官能化的9-溴-喜樹堿衍生物的制作方法
【專利說明】官能化的9-溴-喜樹堿衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及新的官能化的9-溴-喜樹堿衍生物、它們的制備方法、包含它們的藥 物組合物及其在治療某些哺乳動物腫瘤中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及它們在制備綴合物中的應(yīng) 用。
[0002] 喜樹堿和一些其類似物為通過抑制拓撲異構(gòu)酶I顯示強效抗腫瘤活性的細胞毒 素類，所述拓撲異構(gòu)酶I為通過在正常的細胞周期期間催化DNA鏈的磷酸二酯主鏈的斷裂 和再修復(fù)來控制DNA結(jié)構(gòu)變化的單體酶，其因此涉及一些重要的細胞功能和細胞生長。喜 樹堿及其衍生物的綜合性參考參見例如，Wani等人，J. Med. Chem: 1987, 30, 1774 ;Hsiang等 人，Cancer Res. 1989, 49, 4385 和 Cancer Res. 1989, 49, 1465。尤其是，9-溴-喜樹堿的合 成和抗腫瘤活性在 Chem Pharm Bull. 1991，39 (12) ,3183-3188 中記載。
[0003] 人DNA拓撲異構(gòu)酶I (Topo I)是在復(fù)制和轉(zhuǎn)錄期間松馳DNA超螺旋的必需酶，且 被認為是用于治療人類癌癥的確證的靶點。
[0004] 近年來，Topo I已經(jīng)成為癌癥化學(xué)療法治療的流行的靶點。認為諸如喜樹堿及其 類似物的Topo I抑制劑阻斷細胞周期的接合步驟，產(chǎn)生損害基因組的完整性的單鏈和雙鏈 斷裂。這些斷裂的引入隨后導(dǎo)致細胞凋亡和細胞死亡（對拓撲異構(gòu)酶抑制劑的綜述參見例 如 0ncogene2003, 22, 7296 - 7304)〇
[0005] 托泊替康和伊立替康是批準用于治療多種惡性腫瘤的兩種喜樹堿衍生物，其治療 的惡性腫瘤包括結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和小細胞肺癌、以及骨髓惡性腫瘤。
[0006] 然而喜樹堿衍生物在臨床的應(yīng)用有某些限制。這些限制包括：低溶解度、在血液 中自動失活為內(nèi)酯形式、藥物除去后捕獲的可裂解的復(fù)合物的快速逆轉(zhuǎn)、在所述腫瘤中不 適當?shù)男罘e、長期的輸液、過表達膜轉(zhuǎn)運蛋白的癌細胞的耐藥和諸如腹瀉和中性粒細胞減 少的劑量限制性副作用。
[0007] 另外，由于溶解度低，喜樹堿需要被配制為開環(huán)的羧酸鹽，所述開環(huán)的羧酸鹽不 是無活性的，還被認為是其毒性的部分原因（參見，例如，Cancer Chemother.Rep，Part 11970, 54, 461 ;J. Pharm. Sci. 1992, 81，676 ;Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 217) 〇
[0008]因此對具有高溶解度從而改善制劑和/或藥物動力學(xué)/藥效性質(zhì)的新的喜樹堿衍 生物有日益增長的需求。
[0009] 細胞毒類藥物與能負載藥物由此改善腫瘤靶向或能改變其藥物動力學(xué)性質(zhì)的分 子的藥物綴合是已經(jīng)被采用的解決以上提及的問題的策略之一。
[0010] 已經(jīng)報道了細胞毒素類藥物與蛋白質(zhì)、肽類、適體、聚合物或納米微粒的綴合的不 同的實例，上述綴合允許更好的靶點遞送，改善溶解度，且在一些情況中改善其他藥物動力 學(xué)性質(zhì)、諸如增加藥物的半衰期或局部濃度，和改善藥物性能。事實上，根據(jù)與細胞毒活性 劑綴合的具體分子的性質(zhì)，生成的綴合物在溶解度、進入細胞的滲透性、體內(nèi)治療窗、控制 釋放、到達靶點的能力等方面具有改善的特性。
[0011] 為此，對開發(fā)適用于與不同類型的分子綴合的官能化的細胞毒劑有日益增加的需 求。
[0012] 本發(fā)明的第一個目的是提供官能化的9-溴-喜樹堿衍生物，其除了具有細胞毒素 活性之外，還具有高溶解度從而改善制劑和/或藥物動力學(xué)/藥效性質(zhì)。此外這些官能化 的9-溴-喜樹堿衍生物還適用于綴合。
[0013] 因此，本發(fā)明的第一個目的是提供式（I)的化合物
【主權(quán)項】
1. 式（I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
其中： L不存在或是在一定條件下可裂解的部分； W不存在或是自分解系統(tǒng)，其包含一個或多個自分解基團； Z不存在或是肽、非肽或雜肽和雜非肽的連接基； RM不存在或是可以連接于L、W或Z基團中的一個或多個的反應(yīng)性部分，或當L、W和Z 均不存在時RM連接于氧； 條件是L、W、Z和RM中的至少一個不為不存在。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中： 在一定條件下可裂解的的部分L獨立地不存在或是選自以下的基團： -NHCO-Rl(IIa)、-NHC0NH-R1(IIb)、-NHCOO-Rl(lie)、-NH-Rl(IId)、
其中： R1、R2和R3各自獨立地不存在、是氫、羥基或選自以下的任選地被取代的基團：直鏈或 支鏈的C1-C4烷基、直鏈或支鏈的C ^仏羥基烷基、直鏈或支鏈的C ^仏巰基烷基、直鏈或支鏈 的(^-(；氨基烷基、直鏈或支鏈的C ^C4烷基羰基和直鏈或支鏈的C ^C4烷氧基羰基； η各自獨立地是0至2的整數(shù)；且 nl是0至5的整數(shù)； 自分解系統(tǒng)W獨立地不存在或是選自以下的基團：
其中： Rl和R2之一不存在，且另一個如上文所定義； R3如上文所定義； R4和R5各自獨立地是鹵素、甲基、乙基或直鏈或支鏈的C1-C4羥基烷基； m是O至3的整數(shù)； A是C1-C3烷基、CH 2NH、NH或N-R4,其中R4如上文所定義；且 R12和R13各自獨立地是氫、鹵素、甲基、乙基、直鏈或支鏈的C1-CjS基烷基、直鏈或支 鏈的C1-C4^代烷基，或Rl2和Rl3 -起形成3-至6-元的碳環(huán)； Z連接基獨立地不存在或是以下： Z1，其中Zl是二肽或三肽，通過其C-末端連接于W，或者當W不存在時連接于L，或者 當W和L均不存在時連接于氧； Z2,其中Z2是選自以下的基團：
其中 Rl和R2之一不存在，且另一個如上文所定義，且 P是1至20的整數(shù)； Z1-Z2,其中Zl和Z2如上文所定義； 反應(yīng)性部分RM獨立地不存在或是選自以下的基團：
其中R4和R5如上文所定義； R6是C1-C3烷基或包含NO 2和CN基團的吸電子基團； r是0至7的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Z是選自以下的基團：
其中 Rl和R2之一不存在，且另一個如權(quán)利要求2中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其選自： 甘氨酸（4S)-10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四氫-IH-吡喃并 [3'，4' ：6, 7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-4-基酯； L-苯基丙氨酰-L-亮氨酰甘氨酸（4S) -10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四 氫-IH-吡喃并[3'，4' ： 6, 7] B引嘆并[1，2-b]喹啉-4-基酯； 哌嗪-1-甲酸（4S)-10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四氫-IH-吡喃并 [3'，4' ： 6, 7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-4-基酯； N- [6- (2, 5-二氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）己酰]-L-苯基丙氨酰-L-亮氨酰甘 氨酸（4S)-10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四氫-IH-吡喃并[3'，4' ： 6, 7]叼I 嗪并[1，2-b]喹啉-4-基酯； N-[6-(2,5-二氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）己酰]-L-纈氨 酰4-{4-[({[4-({[(45)-10-溴-4-乙基-3，14-二氧代-3,4，12，14-四氫-1!1-吡喃并 [3'，4' ： 6, 7] B引嘆并[1，2-b]喹啉-4-基]氧基}羰基）哌嗪-1-基]羰基}氧基）甲基] 苯基} -N5-氨基甲?；?L-鳥氨酰胺； 4-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）己酰]哌嗪-1-甲酸 (4S)-10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四氫-IH-吡喃并[3'，4' ：6, 7]吲嗪并 [1，2-b]喹啉-4-基酯； 甲基[2_(甲氨基）乙基]氨基甲酸（4S)-10-溴-4-乙基-3, 14-二氧 代-3, 4, 12, 14-四氫-IH-吡喃并[3'，4' ： 6, 7] B引嘆并[1，2-b]喹啉-4-基酯； N-[6-(2,5-二氧代-2, 5-二氫-IH-吡咯-1-基）己酰]-L-纈氨 酰4-[4-({[{2-[({[(45)-10-溴-4-乙基-3，14-二氧代-3,4，12，14-四氫-1!1-吡喃并 [3'，4' ：6, 7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-4-基]氧基}羰基）（甲基）氨基]乙基}(甲基）氨 基甲?；鵠氧基}甲基）苯基]-N5-氨基甲?；?L-鳥氨酰胺； 4_ 氨基-3, 3-二甲基丁酸（4S) -10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四 氫-IH-吡喃并[3'，4' ： 6, 7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-4-基酯鹽酸鹽； 5_ 氨基 _4, 4-二氟戊酸（4S) -10-溴-4-乙基-3, 14-二氧代-3, 4, 12, 14-四氫-IH-吡 喃并[3'，4'