專利名稱：氨基甲基－苯并[α]喹嗪烷衍生物、其制備及其在治療神經(jīng)變性性疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并[a]喹嗪烷(quinolizidine)衍生物，并涉及其制備方法。也涉及這些化合物作為藥物以及制備用作α2-腎上腺素能受體拮抗劑從而用于治療神經(jīng)變性性疾病的藥物的應(yīng)用。所述疾病包括帕金森氏病、早老性癡呆、杭廷頓舞蹈病、認(rèn)知和記憶障礙、老年人注意力和警覺性不足以及腦缺血和缺血后疾病。
已表明，藍(lán)斑在恢復(fù)由給予猴子MPTP所損傷的多巴胺能功能中發(fā)揮主要作用(Mavridis，神經(jīng)科學(xué)(Neuroscience)(1991)，41，507)。它被破壞則引起恢復(fù)功能降低。
另外，具有α2拮抗劑作用的化合物能夠減輕猴子(Colpaert，腦研究學(xué)報(bào)(Brain Res.Bull.)，(1991)，26，627)或大鼠(Colpaert，神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology)(1987)，26，143)帕金森氏病的癥狀，該作用可能是通過增加多巴胺的釋放而產(chǎn)生的(Marien，帕金森氏病的去甲腎上腺素能機(jī)理(Noradrenergic Mechanisims inParkinson’s Disease)，139頁，(1994)，CRC出版社，Boca Raton；Marien and Colpaert，(+)-efaroxan對小鼠體內(nèi)紋狀體多巴胺代謝的作用。Dopamine 94-Satellite Meeting of the XIIth Int.Congr.Pharmacology，Quebec City，Canada，July 20-24，1994)。
而且，一種已知的α2拮抗劑化合物Idazoxan已顯示出對腦缺血(Gustafson，實(shí)驗(yàn)?zāi)X研究(Exp.Brain.Res.)，(1991)，86，555，和J.Cereb.血流代謝(Blood Flow Metab.)，(1990)，10，885)、進(jìn)行性核上麻痹和神經(jīng)變性性疾病(Ghika，神經(jīng)學(xué)(Neurology)，(1991)，41，986)引起的有害作具有拮抗作用。也顯示出具有α2拮抗劑活性的化合物引起額葉前部皮層乙酰膽堿釋放的增加(Tellez，神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.)(1997)，68，778)。
因此，激活去甲腎上腺素能系統(tǒng)的物質(zhì)可能具有抑制神經(jīng)變性進(jìn)一步發(fā)展的性質(zhì)，這涉及重新激活不同的腦區(qū)域系統(tǒng)，無論它們是多巴胺能還是膽堿能系統(tǒng)或者涉及生長因子的釋放。因此，這些化合物可用于治療帕金森氏型或早老性癡呆型神經(jīng)變性性疾病及其進(jìn)一步發(fā)展所引起的疾病。
很多具有α2-去甲腎上腺素能受體拮抗劑活性的衍生物是已知的，尤其是那些在專利US4855308、EP486385、WO91/18886、US4497818、EP524004以及在“藥物化學(xué)雜志”(J.Med.Chem.)，1991，34，705中所描述的化合物。
可由下述特征來區(qū)別本發(fā)明化合物，即它們是在2-位被氮上取代構(gòu)成脲或酰胺的氨基甲基取代的苯并[a]喹嗪烷衍生物。這些新產(chǎn)品具有特別有利的、與其它相關(guān)的α2-拮抗劑化合物不同的藥理學(xué)性質(zhì)。尤其，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它們具有選擇性作用于去甲腎上腺素能受體(α2)而不是多巴胺能受體(D2)的作用。
帕金森氏病的常規(guī)治療基于多巴胺能激動(dòng)劑的作用，由此來補(bǔ)償過低水平的內(nèi)源性多巴胺。因此，l-多巴已經(jīng)使用了近30年。然而，該治療并非沒有副作用，包括多巴胺能作用本身(作用的耗竭)和運(yùn)動(dòng)障礙以及不利的外周心血管疾病。具有多巴胺能激動(dòng)劑組分的化合物可能對自身受體具有突觸前作用并因此產(chǎn)生對所需要的增加多巴胺釋放不利的作用。
已表明，多巴胺能激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑可能具有對神經(jīng)元的存活不利的作用。事實(shí)上，多巴胺能神經(jīng)元的存活可能與第二信使水平環(huán)AMP的形成增加有關(guān)(Michel P.Agid Y.J.神經(jīng)化學(xué)(Neurochem.)，(1996)，67，1633)。然而，D2激動(dòng)劑將引起環(huán)AMP形成減少，如Weiner和Molinoff(1994)所述(基礎(chǔ)神經(jīng)化學(xué)中的兒茶酚胺分子、細(xì)胞和醫(yī)學(xué)方面(Catechlolamines in Basic NeurochemistryMolecular，Cellular and Medical aspects)；5th Ed.G.J.Siegal等人，Raven出版社，NY.pp.261-281)。本發(fā)明化合物缺少多巴胺能作用并且具有下列特征，即具有極好的中樞通過性并且具有很長的作用持續(xù)時(shí)間。具有選擇性α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性的化合物可能通過釋放去甲腎上腺素重新激活其它無論是多巴胺能神經(jīng)元還是膽堿能神經(jīng)元的內(nèi)在功能。因此，它們將能夠抑制病理學(xué)的變性和減慢或者甚至抑制疾病的進(jìn)展。
這些化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性作用，并且沒有外周心血管系統(tǒng)的副作用。
本發(fā)明尤其涉及通式I化合物
其中R1代表氫原子或直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-6烷基，羥基或支鏈、直鏈或環(huán)狀C1-6烷氧基，鹵原子如F或Cl。
R2代表氫原子或C1-6烷基。
R3代表氫原子或構(gòu)成單元(C＝X)-NR4R5，從而在X＝氧或硫時(shí)構(gòu)成脲或硫脲。
R4和R5可獨(dú)立地為氫原子或直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-8烷基，芳基、芳烷基或芳?；?。這些芳基也可以被取代。
R4和R5可以通過包含或不含雜原子的碳鏈連接。
R4和R5也可以代表未取代或取代的烷基磺酰基或芳基磺?；?。
R3可以構(gòu)成氨基磺?；?br> R3代表?；蛄虼；?C＝X)-R6，其中X代表氧或硫原子。
R6可代表氫或包含或不含雜原子如氧或硫、包含與羰基C＝X共軛或不共軛雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-10烷基或烯基。
R6也可以代表直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-8烷氧基，未取代或取代的芳烷氧基。
R6也可以代表未取代或由C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素Cl、F、NO2、CF3、CN取代一次或多次的芳基或雜芳基、或噻吩、呋喃、吡咯、吡啶及其苯并衍生物。
R6代表芳烷基或芳氧基烷基，其中芳基部分可以是取代的并且其中烷基鏈可以是直鏈、直鏈或環(huán)狀的。
R6可包含多個(gè)芳香或非芳香環(huán)系統(tǒng)，如2-(2，3-二氫化茚基)或芴基、香豆素基、苯并吡喃基。
R6也可以代表芳烯基或芳炔基。與雙鍵共軛的芳基可以是苯基、萘基、多芳香基如聯(lián)苯基或芴基、雜芳基及其苯并稠合衍生物。所述芳基可以是未取代的或由C1-8烷基、羥基、C1-8烷氧基、鹵素如Cl或F、NO2、CF3、CN、OCF3、OCH2O取代一次或多次或與包含或不含雜原子如O、N或S的飽和或不飽和環(huán)一起形成二環(huán)系統(tǒng)，由此形成吲哚、苯并呋喃或苯并噻吩。所述烯基可以是未取代的或由鹵素、CN、烷基、苯基取代的。因此，單元(C＝X)-R6形成肉桂酰基。
尤其，如果R3基形成(C＝X)-R6基團(tuán)并且R6代表芳烯基，那么(C＝X)-R6選自芳環(huán)部分用一個(gè)或多個(gè)C1-4烷氧基、亞甲基二氧基、C1-6烷基、OH、鹵素如F、Cl取代的肉桂酰基或硫代肉桂?；?。
術(shù)語芳基代表苯基或萘基核，術(shù)語芳烷基是指連接到至少含一個(gè)碳原子并且可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基鏈上的芳基。
雜芳基可以是具有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S雜原子的5-或6-元芳環(huán)及其苯并稠合衍生物。因此，它們形成吡啶、呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁嗪、喹喔啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并吡唑。
本發(fā)明也涉及制備這些化合物的方法，其特征是制備其中R1如上所述并且R2＝R3＝H的式I化合物以便形成式II中間體。插入原文6頁式II和式III
按照Brossi(Helv.Chim.Acta 1958，41，119)的方法制備式III的苯并[a]喹嗪烷-2-酮。該方法可根據(jù)式I中9-位的取代基來改變。
因此，從3-F苯乙胺開始制備中間體II(R1＝F)。通過Pictet-Spengler反應(yīng)，然后通過酸水解得到6-F四氫異喹啉。通過用NBS處理，然后用NaOH將其轉(zhuǎn)化為3，4-二氫異喹啉。對于中間體II(R1＝Me)，已報(bào)道了3，4-二-H-6-Me-異喹啉(D.Pitea等人，Gazz-Chim.Ital.，(1984)，114)。按照Oldenziel描述的方法(J.O.C.(1997)，42，3114)，在叔丁醇鉀存在下，用甲苯磺?；谆愲鎸⑼?-位氰化。在該步驟中，將軸向的和平伏的腈分離。在NiCl2或氫化鋁存在下，將任一種腈用硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，得到氨基甲基衍生物(II)。按照常規(guī)方法，在堿存在下進(jìn)行酰氯RCOCl與該胺的反應(yīng)。
通過將由式I(R2＝CHO或COCH3)得到的相應(yīng)的酰胺還原(LAH)得到其中R2＝烷基，R3＝H的式I中間體。
在P2S5/甲苯存在下或者用Lawesson’s試劑將所得到的酰胺硫化。這些胺與氯甲酸烷基酯的反應(yīng)得到相應(yīng)的氨基甲酸酯。
通過將烷基、芳烷基或芳?；漠惽杷狨セ虍惲虼杷狨セ虬被柞Ｂ然蛄虼被柞Ｂ然蛑咀濉⒎枷阕艴Ｂ然蛉夤瘐Ｂ扰c胺II(R2＝H或烷基，R3＝H)反應(yīng)得到R3代表(C＝X)-NR4R5的脲或硫脲化合物。
也可以用非對映異構(gòu)體的混合物合成最終化合物I，可以僅在最終步驟進(jìn)行分離(非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的分離)。
本發(fā)明也涉及通過將在合成過程中，當(dāng)2-位出現(xiàn)手性中心時(shí)得到的非對映異構(gòu)體混合物進(jìn)行色譜分離或結(jié)晶來制備非對映異構(gòu)體純化合物的方法。
因此，可將權(quán)利要求10得到的對映異構(gòu)體純化合物進(jìn)行HPLC手性柱分離。
然后，可將所得到的堿性化合物用化學(xué)計(jì)量的酸性試劑處理。
優(yōu)選地，取代基R1是氫或甲氧基、乙氧基、甲基或氟，R2＝H、甲基、乙基，R3是COCH3、CO-苯基、CS-苯基、未取代或用一個(gè)或多個(gè)甲氧基、F、Cl取代的肉桂酰基、以及呋喃丙烯?；蜞绶员；?。
優(yōu)選地，R3與其所連接氮一起代表脲或硫脲基團(tuán)，該基團(tuán)是未取代的或由烷基或芳基二-、三-或四取代的。
本發(fā)明也涉及它們與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。本發(fā)明涉及在2-和11b-位兩個(gè)不對稱中心之間的各種非對映異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及它們的對映異構(gòu)體純左旋和右旋形式及其加成鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽。
它們包括下列化合物(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]丙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]環(huán)己基甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]異丁酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯基(α，α-環(huán)丙基)乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-9’H-芴基-9’-甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-苯丙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-(2，3-二氫化茚)甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-氯苯氧基乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，3’，4’，5’，6’-五氟苯氧基乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯氧基乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲氧基乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-1’-甲氧基-2’-萘甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-吡啶甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-噻吩甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-呋喃甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-萘甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-1’-萘甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-三氟甲基苯甲酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-甲氧基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氯苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-氯苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-氯苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-三氟甲基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-環(huán)己基丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-(2’-呋喃基)丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-苯并呋喃甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-(1’-萘基)丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-(2’-萘基)丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-9’H-芴基-9’-亞甲基甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-苯基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-香豆素甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-(2’-噻吩基)-3-丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-(3’-噻吩基)-3-丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-氟-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，3’，4’，5’，6’-五氟肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2，3-二苯基丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2-甲基-3-苯基丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2-氟-3-苯基丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-甲氧基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-甲氧基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-硝基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-三氟甲基肉桂酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氯肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’，4’，5’--三氟甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氟肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氯-6’-氟肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’，4’-二甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-甲基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，3’-二甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，5’-二甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，4’-二甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-氟肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’，4’-亞甲基二氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-(2-甲氧基乙基)硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-叔辛基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-叔丁基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-環(huán)己基甲基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-丁基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-2-苯乙基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-芐基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-異丁基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-環(huán)己基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯甲?；螂?RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-(2’-萘基)硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-(1’-萘基)硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯基硫脲
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯基脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-甲基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-乙基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-甲基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-甲基-N’-苯基脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-甲基，N’-甲基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯甲酰基脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]芐基氨基甲酸酯(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基磺酰脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-甲基磺酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-苯基磺酰胺
(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基氨羰基甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-H-苯并吡喃-3’-甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3，3-二甲基丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-苯基丙炔酰胺(SS)，(RR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基-4’-硝基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-甲基-N’，N’-二甲基硫脲。
通過與α2-腎上腺素能受體結(jié)合試驗(yàn)來測定這些化合物的α2-腎上腺素能拮抗活性，其中將氚代2-甲氧基-Idazoxan，[3H]RX821002用作這些受體的放射性配體(N.J.Mallard等人，英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.)(1991)，102，221)。
通過舉例的方式，將這些特異性結(jié)合的數(shù)值顯示于下表中
>因此表明，本發(fā)明通式I化合物具有強(qiáng)α2-腎上腺素能受體親和性。
按照S.C.Dilsaver，在Pharmacol.Biochem.Behav.(1993)，45，247中所描述的方法，在體內(nèi)研究對胍那芐(α2激動(dòng)劑)所誘導(dǎo)低溫的逆轉(zhuǎn)。該試驗(yàn)可檢測本發(fā)明化合物對α2-腎上腺素能受體的拮抗作用及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性。抑制能力用ED50表示，它表示對胍那芐誘導(dǎo)的低溫產(chǎn)生明顯抑制作用的劑量。這些數(shù)值是利用J.T.Litchfield和F.Wilcoxon的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.(1949)，96，99)獲得的，只有當(dāng)對60％以上試驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生抑制作用時(shí)才計(jì)算該值。
下表顯示的是本發(fā)明產(chǎn)品通過腹膜內(nèi)途徑得到的數(shù)值<
>因此，本發(fā)明式I化合物顯示出是α2-腎上腺素能受體拮抗劑并因此引起釋放去甲腎上腺素。它們可用在人的治療中并且對治療神經(jīng)變性性疾病及其進(jìn)展如帕金森氏病、早老性癡呆、杭廷頓舞蹈病、進(jìn)行性核上麻痹、與年齡有關(guān)的認(rèn)知疾病、注意力和記憶力障礙、腦缺血引起的腦損傷有意義。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，它至少包含一種式I化合物和一種適宜的賦形劑。本發(fā)明化合物可采用適宜的方法，通過口服、注射或非腸道途徑，以軟膠囊劑、硬膠囊劑、片劑或注射劑形式和每天0.1-200mg的劑量給予。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明而不限制其范圍。實(shí)施例1(RS)，(SR)-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪-2-甲胺通過下列6個(gè)步驟合成該化合物步驟1N-甲酰基-2-[3’-甲氧基苯基]乙胺在80℃下，將31.2g 3-甲氧基苯乙胺(0.206mol)、35.2g甲酸乙酯(38.3ml；0.475mol；2.3當(dāng)量)在125ml甲苯中的溶液加熱7小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉后，分離得到37g橙色油狀物，將該油狀物用于隨后的合成中(定量收率)。Rf(二氯甲烷/甲醇9/1)＝0.631H NMR(400MHz，CDCl3)8.06ppm(寬s；1H；NH)；8.00ppm(s；1H；CHO)；7.20ppm(m；1H；H5′)；6.77ppm(m；3H；H2′，H4′，H6′)；3.74ppm(s；3H；OCH3)；3.35ppm(m；2H；CH2N)；2.70ppm(m；2H；Ar-CH2).步驟26-甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽在冰浴上維持0℃下，用2小時(shí)的時(shí)間，將37g N-甲?；?2-[3’-甲氧基苯基]乙胺(0.206mol)在20ml二氯甲烷中的溶液滴加到48.12gPCl5(0.23mol；1.12當(dāng)量)在160ml二氯甲烷中的溶液中。將該反應(yīng)物在0℃下再維持2小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)掉。將粗品殘?jiān)芙庠谑兔阎?，然后小心地用冰冷的水處理?br> 提取并潷析后，將水相用氫氧化鈉堿化，然后用二氯甲烷提取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至干。
將粗品油狀物(32.9g)溶解在乙醚中。加入72.4ml 3.3N(0.22mol)HCl/iPrOH的溶液。將所得到的結(jié)晶過濾并用乙醚洗滌。在55℃干燥器中干燥后，得到35.3g黃色結(jié)晶(產(chǎn)率＝87％)。Rf(二氯甲烷/甲醇95/5)0.161H NMR(400MHz，CDCl3)13.76ppm(寬s；1H；NH)；9.08ppm(s；1H；H1)；7.91ppm(d，J＝8.5Hz；1H；H8)；7.10ppm(m，2H；H5，H7)；3.92ppm(s；3H；OCH3)；3.86ppm(m；2H；H3)；3.12ppm(m；2H；H4).步驟39-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮在60℃下，將35.3g 6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽(0.178mol)和44.6ml甲基乙烯基酮(37.5g；0.535mol；3當(dāng)量)的混合物加熱3小時(shí)30分。將形成團(tuán)狀物的反應(yīng)介質(zhì)溶解在丙酮中，然后過濾。
將所得到的赫-粉色結(jié)晶在55℃干燥器中干燥(m＝37.18g；產(chǎn)率＝78％)。
通過用1N氫氧化鈉處理所述鹽的二氯甲烷溶液得到游離堿。Rf(二氯甲烷/甲醇95/5)0.401H NMR(400MHz；CDCl3)(堿)6.98ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.74ppm(dd；J＝8.6Hz和2.4Hz；1H；H10)；6.66ppm(d；J＝2.4Hz；1H；H8)；3.78ppm(s；3H；OCH3)；3.49ppm(m；1H；H11b)；3.25ppm(m；1H；H4eq)；3.20-3.08ppm(m；2H；H6eq，H7ax)；2.91ppm(m；1H；H1eq)；2.56-2.82ppm(m；4H；H3ax，H4ax，6ax，H7eq)；2.48-2.39ppm(m；2H；H1ax，H3eq).步驟4(RS)，(SR)-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪-2-甲腈將30.18g酮堿(0.13mol)；25.5g甲苯磺?；谆愲?0.13mol；1當(dāng)量)；7.6ml乙醇(6.01g；0.13mol；1當(dāng)量)在600ml DEM中的溶液在冰浴上冷卻至0℃。
加入29.3g tBuOK(0.26mol；2當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在0℃下保持1小時(shí)30分，在室溫下保持1小時(shí)。然后將該溶液在90℃下加熱2小時(shí)，然后在室溫下放置過夜。
通過過濾將固體殘?jiān)舨⑷芤赫舭l(fā)至干。通過在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑石油醚/AcOEt 5/5)將所得到的棕色油狀物分離。
分離得到13g非對映異構(gòu)體A(平伏CN)產(chǎn)率＝41％，2.8g兩種非對映異構(gòu)體的混合部分產(chǎn)率＝9％，6.16g非對映異構(gòu)體B(軸向CNl)產(chǎn)率＝19.5％，即氰化衍生物的總產(chǎn)率為69.5％。非對映異構(gòu)體A((RS)，(SR))Rf(乙酸乙酯/甲醇95/5)0.711H NMR(200MHz；CDCl3)7ppm(d；J＝8.5Hz；1H；H11)；6.70ppm(dd；J＝8.5和2.4Hz；1H；H10)；6.60ppm(d；J＝2.4Hz；1H；H8)；3.75ppm(s；3H；OCH3)；3.18-2.86ppm(m；4H；4a，6a，7a，11b)；2.73-2.22ppm(m；4H；H1a，H2，H7b，H6b)；2.11-1.88ppm(m；2H；H3a，H3b)；2.65ppm(m；1H；H1b).13C NMR(50.32MHz；CDCl3)125.7ppm(C11)；113.5ppm(C8)；112.2ppm(C10)；61.5ppm(C11b)；55.2ppm(OCH3and C4)；54.8ppm(C6)；34.4ppm(C1)；29.6ppm(C7)；28.7ppm(C3)；27.4ppm(C2).非對映異構(gòu)體B((RR)，(SS))Rf(乙酸乙酯/甲醇95/5)0.491H NMR(200MHz；CDCl3)7.07ppm(d；J＝8.5Hz；1H；H11)；6.74ppm(dd；J＝8.5Hz和2.4Hz；1H；H10)；6.64ppm(d；J＝2.4Hz；1H；H8)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.54ppm(d；J＝11.5Hz；1H；H11b)；3.28-2.91ppm(m；4H；H2，H4a，H6a，H7a)；2.80-2.45ppm(m；4；H1a，H4b，H6b，H7b)；2.00ppm(m；2H；H3a，H3b)；1.70ppm(m；1H；H1b).13C NMR(50.32MHz；CDCl3)125.7ppm(C11)；113.5ppm(C8)；112.2ppm(C10)；58.8ppm(C11b)；55.2ppm(OCH3)；52.2ppm(C4和C6)；33.4ppm(C1)；29.7ppm(C7)；27.6ppm(C3)；26.3ppm(C2)步驟5(RS)，(SR)-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪-2-甲胺將9g上一步得到的腈非對映異構(gòu)體A(37mmol)在300ml甲醇中的溶液冷卻至0℃。加入44.14g NiCl2·6H2O(186mmol；5當(dāng)量)，將該混合物在0℃下持續(xù)攪拌15分鐘，然后緩慢加入11.24g NaBH4(300mmol；8當(dāng)量)。加入NaBH4的速度應(yīng)使得反應(yīng)混合物的溫度保持低于5℃。
在0℃至室溫的溫度下攪拌2小時(shí)30分。然后將該混合物蒸發(fā)至干，并將黑色的殘?jiān)芙庠?N二氯甲烷/氫氧化鈉中。將兩相在硅藻土上過濾。用二氯甲烷大量沖洗后，通過潷析將有機(jī)相分離，然后用硫酸鎂干燥。
蒸發(fā)后得到9g黃色油狀物(產(chǎn)率＝87％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)7.20ppm(d；J＝8.4Hz；1H；H11)；6.71ppm(d，J＝8.4Hz；1H；H10)；6.62ppm(s；1H；H8)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.20-2.92ppm(m；4H；H4a，H6a，H7a，H11b)；2.72-2.62ppm(m；3H；H7b；CH2NH2)；2.51ppm(m；1H；H1a)；2.42-2.30ppm(m；2H；H4b，H6b)；1.80ppm(m；1H；H3a)；1.59ppm(m；1H；H2)；1.33ppm(m；1H；H3b)；1.08ppm(m；1H；H1b).步驟6(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪)甲基]苯甲酰胺將113μl苯甲酰氯(137mg；0.97mmol；1.2當(dāng)量)加到200mg上一步得到的胺非對映異構(gòu)體A(0.81mmol)和166μl吡啶(162mg；2.05mmol；2.5當(dāng)量)在5ml THF中的溶液中。在室溫下反應(yīng)24小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)掉。將殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?，然后?N氫氧化鈉洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。通過在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/1)純化后，分離得到150mg純化合物。產(chǎn)率＝53％。Rf(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/10/2)0.53m.p.(草酸鹽)112℃1H NMR(200MHz；DMSO d6)(草酸鹽)8.61ppm(t；1H；NH)7.87ppm(m；2H；H2′；H6′)；7.42-7.58ppm(m；3H；H3′，H4′，H5′)；7.25ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.75-6.89ppm(m；2H；H8，H10)；4.13ppm(d；J＝10Hz；1H；H11b)；3.75ppm(s；3H；OCH3)；3.58-2.87ppm(m；8H；H1a；H3a，H4a，H4b，H6a，H6b，H7a，H7b)；2.55ppm(m；1H；H2)；1.88ppm(m；1H；H3b)；1.45ppm(m；1H；H1b).元素分析理論值C(65.44)，H(6.41)，N(6.36)；
實(shí)驗(yàn)值C(64.89)，H(6.21)，N(6.18)。
在類似于實(shí)施例1的方法中，使用相應(yīng)的試劑得到式1化合物并按實(shí)施例順序列于下表1中
表1
實(shí)施例46(SS)，(RR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺通過下列2個(gè)步驟合成該化合物步驟1(SS)，(RR)-9-甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪基-2-甲胺將220μl硫酸(405mg；4.13mmol；1當(dāng)量)滴加到8.25ml 1MLiAlH4/Et2O溶液(8.25mmol；2當(dāng)量)和10ml THF的混合物中。形成白色沉淀并放出氣體。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1/2小時(shí)，然后在冰浴上冷卻至0℃。然后滴加1g實(shí)施例1步驟4中得到的軸向氰基非對映異構(gòu)體B(4.13mmol)在2ml THF中的溶液。加完后，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硫酸鈉/水水解。通過過濾將沉淀除掉，然后將濾液蒸發(fā)至干。分離得到925mg黃色油狀物(產(chǎn)率＝91％)。步驟2(SS)，(RR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺將689mg肉桂酰氯(4.14mmol；1.1當(dāng)量)加到925mg上一步得到的胺(3.76mmol)和577μl甲胺(419mg；4.14mmol；1.1當(dāng)量)在10ml二氯甲烷中的溶液中。該反應(yīng)是放熱反應(yīng)。1/4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉處理。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨98/1.7/0.3)后，分離得到865mg純化合物。Rf(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5)0.31m.p.(鹽酸鹽)161℃1H NMR(400MHz；CDCl3)(堿)7.65ppm(d；J＝15.6Hz；1H；CH＝CH-Ar)；7.52ppm；(m；2H；H2′和H6′)；7.38ppm(m；3H；H3′，H4′和H5′)；7.06ppm(d，J＝8.6Hz；1H；H11)；6.71ppm(dd；J＝8.6和2.6Hz；1H；H10)；6.61ppm(d；J＝2.6Hz；1H；H8)；6.42ppm(d；d＝15.6Hz；1H；CH＝CH-Ar)；5.30ppm(m；1H；NH)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.62-3.50ppm(m；3H；H11b和CH2N)；3.14ppm(m；1H；7Ha)；3.00ppm(m；1H；H6a)；2.92-2.57ppm(m；4H；H4a，H4b，H6b，H7a)；2.12ppm(m；1H；H1a)；2.05ppm(m；1H；H2)；1.93ppm(m；1H；H3a)；1.83ppm(m；1H；H3b)；1.61ppm(H1b).元素分析理論值C(69.80)，H(7.08)，N(6.78)；實(shí)驗(yàn)值C(69.75)，H(7.04)，N(6.76)。實(shí)施例47(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]乙酰胺將139μl乙酸酐(151mg；1.48mmol；1.2當(dāng)量)加到300mg實(shí)施例1步驟5得到的胺(1.21mmol)和0.25ml吡啶(3mmol；2.5當(dāng)量)在8mlTHF中的溶液中。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)掉并將殘?jiān)芙庠诙燃淄?1N氫氧化鈉中。潷析后，將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。將粗品通過在硅膠上色譜層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/9/1)純化。分離得到230mg黃色油狀物(產(chǎn)率＝65％)。Rf(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/10/2)0.50m.p.(草酸鹽)98℃1H NMR(200MHz；DMSO d6)(堿)7.96ppm(寬t；1H；NH)7.23ppm(d；J＝8.7Hz；1H；H11)；6.82ppm(dd；J＝8.7Hz和2.5Hz；1H；H10)；6.77ppm(d；J＝2.5Hz；1H；H8)；4.10ppm(d；J＝12Hz；1H；H11b)；3.74ppm(s；3H；OCH3)；3.52-3.33ppm(m；2H)和3.18-2.88ppm(m；6H)(H1a，H3a，H4a，H4b，H6a，H6b，H7a，H7b)；2.40ppm(m；1H；H2)；1.78ppm(m；1H；H3b)；1.32ppm(m；1H；H1b).元素分析
理論值C(60.31)，H(6.92)，N(7.40)；實(shí)驗(yàn)值C(60.19)，H(6.62)，N(7.09)。
在實(shí)施例1類似的方法中，使用相應(yīng)的試劑得到式1化合物并按實(shí)施例順序列于下表2中
表2
實(shí)施例64(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯基磺酰胺將0.19ml苯磺酰氯(263mg；1.49mmol；1.2當(dāng)量)加到300mg實(shí)施例1步驟5得到的胺(1.21mmol)和0.25ml吡啶(3mmol；2.5當(dāng)量)在10ml THF中的溶液中。
將反應(yīng)混合物在室溫下保持10天。再加入0.19ml苯磺酰氯并再反應(yīng)10天后，將溶液蒸發(fā)至干。將殘?jiān)ㄟ^在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)純化。分離得到166mg油狀物，當(dāng)放置時(shí)，該油狀物結(jié)晶(產(chǎn)率＝35％)。Rf(二氯甲烷/甲醇95/5)0.26m.p.(草酸鹽)130-135℃插入原文32頁實(shí)施例64的數(shù)據(jù)1H NMR(200MHz；CDCl3)(堿)7.87ppm(dd；J＝6.2Hz和1.7Hz；2H；H2′和H6′)；7.60-7.46ppm(m；3H；H3′，H4′，H5′)；7.01ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.68ppm(dd；J＝8.6Hz和2.5Hz；1H；H10)；6.60ppm(d；J＝2.5Hz；1H；H8)；4.81ppm(寬t；1H；NH)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.22-2.86ppm(m；6H；CH2N；H4a，H6a，H7a，H11b)；2.65ppm(m；1H；H7b)；2.48ppm(m；1H；H6b)；2.36-2.18ppm(m；2H；H4b和H1a)；1.88ppm(m；1H；H2)；1.70ppm(m；1H；H3a)；1.30ppm(m；1H；H3b)；1.00ppm(m；1H；H1b).元素分析理論值C(57.97)，H(5.92)，N(5.88)；實(shí)驗(yàn)值C(57.47)，H(5.92)，N(5.81)。實(shí)施例65(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基磺酰胺按與實(shí)施例64類似的方法，使用甲磺酰氯得到標(biāo)題化合物
m.p.(草酸鹽)156℃元素分析理論值C(52.16)，H(6.32)，N(6.76)；實(shí)驗(yàn)值C(52.73)，H(6.25)，N(6.85)。實(shí)施例66(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基磺酰脲按與實(shí)施例64類似的方法，使用N，N-二甲基磺酰氯得到標(biāo)題化合物m.p.(草酸鹽)110℃元素分析理論值C(51.45)，H(6.59)，N(9.47)；實(shí)驗(yàn)值C(51.27)，H(6.61)，N(9.24)。實(shí)施例67(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]氨基甲酸芐酯將0.18ml稀釋在1ml DME中的氯甲酸芐酯(215mg；1.26mmol；1.05當(dāng)量)滴加到300mg實(shí)施例1步驟5得到的胺(1.22mmol)在5ml含少量DME的水中的溶液中。在100℃下反應(yīng)4天后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，溶解在二氯甲烷中，然后用1N氫氧化鈉洗滌。通過在硅膠柱上色譜層析純化后，分離得到118mg標(biāo)題化合物氨基甲酸酯(產(chǎn)率＝36％)。Rf(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/9/1)0.54m.p.(草酸鹽)104℃1H NMR(CDCl3；400MHz)(堿)7.28ppm(m；5H；Ph)7.03ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.66ppm(dd；J＝8.6Hz和2.4Hz；1H；H10)；6.53ppm(d；J＝2.4Hz；1H；H8)；5.03ppm(s；2H；Ph CH2O)；3.71ppm(s；3H；OCH3)；3.14-2.88ppm(m；6H；CH2N，H11b，H7a，H6a，H4a)；2.62ppm(m；1H；H1a)；2.45ppm(m；1H；H7b)；2.26ppm(m；2H；H4b和H6b)；1.71ppm(m；2H；H2和H3a)；1.35ppm(m；1H；H3b)；1.08ppm(m；1H；H1b).元素分析理論值C(63.82)，H(6.43)，N(5.95)；實(shí)驗(yàn)值C(63.82)，H(6.83)，N(5.92)。實(shí)施例68(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代苯甲酰胺將322mg(0.80mmol)[2，4-二-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜丁環(huán)-2，4-二硫代](Lawesson’s試劑)加到305mg(0.79mmol)實(shí)施例1中得到的N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯甲酰胺在100ml甲苯中的溶液中。將該介質(zhì)加熱回流并連續(xù)攪拌2天。將溶劑蒸發(fā)并礬土上過濾殘余物，用二氯甲烷洗脫。將濾液蒸發(fā)得到250mg(85％)黃色油狀物，將其用草酸處理得到239mg(77％)淡黃色草酸鹽結(jié)晶。Rf(二氯甲烷/甲醇90/9/1)0.58m.p.(草酸鹽)165℃1H NMR(200MHz；CDCl3)(堿)7.81ppm(寬s；1H；NH)；7.76ppm(dd；J＝7.6Hz和1.3Hz；2H；H2′和H6′)；7.42ppm(m；3H；H3′，H4′，H5′)；7.10ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.72ppm(dd；J＝8.6Hz和2.7Hz；1H；H10)；6.61ppm(d；J＝2.7Hz；1H；H8)；3.82ppm(m；2H；CH2N)；3.77(s；3H；OCH3)；3.28-2.97ppm(m；4H；H4a，H6a，H7a，H11b)；2.77-2.38ppm(m；4H；H1a，H4b，H6b，H7b)；2.25 ppm(m；1H；H3a)；1.88ppm(m；1H；H2)；1.68ppm(m；1H；H3b)；1.33ppm(m；1H；H1b).元素分析理論值C(63.14)，H(6.18)，N(6.13)；
實(shí)驗(yàn)值C(63.38)，H(6.16)，N(6.07)。實(shí)施例69(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代乙酰酰胺按與實(shí)施例68類似的方法，使用相應(yīng)的試劑得到標(biāo)題化合物m.p.(草酸鹽)113℃元素分析理論值C(57.85)，H(6.64)，N(7.10)；實(shí)驗(yàn)值C(58.01)，H(6.36)，N(6.75)。實(shí)施例70(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代肉桂酰胺按與實(shí)施例68類似的方法，使用相應(yīng)的試劑得到標(biāo)題化合物m.p.(草酸鹽)128℃元素分析理論值C(64.71)，H(6.27)，N(5.80)；實(shí)驗(yàn)值C(64.94)，H(6.29)，N(5.62)。實(shí)施例71(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯基脲將90μl異氰酸苯酯(98mg；0.82mmol；1當(dāng)量)在5ml二氯甲烷中的溶液滴加到200mg實(shí)施例1步驟5得到的胺(0.82mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫下反應(yīng)16小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)掉，將油性殘?jiān)ㄟ^在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)純化。分離得到160mg黃色油狀物，當(dāng)放置時(shí)，該油狀物結(jié)晶(產(chǎn)率＝54％)。Rf(二氯甲烷/甲醇90/10)0.35m.p.(鹽酸鹽)185℃1H NMR(200MHz；DMSO d6)(鹽酸鹽)7.45-7.10ppm(m；5H；H2′，H3′，H5′，H6′，H11)；6.81-6.95ppm(m；3H；H4′，H8，H10)；4.42ppm(d；J＝11.3Hz；1H；H11b)；3.74ppm(s；3H；OCH3)；3.62-2.92ppm(m；6H；CH2N，H4a，H6a，H6b，H7a，H7b)；2.92ppm(m；1H；H2)1.95ppm(m；2H)和1.70-1.30ppm(m；2H)(H1a，H1b，H3a，H3b).元素分析理論值C(65.74)，H(7.02)，N(10.45)；實(shí)驗(yàn)值C(65.32)，H(6.97)，N(10.19)。實(shí)施例72(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基脲按與實(shí)施例71類似的方法，使用相應(yīng)的試劑得到標(biāo)題化合物m.p.(鹽酸鹽)160℃元素分析理論值C(60.08)，H(7.71)，N(12.36)；實(shí)驗(yàn)值C(60.24)，H(8.00)，N(11.86)。實(shí)施例73(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯甲?；灏磁c實(shí)施例71類似的方法，使用相應(yīng)的試劑得到標(biāo)題化合物m.p.(草酸鹽)210℃元素分析理論值C(62.10)，H(6.04)，N(8.69)；實(shí)驗(yàn)值C(62.00)，H(5.87)，N(8.37)。實(shí)施例74(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基脲將0.24ml二甲基氨基甲酰氯(280mg；2.6mmol；1.2當(dāng)量)在2mlTHF中的溶液滴加到530mg實(shí)施例1步驟5得到的胺(2.15mmol)和0.44ml吡啶(425mg；5.4mmol；2.5當(dāng)量)在30ml THF中的溶液中。加入一鏟尖量DMAP后，在室溫下反應(yīng)2天，然后在80℃下加熱5天。
將反應(yīng)混合物溶解在1N氫氧化鈉/二氯甲烷中。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。將粗品油狀物通過在硅膠柱上色譜層析純化。分離得到390mg產(chǎn)品。Rf(二氯甲烷/甲醇95/5)＝0.17m.p.(草酸鹽)122℃1H NMR(400MHz；CDCl3)(堿)7.11ppm(d；J＝8.7Hz；1H；H11)；6.72ppm(dd；J＝8.7和2.6Hz；1H；H10)；6.61ppm(d；J＝2.6Hz；1H；H8)；4.55ppm(t；J＝5.2Hz；1H；NH)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.28-3.08ppm(m；4H；H11b，H7a和CH2N)；3.03ppm(m；1H；H4a)；2.96ppm(m；1H；H6a)；2.91ppm(s；6H；N(CH3)2)；2.68ppm(m；1H；H1a)；2.50ppm(m；1H；H7b)；2.38-2.29ppm(m；2H；H6b和H4b)；1.83ppm(m；1H；H2)；1.78ppm(m；1H；H3a)；1.41ppm(m；1H；H3b)；1.12ppm(m；1H；H1b).元素分析理論值C(58.95)，H(7.17)，N(10.31)；實(shí)驗(yàn)值C(59.26)，H(6.96)，N(9.83)。實(shí)施例75(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯基硫脲將230μl(260mg；1.92mmol；1.2當(dāng)量)異硫氰酸苯酯滴加到400mg胺(1.6mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氫氧化鈉處理。將有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。將油性殘?jiān)ㄟ^在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨98/1.7/0.3)純化。產(chǎn)率＝53％。Rf(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/9/1)0.38m.p.(草酸鹽)146℃1H NMR(400MHz；CDCl3)(堿)7.63ppm(寬s；1H；NH)；7.49ppm(m；2H；H3′和H5′)；7.35ppm(t；J＝7.4Hz；1H；H4′)；7.23ppm(d；J＝7.8Hz；2H；H2′，H6′)；7.05ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.72ppm(dd；J＝8.6和2.6Hz；1H；H10)；6.61ppm(d；J＝2.6Hz；1H；H8)6.18ppm(寬s；1H；NH)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.64ppm(m；1H；HA(CH2N))；3.53ppm(m；1H；HB(CH2N))；3.22-3.10ppm(m；2H；H11b，H7a)；3.07-2.95ppm(m；2H；H7a和H4a)；2.68ppm(m；1H；H7b)；2.54ppm(m；1H；H6b)；2.36ppm(m；1H)和2.27ppm(m；1H)(H1a和H4b)；2.05ppm(m；1H；H2)；1.7ppm(m；1H；H3a)；1.42ppm(m；1H；H3b)；1.12ppm(m；1H；H1b).元素分析理論值C(61.13)，H(6.20)，N(8.91)；實(shí)驗(yàn)值C(61.31)，H(6.14)，N(8.68)。
按與實(shí)施例75類似的方法，使用相應(yīng)的試劑，得到下表3中實(shí)施例的式1化合物
表3
實(shí)施例88(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基硫脲將238mg溶解在5ml THF中的二甲基硫代氨基甲酰氯(2.11mmol；1.2當(dāng)量)加到實(shí)施例1步驟5得到的胺(392mg；1.6mmol)、0.32ml吡啶(2.5當(dāng)量)和233mg 4-二甲基氨基吡啶(1.2當(dāng)量)在50ml THF中的溶液中。加熱回流48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，溶解在二氯甲烷中，然后用1N氫氧化鈉溶解。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。將所得到的棕色油狀物通過在硅膠柱上色譜層析純化。分離得到81mg產(chǎn)品標(biāo)題硫脲(產(chǎn)率＝23％)。Rf(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/9/1)0.48m.p.(草酸鹽)105℃1H NMR(200MHz；CDCl3)7.08ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.69ppm(dd；J＝8.6和2.4Hz；1H；H10)；6.58ppm(d；J＝2.4Hz；1H；H8)；5.55ppm(寬m；1H；NH)；3.75ppm(s；3H；OCH3)；3.6ppm(m；2H；CH2H)；3.27ppm(5，6H；NMe2)；3.14-2.89ppm(m；4H；H4a；H6a；H7a；H11b)；2.66ppm(m；1H；H7b)；2.48ppm(m；1H；H6b)；2.33ppm(m；2H；H1a；H4b)；2.04ppm(m；1H；H2)；1.78ppm(m；1H；H3a)；1.46ppm(m；1H；H3b)；1.12ppm(m；1H；H1b).元素分析理論值C(56.72)，H(6.90)，N(9.92)；實(shí)驗(yàn)值C(56.93)，H(6.39)，N(9.52)。實(shí)施例89步驟1(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲酰胺在冰浴上，將193mg(2.27mmol；1當(dāng)量)0-甲?；u基乙腈(按照J(rèn).Prakt Chem，1996，338，488-90中所描述的方法制備)加到560mg實(shí)施例1步驟5得到的胺(2.27mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中。
將該反應(yīng)混合物在室溫下保持20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將所得到的粗品固體通過在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇92/8)純化。分離得到422mg甲酰胺(產(chǎn)率＝68％)。Rf(二氯甲烷/甲醇9/1)0.381H NMR(400MHz；CDCl3)8.22ppm(s；1H；CHO)；7.10ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.71ppm(dd；J＝8.6Hz和2.5Hz；1H；H10)；6.62ppm(d；J＝2.5Hz；1H；H8)；5.69ppm(寬s；1H；NH)；3.78ppm(s；3H；OCH3)；B.27ppm(m；2H；CH2N)；3.15ppm(m；1H；H7a)；3.10ppm(m；1H；H11b)；3.05ppm(m；1H；H4a)；2.98ppm(m；1H；H6a)；2.70ppm(m；1H；H7a)；2.52ppm(m；1H；H6b)；2.48-2.30ppm(m；2H；H1a，H4b)；1.85ppm(m；1H；H2)；1.77ppm(m；1H；H3a)；1.44ppm(m；1H；H3b)；1.17ppm(m；1H；H1b).步驟2(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲胺在0℃下，將640mg研磨過的氫化鋰鋁(16mmol；2當(dāng)量)分次加到2.2g上一步得到的甲酰胺(8.02mmol)在50ml THF中的溶液中。在45-50℃下加熱48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用硫酸鈉/水水解。通過過濾除掉所形成的固體。將濾液蒸發(fā)至干，然后通過在硅膠上色譜層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/9/1)純化。Rf(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨80/18/2)0.561H NMR(400MHz；CDCl3)堿7.14ppm(d；J＝8.7Hz；1H；H11)；6.70ppm(dd；J＝8.7和2.6Hz；1H；H10)；6.61ppm(d；J＝2.6Hz；1H；H8)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.15ppm(m；1H；H7a)；3.08ppm(d；J＝11.2Hz；1H；H11b)；3.02ppm(m；1H；H4a)；2.96ppm(m；1H；H6a)；2.68ppm(m；1H；H7a)；2.56-2.48ppm(m；3H；CH2N和H6b)；2.46ppm(s；3H；NMe)；2.42-2.30ppm(m；2H；H1a和H4b)；1.81-1.70ppm(m；2H；H2和H3a)；1.39ppm(m；1H；H3b)；1.11ppm(m；1H；H1b).13C NMR(100.63MHz；CDCl3)157.7ppm(C9)；135.8ppm和130.6ppm(C7a和C11a)；125.8ppm(C11)；113.3ppm和111.8ppm(C8和C10)；62.4ppm(OCH3)；58.5ppm(CH2N)；56.3ppm(C4)；55.1ppm(C11b)；52.4ppm(C6)；36.83ppm和36.80ppm(NCH3和C2)；36.2ppm(C1)；30.2ppm和29.9ppm(C3和C7).實(shí)施例90(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基-N’-甲基硫脲將345mg(4.7mmol；1.2當(dāng)量)異硫氰酸甲酯加到1g實(shí)施例89得到的胺(3.8mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫下反應(yīng)17小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至干。將所得到的粗品油狀物通過在硅膠柱上色譜層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/4.5/0.5)純化。分離得到產(chǎn)品硫脲，產(chǎn)率為37％。Rf(二氯甲烷/甲醇90/10)0.40m.p.(草酸鹽)105℃1H NMR(400MHz；CDCl3)(堿)7.10ppm(d；J＝8.7Hz；1H；H11)；6.72ppm(dd；J＝8.7和2.6Hz；1H；H10)；6.62ppm(d；J＝2.6Hz；1H；H8)；5.50ppm(m；1H；NH)；3.78ppm(s；3H；OCH3)；3.68ppm(m；2H；CH2N)；3.22ppm(s；3H；NMe)；3.17ppm(d；J＝4.4Hz；3H；NHMe)；3.27-3.14ppm(m；2H；H7a，H11b)；3.11-2.98ppm(m；2H；H6a和H4a)；2.72ppm(m；1H；H7a)；2.56ppm(m；1H；H1a)；2.40ppm(m；1H；H6b)；2.32-2.18ppm(m；2H；H4b和H2)；1.76ppm(m；1H；H3a)；1.56ppm(m；1H；H3b)；1.24ppm(m；1H；H1b).元素分析理論值C(56.72)，H(6.90)，N(9.92)；實(shí)驗(yàn)值C(56.64)，H(6.71)，N(9.68)。實(shí)施例91(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基-N’-苯基脲按與實(shí)施例90類似的方法，使用相應(yīng)的試劑得到標(biāo)題化合物m.p.(草酸鹽)117℃元素分析理論值C(63.95)，H(6.65)，N(8.95)；實(shí)驗(yàn)值C(64.29)，H(6.54)，N(8.49)。實(shí)施例92(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基肉桂酰胺按于實(shí)施例1類似的方法，使用相應(yīng)的試劑得到標(biāo)題化合物。m.p.(草酸鹽)124℃元素分析理論值C(67.48)，H(6.71)，N(5.83)；實(shí)驗(yàn)值C(67.44)，H(6.44)，N(5.82)。實(shí)施例93(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]乙基肉桂酰胺按于實(shí)施例1類似的方法，使用相應(yīng)的試劑得到標(biāo)題化合物。其中按與實(shí)施例89類似的方法，使用實(shí)施例47化合物得到(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]乙胺。m.p.(草酸鹽)120℃元素分析理論值C(6 8.00)，H(6.93)，N(5.66)；實(shí)驗(yàn)值C(67.72)，H(6.76)，N(5.60)。實(shí)施例94(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基苯甲酰胺按與實(shí)施例1類似的方法，使用相應(yīng)的試劑得到標(biāo)題化合物m.p.(草酸鹽)150℃元素分析理論值C(66.06)，H(6.65)，N(6.16)；實(shí)驗(yàn)值C(65.47)，H(6.24)，N(5.82)。實(shí)施例95(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-環(huán)己基丙烯酰胺步驟13-環(huán)己基丙烯酸乙酯將17.1g羧基亞甲基三苯基正膦(49.1mmol；1.1當(dāng)量)加到5g環(huán)己基甲醛(44.6mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫下反應(yīng)72小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)掉并將殘?jiān)芙庠谑兔阎小⒉蝗芪锿ㄟ^過濾分離出來并將濾液蒸發(fā)至干。分離得到5.25g淡黃色油狀物(產(chǎn)率＝65％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)6.82ppm(dd；J＝15.8和6.8Hz；1H；H3)；5.77ppm(dd；J＝15.8和1.3Hz；1H；H2)；4.11ppm(q；J＝7.1Hz；2H；CH3CH2O)；2.15ppm(m；1H； H1′)；1.73-1.59ppm(m；5H；平伏H)；1.33-1.06ppm(m；8H；軸向H和CH3CH2O).步驟23-環(huán)己基丙烯酸將5.25g(28.8mmol)3-環(huán)己基丙烯酸乙酯、50ml 1N氫氧化鈉和50ml THF的溶液在室溫下攪拌50小時(shí)。潷析后，將水相用乙醚洗滌，用濃鹽酸酸化后用二氯甲烷提取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。分離得到4.4g乳白色固體(產(chǎn)率＝99％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)6.75ppm(dd；J＝15.7和6.7Hz；1H；H3)；5.68ppm(dd；J＝15.7和0.7Hz；1H；H2)；2.12ppm(m；1H；H1′)；1.75-1.58ppm(m；5H；平伏H)；1.32-1.04ppm(m；5H；軸向H).步驟33-環(huán)己基丙烯酰氯將含1g 3-環(huán)己基丙烯酸(6.5mmol)和2.38g SOCl2(4.63g；39mmol；6當(dāng)量)的溶液在75℃下攪拌4小時(shí)。將殘?jiān)芙庠诩妆街校缓笳舭l(fā)至干。分離得到1.1g棕色油狀物(產(chǎn)率＝98％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)6.76ppm(dd；J＝15.7和6.8Hz；1H；H3)；5.70ppm(dd；J＝15.7和1.3Hz；1H；H2)；2.15ppm(m；1H；H1′)；1.80-1.58ppm(m；5H；平伏H)；1.32-1.03ppm(m；5H；軸向H).步驟4(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-環(huán)己基丙烯酰胺將320mg酰氯(1.8mmol；1.2當(dāng)量)滴加到380mg實(shí)施例1步驟5得到的胺(1.5mmol)在15ml THF中的溶液中。在室溫下保持反應(yīng)48小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并將殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?，然后?N氫氧化鈉洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。將所得到的粗品油狀物通過硅膠柱色譜層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨98/1.7/0.3)純化。分離得到184mg棕色固體(產(chǎn)率＝31％)。Rf(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/9/1)0.47m.p.(草酸鹽)140℃1H NMR(400MHz；CDCl3)(堿)7.11ppm(d；J＝8.6Hz；1H；H11)；6.81ppm(dd；J＝15.4和6.7Hz；1H；環(huán)己基-CH＝C)；6.72ppm(dd；J＝8.6和2.6Hz；1H；H10)；6.61ppm(d；J＝2.6Hz；1H；H8)；5.71ppm(dd；J＝15.4和1.0Hz；1H；-CH＝CH-CO)；5.65ppm(m；1H；NH)；3.77ppm(s；3H；OCH3)；3.29ppm(m；2H；CH2N)；3.23-3.10ppm(m；2H；H7a，H11b)；3.07ppm(m；1H；H4a)；3.01ppm(m；1H；H6a)；2.70ppm(m；1H；H1a)；2.54ppm(m；1H；H7b)；2.41-2.30ppm(m；2H；H4b和H6b)；2.10ppm(m；1H；環(huán)己基CH)；1.94-1.70ppm(m；6H；平伏H2和環(huán)己基)；1.65ppm(m；1H，H3a)；1.48ppm(m；1H；H3b)；1.35-1.08ppm(m；6H；H1a，軸向環(huán)己基H).元素分析理論值C(66.08)，H(7.68)，N(5.93)；實(shí)驗(yàn)值C(65.70)，H(7.26)，N(5.67)。實(shí)施例96(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺步驟13，4-二氫異喹啉鹽酸鹽將20ml(150mmol)溶解在350ml二氯甲烷中的1，2，3，4-四氫異喹啉、29.5g(1.1當(dāng)量)NBS加到1升圓底燒瓶中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)并在加100ml濃氫氧化鈉后放置過夜。潷析后回收有機(jī)相，用水洗滌，然后用1N鹽酸提取。將水相用濃氫氧化銨堿化，然后用二氯甲烷提取。將新的有機(jī)相用用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。得到棕色油狀物m＝16.5g。通過加入44.6ml 3.1M的鹽酸/iPrOH溶液得到以黃色固體形式存在的鹽?？偖a(chǎn)率為73.4％。1H NMR(400MHz，DMSO d6)13.99ppm(s，1H，NH)；9.23ppm(s，1H，H1)；7.92ppm(m，1H，H8)；7.79ppm(m，1H，H5)；7.52ppm(m，2H，H6，H7)；3.94ppm(t；J＝8Hz，2H，H3)；3.15ppm(t，J＝8Hz，2H，H4).步驟21，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮將在圓底燒瓶中的10g(60mmol)步驟1得到的鹽酸鹽和15ml(3當(dāng)量)甲基乙烯酮在60℃下加熱4小時(shí)。加完酮后，通過過濾得到棕色固體。將該固體溶解在二氯甲烷中，然后用1N鹽酸提取。堿化后，將水相用二氯甲烷提取。將有機(jī)相過濾，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至干。得到9.52g棕色固體。產(chǎn)率為67％。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.17ppm(m，3H，芳香H)；7.08ppm(m，1H，芳香H)；3.58ppm(dd，J＝12Hz和2.4Hz，1H，H11b)；3.28ppm(m，1H，H4eq)；3.16ppm(m，2H，H7ax和H6eq)；2.95ppm(dm，J＝14.4Hz，1H；H1eq)；2.83ppm(m，1H，H7eq)；2.74-2.62ppm(m，3H，H3eq，H4ax和H6ax)；2.52-2.42ppm(m，2H，H1ax和H3ax).步驟3(RS)，(SR)-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪-2-甲腈在0℃下，將8.52g(42.3mmol)步驟2得到的酮、150ml DME、8.26g(1當(dāng)量)TosMIC和2.5ml(1當(dāng)量)乙醇加到圓底燒瓶中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘；加入9.5g(2當(dāng)量)tBuOK并在0℃下再攪拌30分鐘?；謴?fù)至室溫后，將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌4小時(shí)，過濾，然后蒸發(fā)至干。通過快速色譜層析(石油醚/乙酸乙酯8/2)來分離兩種異構(gòu)體。得到三個(gè)餾分第一個(gè)餾分是非對映異構(gòu)體A，3.2g黃色固體(Y＝36％)；第二個(gè)餾分是非對映異構(gòu)體A和B混合物(Y＝8.1％)；第三個(gè)餾分是非對映異構(gòu)體B，1.17g黃色固體(Y＝13％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)非對映異構(gòu)體A(RR)，(SS)-7.20-7.09ppm(m，4H，芳香H)；3.18ppm(d，J＝10.4Hz，1H，H11b)；3.06ppm(m，1H，H7ax)；3.03ppm(dm，J＝12Hz，1H，H4eq)；2.94ppm(m，1H，H6eq)；2.74-2.63ppm(m，3H，H1ax，H2，H7eq)；2.55ppm(dt，J＝11.6Hz，J＝3.6Hz，1H，H6ax)；2.34ppm(dt，J＝12Hz，J＝2Hz，1H，H4ax)；2.08-1.92ppm(m，2H，H3ax和H3eq)；1.74ppm(q，J＝12.4Hz，1H，H1eq).
非對映異構(gòu)體B(RR)，(SS)-7.19-7.09ppm(m，4H，芳香H)；3.58ppm(d，J＝11.2Hz，1H，H11b)；3.18-3.07ppm(m，2H，H7ax和H2)；2.98-2.94ppm(m，2H，H6eq和H6ax)；2.76-2.60ppm(m，3H，H1eq，H4eq和H7ax)；2.53ppm(d，J＝13.6Hz，1H，H4ax)；2.19ppm(m，2H，H3ax和H3eq)；1.17ppm(dt，1H，H1ax).步驟42-(1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪基)-甲胺將1g(4.7mmol)腈的非對映異構(gòu)體A溶解在80ml甲醇中。將混合物冷卻至0℃，然后加入5.2g(5當(dāng)量)氯化鎳。緩慢地加入硼氫化鈉(8當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發(fā)掉。將鎳鹽用1N氫氧化鈉懸浮并將胺用二氯甲烷提取。通過在硅藻土上過濾除掉鎳復(fù)合物。用二氯甲烷連續(xù)洗滌幾次后，將濾液蒸發(fā)至干。得到0.9g棕色油狀物，產(chǎn)率為86％。1H NMR(400MHz，DMSO d6)7.26ppm(m，1H，芳香H)；7.14-7.05ppm(未分辨的復(fù)合峰，3H，芳香H)；3.30ppm(寬s，1H，NH2)；3.03ppm(d，J＝10.8Hz，1H，H11b)；2.95-2.88ppm(未分辨的復(fù)合峰，2H，H7ax和H4eq)；2.66-2.34ppm(未分辨的復(fù)合峰，6H，CH2NH2，H7eq，H6eq，H4ax和H1eq)；2.22ppm(m，1H，H6ax)；1.68ppm(d，J＝12.8Hz，1H，H3eq)；1.46ppm(m，1H，H2)；1.17ppm(m，1H，H3ax)；0.88ppm(q，J＝12Hz，1H，H1ax).步驟5(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺將450mg(2mmol)步驟4得到的甲胺、15ml THF和0.4ml(2.5當(dāng)量)吡啶加到100ml圓底燒瓶中。滴加416mg(1.2當(dāng)量)溶解在10mlTHF中的肉桂酰氯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)掉并回收棕色固體。用二氯甲烷/1N氫氧化鈉提取并通過快速色譜層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨98/1.7/0.3)后，得到279mg橙色固體(Y＝39％)。將溶解在少量丙酮中的草酸加到溶解在少量甲醇中的該堿中。因此形成標(biāo)題化合物的草酸鹽，它是一種黃色固體，熔點(diǎn)為188℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)(堿)7.64ppm(d，J＝15.6Hz，1H，Ph-CH＝CH)，7.50ppm(d，J＝6Hz，2H，肉桂酸鄰位H)，7.34ppm(m，3H，肉桂酸間位H和肉桂酸對位H)；7.21-7.08ppm(未分辨的復(fù)合峰，4H，H8，H9，H10，H11)；6.40ppm(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)；5.79ppm(寬s，1H，NH)；3.37ppm(m，2H，CH2NH)；3.18ppm(d，J＝12Hz，1H，H11b)；3.16ppm(m，1H，H7ax)；3.01ppm(d，J＝11.6Hz，1H，H4eq)；2.97pm(m，1H，H6eq)；2.71ppm(d，J＝16Hz，1H，H7eq)；2.53ppm(dt，J＝11.6和3.6Hz，1H，H6ax)；2.41-2.33ppm(m，2H，H4ax和H1eq)；1.92ppm(m，1H，H2)；1.80ppm(d，J＝12.4Hz，1H，H3eq)；1.47ppm(dq，J＝12.4和4Hz，1H，H3ax)；1.22ppm(q，J＝12Hz，1H，H1ax).Rf(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/9/1)＝0.49元素分析理論值C(68.79)，H(6.47)，N(6.42)；實(shí)驗(yàn)值C(69.24)，H(6.42)，N(6.39)。實(shí)施例97(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基硫脲將183mg(1.2當(dāng)量)溶解在20ml二氯甲烷中的異硫氰酸甲酯滴加到450mg(2mmol)溶解在25ml二氯甲烷中的實(shí)施例96步驟4得到的胺溶液中。在室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)掉后，得到棕色油狀物。將其在硅膠柱上純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨97/2.5/0.5)。Rf(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/9/1)＝0.37m.p.(草酸鹽)194℃1H NMR(400MHz，CDCl3)7.26-7.09ppm(未分辨的復(fù)合峰，4H，芳香H)；4.74ppm(寬s，2H，NH)；3.42ppm(m，2H，CH2NH)；3.17ppm(d，J＝12Hz，1H，H11b)；3.15ppm(m，1H，H7ax)；3.03ppm(s，3H，CH3N)；3.12-2.96ppm(m，2H，H6eq，H4eq)；2.71ppm(d，J＝16Hz，1H，H7eq)；2.53ppm(dt，J＝11.6and3.6Hz，m，1H，H6ax)；2.40-2.33ppm(未分辨的復(fù)合峰，2H，H4ax和H1ax)；1.98ppm(m，1H，H2)；1.80ppm(d，J＝12.8Hz，1H，H3eq)；1.45ppm(dq，J＝12.4和4Hz，1H，H3ax)；1.18ppm(q，J＝12Hz 1H，H1ax).元素分析理論值C(56.97)，H(6.64)，N(11.07)；實(shí)驗(yàn)值C(56.90)，H(6.84)，N(10.40)。實(shí)施例98(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-氟-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺步驟16-氟-1，2，3，4-四氫異喹啉將9ml(69mmol)3-氟苯乙胺、90ml濃鹽酸和41ml甲醛混合。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱6小時(shí)，然后傾入水中。將水相用乙醚洗滌，用濃氫氧化鈉堿化并用二氯甲烷提取。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發(fā)至干。得到N，N’-亞甲基二(6-氟-1，2，3，4-四氫異喹啉)的黃色糊狀物。
將該縮醛胺水解在75℃下，在1N鹽酸中水解4小時(shí)。將水相用氫氧化鈉中和，然后用二氯甲烷提取。通過在二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/4/1混合物中快速色譜層析后，得到1.835g標(biāo)題化合物的黃色油狀物，產(chǎn)率為17.5％。1H NMR(400MHz，DMSO d6)7.02ppm(m，1H，H8)；6.90ppm(m，2H，H5，H7)；3.78ppm(s，2H，H1)；2.90ppm(t，J＝5.8Hz，2H，H4)；2.67ppm(d，J＝5.8Hz，2H，H3).13C NMR(100.6MHz，CDCl3)161.09ppm(d，1JC-F＝243Hz，C6)；136.76ppm(t，3JC-F＝7Hz，C4)；131.28ppm(C8a)；127.61ppm(d，3JC-F＝7.9Hz，C8)；115.44ppm(d，2JC-F＝20.4Hz，C5orC7)；112.85ppm(d，2JC-F＝21.4Hz，C5orC7)；47.70ppm(C1)；43.42ppm(C3)；29.22ppm(C4).步驟26-氟-3，4-二氫異喹啉將350mg(2.3mmol)上一步得到的飽和化合物、5ml二氯甲烷和451mg(1.1當(dāng)量)NBS加到100ml圓底燒瓶中。應(yīng)用實(shí)施例96步驟1相同的方法，得到230mg黃色油狀物(Y＝66.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO d6)8.32ppm(s，1H，H1)；7.46ppm(dd，1H，H8)；7.12ppm(m，2H，H7，H5)；3.62ppm(t，2H，H3)；2.70ppm(t，2H，H4).步驟39-氟-1，3，4，6，7，11b-六氫(2H)苯并[a]喹嗪-2-酮將2.03g(10.9mmol)上一步得到的化合物的鹽酸鹽和2.7ml(3當(dāng)量)甲基乙烯酮混合。將該反應(yīng)混合物在60℃下加熱3小時(shí)。得到1.39g標(biāo)題化合物的鹽。酸-堿提取后，得到1.15g棕色油狀物，產(chǎn)率為48％。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.03ppm(dd，J＝8.6Hz，J＝5.6Hz，1H，H11)；6.87ppm(m，2H，H8，H10)；3.54ppm(d，J＝11.6Hz，1H，H11b)；3.28ppm(m，1H，H4eq)；3.14ppm(m，2H，H7ax和H6eq)；2.92ppm(dm，J＝14.4Hz，1H，H1eq)；2.83ppm(m，1H，H7eq)；2.73-2.61ppm(m，3H，H3eq，H4ax和H6ax)；2.50-2.42ppm(未分辨的復(fù)合峰，2H，H1ax和H3ax).步驟4(RS)，(SR)-9-氟-1，3，4，6，7，11b-六氫(2H)-苯并[a]喹嗪-2-甲腈方法與化合物96步驟3的方法相同。所使用的量為1.15g(5mmol)上一步得到的酮、20ml二甲氧醚、1.03g(1當(dāng)量)甲苯磺?；谆愲?、0.3ml(1當(dāng)量)乙醇和1.18g tBuOK。在石油醚/乙酸乙酯5/5混合物中快速色譜層析后得到的反應(yīng)總產(chǎn)率為68.4％。分離得到40.8％非對映異構(gòu)體A和23.3％非對映異構(gòu)體B。1H NMR(400MHz，CDCl3)非對映異構(gòu)體A(RS)，(SR)-7.10ppm(dd，JmF＝5.6Hzand JoH＝8.6Hz，1H，H11)；6.87ppm(ddd，JoF＝8.5Hz，JmH＝2.5Hz，1H，H8)；6.80ppm(dd，JoF＝9.3Hz，JmH＝2.5Hz，1H，H10)；3.13ppm(d，J＝10.8Hz，1HH11b)；3.10ppm(m，1H，H7ax)；3.02ppm(dm，J＝12Hz，1H，H4eq)；2.94ppm(m，1H，H6eq)；2.74-2.65ppm(m，2H，H2，H6ax)；2.61ppm(dm，J＝12.8Hz，1H，H7eq)；2.51ppm(m，1H，H1eq)；2.34ppm(td，J＝12Hz，J＝2.8Hz，1H，H4ax)；2.07ppm(m，1H，H3eq)；1.99ppm(m，1H，H3ax)；1.72ppm(q，J＝11.6Hz，1H，H1ax).
非對映異構(gòu)體B(RR)，(SS)-7.10ppm(dd，JmF＝5.6Hz，JoH＝8.6Hz，1H，H11)；6.88ppm(ddd，JoF＝8.4Hz，JoH＝8.6Hz，JmH＝2.5Hz，1H，H8)；6.80ppm(dd，JoF＝9.3，JmH＝2.5Hz，1H，H10)；3.53ppm(d，J＝11.2Hz，1H，H11b)；3.18-3.07ppm(m，2H，H7ax和H2)；2.98-2.94ppm(m，2H，H6eq和H6ax)；2.76-2.60ppm(m，3H，H1eq，H4eq和H7ax)；2.49ppm(d，J＝13.2Hz，1H，H4ax)；1.98ppm(m，2H，H3ax和H3eq)；1.70ppm(ddd，1H，H1ax).步驟5(RS)，(SR)-2-(9-氟-1，3，4，6，7，11b-六氫(2H)-苯并[a]喹嗪基)甲胺方法與實(shí)施例96步驟4相同。所使用的量為494mg(2.7mmol)上一步的腈A、3.16g(5當(dāng)量)氯化鎳、649mg(8當(dāng)量)NaBH4、40ml甲醇。得到棕色油狀物，產(chǎn)率為97.8％。該胺可直接用于下一步中。步驟6(RS)，(SR)-N-[2-(9-氟-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺方法與實(shí)施例96步驟5相同。所使用的量為498mg(5mmol，1當(dāng)量)上一步得到的胺、15ml THF、0.4ml(2.5當(dāng)量)吡啶、425mg(1.2當(dāng)量)肉桂酰氯。在硅膠柱上色譜層析得到304mg標(biāo)題化合物。Rf(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨97/5/0.5)＝0.43m.p.(草酸鹽)164℃1H NMR(400MHz，CDCl3)7.65ppm(d，J＝15.6Hz，1H，ph-CH＝CH)；7.50ppm(dd，J＝7.7和2.7Hz，2H，肉桂酸鄰位H)；7.36ppm(m，3H，Hmeta和肉桂酸對位H)；7.15ppm(dd，JmF＝5.7Hz，JoH＝8.6Hz，1H，H11)；6.83ppm(dt，JoF＝8.5Hz，JmH＝2.6Hz，1H，H10)；6.76ppm dd，JoF＝9.4Hz，JmH＝2.3Hz，1H，H8)；6.41ppm(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)；5.83ppm(寬s，1H，NH)；3.36ppm(m，2H，CH2NH)；3.11ppm(d，J＝11.6Hz，1H，H11b)；3.10ppm(m，1H，H7ax)；3.03ppm(dm，J＝11.6Hz，1H，H4eq)；2.96pm(m，1H，H6eq)；2.69ppm(d，J＝16.8Hz，1H，H7eq)；2.50pm(dt，J＝11.6和4Hz，1H，H6ax)；2.37-2.31ppm(m，2H，H4ax，H1eq)；1.91ppm(m，1H，H2)；1.80ppm(d，J＝12.8Hz，1H，H3eq)；1.45ppm(ddd，J＝12.4和4Hz，1H，H3ax)；1.18ppm(q，J＝14.2Hz，1H，H1ax).元素分析理論值C(66.07)，H(5.99)，N(6.16)；實(shí)驗(yàn)值C(65.72)，H(6.02)，N(6.13)。
權(quán)利要求
1.式I化合物
其中R1代表氫原子或直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-4烷基，羥基或支鏈、直鏈或環(huán)狀C1-4烷氧基，鹵原子如F或Cl，R2代表氫原子或C1-6烷基，R3代表氫原子或者可構(gòu)成單元(C＝X)-NR4R5，從而當(dāng)X＝氧或硫時(shí)構(gòu)成脲或硫脲，R4和R5可獨(dú)立地為氫原子或直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-8烷基，芳基、芳烷基或芳?；?，這些芳基也可以被取代，R4和R5可以通過包含或不含雜原子的碳鏈連接，R3也可以代表未取代或取代的烷基磺?；蚍蓟酋；?，R3可代表氫或?；蛄虼；?C＝X)-R6，其中X代表氧或硫原子，R6可代表氫或包含或不含雜原子如氧或硫、包含與羰基C＝X共軛或不共軛的雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-10烷基，R6也可以代表直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-8烷氧基，未取代或取代的芳烷氧基，R6也可以代表芳基或雜芳基，如未取代或由C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、NO2、CF3、CN、COCH3取代一次或多次的苯基或萘基、或噻吩、呋喃、吡咯、吡啶及其苯并稠合衍生物，R4代表芳烷基或芳氧基烷基，其中芳基部分可以是取代的并且其中烷基鏈可以是直鏈、直鏈或環(huán)狀的，R6可包含幾個(gè)芳環(huán)系統(tǒng)，如2-(2，3-二氫化茚)基、芴基、香豆素基或苯并吡喃基，R6也可以代表芳烯基；與雙鍵共軛的芳基可以是苯基、萘基、多芳香基如聯(lián)苯基或芴基、雜芳基及其苯并稠合衍生物，該芳基可以是未取代的或由C1-8烷基、羥基、C1-8烷氧基、鹵素、NO2、CF3、CN、OCF3、OCH2O取代一次或多次的，或與包含或不含雜原子如O、N或S的飽和或不飽和環(huán)一起形成二環(huán)，由此形成吲哚、苯并呋喃或苯并噻吩；所述烯基可以是未取代的或由鹵素、CN、烷基、苯基取代的；因此，單元(C＝X)-R6形成肉桂?；恍g(shù)語芳基代表苯基或萘基，術(shù)語芳烷基是指連接到至少含一個(gè)碳原子并且可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基鏈上的芳基；雜芳基可以是具有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S雜原子的5-或6-元芳環(huán)及其苯并稠合衍生物，因此，它們形成吡啶、呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁嗪、喹喔啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并吡唑。
2.權(quán)利要求1化合物，其特征是R1代表氫、甲氧基、甲基或氟。
3.權(quán)利要求1和2化合物，其特征是R2代表氫、甲基或乙基。
4.權(quán)利要求1、2和3化合物，其特征是R3代表基團(tuán)(C＝X)-NR4R5并因此形成脲或硫脲，X＝O或S。
5.權(quán)利要求1、2和3化合物，其特征是R3形成基團(tuán)(C＝X)R6并且R6代表烷基或芳基。
6.權(quán)利要求1、2和3化合物，其特征是R3形成基團(tuán)(C＝X)R6并且R6代表芳烯基；(C＝X)R6選自在芳環(huán)部分有一個(gè)或多個(gè)C1-4烷氧基、亞甲基二氧基、C1-6烷基、OH、鹵素如F、Cl取代的肉桂酰基或硫代肉桂?；?br> 7.權(quán)利要求1-6化合物，其特征是它們選自下列化合物(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]丙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]環(huán)己基甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]異丁酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯基(α，α-環(huán)丙基)乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-9’H-芴基-9’-甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-苯丙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-(2，3-二氫化茚)甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-氯苯氧基乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，3’，4’，5’，6’-五氟苯氧基乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯氧基乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲氧基乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代乙酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-1’-甲氧基-2’-萘甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-吡啶甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-噻吩甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-呋喃甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-萘甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-1’萘甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-三氟甲基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-甲氧基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氯苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-氯苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-氯苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-三氟甲基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]硫代肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-環(huán)己基丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]環(huán)己烯基甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-(2’-呋喃基)丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-苯并呋喃甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-(1’-萘基)丙烯酰胺酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3-(2’-萘基)丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-9’H-芴基-9’-亞甲基甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-苯基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-香豆素甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-(2’-噻吩基)-3-丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-(3’-噻吩基)-3-丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-氟-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，3’，4’，5’，6’-五氟肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2，3-二苯基丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2-甲基-3-苯基丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2-氟-3-苯基丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-甲氧基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-甲氧基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-硝基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-三氟甲基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氯肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’，4’，5’--三氟甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氟肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-氯-6’-氟肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’，4’-二甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-甲基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，3’-二甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，5’-二甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’，4’-二甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-甲氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-4’-氟肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’，4’-亞甲基二氧基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-(2-甲氧基乙基)硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-叔辛基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-叔丁基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-環(huán)己基甲基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-丁基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-2-苯乙基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-芐基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-異丁基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-環(huán)己基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯甲?；螂?RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-(2’-萘基)硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-(1’-萘基)硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯基脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-甲基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基苯甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]乙基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基-N’-苯基脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基，N’-甲基硫脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’-苯甲酰基脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]氨基甲酸芐基酯(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-N’，N’-二甲基磺酰脲(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基磺酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]苯基磺酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基氨羰基甲酸酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-2’-H-苯并吡喃-3’-甲酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3，3-甲基丙烯酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]-3’-苯基丙酰胺(SS)，(RR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基-4’-硝基肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-乙氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]肉桂酰胺(RS)，(SR)-N-[2-(1，3，4，6，7，11b-六氫-9-甲氧基-2H-苯并[a]喹嗪基)甲基]甲基-N’，N’-二甲基硫脲。
8.權(quán)利要求1-7的化合物，其特征是化合物是以非對映異構(gòu)體純和對映異構(gòu)體純形式存在的，與無機(jī)或有機(jī)酸形成鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。
9.制備權(quán)利要求1-8化合物的方法，其特征是在堿性介質(zhì)中，將式II化合物與甲苯磺?；谆愲娣磻?yīng)，分離非對映異構(gòu)體，將所述腈還原為伯胺，將該胺與烷基或芳基異氰酸酯或異硫氰酸酯、氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯反應(yīng)或者與酸、脂肪族酸、芳香族酸或肉桂酸的酰氯反應(yīng)。
10.制備非對映異構(gòu)體純化合物的方法，將在權(quán)利要求9合成過程中2-位出現(xiàn)手性中心時(shí)得到的非對映異構(gòu)體混合物進(jìn)行色譜層析分離或結(jié)晶。
11.制備對映異構(gòu)體純化合物的方法，在手性HPLC中上分離，從權(quán)利要求10得到的化合物制備。
12.制備按權(quán)利要求11所得化合物的鹽的方法，其特征是將堿性化合物用化學(xué)計(jì)量的酸試劑處理。
13.權(quán)利要求1-8化合物作為藥物的應(yīng)用。
14.藥物組合物，其特征是它包含至少一種權(quán)利要求1-8的式I化合物和一種適宜的賦形劑。
15.權(quán)利要求1-8中式I化合物在制備用于治療神經(jīng)變性性疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病尤其包括帕金森氏病、早老性癡呆、杭廷頓舞蹈病、認(rèn)知和記憶障礙、老年人注意力和和警覺性不足、腦缺血和缺血后疾病以及神經(jīng)變性性疾病的發(fā)展。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－氨基甲基－苯并(a)喹嗪烷衍生物,它符合通式(Ⅰ),其中:R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1278260SQ98810769
公開日2000年12月27日 申請日期1998年10月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月28日
發(fā)明者P·梅耶, J－L·維達(dá)魯克, T·伊姆伯特, M·馬瑞恩 申請人:皮埃爾法博赫藥品公司