專(zhuān)利名稱(chēng)：新型喜樹(shù)堿衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及水溶性而且抗腫瘤活性?xún)?yōu)異的新型喜樹(shù)堿衍生物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的發(fā)明者對(duì)具有優(yōu)異抗腫瘤活性的新型喜樹(shù)堿(CPT)衍生物進(jìn)行了探索和研究，并已提出多種CPT衍生物，具體而言是一組用全合成法制備的在B環(huán)的7位上有低級(jí)烷基、而且在A環(huán)的9、10和11位上有各種雜取代基或烷基的衍生物，它們表現(xiàn)出優(yōu)異的活性(參見(jiàn)特開(kāi)平1-186892號(hào)公報(bào)、第5,061,800號(hào)美國(guó)專(zhuān)利)。另外，本發(fā)明的發(fā)明者為解決給藥上的問(wèn)題，通過(guò)各種方法對(duì)水溶性化法進(jìn)行了探索和研究，具體而言是對(duì)7-乙基喜樹(shù)堿用二胺使其E環(huán)的內(nèi)酯部分開(kāi)環(huán)，并用適當(dāng)?shù)孽；Ｗo(hù)羥甲基，該衍生物與已知的E環(huán)開(kāi)環(huán)水溶性衍生物的不同之處在于，在具有優(yōu)異的水溶性的同時(shí)抗腫瘤活性沒(méi)有降低(見(jiàn)特開(kāi)平1-131179號(hào)公報(bào)、第4,914,205號(hào)美國(guó)專(zhuān)利)。
另外，還對(duì)一組B環(huán)的7位上有低級(jí)烷基、而且A環(huán)的9、10和11位有各種雜取代基或烷基的衍生物用二胺使其E環(huán)的內(nèi)酯部分開(kāi)環(huán)，同時(shí)用適當(dāng)?shù)孽；Ｗo(hù)羥甲基，由此形成的新型衍生物具有水溶性和優(yōu)異的抗腫瘤活性(參見(jiàn)特開(kāi)平8-73461號(hào)公報(bào)、第688547號(hào)澳大利亞專(zhuān)利)。但是，這些衍生物雖然解決了水溶性的問(wèn)題，在口服給藥劑型的配制時(shí)卻必然會(huì)有在堿性水溶液中不穩(wěn)定的問(wèn)題。
仍然要求實(shí)現(xiàn)具有有利于給藥的水溶性、優(yōu)異的抗腫瘤活性、而且堿性水溶液中的穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的新型CPT衍生物。
發(fā)明公開(kāi)為得到抗腫瘤活性特別優(yōu)異的衍生物，本發(fā)明的發(fā)明者對(duì)B環(huán)的7位上有低級(jí)烷基、而且A環(huán)的9、10和11位有各種雜取代基或烷基的衍生物用二胺使其E環(huán)的內(nèi)酯部分開(kāi)環(huán)，同時(shí)用氨基甲酸酯型或碳酸酯型的保護(hù)基保護(hù)羥甲基，由此產(chǎn)生新型CPT衍生物，該衍生物解決了水溶性的問(wèn)題，并提高了在堿性水溶液中的穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供通式(1)所示的喜樹(shù)堿衍生物

其中R1是氫原子或1-6個(gè)碳原子的烷基；R2可相同或不同，代表0-4個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素原子、烷氧基或羥基；R3代表低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、芳基氨基、環(huán)狀氨基或低級(jí)烷氧基。實(shí)施本發(fā)明的最佳方案本發(fā)明涉及新型CPT衍生物，其是如下制成的使用7位上具有氫原子或低級(jí)烷基、而且9-12位上具有各種雜取代基或烷基的衍生物作為起始物，在無(wú)溶劑的情況下用N，N-二甲基亞乙基二胺對(duì)其進(jìn)行處理，然后用適當(dāng)?shù)孽；瘎┦?7位上的羥基?；癁榘被姿狨セ蛱妓狨バ?。作為起始物的各種衍生物可以是天然的CPT衍生物(9-甲氧基CPT、10-羥基CPT、10-甲氧基CPT、11-羥基CPT、11-甲氧基CPT等)，通過(guò)已知的方法由半合成或全合成法得到衍生物(參見(jiàn)特開(kāi)昭58-39684號(hào)公報(bào)、特開(kāi)昭58-134095號(hào)公報(bào)、第4,473,692號(hào)美國(guó)專(zhuān)利、第4,545,880號(hào)美國(guó)專(zhuān)利、特開(kāi)昭59-51287號(hào)公報(bào)、特開(kāi)昭59-51289號(hào)公報(bào)、特開(kāi)平1-279891號(hào)公報(bào)、第4,939,255號(hào)美國(guó)專(zhuān)利、第5,061,795號(hào)美國(guó)專(zhuān)利、特開(kāi)平1-186892號(hào)公報(bào)、第5,061,800號(hào)美國(guó)專(zhuān)利、特公表平4-503505號(hào)公報(bào)、第4,981,968號(hào)美國(guó)專(zhuān)利、特公表平5-502017號(hào)公報(bào)、第5,049,668號(hào)美國(guó)專(zhuān)利、國(guó)際公開(kāi)WO 91/04260號(hào)公報(bào)、國(guó)際公開(kāi)WO92/11263號(hào)公報(bào)、第5,122,606號(hào)美國(guó)專(zhuān)利)。
具體而言，通式中的R1可從天然型的氫原子和1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基中選擇，其特別優(yōu)選為甲基、乙基、丙基。
另外，通式中R2的選擇使A環(huán)上(9-12位)有0-4個(gè)取代基，具體而言，其在9位、10位、11位、12位上是羥基；如甲氧基等的低級(jí)烷氧基；氟、氯、溴等的鹵素基團(tuán)；如甲基、乙基等的低級(jí)烷基，可獨(dú)立或同時(shí)進(jìn)行取代，其中優(yōu)選在11位具有氟和在10位上具有甲基者，特別優(yōu)選的是同時(shí)在11位具有氟和在10位上具有甲基者。
再者，通式中R3選自于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、環(huán)己基氨基等低級(jí)烷基氨基；二甲基氨基、二乙基氨基等的二低級(jí)烷基氨基；苯基氨基、氟苯基氨基等的芳基氨基4-異丙基氨基羰基甲基哌啶等的環(huán)狀氨基；甲氧基、乙氧基、丙氧基等的低級(jí)烷氧基。其中特別優(yōu)選的是苯基氨基、二甲基氨基、甲氧基。
用N，N-二甲基亞乙基二胺進(jìn)行處理、以及后續(xù)的用酰化劑對(duì)17位上的羥基進(jìn)行?；臈l件可按照與本發(fā)明的發(fā)明者在特開(kāi)平1-131179號(hào)公報(bào)中公開(kāi)的相同方法進(jìn)行。
用N，N-二甲基亞乙基二胺使E環(huán)內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)的反應(yīng)優(yōu)選在不使用反應(yīng)溶劑的情況下用過(guò)量的N，N-二甲基亞乙基二胺進(jìn)行反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為E環(huán)開(kāi)環(huán)中間體。接著用所希望的?；瘎┨幚?，使17位上的羥基酰化，由此可高產(chǎn)率地得到目的物。
在上述?；磻?yīng)中使用的酰化劑沒(méi)有具體的限制，例如可以是相應(yīng)的烷基異氰酸酯、烯丙基異氰酸酯類(lèi)，或者相應(yīng)的烷基氨甲酰氯類(lèi)，或者氯碳酸烷基酯類(lèi)。
在該?；磻?yīng)中，也可在反應(yīng)中共同存在吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶作為催化劑。另外，除開(kāi)環(huán)反應(yīng)以外，在例如?；磻?yīng)步驟、粉末化步驟、純制步驟、結(jié)晶步驟等后處理步驟中盡可能保持無(wú)水條件，以提高目的物的產(chǎn)率。根據(jù)本發(fā)明的新型CPT衍生物以及與合適的酸如鹽酸形成的鹽，具有優(yōu)異的水溶性，而且在堿性水溶液中具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。另外，抗腫瘤效果實(shí)驗(yàn)表明其還具有優(yōu)異的抗腫瘤性質(zhì)，可作為新型抗腫瘤劑使用。
以下將通過(guò)實(shí)施例更為詳細(xì)地描述本發(fā)明。實(shí)施例17-乙基-17-甲基氨甲?；趸矘?shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物1)在1.00g(2.16mmol)7-乙基-17-羥基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺的二氯甲烷(5ml，MS4A干燥)溶液中于氬氣氛下在冰冷攪拌的同時(shí)加入0.11ml(1.81mol，1.2eq.)甲基異氰酸酯。攪拌0.5小時(shí)后，在室溫(25℃)下攪拌6小時(shí)。用直接中壓硅膠色譜法純制反應(yīng)溶液(CHCl3MeOH)，得到582mg淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(52％)。mp188-190℃(分解)IR(KBr)3300，1685，1645，1590，1510，1260cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.07(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，2.23-2.52(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.26(s，6H，N(CH3)2)，2.76和2.78(s，3H，NHCH3兩個(gè)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.06-3.11(m，2H，7-CH2CH3)，3.34-3.45(m，2H，CONHCH2)，5.50(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.12(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.35(d，J＝12.0Hz，1H，17-OCH2)，5.61(d，J＝12.0Hz，1H，17-OCH2)，7.48-7.50(m，1H，10-H)，7.59(s，1H，14-H)，7.67-7.69(m，1H，11-H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H，9-H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 522(M++1)實(shí)施例27-乙基-17-乙基氨甲?；趸矘?shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物2)用乙基異氰酸酯根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到212mg(18％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp168-170℃(分解)IR(KBr)3305，1685，1650，1595，1510，1255cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.06(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H，NHCH2CH3)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，2.25-2.54(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.29(s，6H，N(CH3)2)，3.02-3.11(m，2H，7-CH2CH3)，3.16-3.23(m，2H，NHCH2CH3)，3.32-3.51(m，2H，CONHCH2)，5.01(d，J＝18.7Hz，1H，5-CH2)，5.08(d，J＝18.7Hz，1H，5-CH2)，5.34(d，J＝11.8Hz，1H，17-OCH2)，5.57(d，J＝11.8Hz，1H，17-OCH2)，7.40-7.48(m，1H，10-H)，7.58(s，1H，14-H)，7.61-7.69(m，1H，11-H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H，9-H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 536(M++1)實(shí)施例37-乙基-17-正丙基氨甲?；趸矘?shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物3)
用正丙基異氰酸酯根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到240mg(20％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp170-171℃(分解)IR(KBr)3320，1680，1650，1590，1510，1265cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H，18-CH3)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，1.47-1.53(m，2H，CH2CH2CH3)，2.25(s，6H，N(CH3)2)，2.25-2.50(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，3.07-3.14(m，4H，7-CH2CH3和NHCH2CH2CH3)，3.36-3.47(m，2H，CONHCH2)，5.05(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.11(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.34(d，J＝12.1Hz，1H，17-OCH2)，5.65(d，J＝12.1Hz，1H，17-OCH2)，6.83(brs，1H，OH)，7.47-7.51(m，1H，10-H)，7.56-7.61(m，1H，NH)，7.60(s，1H，14-H)，7.67-7.70(m，1H，11-H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H，9-H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 550(M++1)實(shí)施例47-乙基-17-異丙基氨甲?；趸矘?shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物4)用異丙基異氰酸酯根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到938mg(79％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp179-180℃(分解)IR(KBr)3300，1685，1650，1595，1510，1250cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(t，J＝7.2Hz，3H，18-CH3)，1.11(d，J＝6.6Hz，3H，CH(CH3)2)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H，CH(CH3)2)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H，7-CH2CH3)，2.29(s，6H，N(CH3)2)，2.31-2.51(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，3.09-3.15(m，2H，7-CH2CH3)，3.34-3.48(m，2H，CONHCH2)，3.73-3.82(m，1H，CH(CH3)2)，5.09(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.16(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.31(d，J＝11.6Hz，1H，17-OCH2)，5.69(d，J＝11.6Hz，1H，17-OCH2)，7.53-7.57(m，1H，10-H和NH)，7.63(s，1H，14-H)，7.69-7.96(m，1H，11-H)，7.94-7.73(m，1H，9-H)，8.11-8.13(m，1H，12-H)SI-MS m/e 550(M++1)實(shí)施例517-正丁基氨甲?；趸?7-乙基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物5)用正丁基異氰酸酯根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到598mg(49％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp170-172℃(分解)IR(KBr)3300，1680，1650，1590，1510，1460，1250cm-11H-NMR(400MHz CDCl3)δ 0.89(t，J＝7.3Hz，3H，NCH2CH2CH2CH3)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H，18-CH3)，1.26-1.49(m，4H，CH2CH2CH2CH3)，1.36(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，2.28-2.53(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.31(s，6H，N(CH3)2)，3.10-3.17(m，4H，7-CH2CH3和NHCH2CH2CH2CH3)，3.35-3.46(m，2H，CONHCH2)，5.11(d，J＝18.5Hz，2H，5-CH2)，5.14(d，J＝18.5Hz，2H，5-CH2)，5.23(brs，1H，NH)，5.33(d，J＝12.1Hz，1H，17-OCH2)，5.69(d，J＝12.1Hz，1H，17-OCH2)，6.46(brs，1H，OH)，7.55-7.59(m，2H，10-H和NH)，7.64(s，1H，14-H)，7.70-7.74(m，1H，11-H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H，9-H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 564(M++1)實(shí)施例67-乙基-17-環(huán)己基氨甲?；趸矘?shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物6)用環(huán)己基異氰酸酯根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到888mg(70％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp176-179℃(分解)IR(KBr)3290，1650，1595，1510，1450，1230cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.37(m，3H，CH2)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H，18-CH3)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H，7-CH2CH3)，1.52-1.72(m，3H，CH2)，1.82-1.93(m，2H，CH2)，2.05-2.21(m，2H，CH2)，2.29(s，6H，N(CH3)2)，2.32-2.52(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，3.09-3.15(m，2H，7-CH2CH3)，3.34-3.49(m，3H，CONHCH2和NHCH(CH2)2)，5.09(d，J＝18.5Hz，1H，5-CH2)，5.16(d，J＝18.5Hz，1H，5-CH2)，5.30(d，J＝12.0Hz，1H，17-OCH2)，5.69(d，J＝12.0Hz，1H，17-OCH2)，7.52-7.60(m，1H，10-H和NH)，7.64(s，1H，14-H)，7.69-7.71(m，1H，11-H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H，12-H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 590(M++1)實(shí)施例77-乙基-17-苯基氨甲酰基氧基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物7)用苯基異氰酸酯根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到650mg(52％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp140-146℃(分解)IR(KBr)3315，1715，1680，1650，1595，1530，1210cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(t，J＝7.1Hz，3H，18-CH3)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H，7-CH2CH3)，2.13(s，6H，N(CH3)2)，2.13-2.53(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.89-3.05(m，2H，7-CH2CH3)，3.30-3.45(m，3H，CONHCH2)，4.90(d，J＝18.7Hz，1H，5-CH2)，4.98(d，J＝18.7Hz，1H，5-CH2)，5.51(d，J＝11.5Hz，1H，17-OCH2)，5.54(d，J＝11.5Hz，1H，17-OCH2)，5.85(brs，1H，OH)，6.94-6.98(m，1H，C6H5-p)，7.19-7.23(m，2H，C6H5-m)，7.33-7.37(m，1H，10-H)，7.42-7.44(m，2H，C6H5-o)，7.50(s，1H，14-H)，7.56-7.60(m，1H，11-H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H，9-H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 584(M++1)實(shí)施例87-乙基-17-(2-氟苯基氨甲?；趸?喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物8)用2-氟苯基異氰酸酯根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到793mg(61％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp120-125℃(分解)IR(KBr)3385，1715，1650，1595，1520，1220cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7.2Hz，3H，18-CH3)，1.35(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，2.27(s，6H，N(CH3)2)，2.31-2.57(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，3.05-3.12(m，2H，7-CH2CH3)，3.34-3.52(m，3H，CONHCH2)，5.08(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.15(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.56(d，J＝11.7Hz，1H，17-OCH2)，5.75(d，J＝11.5Hz，1H，17-OCH2)，6.96-7.08(m，3H，C6H4-F)，7.31(brs，1H，NH)，7.50-7.54(m，2H，10H和C6H4-F)，7.62(s，1H，14-H)，7.68-7.73(m，1H，11-H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H，9-H)，8.06-8.10(m，2H，12-H和NH)SI-MS m/e 602(M++1)實(shí)施例97-乙基-17-(3-氟苯基氨甲?；趸?喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物9)用3-氟苯基異氰酸酯根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到1.20g(92％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp143-147℃(分解)IR(KBr)3275，1715，1648，1594，1542，1218cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(t，J＝7.2Hz，3H，18-CH3)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H，7-CH2CH3)，2.11-2.54(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.14(s，6H，N(CH3)2)，2.85-2.98(m，2H，7-CH2CH3)，3.23-3.28(m，1H，CONHCH2)，3.39-3.44(m，1H，CONHCH2)，4.82(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，4.90(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.43(S，2H，17-OCH2)，6.47-6.49(m，1H，NH)，6.99-7.06(m，2H，C6H4-F)，7.28-7.32(m，2H，C6H4-F和10-H)，7.45(s，1H，14-H)，7.52-7.64(m，3H，11-H和9-H和C6H4-F)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H，12-H)，8.32(brs，1H，NH)SI-MS m/e 602(M++1)實(shí)施例107-乙基-17-(4-氟苯基氨甲?；趸?喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物10)用4-氟苯基異氰酸酯根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到1.20g(93％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp138-143℃(分解)IR(KBr)3275，1715，1650，1595，1540，1220cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(t，J＝7.2Hz，3H，18-CH3)，1.32(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，2.17(s，6H，N(CH3)2)，2.24-2.52(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.99-3.05(m，2H，7-CH2CH3)，3.29-3.45(m，2H，CONHCH2)，4.94(d，J＝18.5Hz，1H，5-CH2)，5.02(d，J＝18.5Hz，1H，5-CH2)，5.46(d，J＝11.6Hz，1H，17-OCH2)，5.54(d，J＝11.6Hz，1H，17-OCH2)，6.87-6.91(m，2H，C6H4-m-F)，7.33-7.37(m，2H，C6H4-o-F)，7.38-7.42(m，1H，10-H)，7.50(s，1H，14-H)，7.59-7.62(m，2H，11-H和NH)，7.74(d，J＝8.3Hz，1H，9-H)，7.83(brs，1H，NH)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 602(M++1)實(shí)施例117-乙基-17-(1-萘基氨甲?；趸?喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物11)用1-萘基異氰酸酯根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到1.08g(79％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp155-159℃(分解)IR(KBr)3350，1690，1650，1595，1520，1455，1215cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(t，J＝7.2Hz，3H，18-CH3)，1.35(t，J＝7.6Hz，3H，7-CH2CH3)，2.09(s，6H，N(CH3)2)，2.12-2.34(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，3.16-3.29(m，4H，7-CH2CH3和CONHCH2)，5.34(s，2H，5-CH2)，5.43(d，J＝10.7Hz，1H，17-OCH2)，5.57(d，J＝10.7Hz，1H，17-OCH2)，6.33(m，1H，OH)，7.47-7.52(m，2H)，7.49(s，1H，14-H)，7.63-7.65(m，1H)，7.71-7.76(m，2H)，7.84-7.92(m，3H)，8.08-8.11(m，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H，9-H)，8.30(d，J＝9.0Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 634(M++1)實(shí)施例127-乙基-10-甲基-17-苯基氨甲?；趸矘?shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物12)根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法用7-乙基-10-甲基-17-羥基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺和苯基異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到872mg(70％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp155-157℃(分解)IR(KBr)3285，1700，1650，1595，1525，1200cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(t，J＝7.1Hz，3H，18-CH3)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H，7-CH2CH3)，2.16(s，6H，N(CH3)2)，2.20-2.54(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.48(s，3H，10-CH3)，2.89-3.07(m，2H，7-CH2CH3)，3.23-3.47(m，2H，CONHCH2)，4.94(d，J＝18.7Hz，1H，5-CH2)，5.03(d，J＝8.7Hz，1H，5-CH2)，5.49(d，J＝11.7Hz，1H，17-OCH2)，5.57(d，J＝11.7Hz，1H，17-OCH2)，5.73(brs，1H，OH)，6.96-7.02(m，1H，C6H5-p)，7.19-7.27(m，2H，C6H5-m)，7.38-7.56(m，7H，C6H5-o，14-H，11-H，9-H，NH)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 598(M++1)實(shí)施例137-乙基-11-氟-17-苯基氨甲酰基氧基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物13)根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法用7-乙基-11-氟-17-羥基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺和苯基異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到1.22g(98％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp155-157℃(分解)IR(KBr)3280，1720，1695，1650，1595，1510，1440，1310，1210cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H，7-CH2CH3)，2.17(s，6H，N(CH3)2)，2.24-2.55(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，3.01-3.12(m，2H，7-CH2CH3)，3.27-3.47(m，2H，CONHCH2)，4.96(d，J＝18.6Hz，1H，5-CH2)，5.04(d，J＝18.6Hz，1H，5-CH2)，5.49(d，J＝11.8Hz，1H，17-OCH2)，5.58(d，J＝11.8Hz，1H，17-OCH2)，5.78(brs，1H，OH)，6.97-7.01(m，1H，C6H5-p)，7.17-7.25(m，1H，10-H)，7.21-7.25(m，2H，C6H5-m)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H，C6H5-o)，7.49(s，1H，14-H)，7.51(dd，J＝2.4，10.0Hz，1H，12-H)，7.58(brt，J＝5.2Hz，1H，CONH)，7.81(dd，J＝6.0，9.4Hz，1H，9-H)SI-MS m/e 602(M++1)實(shí)施例1417-二甲基氨甲?；趸?7-乙基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物14)在氬氣氛和冰冷攪拌下向7-乙基-17-羥基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺500mg(1.08mmol)和吡啶0.25ml(3.1mmol，2.9eq.)的二氯甲烷(5ml，MS4A干燥)溶液中添加二甲基氨甲酰氯0.15ml(1.62mmol，1.5eq.)。攪拌0.5小時(shí)后，于室溫(25℃)下攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液2ml并攪拌0.1小時(shí)后，添加氯仿50ml，用水、飽和鹽水各10ml洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠色譜法(CHCl3MeOH)純制所得到的黃色油狀物710mg，由此制得淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物273mg(47％)。mp195-200℃(分解)IR(KBr)3380，1675，1650，1595，1510，1455，1190cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.00(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.37(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，2.39(q，J＝7.3Hz，2H，19-CH2)，2.65(s，6H，CH2N(CH3)2)，2.90(s，6H，CON(CH3)2)，2.92-3.01(m，2H，CH2N(CH3)2)，3.15(q，J＝7.7Hz，2H，7-CH2CH3)，3.46-3.52(m，1H，CONHCH2)，3.73-3.78(m，1H，CONHCH2)，5.16(d，J＝18.9Hz，1H，5-CH2)，5.22(d，J＝18.9Hz，1H，5-CH2)，5.51(d，J＝11.8Hz，1H，17-OCH2)，5.62(d，J＝11.8Hz，1H，17-OCH2)，6.67(brs，1H，OH)，7.60-7.63(m，1H，10-H)，7.63(s，1H，14-H)，7.74-7.78(m，1H，11-H)，7.94-7.95(m，1H，NH)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H，9-H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 536(M++1)實(shí)施例1517-二乙基氨甲酰基氧基-7-乙基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物15)用二乙基氨甲酰氯根據(jù)實(shí)施例14中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到132mg(22％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp117-122℃(分解)IR(KBr)3380，1650，1595，1510，1475，1275cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.11(t，J＝7.1Hz，6H，CON(CH2CH3)2)，1.37(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，2.34-2.45(m，2H，19-CH2)，2.82(s，6H，CH2N(CH3)2)，3.12-3.36(m，8H，CH2N(CH3)2和7-CH2CH3和CON(CH2CH3)2)，3.52-3.57(m，1H，CONHCH2)，3.80-3.91(m，1H，CONHCH2)，5.17(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.22(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.59(s，2H，17-OCH2)，6.67(brs，1H，OH)，7.61(s，1H，14-H)，7.61-7.65(m，1H，10-H)，7.75-7.78(m，1H，11-H)，8.06(brs，1H，NH)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H，9-H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 564(M++1)實(shí)施例1617-(4-異丙基氨基羰基甲基哌嗪基)氨甲?；趸?7-乙基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物16)用4-(異丙基氨基羰基甲基哌嗪基)氨甲酰氯根據(jù)實(shí)施例14中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到448mg(41％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp122-123℃(分解)IR(KBr)3315，1650，1595，1515，1455，1420，1235cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.15(t，J＝6.3Hz，6H，CH(CH3)2)，1.38(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，2.37-2.75(m，8H，CH2N(CH3)2和19-CH2和CH2N×2)，2.48(s，6H，N(CH3)2)，2.96(s，2H，NCH2CO)，3.14-3.20(m，2H，7-CH2CH3)，3.42-3.51(m，6H，CONHCH2和OCONCH2×2)，4.05-4.11(m，1H，CONHCH(CH3)2)，5.17(d，J＝18.7Hz，1H，5-CH2)，5.23(d，J＝18.7Hz，1H，5-CH2)，5.47(d，J＝11.6Hz，1H，17-OCH2)，5.69(d，J＝11.6Hz，1H，17-OCH2)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H，CONHCH(CH3)2)，7.61-7.65(m，1H，10-H)，7.65(m，1H，14-H)，7.76-7.79(m，2H，11-H和NH)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H，9-H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 676(M++1)實(shí)施例1717-二甲基氨甲?；趸?7-乙基-11-氟-10-甲基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物17)根據(jù)實(shí)施例14中所述的方法用7-乙基-11-氟-17-羥基-10-甲基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺和二甲基氨甲酰氯進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到167mg(27％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp208-212℃(分解)IR(KBr)3380，1670，1605，1510，1450，1190cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.34(t，J＝7.8Hz，3H，7-CH2CH3)，2.28-2.42(m，2H，19-CH2)，2.50(s，3H，10-CH3)，2.56(s，6H，CH2N(CH3)2)，2.78-2.98(m，2H，CH2N(CH3)2)，2.87(s，6H，CON(CH3)2)，3.10(q，J＝7.8Hz，2H，7-CH2CH3)，3.38-3.50(m，1H，CONHCH2)，3.60-3.74(m，1H，CONHCH2)，5.11(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.17(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.44(d，J＝11.8Hz，1H，17-OCH2)，5.61(d，J＝11.8Hz，1H，17-OCH2)，6.71(brs，1H，OH)，7.57(s，1H，14-H)，7.71(d，J＝10.7Hz，1H，12-H)，7.77-7.90(brs，1H，NH)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H，9-H)SI-MS m/e 568(M++1)實(shí)施例187-乙基-17-甲氧基羰基氧基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物18)在氬氣氛和冰冷攪拌下向7-乙基-17-羥基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺200mg(0.431mmol)和吡啶0.1ml(1.24mmol，2.9eq.)的二氯甲烷(2ml)溶液中添加氯碳酸甲酯0.04ml(0.521mmol，1.2eq.)。攪拌0.5小時(shí)后，在反應(yīng)溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液2ml并攪拌0.1小時(shí)。添加氯仿20ml，用水、飽和鹽水各10ml洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠色譜法(CHCl3MeOH)純制所得到的黃色油狀物250mg，由此制得淡黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物220mg(98％)。mp132-139℃(分解)IR(KBr)3370，1740，1645，1595，1510，1440，1265cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.35(t，J＝7.6Hz，3H，7-CH2CH3)，2.17-2.52(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.21(s，6H，N(CH3)2)，3.05-3.16(m，2H，7-CH2CH3)，3.34-3.46(m，2H，CONHCH2)，3.79(m，3H，OCH3)，5.09(s，2H，5-CH2)，5.61(s，2H，17-OCH2)，7.38-7.42(m，1H，NH)，7.56(s，1H，14-H)，7.56-7.59(m，1H，10-H)，7.72-7.76(m，1H，11-H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H，9-H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 523(M++1)實(shí)施例197-乙基-17-乙氧基羰基氧基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物19)用氯碳酸乙酯根據(jù)實(shí)施例18中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到153mg(66％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp95-98℃(分解)IR(KBr)3365，1740，1645，1595，1505，1455，1255cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3)，1.35(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，2.20-2.52(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.25(s，6H，N(CH3)2)，3.06-3.16(m，2H，7-CH2CH3)，3.32-3.53(m，2H，CONHCH2)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，5.09(s，2H，5-CH2)，5.60(s，2H，17-OCH2)，7.38-7.42(m，1H，NH)，7.56-7.60(s，1H，10-H)，7.57(m，1H，14-H)，7.72-7.76(m，1H，11-H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H，9-H)，8.13(d，J＝7.8Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 535(M++1)實(shí)施例207-乙基-17-正丙氧基羰基氧基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物20)用氯碳酸正丙酯根據(jù)實(shí)施例18中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到241mg(100％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp87-91℃(分解)IR(KBr)3365，1730，1650，1595，1510，1455，1260cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(t，J＝7.3Hz，3H，CH2CH2CH3)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.35(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，1.63-1.72(m，2H，OCH2CH2CH3)，2.17-2.50(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.20(s，6H，N(CH3)2)，3.06-3.21(m，2H，7-CH2CH3)，3.31-3.48(m，2H，CONHCH2)，4.11(t，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，5.09(s，2H，5-CH2)，5.59(s，2H，17-OCH2)，7.33-7.36(m，1H，NH)，7.56(s，1H，14-H)，7.56-7.60(m，1H，10-H)，7.72-7.76(m，1H，11-H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H，9-H)，8.13(d，J＝7.8Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 551(M++1)實(shí)施例2117-正丁氧基羰基氧基喜樹(shù)堿-7-乙基-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物21)用氯碳酸正丁酯根據(jù)實(shí)施例18中所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到261mg(100％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp83-86℃(分解)IR(KBr)3370，1740，1645，1595，1510，1455，1255cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7.3Hz，3H，OCH2CH2CH2CH3)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H，18-CH3)，1.36(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，1.37-1.43(m，2H，OCH2CH2CH2CH3)，1.59-1.67(m，2H，OCH2CH2CH2CH3)，2.21-2.51(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.26(s，6H，N(CH3)2)，3.07-3.17(m，2H，7-CH2CH3)，3.32-3.51(m，2H，CONHCH2)，4.15(t，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，5.10(s，2H，5-CH2)，5.60(s，2H，17-OCH2)，735-7.39(m，1H，NH)，7.57(s，1H，14-H)，7.57-7.61(m，1H，10-H)，7.73-7.77(m，1H，11-H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H，9-H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 565(M++1)實(shí)施例227-乙基-10-甲基-17-甲氧基羰基氧基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物22)根據(jù)實(shí)施例18中所述的方法用7-乙基-17-羥基-10-甲基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺和氯碳酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到272mg(100％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp150-153℃(分解)IR(KBr)3365，1745，1650，1600，1510，1440，1265cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.06(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.35(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，2.28-2.50(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.25(s，6H，N(CH3)2)，2.58(s，3H，ArCH3)，3.03-3.13(m，2H，7-CH2CH3)，3.31-3.51(m，2H，CONHCH2)，3.78(s，3H，OCH3)，5.09(s，2H，5-CH2)，5.60(s，2H，17-OCH2)，7.32(brs，1H，NH)，7.52(s，1H，14-H)，7.57(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H，11-H)，7.72(s，1H，9-H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 537(M++1)實(shí)施例237-乙基-11-氟-17-甲氧基羰基氧基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物23)根據(jù)實(shí)施例18中所述的方法用7-乙基-11-氟-17-羥基-10-甲基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺和氯碳酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理得到74mg(17％)的淡黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。mp150-154℃(分解)IR(KBr)3360，1735，1650，1600，1510，1450，1265cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.37(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，2.17-2.32(m，2H，CH2N(CH3)2)，2.41-2.48(m，2H，19-CH2)，2.20(s，6H，N(CH3)2)，3.10-3.20(m，2H，7-CH2CH3)，3.30-3.48(m，2H，CONHCH2)，3.79(s，3H，OCH3)，5.13(s，2H，5-CH2)，5.58(d，J＝11.2Hz，1H，17-OCH2)，5.62(d，J＝11.2Hz，1H，17-OCH2)，7.26-7.29(m，1H，10-H)，7.37-7.41(m，1H，NH)，7.56(s，1H，14-H)，7.75-7.78(m，1H，12-H)，8.01(m，1H，9-H)SI-MS m/e 541(M++1)實(shí)施例24鹽酸鹽的制造在相應(yīng)的喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺衍生物(100-200mg)中添加0.1N鹽酸(1.05eq.)水溶液，必要時(shí)添加純水進(jìn)行溶解。用MILLEX-GV(0.22mm過(guò)濾單元)過(guò)濾上述溶液，凍干濾液，由此制得所希望的鹽酸鹽。
所制得的各鹽酸鹽在純水中的溶解度見(jiàn)表1所示。
表1各鹽酸鹽在純水中的溶解度

實(shí)施例25抗腫瘤活性(實(shí)驗(yàn)方法)向7周齡(體重17-19g)的雌性CDF1小鼠(每組6只)腹腔移植5×105個(gè)鼠白血病L1210，在移植后第1、5和9天向腹腔內(nèi)給藥檢測(cè)物質(zhì)，觀(guān)察壽命延長(zhǎng)效果。如果以酸加成鹽的形式給藥檢測(cè)物質(zhì)，則溶解在純水中?？偨o藥量為1.56-400mg/kg?？鼓[瘤效果以上述實(shí)驗(yàn)條件下給藥組的平均存活天數(shù)(T)與非給藥組的平均存活天數(shù)(C)的比值乘以100(T/C％)來(lái)表示，延長(zhǎng)壽命125％以上者判定為有效，調(diào)查最小有效量和最大耐藥量，由此計(jì)算出治療系數(shù)。(實(shí)驗(yàn)結(jié)果)上述實(shí)施例中制得的物質(zhì)的抗腫瘤效果的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2-6所示。由各表可以看出，與作為對(duì)照化合物的7-乙基喜樹(shù)堿鈉鹽相比，本發(fā)明的新型喜樹(shù)堿衍生物具有優(yōu)異的活性。
表2抗腫瘤活性

表3抗腫瘤活性

表4抗腫瘤活性

表5抗腫瘤活性

<p>表6抗腫瘤活性<

>新型水溶性喜樹(shù)堿衍生物的水溶液的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)1)制作校正曲線(xiàn)稱(chēng)量1.05mg的化合物1和1.10mg的化合物A(注)，添加10ml乙腈進(jìn)行溶解，作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。用HPLC法(操作條件1)對(duì)20μl的標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。用自動(dòng)積分法測(cè)定由標(biāo)準(zhǔn)溶液的色譜得到的化合物1和化合物A(注)的峰值面積，用所得的面積對(duì)20μl各化合物1和化合物A的量(2.1μg和2.2μg)作圖，由此制作校正曲線(xiàn)。
(注)化合物A7-乙基-17-乙酰氧基喜樹(shù)堿-21-(2-二甲基氨基)-乙基酰胺鹽酸鹽校正曲線(xiàn)化合物1 Y＝9.29×10-5X化合物A Y＝7.45×10-5X(X峰值面積，Y化合物1和化合物A的量(μg))[HPLC法操作條件]柱Inertsil ODS-3(5-250)，40℃流動(dòng)相0.01M磷酸氫二鈉∶乙腈(3∶1)流速1.0ml/min檢測(cè)紫外分光光度計(jì)(254nm)2)化合物和化合物A在各pH下的穩(wěn)定性稱(chēng)量約1mg(×3)的化合物1，分別添加pH10.0、7.0和5.4的磷酸緩沖液進(jìn)行溶解，在室溫(約26℃左右)下攪拌，作為實(shí)驗(yàn)溶液。在溶解時(shí)、3小時(shí)后和24小時(shí)后，對(duì)20μl的實(shí)驗(yàn)溶液進(jìn)行HPLC法(操作條件1)實(shí)驗(yàn)。由所得面積求出化合物1的量。對(duì)化合物A進(jìn)行同樣的操作，求出在各pH下的化合物A的量。
各pH下溶解時(shí)、3小時(shí)后和24小時(shí)后的化合物1和化合物A的量(μg/ml)見(jiàn)表7所示。
表7

3)結(jié)果于室溫下在pH7.0和pH5.4的水溶液中時(shí)，化合物1在24小時(shí)后仍穩(wěn)定地存在。在pH10.0的水溶液中，24小時(shí)后還存留89％。另一方面，化合物A在pH10.0的水溶液中24小時(shí)后有84％已水解。
其結(jié)果是，與17-酯衍生物相比，17-氨基甲酸酯衍生物在堿性水溶液中的穩(wěn)定性更為優(yōu)異。
權(quán)利要求
1.通式(1)所示的喜樹(shù)堿衍生物及其鹽
其中R1是氫原子或1-6個(gè)碳原子的烷基；R2可相同或不同，代表0-4個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素原子、烷氧基或羥基；R3代表低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、芳基氨基、環(huán)狀氨基或低級(jí)烷氧基。
全文摘要
本發(fā)明涉及溶于水且具有優(yōu)異抗腫瘤活性的通式(1)所示的喜樹(shù)堿衍生物及其鹽:其中:R
文檔編號(hào)A61K31/47GK1278261SQ98810870
公開(kāi)日2000年12月27日 申請(qǐng)日期1998年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月6日
發(fā)明者小川貴德, 八重樫隆, 澤田誠(chéng)吾, 古田富雄 申請(qǐng)人:株式會(huì)社雅庫(kù)路特本社