10H)；3.26(部分掩蔽的m，2H)；3.47(s，2H)；6.74(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.09(寬m，1H)；7.20-7.35(m，7H)；7.68-7.78(m，3H)；10.0(非常寬m，1H)；11.75(非常寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝937[MH+] 實(shí)施例152-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例13a一樣制備2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在7cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的200mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和260mg 1-吡啶-2-基甲胺，在130℃下25分鐘。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到的固體在10cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，脫水，用異丙醚洗滌三次，每次5cm3，然后用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到160mg 2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在204℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)4.49(d，J＝5.5Hz，2H)；6.73(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.07(寬s，1H)；7.24-7.31(m，2H)；7.37(寬d，J＝8.0Hz，1H)；7.67-7.81(m，4H)；7.93(寬m，1H)；8.53(寬d，J＝5.5Hz，1H)；10.1(寬m，1H)；11.85(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝492[MH+] 實(shí)施例162-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例13a一樣制備2-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的200mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和260mg 1-吡啶-3-基甲胺，在130℃下25分鐘。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))]，得到的固體在10cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，脫水，用異丙醚洗滌三次，每次5cm3，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到169mg 2-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在210℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)4.41(d，J＝6.0Hz，2H)；6.75(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.09(寬s，1H)；7.29(d，J＝8.5Hz，1H)；7.38(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.68-7.76(m，5H)；8.46(dd，J＝2.0和5.0Hz，1H)；8.55(d，J＝2.5Hz，1H)；10.15(寬m，1H)；11.7(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝492 [MH+] 實(shí)施例172-{[(吡啶-4-基甲基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例13a一樣制備2-{[(吡啶-4-基甲基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在7cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的200mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和260mg 1-吡啶-4-基甲胺，在130℃下25分鐘。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到的固體在10cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，脫水，用異丙醚洗滌三次，每次5cm3，用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到175mg 2-{[(吡啶-4-基甲基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在165-170℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)4.42(d，J＝6.0Hz，2H)；6.75(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.08(寬s，1H)；7.26-7.32(m，3H)；7.66-7.78(m，3H)；7.85(寬m，1H)；8.50(寬d，J＝5.5Hz，2H)；10.35(寬m，1H)；11.7(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝492[MH+] 實(shí)施例182-[(芐基氨基甲?；?氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例13a一樣制備2-[(芐基氨基甲酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在10cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮和0.114cm3芐胺中的200mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，在130℃下25分鐘。得到181mg 2-[(芐基氨基甲酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈奶油色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在195℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)4.39(d，J＝6.0Hz，2H)；6.74(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.09(寬s，1H)；7.20-7.39(m，6H)；7.60-7.80(m，4H)；10.1(寬m，1H)；11.8(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝491 [MH+] 實(shí)施例192-{[(2-吡啶-3-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例13a一樣制備2-{[(2-吡啶-3-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的200mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和147mg 2-吡啶-3-基乙胺，在130℃下25分鐘。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到的固體在3cm3乙腈中進(jìn)行凝固，脫水，用乙腈洗滌兩次，每次0.5cm3，然后用異丙醚洗滌三次，每次5cm3，減壓蒸發(fā)至干。得到132mg 2-{[(2-吡啶-3-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在131℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.82(t，J＝6.5Hz，2H)；3.44(q，J＝6.5Hz，2H)；6.74(寬d，J＝8.5Hz，1H)；7.07(寬m，1H)；7.25-7.35(m，3H)；7.64-7.78(m，4H)；8.43(寬d，J＝5.5Hz，1H)；8.47(寬s，1H)；9.97(寬m，1H)；11.8(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝506 [MH+] 實(shí)施例202-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例13a一樣制備2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的200mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和172mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺，在130℃下25分鐘。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(80/20(體積))]，得到的固體在10cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，脫水，再用異丙醚洗滌兩次，每次3cm3，然后用五氧化磷減壓蒸發(fā)至干。得到196mg 2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在180℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.16(s，3H)；2.22-2.54(部分掩蔽的m，10H)；3.27(部分掩蔽的m，2H)；6.75(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.08(寬m，1H)；7.28(d，J＝9.0Hz，1H)；7.34(寬m，1H)；7.67-7.79(m，3H)；10.0(寬m，1H)；11.8(寬m，1H) 質(zhì)譜S(ES+)m/z＝527 [MH+] 實(shí)施例21a)2-{[(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以按照下述方式制備2-{[(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 往340mg 4-(2-{[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在60cm3二氯甲烷中的溶液里，添加631mg三氟乙酸。在溫度約20℃下，該混合物攪拌24小時(shí)，然后添加590mg三氟乙酸。該反應(yīng)介質(zhì)攪拌三天，再減壓(2kPa)蒸發(fā)至干。其殘留物用25cm3水溶解，用碳酸鉀將pH調(diào)節(jié)到9，然后用乙酸乙酯提取三次，每次50cm3。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓(2kPa)蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑氯仿/甲醇/28％氨水(12/6/0.5(體積))]，得到的樹(shù)脂在25cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，過(guò)濾，用異丙醚洗滌三次，每次2cm3，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到165mg2-{[(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在145℃-150℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.34(m，4H)；2.39(t，J＝6.5Hz，2H)；2.71(m，4H)；3.26(部分掩蔽的m，2H)；6.75(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.09(寬m，1H)；7.21(寬m，1H)；7.29(d，J＝9.0Hz，1H)；7.66-7.79(m，3H)；9.98(非常寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝513 [MH+] b)可以如實(shí)施例13a一樣制備4-(2-{[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，但使用在8cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的300mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和827mg 4-(2-氨乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(92.5/7.5(體積))]，得到的橙色樹(shù)脂在20cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，然后固體脫水，用異丙醚洗滌三次，每次5cm3，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到353mg4-(2-{[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，呈白色粉末狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.307[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝613 [MH+] 實(shí)施例222-{[(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例21a一樣制備2-{[(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在50cm3二氯甲烷和835mg三氟乙酸中的250mg 4-(2-{[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑氯仿/甲醇/28％氨水(12/3/0.5(體積))]，得到的樹(shù)脂在8cm3二氯甲烷中進(jìn)行凝固，該固體脫水，用二氯甲烷洗滌兩次，每次3cm3，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到143mg 2-{[(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在165℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.02(m，2H)；1.38(m，3H)；1.61(m，2H)；2.43(dt，J＝2.5和12.0Hz，2H)；2.91(m，2H)；3.20(q，J＝6.5Hz，2H)；6.73(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.07(d，J＝2.5Hz，1H)；7.27(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30(寬m，1H)；7.68-7.78(m，3H)；9.70(非常寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝512[MH+] b)可以如實(shí)施例13a一樣制備4-(2-{[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用在8cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的300mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和823mg 4-(2-氨乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到的產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱進(jìn)行純化[洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度98/2-95/5(體積)]。得到93mg 4-(2-{[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈白色固體狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.416[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝612 [MH+] 實(shí)施例232-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例13b一樣制備2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在25cm3甲醇中的900mg 3，4-二氨基苯基2，6-二氯苯磺酸酯、162mg乙酸和784mg[(Z)-(甲硫基)甲基亞基]雙氨基甲酸二-叔丁基酯?；亓魅r(shí)后，溶液進(jìn)行冷卻，再減壓(2kPa)蒸發(fā)至干，其殘留物用60cm3碳酸氫鈉飽和水溶液溶解，然后用二氯甲烷提取三次，每次50cm3。合并的有機(jī)相用水洗滌三次，每次20cm3，再用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷]，得到的固體趁熱在5cm3乙腈中進(jìn)行再結(jié)晶。然后，該混合物放在溫度約5℃下的水浴中，然后沉淀進(jìn)行過(guò)濾，用乙腈洗滌三次，每次2cm3，進(jìn)行減壓干燥。得到193mg 2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在205℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.51(s，9H)；6.79(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；7,10(寬m，1H)；7.33(d，J＝8.5Hz，1H)；7.68-7.78(m，3H)；11.05(非常寬m，1H)；11.95(非常寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝458[MH+] 實(shí)施例242-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以按照下述方式制備2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 往468mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(méthanaminium)六氟磷酸鹽在5cm3二甲基甲酰胺中的溶液里，添加159mg二異丙基乙胺和106mg環(huán)丙烷羧酸。該反應(yīng)介質(zhì)在溫度約20℃下攪拌一小時(shí)后，得到220mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯?；旌衔镌跍囟燃s20℃下攪拌一夜。該反應(yīng)介質(zhì)用50cm3水稀釋，過(guò)濾不溶物，用水洗滌三次，每次5cm3，脫水，然后在空氣流下進(jìn)行干燥。得到的固體在10cm3乙醚與乙腈(7/3(體積))的混合物中進(jìn)行進(jìn)行凝固，然后脫水，用乙醚洗滌三次，每次2cm3，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到98mg 2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在242℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)0.86-0.96(m，4H)；1.96(m，1H)；6.80(寬d，J＝9.0Hz，1H)；7.17(寬m，1H)；7.37(寬d，J＝9.0Hz，1H)；7.68-7.79(m，3H)；11.9(寬m，1H)；12.15(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝426 [MH+] b)可以按照下述方式制備2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 往250mg 2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯在20cm3二氯甲烷中的溶液里，添加746mg三氟乙酸。在溫度約20℃下攪拌一夜后，添加746mg三氟乙酸。攪拌24小時(shí)后，該反應(yīng)介質(zhì)減壓(2kPa)濃縮至干，然后用40cm3碳酸氫鈉飽和水溶液溶解。該水相用二氯甲烷提取五次，每次60cm3，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后減壓(2kPa)濃縮至干。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))]，得到的樹(shù)脂在5cm3戊烷中進(jìn)行凝固，得到的固體進(jìn)行脫水，然后用戊烷洗滌三次，每次2cm3，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到80mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈淺灰褐色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在235℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)6.32(s，2H)；6.56(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.79(寬m，1H)；7.00(d，J＝8.5Hz，1H)；7.67-7.77(m，3H)；10.8(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝358[MH+] 實(shí)施例252-[(3-吡啶-3-基丙?；?氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例24一樣制備2-[(3-吡啶-3-基丙?；?氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用468mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽在5cm3二甲基甲酰胺中的溶液、159mg二異丙基乙胺、186mg 3-吡啶-3-基丙酸和220mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯。攪拌一夜后，該反應(yīng)介質(zhì)用150cm3水稀釋，用乙酸乙酯提取三次，每次30cm3。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)至干。該殘留物在3cm3回流乙腈中進(jìn)行再結(jié)晶，該介質(zhì)放在溫度約5℃的水浴中，其沉淀進(jìn)行脫水，再用乙腈洗滌兩次，每次1cm3，然后用乙醚洗滌三次，每次2cm3。這種固體用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到235mg 2-[(3-吡啶-3-基丙酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在188℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)我們觀察到50％-50％互變異構(gòu)體分解，它們具有2.80(t，J＝7.0Hz，2H)；2.96(t，J＝7.0Hz，2H)；6.80(寬d，J＝9.0Hz，0.5H)；6.83(寬d，J＝9.0Hz，0.5H)；7.11(寬s，0.5H)；7.24(寬s，0.5H)；7.31(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.36(d，J＝9.0Hz，0.5H)；7.40(d，J＝9.0Hz，0.5H)；7.67(td，J＝2.0和8.0Hz，1H)；7.69-7.79(m，3H)；8.40(dd，J＝2.0和5.0Hz，1H)；8.49(d，J＝2.0Hz，1H)；11.6(寬m，1H)；12.15(寬s，0.5H)；12.25(寬s，0.5H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝491 [MH+] 實(shí)施例262-{[3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)丙?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例24一樣制備2-{[3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)丙?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用468mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽在10cm3二甲基甲酰胺中的溶液、159mg二異丙基乙胺、321mg 3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)丙酸和220mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，這種樹(shù)脂在5cm3冰冷的乙腈中進(jìn)行凝固，脫水，用乙腈洗滌三次，每次2cm3，再用異丙醚洗滌三次，每次5cm3，然后用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到166mg 2-{[3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)丙?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在135℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.11(寬m，2H)；1.47-1.84(m，5H)；2.47(部分掩蔽的m，2H)；2.73(寬m，1H)；2.97(寬m，1H)；3.54(寬m，1H)；4.45(寬m，1H)；6.81(寬d，J＝8.5Hz，1H)；7.17(寬s，1H)；7.31-7.46(m，6H)；7.68-7.79(m，3H)；11.6(寬m，1H)；12.2(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝601 [MH+] 可以如專利EP 0 602 242 A1所描述的那樣制備3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)丙酸。
實(shí)施例272-[(3-哌啶-4-基丙?；?氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例21a一樣制備2-[(3-哌啶-4-基丙酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用330mg 4-{3-[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、40cm3二氯甲烷和755mg三氟乙酸。用碳酸鉀將該反應(yīng)介質(zhì)調(diào)節(jié)到pH8-9后，過(guò)濾沉淀，然后在5cm3乙酸乙酯中進(jìn)行凝固，脫水，再用乙酸乙酯洗滌三次，每次1cm3。得到91mg 2-[(3-哌啶-4-基丙酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈奶油色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在135℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.02(m，2H)；1.33(m，1H)；1.53(q，J＝7.0Hz，2H)；1.61(m，2H)；2.39-2.52(部分掩蔽的m，4H)；2.94(m，2H)；6.82(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.17(寬m，1H)；7.39(d，J＝9.0Hz，1H)；7.68-7.79(m，3H)；11.5(非常寬m，2H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝497 [MH+] b)可以如實(shí)施例24一樣制備4-{3-[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用在5cm3二甲基甲酰胺中的468mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽、159mg二異丙基乙胺和316mg3-[1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙酸和220mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(97/3(體積))]，得到336mg 4-{3-[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈半透明泡沫狀，其特征如下 RfCCM二氧化硅＝0.215[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))] 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝597 [MH+] 實(shí)施例282-[(4-哌啶-4-基丁?；?氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例21a一樣制備2-[(4-哌啶-4-基丁?；?氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用190mg 4-{4-[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、50cm3二氯甲烷和532mg三氟乙酸。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑氯仿/甲醇/28％氨水(12/3/0.5(體積))]，得到的固體在5cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，脫水，用異丙醚洗滌三次，每次2cm3，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到67mg 2-[(4-哌啶-4-基丁?；?氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 1H NMR(400MHz)0.98(m，2H)；1.14-1.35(m，3H)；1.53-1.69(m，4H)；2.36-2.54(部分掩蔽的m，4H)；2.91(m，2H)；6.82(dd，J＝2.5和8，5Hz，1H)；7.17(寬s，1H)；7.38(d，J＝8.5Hz，1H)；7.68-7.79(m，3H)；11.2(非常寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝511 [MH+] b)可以如實(shí)施例24一樣制備4-{4-[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用在20cm3二甲基甲酰胺中的424mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽、144mg二異丙基乙胺、303mg 4-[1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]丁酸和200mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2(體積))]，得到196mg 4-{4-[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈帶有黃色色調(diào)的樹(shù)脂狀，其特征如下 1H NMR(400MHz)0.92(m，2H)；1.22(m，2H)；1.38(s，9H)；1.39(部分掩蔽的m，1H)；1.63(m，4H)；2.41(t，J＝6.5Hz，2H)；2.65(寬m，2H)；3.90(m，2H)；6.80(寬d，J＝9.0Hz，1H)；7.15(寬m，1H)；7.37(d，J＝9.0Hz，1H)；7.67-7.79(m，3H)；11.5(寬m，1H)；12.2(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝611 [MH+] 實(shí)施例292-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例24一樣制備2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，但使用在5cm3二甲基甲酰胺中的468mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽、159mg二異丙基乙胺、106mg環(huán)丙烷羧酸和200mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到的固體在5cm3乙醚中進(jìn)行凝固，再脫水，用乙醚洗滌三次，每次2cm3，然后用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到135mg 2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈奶油色結(jié)晶狀，其特征如下 熔點(diǎn)在174℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)我們觀察到50％-50％互變異構(gòu)體分解，它們具有0.91(m，4H)；1.96(m，1H)；6.80(寬m，1H)；7.14(寬m，0.5H)；7.23(寬m，0.5H)；7.35-7.44(m，3H)；7.91(m，1H)；11.9(寬s，1H)；12.1-12.25(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝394 [MH+] b)可以如實(shí)施例21a一樣制備2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，但使用930mg 2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯、20cm3二氯甲烷和3g三氟乙酸。用乙腈再結(jié)晶后，得到163mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈奶油色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在215℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)6.35(s，2H)；6.54(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.79(寬m，1H)；7.00(d，J＝8.5Hz，1H)；7.39(t，J＝9.0Hz，2H)；7.89(m，1H)；10.9(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(CI)m/z＝326 [MH+] c)可以如實(shí)施例13b一樣制備2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，但使用900mg 3，4-二氨基苯基2，6-二氟苯磺酸酯、14cm3甲醇、180mg乙酸和1.044g[(Z)-(甲硫基)甲基亞基]雙氨基甲酸二-叔丁基酯。加熱回流4小時(shí)后，該混合物減壓(2kPa)濃縮至干。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到656mg 2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈橙色樹(shù)脂狀，其特征如下 1H NMR(300MHz)1.51(s，9H)；6.79(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.11(寬m，1H)；7.35(d，J＝8.5Hz，1H)；7.40(t，J＝9.0Hz，2H)；7.90(m，1H)；11.05(寬m，1H)；12.0(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝461 [MH+] d)可以按照下述方式制備3，4-二氨基苯基2，6-二氟苯磺酸酯 往2g 3，4-二氨基苯酚在150cm3丙酮中的溶液里，添加2.264cm3三乙胺和3.425g 2，6-二氟苯磺酰氯。該反應(yīng)介質(zhì)在溫度約20℃下攪拌一夜。過(guò)濾不溶物，再用丙酮漂洗三次，每次50cm3，濾液減壓(3.5kPa)蒸發(fā)至干。殘留物用300cm3二氯甲烷溶解，用水洗滌三次，每次50cm3，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到650mg 3，4-二氨基苯基2，6-二氟苯磺酸酯，呈黑色樹(shù)脂狀，其特征如下 1H NMR(300MHz)4.57(寬s，2H)；4.77(寬s，2H)；6.02(dd，J＝3.0和8.5Hz，1H)；6.33(d，J＝3.0Hz，1H)；6.37(d，J＝8.5Hz，1H)；7.38(t，J＝9.0Hz，2H)；7.87(m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝301[MH+] 可以如A.Schmidt等人在《有機(jī)和生物分子化學(xué)》(Organic andBiomolecular Chemistry)，2003，1(23)，4342中所描述的，制備3，4-二氨基苯酚。
實(shí)施例302-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例9一樣制備2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在34.5cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的415mg 1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(吡啶-2-基甲基)脲和678mg 2，6-二氯苯磺酰氯。在溫度約20℃下攪拌一夜后，該沉淀進(jìn)行脫水，用水洗滌兩次，每次5cm3，再進(jìn)行減壓干燥。得到511mg 2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈紅黃色(sand-coloured)固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在118℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)4.51(d，J＝5.5Hz，2H)；7.05(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.18-7.44(m，3H)；7.60(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.87(m，5H)；8.55(寬d，J＝5.5Hz，1H)；11.1(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝509 [MH+] b)可以如實(shí)施例13a一樣制備1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(吡啶-2-基甲基)脲，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的400mg 6-羥基-2-亞氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯和960mg 1-吡啶-2-基甲胺。在150℃微波腔內(nèi)25分鐘后，該混合物減壓蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到415mg 1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(吡啶-2-基甲基)脲，呈黃色固體狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.34[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))] 質(zhì)譜MS(EI)m/z＝300[M+°] c)可以按照下述方式制備6-羥基-2-亞氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯 把956mg 2-亞氨基-6-[(甲氧基羰基)氧]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯放入在三頸燒瓶中38cm3 5N氫氧化鉀水溶液里。該溶液在溫度約20℃下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)介質(zhì)放在0℃浴中，然后滴加乙酸調(diào)整到pH 5-6。該沉淀進(jìn)行脫水，然后用水洗滌兩次，每次5cm3。其固體用10cm3水溶解，攪拌兩小時(shí)，再脫水，用水洗滌兩次，每次2cm3，然后在空氣流下進(jìn)行干燥。得到270mg 6-羥基-2-亞氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下 質(zhì)譜MS(EI)m/z＝224 [M+°] d)可以按照下述方式制備2-亞氨基-6-[(甲氧基羰基)氧]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯 往三頸燒瓶中的15cm3吡啶里加入1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇。滴加1.02cm3氯代甲酸甲酯，同時(shí)注意其溫度不超過(guò)25℃。攪拌五小時(shí)后，添加0.5cm3氯代甲酸甲酯。該反應(yīng)介質(zhì)在溫度約20℃下攪拌一夜。添加30cm3水，然后沉淀進(jìn)行脫水，用水洗滌三次，每次5cm3，再用五氧化磷干燥。得到956mg 2-亞氨基-6-[(甲氧基羰基)氧]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.53[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝283 [MH+] 實(shí)施例312-[(環(huán)丙基氨基甲酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例9一樣制備2-[(環(huán)丙基氨基甲?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在14.5cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的144mg 1-環(huán)丙基-3-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲和284mg 2，6-二氯-苯磺酰氯。該反應(yīng)介質(zhì)過(guò)濾后，沉淀用水洗滌兩次，每次5cm3，進(jìn)行減壓干燥。得到229mg 2-[(環(huán)丙基氨基甲?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在128℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.48(m，2H)；1.68(m，2H)；2.61(m，1H)；6.93(寬s，1H)；7.04(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.58(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，3H)；7.81(d，J＝2.5Hz，1H)；10.65(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝458 [MH+] b)可以如實(shí)施例13a一樣制備1-環(huán)丙基-3-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的260mg 6-羥基-2-亞氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯和330mg環(huán)丙基胺，在150℃微波腔內(nèi)25分鐘。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到144mg 1-環(huán)丙基-3-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，呈白色固體狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.29[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝250[MH+] 實(shí)施例322-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例9一樣制備2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在22.4cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的300mg 1-6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基-3-(2-甲氧基乙基)和303mg2，6-二氯苯磺酰氯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到的產(chǎn)物在10cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，脫水，再用異丙醚洗滌三次，每次3cm3，然后用五氧化磷干燥。得到315mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈奶油色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在210℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)3.28(s，3H)；3.32(部分掩蔽的m，2H)；3.40(m，2H)；6.83(寬t，J＝6.0Hz，1H)；7.04(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69-7.78(m，3H)；7.80(d，J＝2.5Hz，1H)；10.75(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝630 [MH+] 實(shí)施例332-({[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例9一樣制備2-({[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在25cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的410mg 1-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-3-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲和490mg 2，6-二氯-苯磺酰氯。生成的沉淀進(jìn)行脫水，用水洗滌兩次，每次5cm3，進(jìn)行減壓干燥。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))]，得到的固體在10cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，脫水，用異丙醚洗滌兩次，每次2cm3，再進(jìn)行減壓干燥。得到338mg 2-({[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈綠色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在105℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.11-1.45(寬m，5H)；1.67(m，2H)；1.91(寬m，1H)；2.50(掩蔽的m，1H)；2.82(寬m，2H)；3.17(q，J＝6.5Hz，2H)；3.23-3.64(部分掩蔽的寬m，2H)；6.70(寬m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.22-7.37(寬m，5H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.81(m，4H)；10.75(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝619 [MH+] b)可以如實(shí)施例13a一樣制備1-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-3-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的300mg6-羥基-2-亞氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯和1.46g 2-(1-芐基哌啶-4-基)乙胺。在溫度150℃微波腔內(nèi)25分鐘后，該反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮至干。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到410mg 1-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-3-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，呈淺灰褐色固體狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.14[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝411 [MH+] 實(shí)施例342-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例9一樣制備2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在25.5cm30.1N氫氧化鈉水溶液中的421mg 1-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]-3-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲和502mg 2，6-二氯-苯磺酰氯。生成的沉淀進(jìn)行脫水，用水洗滌兩次，每次5cm3，然后在空氣流下進(jìn)行干燥。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))]，得到的固體在10cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，脫水，用異丙醚洗滌兩次，每次5cm3，進(jìn)行減壓干燥。得到311mg 2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在102℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.33-2.46(m，10H)；3.25(q，J＝6.5Hz，2H)；3.46(s，2H)；6.78(寬m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.20-7.33(m，5H)；7.54(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.80(m，4H)；11.05(非常寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝620 [MH+] b)可以如實(shí)施例13a一樣制備1-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]-3-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的300mg6-羥基-2-亞氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯和440mg 2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙胺。在溫度150℃微波腔內(nèi)25分鐘后，該反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮至干。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))]，得到421mg 1-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]-3-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，呈黃色清漆狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.14[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝412[MH+] 實(shí)施例352-{[(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈三氟乙酸鹽形式 a)可以如實(shí)施例21a一樣制備2-{[(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈三氟乙酸鹽形式，但使用在5cm3二氯甲烷中的120mg 4-(2-{[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和0.174cm3三氟乙酸。得到25mg 2-{[(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯的三氟乙酸鹽，呈白色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在240℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.20(m，2H)；1.41(m，2H)；1.50(m，1H)；1.78(m，2H)；2.73(m，2H)；3.18(m，2H)；6.77(寬t，J＝5.5Hz，1H)；7.03(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.57(d，J＝8.5Hz，1H)；7.70-7.82(m，4H)；8.76(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝529[MH+] b)可以如實(shí)施例9一樣制備4-(2-{[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用在5.5cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的230mg 4-(2-{[(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和149mg 2，6-二氯-苯磺酰氯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到120mg 4-(2-{[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈無(wú)色清漆狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.44[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝629[MH+] c)可以如實(shí)施例13a一樣制備4-(2-{[(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的400mg 6-羥基-2-亞氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯和1.6g4-(2-氨乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在溫度150℃微波腔內(nèi)25分鐘后，該混合物減壓蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到230mg 4-(2-{[(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈黃色清漆狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.39[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝421 [MH+] 實(shí)施例362-{[(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例21a一樣制備2-{[(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在5cm3二氯甲烷和0.443cm3三氟乙酸中的307mg 4-(2-{[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。處理后，殘留物用5cm3異丙醚進(jìn)行凝固，脫水，用異丙醚洗滌兩次，每次2cm3，再進(jìn)行減壓干燥。得到120mg 2-{[(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在158℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.32(m，4H)；2.38(t，J＝6.5Hz，2H)；2.71(m，4H)；3.25(部分掩蔽的m，2H)；6.75(寬m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69-7.80(m，4H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝530 [MH+] b)可以如實(shí)施例9一樣制備4-(2-{[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，但使用在14cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的589mg 4-(2-{[(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和377mg 2，6-二氯-苯磺酰氯。生成的沉淀進(jìn)行脫水，用水洗滌兩次，每次5cm3，然后在空氣流下進(jìn)行干燥。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到229mg 4-(2-{[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，呈淺灰褐色固體狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.45[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝630 [MH+] c)可以如實(shí)施例13a一樣制備4-(2-{[(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的500mg 6-羥基-2-亞氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯和2g4-(2-氨乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，在150℃微波腔內(nèi)25分鐘。采用閃式色譜法后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到589mg 4-(2-{[(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲?；鵠氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，呈淡黃色泡沫狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.166[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝422 [MH+] 實(shí)施例372-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 可以如實(shí)施例9一樣制備2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，但使用在300mg 1-6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基-3-(2-甲氧基乙基)、22.44cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液和278mg2-氯-6-甲基苯磺酰氯。采用閃式色譜法后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到的固體在10cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，脫水，用異丙醚洗滌三次，每次3cm3，用五氧化磷干燥。得到235mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，呈奶油色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在187℃熔化，高于260℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.46(s，3H)；3.28(s，3H)；3.33(部分掩蔽的m，2H)；3.40(m，2H)；6.84(寬t，J＝6.0Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.43(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；7.55(d，J＝9.0Hz，1H)；7.59-7.71(m，2H)；7.74(d，J＝2.5Hz，1H)；10.75(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝240 [MH+] 實(shí)施例382-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 可以如實(shí)施例9一樣制備2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，但使用在18.1cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的234mg 1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲和329mg 2-氯-6-甲基苯磺酰氯。用乙腈再結(jié)晶后，得到196mg2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，呈淺灰褐色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在131℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.36-2.44(寬m，6H)；2.46(s，3H)；3.27(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.77(寬m，1H)；6.97(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.43(寬d，J＝7.5Hz，1H)；7.54(d，J＝9.0Hz，1H)；7.63(t，J＝7.5Hz，1H)；7.67(寬d，J＝7.5Hz，1H)；7.74(d，J＝2.5Hz，1H)；10.95(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝240 [MH+] 實(shí)施例392-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氨基-4，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例9一樣制備2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氨基-4，6-二氯苯磺酸酯，但使用在15.5cm30.1N氫氧化鈉水溶液中的500mg 1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲和445mg 2-氨基-4，6-二氯苯磺酰氯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到的固體在5cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，脫水，用異丙醚洗滌兩次，每次2cm3，然后在35℃下減壓干燥。得到110mg 2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氨基-4，6-二氯苯磺酸酯，呈淺灰褐色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在128℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.40(m，6H)；3.27(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.75(寬s，2H)；6.82(寬m，1H)；6.87(d，J＝2.5Hz，1H)；6.92(d，J＝2.5Hz，1H)；7.04(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.56(d，J＝8.5Hz，1H)；7.78(寬s，1H)；11.1(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝546 [MH+] 實(shí)施例402-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例9一樣制備2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯苯磺酸酯，但使用在7.6cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液和0.114cm3 2-氯苯磺酰氯中的245mg 1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲。得到126mg 2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯苯磺酸酯，呈白色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在100℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.40(m，6H)；3.27(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.77(寬t，J＝5.5Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.48-7.58(m，2H)；7.74(d，J＝2.5Hz，1H)；7.81(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.86-7.93(m，2H)；11.0(寬m，1H) 質(zhì)譜MS(ES+)m/z＝497 [MH+] 實(shí)施例412-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 a)可以按照下述方式制備2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 往三頸燒瓶中的10cm3 DMF里加入217mg 1H-苯并三唑-1-醇、308mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和151mg環(huán)丙烷羧酸。該溶液在溫度約20℃下攪拌約1小時(shí)。往該溶液中加入在10cm3 DMF中的500mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯。在溫度約20℃下攪拌約20小時(shí)，添加75mg環(huán)丙烷羧酸，然后該混合物再攪拌24小時(shí)。減壓濃縮至干后，殘留物用50cm3水溶解，再用二氯甲烷提取三次，每次50cm3。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在浴溫度50℃下減壓(2kPa)濃縮。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/乙腈/甲醇(95/4/1(體積))]，得到213mg固體，采用硅膠柱色譜法[洗脫劑二氯甲烷/乙腈(95/5(體積))]，生成143mg 2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在145℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)0.92-0.98(m，4H)；1.99(m，1H)；7.14(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.42(t，J＝9.0Hz，2H)；7.72(d，J＝9.0Hz，1H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；7.93(m，1H)；12.7(寬m，1H) 質(zhì)譜CIm/z 411[M+H]+ b)可以按照下述方式制備2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 往1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇在66cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的溶液里，添加1.279g 2，6-二氟苯磺酰氯。該溶液在溫度約20℃下攪拌5天。添加10cm3水后，沉淀進(jìn)行脫水，然后用冰水洗滌兩次，每次3cm3，再用五氧化磷進(jìn)行減壓干燥。得到2.1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈粉色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在179℃熔化(Banc-

) 質(zhì)譜EIm/z＝342 [M+] 實(shí)施例422-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例41a一樣制備2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用450mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、20cm3 DMF、178mg 1H-苯并三唑-1-醇、253mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和207mg環(huán)丙烷羧酸。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷]，得到白色固體，該固體用10cm3異丙醚溶解，再脫水，用異丙醚洗滌兩次，每次2cm3，進(jìn)行減壓干燥。得到108mg 2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在245℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)0.92-0.99(m，4H)；1.99(m，1H)；7.12(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝9.0Hz，1H)；7.73-7.81(m，3H)；7.88(d，J＝2.5Hz，1H)；10.75(寬m，1H) 質(zhì)譜CIm/z＝443 [MH+] b)可以如實(shí)施例41b一樣制備2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇、66cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液和1.48g 2，6-二氯-苯磺酰氯。得到2.06g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈褐色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在198℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)6.87(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.58(d，J＝2.5Hz，1H)；7.66(寬s，2H)；7.68-7.79(m，3H) 質(zhì)譜EIm/z＝374[M+] 實(shí)施例432-[(3-吡啶-3-基丙?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例41a一樣制備2-[(3-吡啶-3-基丙?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用375mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、20cm3 DMF、148mg 1H-苯并三唑-1-醇、211mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和302mg 3-吡啶-3-基丙酸。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到白色固體，該固體用10cm3乙醚溶解，然后脫水，用乙醚洗滌兩次，每次2cm3，再進(jìn)行減壓干燥。得到60mg 2-[(3-吡啶-3-基丙?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在240℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.83(t，J＝7.5Hz，2H)；2.96(t，J＝7.5Hz，2H)；7.10(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.31(dd，J＝5.5和8.5Hz，1H)；7.64-7.80(m，5H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；8.39(dd，J＝2.0和5.0Hz，1H)；8.48(d，J＝2.0Hz，1H)；12.5(寬m，1H) 質(zhì)譜ES+m/z＝508[MH+] 實(shí)施例442-[(3-嗎啉-4-基丙?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例41a一樣制備2-[(3-嗎啉-4-基丙?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用440mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、10cm3 DMF、174mg 1H-苯并三唑-1-醇、247mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和562mg 3-嗎啉-4-基丙酸。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到白色固體，該固體用5cm3乙醚溶解，然后脫水，用乙醚洗滌兩次，每次2cm3，再進(jìn)行減壓干燥。得到124mg 2-[(3-嗎啉-4-基丙?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在179℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.39(m，4H)；2.65(s，4H)；3.55(m，4H)；7.11(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.69(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.80(m，3H)；7.87(d，J＝2.5Hz，1H)；12.3(非常寬m，1H) 質(zhì)譜ES+m/z＝516[MH+] 實(shí)施例452-[(吡啶-3-yl乙?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如實(shí)施例41a一樣制備2-[(吡啶-3-基乙?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用375mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、20cm3 DMF、149mg 1H-苯并三唑-1-醇、211mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和274mg吡啶-3-乙酸。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到白色固體，該固體用10cm3異丙醚溶解，然后脫水，再用異丙醚洗滌兩次，每次2cm3。得到330mg 2-[(吡啶-3-基乙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈淺灰褐色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)在218℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)3.90(s，2H)；7.13(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.37(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.69-7.80(m，5H)；7.90(d，J＝2.5Hz，1H)；8.48(dd，J＝2.0和5.0Hz，1H)；8.53(寬d，J＝2.5Hz，1H)；12.75(寬m，1H) 質(zhì)譜ES+m/z＝494[MH+] 實(shí)施例462-[(甲氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以按照下述方式制備2-[(甲氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 往1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯在25cm3吡啶中的溶液里，添加0.308cm3氯代甲酸甲酯。該溶液在溫度約20℃下攪拌一夜。添加0.62cm3氯代甲酸甲酯后，該混合物在溫度約20℃下攪拌72小時(shí)。添加50cm3水，生成的沉淀進(jìn)行脫水，然后用水洗滌三次，每次10cm3，再進(jìn)行減壓干燥。得到785mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈淺灰褐色粉末狀，其特征如下 熔點(diǎn)大于260℃(Banc-

) NMR(400MHz)3.78(s，3H)；7.09(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.66(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.80(m，3H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；12.2(寬m，1H) 質(zhì)譜ES+m/z＝433 [MH+] 實(shí)施例472-[(3-哌啶-4-基丙?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例21a一樣制備2-[(3-哌啶-4-基丙?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在10cm3二氯甲烷和0.49cm3三氟乙酸中的324mg 4-{3-[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑氯仿/甲醇/28％氨水(12/3/0.5(體積))]，得到的固體在5cm3乙醚中進(jìn)行凝固，然后脫水，用乙醚洗滌兩次，每次3cm3，再進(jìn)行減壓干燥。得到87mg 2-[(3-哌啶-4-基丙?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在134℃熔化(Banc-

) NMR(400MHz)1.03(m，2H)；1.33(m，1H)；1.54(m，2H)；1.61(m，2H)；2.42-2.54(部分掩蔽的m，4H)；2.95(m，2H)；7.10(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.67(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.80(m，3H)；7.85(d，J＝2，5Hz，1H) 質(zhì)譜ES+m/z＝514[MH+] b)可以如實(shí)施例41a一樣制備4-{3-[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用720mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、20cm3 DMF、285mg1H-苯并三唑-1-醇、403mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和1g 3-[1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙酸。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2(體積))]，得到324mg 4-{3-[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈粉色-淺灰褐色粉末狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.64[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜ES+m/z＝614[MH+]；m/z＝558[MH+]-叔丁基(基峰) 實(shí)施例482-[(4-哌啶-4-基丁?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例21a一樣制備2-[(4-哌啶-4-基丁?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在10cm3二氯甲烷和1.22cm3三氟乙酸中的837mg 4-{4-[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。得到的淺灰褐色固體在10cm3乙醚中進(jìn)行凝固，脫水，用乙醚洗滌三次，每次5cm3，再進(jìn)行減壓干燥。得到157mg 2-[(4-哌啶-4-基丁?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈淺灰褐色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在114℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.10(m，2H)；1.22(m，2H)；1.40(寬m，1H)；1.56-1.76(m，4H)；2.47(部分掩蔽的m，2H)；2.63(m，2H)；3.08(m，2H)；7.11(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝9.0Hz，1H)；7.72-7.81(m，3H)；7.90(d，J＝2.5Hz，1H) 質(zhì)譜ES+m/z＝528 [MH+] b)可以如實(shí)施例41a一樣制備4-{4-[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用800mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、15cm3 DMF、317mg1H-苯并三唑-1-醇、448mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和1.15g 4-[1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]丁酸。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2(體積))]，得到837mg4-{4-[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈淺灰褐色泡沫狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.52[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜ES+m/z＝628[MH+] 實(shí)施例492-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例41a一樣制備2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，但使用450mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯、20cm3 DMF、189mg 1H-苯并三唑-1-醇、267mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和219mg環(huán)丙烷羧酸。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2(體積))]，得到的固體用10cm3乙醚溶解，然后脫水，用乙醚洗滌兩次，每次2cm3，再進(jìn)行減壓干燥。得到115mg 2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，呈淺灰褐色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在128℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)0.90-0.98(m，4H)；1.98(m，1H)；2.47(s，3H)；7.05(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.43(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.63(t，J＝7.5Hz，1H)；7.67(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.68(d，J＝9.0Hz，1H)；7.82(dd，J＝2.5Hz，1H)；12.7(寬m，1H) 質(zhì)譜ES+m/z＝423 [MH+] b)可以如實(shí)施例41b一樣制備2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，但使用800mg 2-氨基-苯并噻唑-6-醇、53cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液和1.08g 2-氯-6-甲基-苯磺酰氯。得到的沉淀進(jìn)行過(guò)濾，再用水洗滌三次，每次5cm3，然后在空氣流下進(jìn)行干燥。得到1.34g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，呈淡棕色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在200℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.46(s，3H)；6.83(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.42(寬d，J＝7.5Hz，1H)；7.54(d，J＝2.5Hz，1H)；7.62(t，J＝7.5Hz，1H)；7.65(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.70(寬s，2H) 質(zhì)譜EIm/z＝354 [M+] 實(shí)施例502-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，4，6-三氯苯磺酸酯 a)可以如實(shí)施例41a一樣制備2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，4，6-三氯苯磺酸酯，但使用溶解在15cm3 DMF中的63mg 1H-苯并三唑-1-醇、89.5mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、0.067cm3環(huán)丙烷羧酸和174mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，4，6-三氯苯磺酸酯。通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(99/1(體積))]，得到74mg 2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，4，6-三氯苯磺酸酯，呈淺灰褐色泡沫狀，其特征如下 熔點(diǎn)在184℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)0.89-0.97(寬m，4H)；1.97(m，1H)；7.13(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.69(d，J＝9.0Hz，1H)；7.86(d，J＝2.5Hz，1H)；8.03(s，2H)；12.65(寬m，1H) 質(zhì)譜ES+m/z＝628 [MH+] b)可以如實(shí)施例41b一樣制備2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，4，6-三氯苯磺酸酯，但使用400mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇、26cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液和675mg 2，4，6-三氯苯磺酰氯。采用閃式色譜法后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]，得到174mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，4，6-三氯苯磺酸酯，呈無(wú)色清漆狀，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.36[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10(體積))] 質(zhì)譜EIm/z＝408 [M+] 實(shí)施例512-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，4-二氟-6-溴苯磺酸酯 可以如實(shí)施例6a一樣制備2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，4-二氟-6-溴苯磺酸酯，但使用在11.6cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液中的375mg 1-(6-羥基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲和372mg 2，4-二氟-6-溴苯磺酰氯。
通過(guò)硅膠柱閃式色譜法純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/15(體積))]，得到的固體在10cm3異丙醚中進(jìn)行凝固，脫水，用異丙醚洗滌兩次，每次5cm3，進(jìn)行減壓干燥。得到348mg 2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，4-二氟-6-溴苯磺酸酯，呈白色固體狀，其特征如下 熔點(diǎn)在103℃熔化(Banc-

) 400MHz 1H NMR2.40(m6H)；3.20-3.35(部分掩蔽的m2H)；3.59(m4H)；6.76(m1H)；7.05(dd，J＝3和9Hz，1H)；7.57(d，J＝9Hz1H)；7.70(m1H)；7.77(d，J＝3Hz1H)；7.93(寬d，J＝9Hz1H)；10.50-10.70(寬m1H) 質(zhì)譜MS577(+)＝(M+H)(+) 實(shí)施例52-79 a)按照下述方式平行合成制備實(shí)施例52-79衍生物 在Stem中，在攪拌下把100mg 2-[(苯氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯在1cm3四氫呋喃中的溶液放在每個(gè)管中。在案例66和79中，在每個(gè)管中添加1當(dāng)量胺和0.279cm3三乙胺；然后該混合物在溫度約20℃下攪拌約18小時(shí)。
在每個(gè)管中添加5cm3二氯甲烷和3cm3 0.1N氫氧化鈉水溶液。攪拌約2分鐘后，抽取水相；添加3cm3水，攪拌2分鐘后，抽取其水相，重復(fù)該操作一次。該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，再減壓濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱閃式色譜法進(jìn)行純化，得到下述化合物



b)可以按照下述方式制備2-[(苯氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 2g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、3.34g氯代甲酸苯酯、1.79g碳酸氫鈉在40cm3四氫呋喃和4cm3水中的溶液，在溫度約20℃下攪拌約60小時(shí)。
該反應(yīng)混合物濃縮至干后，其殘留物用20cm3水溶解。固體進(jìn)行脫水，再用水洗滌兩次，每次5cm3，然后在50℃爐中干燥。
這樣得到2.5g 2-[(苯氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈褐色固體狀，其特征如下 RfCCM二氧化硅＝0.77[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))] 質(zhì)譜495(+)＝(M+H)(+)(存在2 Cl) 得到的實(shí)施例52-79產(chǎn)品的NMR結(jié)果如下 實(shí)施例52 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 2.20(s，3H)；2.42(m，4H)；3.09(m，4H)；4.24(d，J＝6.0Hz，2H)；6.90(d，J＝9.0Hz，2H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.10(寬m，1H)；7.15(d，J＝9.0Hz，2H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；771-7.81(m，4H)；10.9(展寬m，1H)。
實(shí)施例53 1HRMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.61(m，2H)；2.29(t，J＝6.5Hz，2H)；2.33(m，4H)；3.18(q，J＝6.5Hz，2H)；3.57(m，4H)；6.77(寬m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.81(m，4H)；10.9(寬s，1H)。
實(shí)施例54 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.70(m，2H)；2.52(部分掩蔽的m，2H)；2.86(s，3H)；3.19(q，J＝6.5Hz，2H)；6.58(t，J＝7.5Hz，1H)；6.69(d，J＝7.5Hz，2H)；6.81(寬m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.15(t，J＝7.5Hz，2H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.82(m，4H)；10.85(寬s，1H)。
實(shí)施例55 1HRMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 對(duì)于這批，所有信號(hào)都是寬的，其中1,20(m，2H)；1,48(m，1H)；1.53(m，2H)；1.85(m，2H)；2.36(m，2H)；2.52(部分掩蔽的m，2H)；2.84(m，2H)；3.22(q，J＝6.5Hz，2H)；6.67(展寬m，1H)；6.99(寬m，1H)；7.16(m，3H)；7.27(t，J＝7.5Hz，2H)；7.51(展寬m，1H)；7.69-7.80(m，4H)；10.95(展寬m，1H)。
實(shí)施例56 1HRMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.71(m，4H)；2.51(部分掩蔽的m，6H)；3.30(部分掩蔽的m，2H)；6.82(寬m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.79(m，3H)；7.81(d，J＝2.5Hz，1H)；10.85(展寬m，1H)。
實(shí)施例57 1HRMN譜-500 MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.55-2.17(m，8H)；2.38-2.68(部分掩蔽的m，4H)；2.86-3,01(m，3H)；3.69(m，1H)；3.98(m，1H)；6.97(寬d，J＝9.0Hz，1H)；7.46(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，4H)。
實(shí)施例58 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.53-2.16(m，8H)；2.40-2.70(部分掩蔽的m，4H)；2.85-3.04(m，3H)；3.66(m，1H)；3.98(m，1H)；6.97(寬d，J＝9.0Hz，1H)；7.46(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，4H)。
實(shí)施例59 1HRMN譜-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度303K 1.62(m，2H)；1.68(m，4H)；2.42(m，6H)；3.20(q，J＝6.5Hz，2H)；6.77(寬m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，4H)；10.8(展寬m，1H)。
實(shí)施例60 1H RMN譜-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度303K 2.15(s，3H)；2.25-2.54(部分掩蔽的m，10H)；3.24(部分掩蔽的m，2H)；6.72(寬m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.55(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，4H)；11.0(展寬m，1H)。
實(shí)施例61 1H RMN譜-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度303K 1.42(m，2H)；1.61(m，2H)；1.75(m，1H)；1.88(m，1H)；2.04(m，2H)；2.20(s，3H)；2.95(m，1H)；3.18(q，J＝6.5Hz，2H)；6.80(寬m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.54(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69-7.80(m，4H)；10.85(展寬m，1H)。
實(shí)施例62 1H RMN譜-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度303K 1.59(m，2H)；2.13(s，6H)；2.24(t，J＝6.5Hz，2H)；3.18(q，J＝6.5Hz，2H)；6.84(寬m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7，56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69-7.80(m，4H)；10.85(展寬m，1H)。
實(shí)施例63 1H RMN譜-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度303K 1.08(d，J＝6.5Hz，6H)；1.12(m，2H)；1.26(m，1H)；1.50(m，2H)；1.58(m，1H)；2.45(m，2H)；2.64(t，J＝6.5Hz，2H)；3.15(q，J＝6.5Hz，2H)；6.73(寬m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69-7.79(m，4H)；10.95(展寬m，1H)。
實(shí)施例64 1H RMN譜-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度303K 1.39(m，2H)；1.51(m，4H)；2.36(m，6H)；3.25(q，J＝6.5Hz，2H)；6.73(展寬m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.82(m，4H)；10.95(展寬m，1H)。
實(shí)施例65 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.63(m，2H)；1.91(m，2H)；2.22(t，J＝6.5Hz，2H)；2.52(部分掩蔽的m，2H)；3.11(q，J＝6.5Hz，2H)；3.20(t，J＝6.5Hz，2H)；6.79(寬m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.80(m，4H)；10.95(展寬m，1H)。
實(shí)施例66 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 2.86(s，6H)；4.22(d，J＝6.0Hz，2H)；6.69(d，J＝9.0Hz，2H)；7.00(寬d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(寬m，1H)；7.13(d，J＝9.0Hz，2H)；7.52(寬d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.80(m，4H)；10.85(展寬m，1H)。
實(shí)施例67 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.58(m，2H)；2.19-2，56(展寬部分掩蔽的m，8H)；2.26(t，J＝6，Hz，2H)；3.15(q，J＝6.5Hz，2H)；3.57(s，2H)；6.75(寬m，1H)；7.01(d寬d J＝2.5和9.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.5Hz，1H)；7.32(寬d，J＝8.5Hz，1H)；7，3(m，1H)；7.53(寬d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，4H)；10，85(展寬m 1H)。
實(shí)施例68 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.58(m，2H)；2.19-2.55(展寬部分掩蔽的m，8H)；2.29(t，J＝6，Hz，2H)；3.17(q，J＝6.5Hz，2H)；3.44(s，2H)；6.72(寬m，1H)；7.2(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.21-7.36(m，5H)；7.57(寬d，J＝9.0Hz，1H)；7.7-7.82(m，4H)；10.8(展寬m，1H)。
實(shí)施例69 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.60(m，2H)；2.05-2.70(展寬部分掩蔽的m，8H)；2.13(s，3H)；2.28(t，J＝6.5Hz，2H)；3.16(q，J＝6.5Hz，2H)；6.75(寬m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.81(m，4H)；10.9(展寬m，1H)。
實(shí)施例70 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 3.06(m，4H)；3.72(m，4H)；4.25(d，J＝6.0Hz，2H)；6.91(d，J＝9.0Hz，2H)；6.98(寬d，J＝9.0Hz，1H)；7.11(展寬m，1H)；7.17(d，J＝9.0Hz，2H)；7.50(展寬m，1H)；7.70-7.79(m，4H)；10.9(展寬m，1H)。
實(shí)施例71 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 2.71(d，J＝5.0Hz，3H)；6.62(展寬m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.81(m，4H)；10.95(展寬m，1H)。
實(shí)施例72 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.36-1.65(m，10H)；1.83(m，2H)；3.72(m，1H)；6.74(寬d，J＝8.0Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.81(m，4H)；10,6(展寬m，1H)。
實(shí)施例73 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.40(m，2H)；1.55(m，2H)；1.64(m，2H)；1.87(m，2H)；3.98(m，1H)；6.76(寬d，J＝6.5Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.82(m，4H)；10.5(展寬m，1H)。
實(shí)施例74 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.13(d，J＝6.5Hz，6H)；3.81(m，1H)；6.81(寬d，J＝7.0Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.81(m，4H)；10.5(展寬m，1H)。
實(shí)施例75 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.62(m，2H)；1.91(m，2H)；2.21(m，2H)；4.16(m，1H)；6.98(展寬m，1H)；7.01(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.55(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.80(m，4H)；10.7(展寬m，1H)。
實(shí)施例76 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 1.50-1.68(m，8H)；2.46-2.69(寬部分掩蔽的m，6H)；3.22(寬m，2H)；6.70(寬m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.79(m，3H)；7.81(寬s，1H)；11.05(展寬m，1H)。
實(shí)施例77 1H RMN譜-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度298K 2.98(s，6H)；7.04(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.53(展寬m，1H)；7.70-7.81(m，4H)；11.25(展寬m，1H)。
實(shí)施例78 1H RMN譜-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度303K 4.40(d，J＝6.5Hz，2H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.35(掩蔽的展寬m，1H)；7.36(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，5H)；8.46(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；8.53(寬d，J＝2.5Hz，1H)；11.0(展寬m，1H) 實(shí)施例79 1H RMN譜-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光譜儀-二甲基亞砜溶劑-d6(DMSO-d6)2.50ppm-溫度303K 2.31-2.43(m，4H)；3.36-3.52(m，6H)；4.05(d，J＝5.0Hz，2H)；6.88(展寬m，1H)；6.99(寬d，J＝9.0Hz，1H)；7.26(m，1H)；7.33(m，4H)；7.52(展寬m，1H)；7.69-7.79(m，4H)；11.1(展寬m，1H)。
藥理學(xué)部分 試驗(yàn)方案 A)96-孔板規(guī)格的HTRF Met試驗(yàn) 在10mM pH 7.4 MOPS緩沖液、1mM DTT、0.01％Tween 20中，在試驗(yàn)分子(最終濃度0.17nM-10μM，3％DMSO final)存在下，在最終體積50μl酶反應(yīng)中培養(yǎng)c-MET 5nM final。該反應(yīng)用該基質(zhì)溶液引發(fā)，得到最終濃度1μg/ml poly-(GAT)、10μM ATP和5mM MgCl2。在室溫下培養(yǎng)10分鐘后，該反應(yīng)用30μl混合料停止，得到在每個(gè)孔中在80ngStreptavidin 61SAXLB Cis-Bio Int.和18ng anti-Phosphotyrosme MabPT66-Europium Cryptate存在下的最終溶液50mM pH 7.5 Hepes、500mM氟化鉀、0.1％BSA和133mM EDTA。在室溫下培養(yǎng)2小時(shí)后，使用TRACE/HTRF技術(shù)的讀數(shù)器讀取2個(gè)波長(zhǎng)620nm和665nm的讀數(shù)，由665/620比率計(jì)算抑制％。
B)MET自體磷酸化的抑制作用；ELISA技術(shù)(pppY1230、1234、1235) a)細(xì)胞溶胞產(chǎn)物使用200μl RPMI+10％FCS+1％L-谷酰胺介質(zhì)，按照20000細(xì)胞/孔往96-孔板(細(xì)胞外殼BD多熔素)接種MKN45細(xì)胞。在培養(yǎng)器中維持粘附24小時(shí)。
接種第二天，這些細(xì)胞用6個(gè)濃度的產(chǎn)品重復(fù)處理1小時(shí)。至少3個(gè)對(duì)照孔使用同樣量的最終DMSO處理。
產(chǎn)品稀釋在純DMSO中以10mM存儲(chǔ)-范圍10mM-30μM，純DMSO的增量為3-在培養(yǎng)介質(zhì)中中間稀釋為1/50，然后抽取10μl直接直接添加到細(xì)胞(200μl)中最終范圍10 000-30nM。
在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，小心除去上清液，并用200μl PBS漂洗。然后把100μl溶胞緩沖液直接加到在冰上的孔中，在4℃下培養(yǎng)30分鐘。溶胞緩沖液10mM Tris HCl，pH 7.4，100mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1％Triton X-100、10％丙三醇、0.1％SDS、0.5％脫氧膽酸鹽、20mM NaF、2mM Na3VO4、1mM PMSF和抗蛋白酶雞尾酒(antiproteases cocktail)。
將100μl溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到V-形底的聚丙烯板中，立即進(jìn)行ELISA，或者將該板冰凍到-80℃。
b)ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281 往該試劑盒的每個(gè)板孔中添加70μl該試劑盒的稀釋緩沖液+30μL細(xì)胞溶胞產(chǎn)物，或30μl這些空白的溶胞緩沖液。在室溫下在緩緩攪拌下培養(yǎng)2小時(shí)。
這些孔用該試劑盒的洗滌緩沖液漂洗這些孔4次，每次400μl。在室溫下用100μl Anticorps anti-phospho MET培養(yǎng)1小時(shí)。
這些孔用該試劑盒的洗滌緩沖液漂洗孔4次，每次400μl。在室溫下用100μl Anticorps anti-lapm HRP培養(yǎng)30分鐘(這些僅有色原體孔除外)。
這些孔用該試劑盒的洗滌緩沖液漂洗孔4次，每次400μl。添加100μL色原體，在室溫下在黑暗中培養(yǎng)30分鐘。
用100μl停止液停止該反應(yīng)。立即使用Wallac Victor plate讀數(shù)器在450nM讀取0.1秒。
c)通過(guò)14C-胸腺嘧啶脈沖測(cè)定細(xì)胞增殖 在37℃與5％CO2下，這些細(xì)胞以180μl接種到96孔Cytostar板4小時(shí)在DMEM介質(zhì)+10％胎牛血清+1％L-谷酰胺中以每個(gè)孔2500個(gè)細(xì)胞接種HCT116細(xì)胞，在RPMI介質(zhì)+10％胎牛血清+1％L-谷酰胺中以每孔7500個(gè)細(xì)胞接種MKN45細(xì)胞。培養(yǎng)4小時(shí)后，根據(jù)ELISA引用的稀釋方法，這些產(chǎn)品以20倍濃溶液添加10μl。這些產(chǎn)品以10個(gè)濃度重復(fù)試驗(yàn)，其濃度為10000nM-0.3nM，增量為3。
處理72小時(shí)后，添加10μl的10μCi/ml 14C-胸腺嘧啶，得到每個(gè)孔0.1μCi。24小時(shí)脈沖和96小時(shí)處理后，用Micro-Beta(Perkin-Elmer)測(cè)定加入的14C-胸腺嘧啶。
所有試驗(yàn)步驟都是通過(guò)BIOMEK 2000或TECAN站自動(dòng)進(jìn)行。
權(quán)利要求
1、式(I)產(chǎn)品
式中
A代表NH或S；
R1和R2，相同或不同，選自氫原子、NH2基、鹵素原子和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基，
R3代表氫原子或選自R1和R2的值，
其條件是R1、R2和R3中至少一個(gè)不代表氫，
R代表
-環(huán)烷基或烷基，它任選地被苯基、雜芳基、NR6R7或雜環(huán)烷基取代，該取代基本身任選地被取代，
-烷氧基、O-苯基或O-CH2-苯基，其中苯基任選地被取代，
-或者NR4R5基，其中R4和R5是這樣的，R4和R5中的一個(gè)代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個(gè)代表任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同基取代的環(huán)烷基或烷基，所述的基選自羥基、烷氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NR6R7，任選地取代的苯基、苯基-NR6R7和CONR6R7基取代，其中R6和R7，相同或不同，代表氫原子、烷基或任選被取代的苯基，或者R6和R7與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代；或者R4和R5與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代，
所有的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基有3-7個(gè)鏈節(jié)，
所有上述的雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)基取代，這些基選自鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2基和烷基、CH2-雜環(huán)烷基、CH2-苯基和CO-苯基，在后面這些基中，烷基、雜環(huán)烷基和苯基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)基取代，這些基選自鹵素原子和羥基、氧代、含有1-4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基、NH2；NHalk和N(alk)2基，
所有的烷基和烷氧基含有1-6個(gè)碳原子，
所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)產(chǎn)品，其中A、R1、R2和R3代表權(quán)利要求1所定義的值，并且R代表
-環(huán)烷基或烷基，它任選地被任選取代的吡啶基、NR6R7或雜環(huán)烷基取代，
-烷氧基，
-或者NR4R5基，其中R4和R5是這樣的，R4和R5中的一個(gè)代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個(gè)代表任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同基取代的環(huán)烷基或烷基，所述的基選自羥基、烷氧基、吡啶基、雜環(huán)烷基、NR6R7、苯基、苯基-NR6R7和CONR6R7基，其中R6和R7，相同或不同，代表氫原子、烷基或任選被取代的苯基，或者R6和R7與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代；或者R4和R5與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代，
所有的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基有3-7個(gè)鏈節(jié)，
所有上述雜環(huán)烷基和苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)基取代，這些基選自鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2基，和烷基、CH2-吡咯烷基、CH2-苯基和CO-苯基，其中烷基、吡咯烷基和苯基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)基取代，這些基選自鹵素原子和羥基、氧代、含有1-4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2基，
所有的烷基和烷氧基含有1-6個(gè)碳原子，
所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
3、根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中
A代表NH或S；
R1和R2，相同或不同，選自鹵素原子和任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基，R3代表氫原子或選自R1和R2的值，
R代表NR4R5基，其中R4和R5是這樣的，R4和R5中的一個(gè)代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個(gè)代表烷基，它任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基取代，該基選自羥基、烷氧基和NR6R7基，其中R6和R7，相同或不同，代表氫或烷基，或者R6和R7與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代；或者R4和R5與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代；
所有的烷基和烷氧基含有1-6個(gè)碳原子，
所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
4、根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中
R1和R2，相同或不同，選自氟或氯原子和烷基，R3代表氫原子或任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的烷基，
A和R基選自其它權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求為這些基定義的值，
所有的烷基和烷氧基含有1-4個(gè)碳原子，
所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
5、根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中
R1和R2，相同或不同，選自氟或氯原子和甲基，R3代表氫原子、甲基或CF3，
A和R基選自其它權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求為這些基定義的值，
所有的烷基和烷氧基含有1-4個(gè)碳原子，
所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
6、根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中
R代表NR4R5基，其中R4和R5是這樣的，R4和R5中的一個(gè)代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個(gè)代表被一個(gè)或多個(gè)相同或不同基取代的烷基，該基選自羥基、烷氧基和NR6R7基，其中R6和R7，相同或不同，代表氫或烷基，或者R6和R7與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成環(huán)基，它任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，其中包括可能NH的這個(gè)基任選地被取代；
A、R1、R2和R3基選自其它權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求為這些基定義的值，
所有的烷基和烷氧基含有1-4個(gè)碳原子，
所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
7、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)產(chǎn)品，其中A、R1、R2和R3代表上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利所定義的值，并且R代表
-任選地被吡啶基、嗎啉基或哌啶基取代的環(huán)烷基或烷基，這些基任選地被CO-苯基取代，其中苯基本身任選地被取代，
-烷氧基，
-或者NR4R5基，其中R4和R5是這樣的，R4和R5中的一個(gè)代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個(gè)代表環(huán)烷基或烷基，它們?nèi)芜x地被選自下述的基取代羥基、烷氧基、吡啶基、NHalk、N(alk)2、Nalk苯基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、CO-哌嗪基、苯基、被嗎啉基、N(alk)2或哌嗪基取代的苯基；
-或者R4和R5與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷基；
所有上述的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基任選地被1或2個(gè)CH3、CH2-吡咯烷基、CH2-苯基或CO-苯基取代；
所有上述的吡咯烷基還任選地被氧代取代，
所有上述的苯基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基取代，該基選自鹵素原子和烷基、羥基和烷氧基，
所有的烷基和烷氧基含有1-4個(gè)碳原子，
所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
8、根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中
R代表基被烷氧基或嗎啉基取代的NH烷基，其中烷基含有1或2個(gè)碳原子，
A、R1、R2和R3基選自其它權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求為這些基定義的值，
所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
9、根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中
A代表NH，
R1、R2、R3和R基選自其它權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求為這些基定義的值，
所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
10、根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中
A代表S，
R1、R2、R3和R基選自其它權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求為這些基定義的值，
所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
11、根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，它們符合下式
-2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-嗎啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-哌啶基-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-[(甲基氨基甲?；?氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
12、根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，它們符合下式
-2-[3-(2-甲氧基乙基)脲基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-苯磺酸酯
-2-[3-(2-甲氧基乙基)脲基]-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基-苯磺酸酯
-2-[3-(2-甲氧基乙基)脲基]-1H-苯并咪唑-5-基2，4，6-三甲基苯磺酸酯
-2-[3-(2-甲氧基乙基)脲基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酸酯
-2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)脲基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)脲基]-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基)脲基]-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯
-2-[3-(2-甲氧基乙基)脲基]-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯
以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
13、根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，它們符合下式
-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯
-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯
-2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-嗎啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6yl2，6-二氯苯磺酸酯
以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
14、根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，它們符合下式
-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯
-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯
-2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-嗎啉-4-基苯基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式。
15、根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，它們符合下式
-2-[3(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲基]-苯并噻唑-6-基2，6-二氯-苯磺酸酯
-2-({[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-嗎啉-4-基苯基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲?；鵠氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
16、根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)產(chǎn)品的制備方法，其特征在于式(A)化合物
式中R’具有權(quán)利要求1所指出的R的意義，其中這些可能反應(yīng)官能任選地被保護(hù)，
與式(B)化合物進(jìn)行反應(yīng)
式中R1’、R2’和R3’分別具有權(quán)利要求1所指出的R1、R2和R3的意義，其中這些可能反應(yīng)官能任選地被保護(hù)，
得到式(Ia)產(chǎn)品
其中R1’、R2’、R3’和R’具有前面指出的意義，
這樣得到的式(Ia)產(chǎn)品可以是A代表NH的式(I)產(chǎn)品，為了得到這些產(chǎn)品或其它式(I)產(chǎn)品，如果期望或者如果必要，它可以按照任何順序進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下述轉(zhuǎn)化反應(yīng)
a)酸官能的酯化反應(yīng)，
b)酯官能皂化成酸官能的反應(yīng)，
c)游離或酯化的羧基官能還原成醇官能的反應(yīng)，
d)烷氧基官能轉(zhuǎn)化成羥基官能的反應(yīng)，或者羧基官能轉(zhuǎn)化成烷氧基官能的反應(yīng)，
e)除去可能帶有這些保護(hù)反應(yīng)官能的保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)，
f)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或與堿反應(yīng)得到相應(yīng)的鹽的成鹽反應(yīng)，
g)外消旋形式分解為分解產(chǎn)物的反應(yīng)，
如此得到的所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)的異構(gòu)體形式。
17、根據(jù)如權(quán)利要求1所限定的式(I)產(chǎn)品的制備方法，其特征在于讓式(D)化合物
式中COOX代表NH2保護(hù)基團(tuán)，
與式(G)胺進(jìn)行反應(yīng)H-NR4’R5’(G)
式中R4’和R5’具有權(quán)利要求1所指出的R4和R5的意義，其中這些可能反應(yīng)官能任選地被保護(hù)，
得到式(F)化合物
式中，R4’和R5’具有前面指出的意義，
即與式(B)化合物進(jìn)行反應(yīng)的式F化合物
式中R1’、R2’和R3’分別具有權(quán)利要求1所指出的R1、R2和R3的意義，其中這些可能反應(yīng)官能任選地被保護(hù)，
得到式(Ib)產(chǎn)品
式中，R1’、R2’、R3’、R4’和R5’具有前面指出的意義，
這樣得到的式(Ib)產(chǎn)品可以是A代表S的式(I)產(chǎn)品，為了得到這些產(chǎn)品或其它式(I)產(chǎn)品，如果期望或者如果必要，式(Ib)產(chǎn)品可以按照任何順序進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下述轉(zhuǎn)化反應(yīng)
a)酸官能的酯化反應(yīng)，
b)酯官能皂化成酸官能的反應(yīng)，
c)游離或酯化的羧基官能還原成醇官能的反應(yīng)，
d)烷氧基官能轉(zhuǎn)化成羥基官能的反應(yīng)，或者羧基官能轉(zhuǎn)化成烷氧基官能的反應(yīng)，
e)除去可能帶有這些保護(hù)反應(yīng)官能的保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)，
f)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或與堿反應(yīng)得到相應(yīng)的鹽的成鹽反應(yīng)，
g)外消旋形式分解為分解產(chǎn)物的反應(yīng)，
如此得到的所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對(duì)映異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)的異構(gòu)體形式。
18、根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，或與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽，其作為藥物。
19、根據(jù)權(quán)利要求11-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，或與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽，其作為藥物。
20、藥物組合物，它含有作為活性組分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，或該產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受的鹽，或該產(chǎn)品的前藥和在藥學(xué)上可接受的載體。
21、根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，或這些產(chǎn)品在藥學(xué)上可接受鹽在制備用于抑制蛋白激酶活性的藥物中的用途，該蛋白激酶選自AuroraA、AuroraB、CDKs(CDK1、2、4、5、7、9)組成員、RON、Tie2、VEGFRs(VEGFR1或flt-1、VEGFR2或KDR或flk-1、VEGFR3)、FGFRs(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5)組成員、MET以及蛋白質(zhì)MET的突變體、EGFR、Fak、IGF-1R、PDGFR。
22、根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中蛋白激酶是MET。
23、根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中蛋白激酶是在細(xì)胞培養(yǎng)物中。
24、根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中蛋白激酶是在哺乳動(dòng)物中。
25、根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品在制備用于治療或預(yù)防選自下述疾病的藥物中的用途血管增殖紊亂、纖維變性紊亂、“腎小球系膜”細(xì)胞增殖紊亂、新陳代謝紊亂、過(guò)敏、哮喘、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性和癌。
26、根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品在制備用于治療或預(yù)防選自下述疾病的藥物中的用途血管增殖紊亂、纖維變性紊亂、“腎小球系膜”細(xì)胞增殖紊亂、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性和癌。
27、根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品在制備用于治療癌的藥物中的用途。
28、根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，它用于治療固體或液體腫瘤。
29、根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的用途，它用于治療抗細(xì)胞毒素劑的癌。
30、根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的用途，它用于治療原發(fā)性腫瘤和/或轉(zhuǎn)移性腫瘤，特別地胃、肝、腎、卵巢、結(jié)腸、前列腺和肺(NSCLC和SCLC)癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、甲狀腺、膀胱、乳腺癌，黑素瘤、淋巴或骨髓造血腫瘤、肉瘤、腦、喉、淋巴系統(tǒng)癌、骨和胰腺癌。
31、根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品在制備用于癌化療的藥物中的用途。
32、根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品在制備用于單獨(dú)或并用化療癌的藥物中的用途。
33、作為激酶抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品。
34、作為MET抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為藥物，特別地作為MET抑制劑的新式(I)產(chǎn)品，其中A代表NH或S；R1、R2和R3代表H、NH2、Hal或Alk，R1、R2和R3中至少一個(gè)不代表氫；R特別地代表環(huán)烷基、烷基、烷氧基或NR4R5，R4代表H或Alk，R5代表環(huán)烷基或烷基，它任選地被羥基、烷氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NR6R7、苯基、苯基-NR6R7和CONR6R7取代，其中R6和R7代表H或Alk或苯基，R6和R7可以與H一起構(gòu)成環(huán)基；R4和R5也可以與N一起構(gòu)成環(huán)基；所有上述雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基任選地被取代，所述產(chǎn)品呈所有的異構(gòu)體形式和它們的鹽。
文檔編號(hào)C07D277/82GK101273019SQ200680035505
公開(kāi)日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2006年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月27日
發(fā)明者C·尼梅塞克, F·克萊克 申請(qǐng)人:艾文蒂斯藥品公司