專利名稱：含氮雜環(huán)化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及表現(xiàn)促性腺素釋放激素(GnRH)拮抗活性的含氮雜環(huán)化合物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
垂體前葉激素的分泌是由每個靶器官分泌的外圍激素和下丘腦分泌的促進分泌激素或抑制分泌激素調(diào)節(jié)的，它是優(yōu)于垂體前葉的中心，因此，在本說明書中這組激素被總稱為下丘腦激素。到目前為止，人們已經(jīng)鑒定了9種下丘腦激素，例如促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和促性腺素釋放激素[GnRH，也稱為促黃體激素釋放激素(LH-RH)]等。據(jù)推測，這些下丘腦激素通過假設(shè)存在于垂體前葉中的受體表現(xiàn)出它們的激素作用等，并且正在進行對這些激素具有特異性的受體(包括人類)基因的分析。因此，特異性地和選擇性地作用于這些受體的拮抗劑或興奮劑將會調(diào)節(jié)下丘腦激素的作用，進而調(diào)節(jié)垂體前葉激素的分泌。結(jié)果，可望用這些拮抗劑或興奮劑預(yù)防或治療依賴于這些垂體前葉激素的疾病。
具有GnRH拮抗活性的已知化合物包括GnRH衍生的線性肽(USP5,140,009和USP 5,171,835)，環(huán)狀六肽衍生物(JP-A-61-191698)，雙環(huán)肽衍生物[《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，第36卷，第3265-3273頁，1993年]等。具有GnRH拮抗活性的非肽化合物包括在WO95/28405，WO 97/14697和WO 97/14682等中所述的化合物。
ZA 86/9289在實施例22中描述了1，4-二氫-1-乙基-7-苯基吡咯并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
肽化合物具有大量需要解決的問題，例如口服吸收性，劑型，劑量大小，藥物穩(wěn)定性，持續(xù)作用，代謝穩(wěn)定性等。非常需要口服GnRH拮抗劑，特別是基于非肽化合物的拮抗劑，即要求它對依賴激素的癌癥，如前列腺癌，子宮內(nèi)膜異位，青春期早熟等有顯著的治療效果，而且沒有瞬時下丘腦-促性腺作用(急性作用)。
發(fā)明公開本發(fā)明人制備了多種含氮雜環(huán)衍生物，研究了它們的作用，并發(fā)現(xiàn)一些含氮雜環(huán)化合物具有極好的GnRH拮抗活性。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)發(fā)明人進行了更深入地研究，進而發(fā)展成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及[1]式I化合物或其鹽，

其中A和D之一代表氮原子，另一個代表碳原子，或二者均代表氮原子；B代表氮原子或碳原子；m代表0-3的整數(shù)；R1，R2和R3各代表(i)氫，或(ii)通過碳原子，氮原子，氧原子或硫原子連接的基團；R4代表通過碳原子連接的基團；R5代表(i)氫，(ii)鹵素，或(iii)通過碳原子或氧原子連接的基團；R6代表氫或通過碳原子連接的基團；R7代表可以被取代的碳環(huán)基或可以被取代的雜環(huán)基；及每個虛線代表單鍵或雙鍵；(以后有時簡稱為化合物I)[2]上述[1]化合物或其鹽，其中R1，R2和R3分別為(1)氫，(2)可以被取代的烴基，(3)可以被取代的酰基，(4)碳原子中的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基，(5)下式基團-COOR21，其中R21是氫，可以被取代的烴基或可以被取代的雜環(huán)基，(6)下式基團-CO-NR15R16，其中R15是氫，可以被取代的烴基或C1 -10烷氧基；R16是氫或可以被取代的烴基；或R15和R16與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的環(huán)狀氨基，(7)氰基，(8)硝基，(9)下式基團-NR8R9，其中R8是(i)氫，(ii)可以被取代的烴基，(iii)可以被取代的?；?，(iv)下式基團-O-R13，其中R13是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20?；梢员蝗〈腃1-20烷基磺?；?，可以被取代的C6-14芳基磺?；蚩梢员蝗〈碾s環(huán)基，(v)可以被取代的雜環(huán)基，或(vi)下式基團-S(O)t-R12，其中t是0-2的整數(shù)，而R12是氫或可以被取代的C1-10烴基；R9是氫，可以被取代的烴基或可以被取代的?；换騌8和R9與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的環(huán)狀氨基，
(10)下式基團-O-R13，其中R13定義如上，或(11)下式基團-S(O)t-R14，其中t是0-2的整數(shù)，而R14是氫，可以被取代的烴基或可以被取代的雜環(huán)基；R4是(1)可以被取代的烴基，(2)可以被取代的?；?3)碳原子中的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基，(4)下式基團-COOR21，其中R21定義如上，(5)下式基團-CO-NR15R16，其中各符號定義如上，或(6)氰基；R5是(1)氫，(2)鹵素，(3)可以被取代的烴基，(4)可以被取代的?；?5)碳原子中的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基，(6)下式基團-COOR21，其中R21定義如上，(7)下式基團-CO-NR15R16，其中各符號定義如上，(8)氰基，或(9)下式基團-O-R13，其中R13定義如上；R6是(1)氫，(2)可以被取代的烴基，(3)可以被取代的?；?，(4)碳原子中的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基，(5)下式基團-COOR21，其中R21定義如上，(6)下式基團-CO-NR15R16，其中各符號定義如上，或(7)氰基；R7是(i)可以被1-6個下列取代基取代的C6-10芳基或C3-7環(huán)烷基(1)可以被1-3個鹵素取代的C1-15烷基，(2)C3-10環(huán)烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)C2-10炔基，(5)C3-10環(huán)烯基，(6)C6-10芳基，(7)C7-20芳烷基，(8)硝基，(9)羥基，(10)巰基，(11)氧代，(12)硫代，(13)氰基，(14)氨基甲?；?，(15)羧基，(16)C1-6烷氧基-羰基，(17)磺基，(18)鹵素，(19)C1-6烷氧基，(20)C6-10芳氧基，(21)C1-6烷酰氧基，(22)C1-6烷硫基，(23)C6-10芳硫基，(24)C1-6烷基亞磺?；?25)C6-10芳基亞磺?；?，(26)C1-6烷基磺酰基，(27)C6-10芳基磺酰基，(28)氨基，
(29)C1-6烷酰基氨基，(30)一-或二-C1-4烷基氨基，(31)C3-8環(huán)烷基氨基，(32)C6-10芳基氨基，(33)C1-6烷酰基，(34)C6-10芳基-羰基，及(35)5-6員雜環(huán)基，或(ii)可以被取代的雜環(huán)基，其中，“烴基”是C1-20烴基，選自C1-15烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-10環(huán)烯基，C6-14芳基和C7-20芳烷基；“C1-10烴基”是C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-10環(huán)烯基，C6-10芳基或苯基-C1-4烷基；“?；焙汀癈1-20酰基”各為甲?；珻1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳基-羰基，C6-14芳氧基-羰基，C6-14芳基-C1-6烷基-羰基，C6-14芳基-C1-6烷氧基-羰基，C2-4鏈烯基-羰基，C3-6環(huán)烷基-羰基或三環(huán)橋連C9-10烴基-羰基；“雜環(huán)基”是(1)除碳原子之外含有1-4個選自氧原子，硫原子和氮原子的雜原子的5-8員雜環(huán)基，(2)由2或3個相同或不同的上述(1)中的雜環(huán)基稠合而成的二-或三-環(huán)稠合雜環(huán)基，或(3)由上述(1)中的雜環(huán)基與1或2個苯環(huán)稠合而成的二-或三-環(huán)稠合雜環(huán)基；“環(huán)狀氨基”是除碳原子和一個氮原子之外任選含有1-3個氧原子，硫原子和氮原子的雜原子的5-7員環(huán)狀氨基；“可以被取代的烴基”，“可以被取代的C1-10烴基”，“可以被取代的?；保翱梢员蝗〈腃1-20?；?，“可以被取代的C1-20烷基磺?；被颉翱梢员蝗〈腃6-14芳基磺?；敝械摹叭〈边x自1-6個下列基團(1)鹵素，(2)硝基，(3)亞硝基，(4)氰基，(5)(i)可以被1-3個下列取代基取代的C1-6烷基羥基，C1-6烷氧基，C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，羥基-C1-3烷氧基，C1-6烷基-羰基，羧基，氨基甲?；?，C1-6烷基-氨基甲酰基，5-8員雜環(huán)基和鹵素，(ii)C1-4烷?；駽2-4鏈烯酰基，(iii)可以被1-3下列取代基取代的C6-14芳基-C1-6烷基鹵素，C1-3烷氧基和C1-4烷基，(iv)可以被1-3個鹵素取代的C6-14芳基，(v)C2-6鏈烯基，(vi)C3-7環(huán)烷基，(vii)C1-3烷氧基-羰基，(viii)一-或二-C1-6烷基氨基，(ix)C2-6鏈烯基氨基，(x)C1-3烷氧基-羰基，(xi)甲酰基或C1-6烷基-羰基，或(xii)可以被C3-6環(huán)烷氧基-羰基取代的羥基，(6)式-S(O)t-R17基團，其中t是整數(shù)0-2，R17是(i)氫，或(ii)可以被1-3個下列取代基取代的C1-6烷基，C6-14芳基或C7-20芳烷基鹵素，硝基，氰基，羥基，氧代，硫代，羧基，氰基-C6-14芳基和鹵代-C6-14芳基，(7)式-NR18R19基團，其中R18和R19各是氫，C1-6烷基，C1-6烷基氨基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯基，C3-7環(huán)烷基，苯基，苯基-C1-6烷基，C1-6烷?；?，C3-6鏈烯?；珻4-7環(huán)烷基-羰基，苯基-C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，苯基-C1-6烷氧基-羰基或5-8員雜環(huán)基，(8)式-CO-R20基團，其中R20是(i)氫，(ii)羥基，(iii)C1-10烷基，(iv)可以被C6-14芳基取代的C1-6烷氧基，其中芳基可以被1-3個選自鹵素和硝基的取代基取代，(v)C3-6環(huán)烷基，(vi)C6-14芳基，(vii)C6-14芳氧基，(viii)C7-20芳烷基，(ix)式-NR10R11基團，其中R10是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20酰基，式-O-R13基團，其中R13定義如上，可以被取代的雜環(huán)基，或式-S(O)t-R12基團，其中各符號定義如上；及R11是氫或C1-10烴基；或者，R10和R11與相鄰的氮原子一起形成一個可以被取代的環(huán)狀氨基，或(x)5-8員雜環(huán)基，(9)可以被1-3個下列取代基取代的5-8員雜環(huán)基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(10)磺基，(11)可以被1-3個下列取代基取代的C6-14芳基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(12)可以被1-3個下列取代基取代的C3-7環(huán)烷基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(13)C1-6亞烷基二氧基，(14)氧代，(15)硫代，(16)可以被1-3個下列取代基取代的C2-4炔基羥基，氨基，一
-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(17)可以被1-3個下列取代基取代的C3-10環(huán)烷基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(18)可以被1-3個下列取代基取代的C2-10鏈烯基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(19)可以被1-3個下列取代基取代的C7-20芳烷基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(20)脒基，及(21)疊氮基；“可以被取代的雜環(huán)基”或“其碳原子上的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基”的“取代基”選自1-6個下列基團(1)C1-6烷基，(2)C2-6鏈烯基，(3)C2-6炔基，(4)C3-6環(huán)烷基，(5)C5-7環(huán)烯基，(6)C6-10芳基-C1-5烷基，(7)C6-14芳基，(8)C1-6烷氧基，(9)C6-14芳氧基，(10)C1-6烷?；?，(11)C6-14芳基-羰基，(12)C1-6烷酰氧基，(13)C6-14芳基-羰氧基，(14)羧基，(15)C1-6烷氧基-羰基，(16)氨基甲酰基，(17)N-一-C1-4烷基氨基甲?；?，(18)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基，
(19)3-6員環(huán)狀氨基羰基，(20)鹵素，(21)一-，二-或三-鹵代-C1-4烷基，(22)氧代，(23)脒基，(24)亞氨基，(25)氨基，(26)一-或二-C1-4烷基氨基，(27)3-6員環(huán)狀氨基，(28)C1-6烷?；被?29)苯甲酰氨基，(30)氨基甲酰基氨基，(31)N-C1-4烷基氨基甲酰基氨基，(32)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基氨基，(33)C1-3亞烷基二氧基，(34)-B(OH)2，(35)羥基，(36)環(huán)氧基，(37)硝基，(38)氰基，(39)巰基，(40)磺基，(41)亞磺基，(42)膦酰基，(43)氨磺酰基，(44)C1-6烷基氨磺?；?，(45)二-C1-6烷基氨磺?；?46)C1-6烷硫基，(47)苯硫基，
(48)C1-6烷基亞磺?；?，(49)苯基亞磺?；?50)C1-6烷基磺?；?，及(51)苯基磺?；?；及“可以被取代的環(huán)狀氨基”的“取代基”選自1-3個下列基團C1-6烷基，C6-14芳基，苯基-C1-4烷基，二苯甲基，C1-6烷基-羰基，C6-14芳基-羰基和C1-6烷氧基-羰基；[3]上述[1]化合物或其鹽，其中A是氮原子；[4]上述[1]化合物或其鹽，其中B是氮原子；[5]上述[1]化合物或其鹽，其中D是氮原子；[6]上述[1]化合物或其鹽，其中m是1；[7]上述[1]化合物或其鹽，其中R1是(1)可以被取代的C1-15烷基，(2)可以被取代的C3-10環(huán)烷基，(3)可以被取代的C2-10鏈烯基，(4)可以被取代的C2-10炔基，(5)可以被取代的C3-10環(huán)烯基，(6)可以被取代的C6-14芳基，(7)可以被取代的C7-20芳烷基，(8)可以被取代的C1-20?；?，(9)硝基，(10)式-NR10R11基團，其中R10是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20酰基，可以被取代的羥基，可以被取代的雜環(huán)基或式-S(O)t-R12基團，其中t是整數(shù)0-2，及R12是氫或可以被取代的C1-10烴基；R11是氫或C1-10烴基；或者，R10和R11與相鄰的氮原子一起形成一個可以被取代的環(huán)狀氨基，或(11)式-O-R13基團，其中R13是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20?；?，可以被取代的C1-20烷基磺?；梢员蝗〈腃6-14芳基磺?；?，或可以被取代的雜環(huán)基；及R2和R3各為氫； 上述[1]化合物或其鹽，其中R2和R3各為氫；[9]上述[8]化合物或其鹽，其中R1的位置為對位；[10]上述[1]化合物或其鹽，其中R1是(1)可以被下列基團取代的氨基(i)可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氨基甲?；?，或(ii)C1-6烷基-羰基，或(2)可以被C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷氧基；[11]上述[1]化合物或其鹽，其中R4是可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10環(huán)烯基，可以被取代的C6-14芳基，或可以被取代的C7-20芳烷基；[12]上述[1]化合物或其鹽，其中R4是可以被取代的C1-6烷基；[13]上述[1]化合物或其鹽，其中R4是可以被鹵素，可以被取代的羥基或可以被取代的氨基取代的C1-6烷基；[14]上述[1]化合物或其鹽，其中R4是式-(CH2)n-NR10R11基團，其中n是整數(shù)1-3；R10是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1 -20?；梢员蝗〈牧u基，可以被取代的雜環(huán)基或式-S(O)t-R12基團，其中t是整數(shù)0-2，及R12是氫或可以被取代的C1-10烴基；R11是氫或C1-10烴基；或者，R10和R11與相鄰的氮原子一起形成一個可以被取代的環(huán)狀氨基；[15]上述[1]化合物或其鹽，其中R4是N-C1-6烷基-N-芐基氨基甲基；[16]上述[1]化合物或其鹽，其中R5是氫，鹵素，可以被取代的C1 -15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10環(huán)烯基，可以被取代的C6-14芳基，可以被取代的C7-20芳烷基，可以被取代的C1-20?；?，可以被酯化或酰胺化的羧基，或式-O-R13基團，其中R13是氫，可以被取代的C1 -15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10環(huán)烯基，可以被取代的C6-14芳基，可以被取代的C7-20芳烷基，可以被取代的C1-20?；梢员蝗〈腃1-20烷基磺?；梢员蝗〈腃6-14芳基磺?；蚩梢员蝗〈碾s環(huán)基；[17]上述[1]化合物或其鹽，其中R5是(1)C1-6烷氧基-羰基，(2)可以被鹵素或C1-6烷氧基取代的C6-10芳基，或(3)苯基-C1-3烷基；[18]上述[1]化合物或其鹽，其中R6是氫，可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10環(huán)烯基，可以被取代的C6-14芳基或可以被取代的C7-20芳烷基；[19]上述[1]化合物或其鹽，其中R6是氫或可以被取代的C1-6烷基；[20]上述[1]化合物或其鹽，其中R7是可以被取代的C6-14芳基；[21]上述[1]化合物或其鹽，其中R7是可以被鹵素取代的苯基；[22]上述[1]化合物或其鹽，其中A和D之一代表氮原子，另一個代表碳原子，或二者均代表氮原子；B代表氮原子或碳原子；m代表整數(shù)0-3；R1，R2和R3分別代表(i)氫，或(ii)通過碳原子，氮原子，氧原子或硫原子連接的基團；R4代表通過碳原子連接的基團；R5代表氫或通過碳原子或氧原子連接的基團；R6代表氫或通過碳原子連接的基團；R7代表可以被取代的碳環(huán)或可以被取代的雜環(huán)；及每個虛線代表一個單鍵或一個雙鍵；[23]上述[1]化合物或其鹽，由式(e)表示，

其中各符號定義如上；[24]上述[23]化合物或其鹽，其中R4是式-(CH2)n-NR10R11基團，其中n是整數(shù)1-3；R10是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1 -20?；?，可以被取代的羥基，可以被取代的雜環(huán)基或式-S(O)t-R12基團，其中t是整數(shù)0-2，及R12是氫或可以被取代的C1-10烴基；及R11是氫，可以被取代的C1-10烴基或C1-20?；换蛘?，R10和R11與相鄰的氮原子一起形成一個可以被取代的環(huán)狀氨基；[25]上述[1]化合物或其鹽，由下式表示，

其中各符號定義如上；[26]上述[25]化合物或其鹽，其中R1是(1)可以被下列基團取代的氨基
(i)可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氨基甲酰基，或(ii)C1-6烷基-羰基，或(2)可以被C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷氧基；R4是N-C1-6烷基-N-芐基氨基甲基；R5是(1)C1-6烷氧基-羰基，(2)可以被鹵素或C1-6烷氧基取代的C6-10芳基，或(3)苯基-C1-3烷基；及R6是氫；[27]上述[25]化合物或其鹽，其中R1是(1)硝基，(2)可以被1-2個下列基團取代的氨基(i)可以被羥基取代的C1-6烷基，(ii)可以被羥基，鹵素或噻吩基取代的C1-6烷基-羰基，(iii)可以被C1-6烷基，C1-6烷氧基或鹵素取代的C6-10芳基-羰基，(iv)C3-6環(huán)烷基-羰基，(v)C2-4鏈烯基-羰基，(vi)C1-6烷氧基-羰基，(vii)C1-6烷基氨基-羰基，(viii)C1-6烷氧基氨基-羰基，(ix)苯基氨基羰基，(x)可以被1-2個下列取代基取代的異噁唑基羰基，噻吩基羰基，噻唑基羰基，吡唑基羰基或呋喃基羰基C1-6烷基，硝基和C1-6烷氧基，(xi)吡啶基羰基，(xii)C1-6烷基磺?；?，(xiii)噻吩基磺?；?，及(xiv)可以被C1-6烷基取代的苯基磺?；?，
(3)吡咯基，或(4)可以被C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基或C1-6烷基-羰基取代的羥基；R4是可以被1-2個下列取代基取代的C1-6烷基(1)鹵素，(2)羥基，及(3)可以被1-2個下列取代基取代的氨基C1-6烷基，苯基-C1-3烷基和二-C1-6烷基氨基-C1-3烷基；R5是(1)鹵素，(2)可以被鹵素或C1-6烷基取代的苯基，或(3)可以被下列取代基取代的羰基(i)C1-6烷基，(ii)被C1-6烷基和C1-6烷氧基取代的氨基，或(iii)C1-6烷氧基；及R6是氫或C1-3烷基；[28]8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-[4-(乙氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-[4-(甲氧基氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸異丙酯，8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-[4-(乙氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸異丙酯，或它們的鹽；[29]制備上述[23]化合物或其鹽的方法，包括將式(iv)化合物或其鹽

其中各符號定義如上，與式X2-(CH2)m-R7化合物或其鹽反應(yīng)，其中X2是離去基團，其他符號定義如上；[30]含有上述[1]化合物或其鹽的藥物組合物；[31]上述[30]的組合物是促性腺素釋放激素拮抗劑；[32]上述[30]的組合物用于預(yù)防和/或治療性激素依賴性疾??；[33]上述[30]的組合物用于預(yù)防和/或治療性激素依賴性癌癥；[34]上述[30]的組合物用于預(yù)防和/或治療前列腺癌，子宮癌或乳腺癌；[35]上述[30]的組合物用于預(yù)防和/或治療前列腺肥大，子宮內(nèi)膜異位，子宮肌瘤或青春期早熟；[36]上述[30]的組合物是妊娠調(diào)節(jié)劑；[37]上述[30]的組合物是月經(jīng)周期調(diào)節(jié)劑；[38]對需要治療的哺乳動物之促性腺素釋放激素進行拮抗的方法，包括給所說哺乳動物服用有效量的上述[1]化合物或其鹽以及可藥用賦形劑，載體或稀釋劑；[39]上述[1]化合物或其鹽在制備拮抗促性腺素釋放激素的藥物組合物中的用途；等等。
在上述結(jié)構(gòu)式中，通過碳原子相連的基團包括(1)可以被取代的烴基，(2)可以被取代的?；?3)其碳原子中的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基，(4)可以被酯化或酰胺化的羧基，或(5)氰基。
在上述結(jié)構(gòu)式中，通過氮原子相連的基團包括
(1)硝基，或(2)式-NR8R9基團，其中R8代表氫，可以被取代的烴基，可以被取代的酰基，可以被取代的羥基，可以被取代的雜環(huán)基，或式-S(0)t-R12基團，其中t代表整數(shù)0-2，而R12代表氫或可以被取代的C1-10烴基；R9代表氫，可以被取代的烴基或可以被取代的?；?；或R8和R9與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的環(huán)狀氨基。
在上述結(jié)構(gòu)式中，通過氧原子相連的基團包括可以被取代的羥基?？梢员蝗〈牧u基由結(jié)構(gòu)式-O-R13表示，其中R13代表氫或可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20?；梢员蝗〈腃1-20烷基磺?；?，可以被取代的C6-14芳基磺?；蚩梢员蝗〈碾s環(huán)基。
在上述結(jié)構(gòu)式中，通過硫原子相連的基團是式-S(O)t-R14基團，其中t代表整數(shù)0-2，而R14代表氫，可以被取代的烴基或可以被取代的雜環(huán)基。
上述可以被酯化的羧基是式-COOR21基團，其中R21代表氫或可以被取代的烴基。
上述可以被酰胺化的羧基是式-CO-NR15R16基團，其中R15代表氫，可以被取代的烴基或烷氧基；R16代表氫或可以被取代的烴基；或R15和R16與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的環(huán)狀氨基。可以被酰胺化的羧基優(yōu)選式-CONH2代表的基團和一-或二-C1-15烷基氨基甲?；鼉?yōu)選一-或二-C1-10烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；一被柞；?，己基氨基甲酰基，二甲基氨基甲?；谆一被柞；?。
上述可以被取代的烴基優(yōu)選C1-20烴基，更優(yōu)選C1-10烴基。C1-20烴基的實例有(1)C1-15烷基(例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基等)，優(yōu)選C1-10烷基，更優(yōu)選C1-6烷基，(2)C3-10環(huán)烷基(例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基等)，優(yōu)選C3-6環(huán)烷基，(3)C2-10鏈烯基(例如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，丁二烯基，2-甲基烯丙基，己三烯基，3-辛烯基等)，優(yōu)選C2-6鏈烯基，(4)C2-10炔基(例如乙炔基，2-丙炔基，異丙炔基，丁炔基，叔丁炔基，3-己炔基等)，優(yōu)選C2-6炔基，(5)C3-10環(huán)烯基(例如環(huán)丙烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基等)，優(yōu)選C3-6環(huán)烯基，(6)C6-14芳基(例如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基(acenaphthyl)，蒽基(anthracenyl)等)，優(yōu)選苯基和萘基，及(7)C7-20芳烷基(例如C6-14芳基-C1-6烷基，如芐基，苯乙基和二苯甲基)，優(yōu)選苯基-C1-6烷基，如芐基和苯乙基。
這些烴基可以在任何可能的位置有1-6個，優(yōu)選1-5個，更優(yōu)選1-3個取代基。這些取代基包括，例如(1)鹵素，(2)硝基，(3)亞硝基，(4)氰基，(5)可以被取代的羥基，例如可以被下列基團取代的羥基(i)C1-6烷基[可以被1-3個下列取代基取代的C1-6烷基羥基，C1-6烷氧基，C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，羥基-C1-3烷氧基，C1-6烷基-羰基，羧基，氨基甲?；?，C1-6烷基-氨基甲?；?，5-8員雜環(huán)基(與下述“除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的5-8員雜環(huán)基”相同)，及鹵素等]，(ii)C1-4?；?例如C1-4烷酰基，C2-4鏈烯?；?，(iii)C7-20芳烷基(C7-20芳烷基是C6-14芳基-C1-6烷基，并且可以被1-3個，優(yōu)選1個鹵素，C1-3烷氧基或C1-4烷基取代)，(iv)C6-14芳基(C6-14芳基可以被1-3個，優(yōu)選1個鹵素取代)，
(v)C2-6鏈烯基，(vi)C3-7環(huán)烷基，(vii)C1-3烷氧羰基，(viii)一-或二-C1-6烷基氨基，(ix)C2-6鏈烯基氨基，(x)C1-3烷氧羰基，(xi)C1-6烷基羰基，或(xii)C3-6環(huán)烷氧基-羰基，(6)式-S(O)t-R17基團，其中t代表整數(shù)0-2，而R17代表氫或可以在任何可能的位置被1-3個，優(yōu)選1個取代基取代的烴基(例如鹵素，硝基，氰基，羥基，氧代，硫代，羧基，氰基-C6-14芳基，鹵代-C6-14芳基)；該烴基優(yōu)選C1-20烴基，更優(yōu)選C1-6烷基，C6-14芳基或C7-20芳烷基，(7)可以被取代的氨基，例如式-NR18R19基團，其中R18和R19各代表氫，C1-6烷基，C1-6烷基氨基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯基，C3 -7環(huán)烷基，苯基，苯基-C1-6烷基，C1-6烷?；珻3-6鏈烯?；?，C4-7環(huán)烷基-羰基，苯基-C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，苯基-C1 -6烷氧基-羰基，或5-8員雜環(huán)基(與下述“除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的5-8員雜環(huán)基”相同)，(8)式-CO-R20基團，其中R20代表(i)氫，(ii)羥基，(iii)C1-10烷基，(iv)C1-6烷氧基(該烷氧基可以被C6-14芳基取代，其中芳基可以在任何可能的位置被1-3個，優(yōu)選1個鹵素或硝基取代)，(v)C3-6環(huán)烷基，(vi)C6-14芳基，(vii)C6-14芳氧基，(viii)C7-20芳烷基，
(ix)式-NR10R11基團，其中R10和R11定義如上，或(x)5-8員雜環(huán)基(與上述“除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的5-8員雜環(huán)基”相同)(例如優(yōu)選C1-6烷?；?，C3-6鏈烯?；珻1-6烷氧基-羰基等)，(9)含有1-4個選自氮原子，氧原子和硫原子等雜原子的5-8員雜環(huán)基，(10)磺基，(11)C6-14芳基，(12)C3-7環(huán)烷基，(13)C1-6亞烷基二氧基(例如亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，亞丙基二氧基，2，2-二亞甲基二氧基)，(14)氧代，(15)硫代，(16)C2-4炔基，(17)C3-10環(huán)烷基，(18)C2-10鏈烯基(優(yōu)選C2-6鏈烯基)，(19)C7-20芳烷基(C6-14芳基-C1-6烷基)，(20)脒基，及(21)疊氮基。
在上述有取代基的烴基上的取代基中，(9)含有1-4個選自氮原子，氧原子和硫原子等雜原子的5-8員雜環(huán)基，(11)C6-14芳基，(12)C3-7環(huán)烷基，(16)C2-4炔基，(17)C3-10環(huán)烷基，(18)C2-10鏈烯基，(19)C7-20芳烷基等可以進一步在任何位置有1-4個，優(yōu)選1-3個取代基。這些可以進一步含有的取代基包括，例如，1-3個，優(yōu)選1-2個下列取代基(1)羥基，(2)氨基，(3)一-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基)，
(4)C1-4烷氧基，(5)鹵素，(6)硝基，及(7)C1-6烷基等。
如果烴基是環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基或芳烷基，則它可以被1-3個C1-6烷基取代。這些C1-6烷基可以被1-3個下列取代基進一步取代羥基，氧代，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素和氨基甲?；取?br> 這些被取代的C1-6烷基的實例有甲?；?甲基被氧取代)，羧基(甲基被氧和羥基取代)，C1-6烷氧基羰基(甲基被氧和烷氧基取代)(例如甲氧羰基，乙氧羰基和叔丁氧羰基)，羥基-C1-6烷基(例如羥甲基，羥乙基，羥丁基，羥丙基)，及C1-3烷氧基-C1-6烷基(例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基丁基，丙氧基甲基，丙氧基己基)等。
雖然這些取代基的數(shù)目范圍是1-6個，但優(yōu)選1-5個，更優(yōu)選1-3，最優(yōu)選1-2個。這些取代基可以進一步包含的取代基的數(shù)目優(yōu)選為1-4個，更優(yōu)選1-3個，最優(yōu)選1-2個。
上述可以被取代的?；?，例如通過碳原子，R8和R9連接的?；?，例如C1-20酰基，如甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，叔丁基羰基)，C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基，萘甲?；?，C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，C7-15芳烷基-羰基(例如C6-14芳基-C1-6烷基-羰基，如芐基羰基)，C7-19芳烷氧基-羰基(例如C6-14芳基-C1-6烷氧基-羰基，如芐氧基羰基)，C2-4鏈烯基-羰基(例如2-丙烯基羰基)，三環(huán)C9-10橋連烴-羰基(例如金剛烷基羰基)等。
可以被取代的?；械娜〈膶嵗c上述可以被取代的烴基中例舉的取代基相同。
在上述結(jié)構(gòu)式中，雜環(huán)基或可以被取代的雜環(huán)基中的雜環(huán)基包括，例如除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的5-8員雜環(huán)基，2或3個相同或不同的這樣的雜環(huán)基稠合后形成的雙環(huán)或三環(huán)稠合雜環(huán)基，這樣的雜環(huán)基與1或2個苯環(huán)稠合后形成的雙環(huán)或三環(huán)稠合雜環(huán)基。
雜環(huán)基的實例包括，例如(1)除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的5員雜環(huán)基，如噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯啉基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，咪唑啉基，異噁唑基，異噻唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，4-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，三嗪基，三唑烷基和1H-或2H-四唑基；和(2)除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的6員雜環(huán)基，如吡啶基，嘧啶基，硫代噁啉基，嗎啉基，三嗪基，吡咯烷基，哌啶基，吡喃基，硫代吡喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，哌嗪基，三嗪基，噁三嗪基，噠嗪基和吡嗪基。
(3)雙環(huán)或三環(huán)稠合雜環(huán)基包括除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的雙環(huán)或三環(huán)稠合雜環(huán)基，如苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，四唑并[1，5-b]噠嗪基，三唑并[4，5-b]噠嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，2，3-二氮雜萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，中氮茚基，吲哚基，喹嗪基，1，8-萘烷基(naphthylidinyl)，嘌呤基，蝶啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并二氫吡喃基，苯并噁嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。
可以被取代的雜環(huán)基的取代基的實例包括，例如(1)C1-6烷基，(2)C2-6鏈烯基，(3)C2-6炔基，(4)C3-6環(huán)烷基，(5)C5-7環(huán)烯基，(6)C7-11芳烷基(C6-10芳基-C1-5烷基，如芐基和苯乙基，優(yōu)選芐基)，(7)C6-14芳基(苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基(acenaphtyl)，蒽基(anthracenyl)等，優(yōu)選苯基)，(8)C1-6烷氧基，(9)C6-14芳氧基(例如苯氧基)，(10)C1-6烷?；?例如甲酰基，乙?；；?，正丁酰基，異丁酰基)，(11)C6-14芳基羰基(例如苯甲?；?，(12)C1-6烷酰氧基(例如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，異丁酰氧基)，(13)C6-14芳基-羰氧基(例如苯甲酰氧基)，(14)羧基，(15)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基)，(16)氨基甲酰基，(17)N-一-C1-4烷基氨基甲?；?例如N-甲基氨基甲?；?，N-乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲?；?，N-異丙基氨基甲?；?，N-丁基氨基甲?；?，(18)N，N-二-C1-4烷基氨基甲?；?例如N，N-二甲基氨基甲?；?，N，N-二乙基氨基甲?；?，N，N-二丙基氨基甲?；琋，N-二丁基氨基甲?；?，(19)3-6員環(huán)狀氨基羰基(例如1-吖丙啶基羰基，1-氮雜環(huán)丁烷基羰基，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，N-甲基哌嗪基羰基，嗎啉代羰基)，(20)鹵素，(21)一-，二-或三-鹵代-C1-4烷基(例如氯甲基，二氯甲基，三氟甲基，三氟乙基)，(22)氧代，(23)脒基，
(24)亞氨基，(25)氨基，(26)一-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二異丙氨基，二丁氨基)，(27)除含有碳原子和一個氮原子外還含有1-3個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的3-6員環(huán)狀氨基(例如吖丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶子基，嗎啉代，二氫吡啶基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基)，(28)C1-6烷酰基氨基(例如甲酰氨基，乙酰氨基，三氟乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基)，(29)苯甲酰氨基，(30)氨基甲?；被?31)N-C1-4烷基氨基甲?；被?例如N-甲基氨基甲?；被琋-乙基氨基甲?；被琋-丙基氨基甲?；被琋-異丙基氨基甲?；被琋-丁基氨基甲?；被?，(32)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基氨基(例如N，N-二甲基氨基甲酰基氨基，N，N-二乙基氨基甲?；被琋，N-二丙基氨基甲酰基氨基，N，N-二丁基氨基甲?；被?，(33)C1-3亞烷基二氧基(例如亞甲基二氧基，亞乙基二氧基)，(34)-B(OH)2，(35)羥基，(36)環(huán)氧(-O-)，(37)硝基，(38)氰基，(39)巰基，(40)磺基，(41)亞磺基，(42)膦?；?
(43)氨磺?；?，(44)C1-6烷基氨磺酰基(例如N-甲基氨磺?；琋-乙基氨磺?；琋-丙基氨磺?；琋-異丙基氨磺?；?，N-丁基氨磺酰基)，(45)二-C1-6烷基氨磺?；?例如N，N-二甲基氨磺?；琋，N-二乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺?；?，N，N-二丁基氨磺?；?，(46)C1-6烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基)，(47)苯硫基，(48)C1-6烷基亞磺酰基(例如甲基亞磺?；一鶃喕酋；鶃喕酋；』鶃喕酋；?，(49)苯基亞磺酰基，(50)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺?；一酋；酋；?，丁基磺?；?，及(51)苯基磺?；?。
可以取代雜環(huán)基的取代基數(shù)目為1-6個，優(yōu)選1-3個，更優(yōu)選1-2個。
其碳原子中的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基的實例有除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的5-8員雜環(huán)基，2或3個相同或不同的這樣的雜環(huán)基稠合后形成的雙環(huán)或三環(huán)稠合雜環(huán)基，和這樣的雜環(huán)基與1或2個苯環(huán)稠合后形成的雙環(huán)或三環(huán)稠合雜環(huán)基，這樣稠合的雜環(huán)基在其組分碳原子上有一個鍵。
在碳原子上有一個鍵的雜環(huán)基的實例包括，例如(1)除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的5員雜環(huán)基，如噻吩基(例如2-或3-噻吩基)，呋喃基(例如2-或3-呋喃基)，吡咯基(例如2-或3-吡咯基)，噁唑基(例如2-，4-或5-噁唑基)，噻唑基(例如2-，4-或5-噻唑基)，吡唑基(例如3-，4-或5-吡唑基)，吡咯烷基(例如2-或3-吡咯烷基)，咪唑基(例如2-，4-或5-咪唑基)，咪唑啉基(例如2-咪唑啉基，2-咪唑烷基)，異噁唑基(例如3-，4-或5-異噁唑基)，異噻唑基(例如3-，4-或5-異噻唑基)，噁二唑基[例如3-或5-(1，2，4-噁二唑基)，2-，5-或6-(1，3，4-噁二唑基)]，噻二唑基[例如3-或5-(1，2，4-噻二唑基)，2-或5-(1，3，4-噻二唑基)，4-或5-(1，2，3-噻二唑基)，3-或4-(1，2，5-噻二唑基)]，及三唑基[例如2-或5-(1，2，3-三唑基)，3-或5-(1，2，4-三唑基)]，四唑基[例如5-(1H-或2H-四唑基)]；(2)除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的6員雜環(huán)基，如吡啶基(例如2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基(例如2-，4-或5-嘧啶基)，硫代嗎啉基(例如2-或3-硫代嗎啉基)，嗎啉基(例如2-或3-嗎啉基)，三嗪基(例如3-或6-三嗪基)，哌啶基(例如2-，3-或4-哌啶基)，吡喃基(例如2-或3-吡喃基)，硫代吡喃基(例如2-或3-硫代吡喃基)，噁嗪基[例如2-或3-(1，4-噁嗪基)]，噻嗪基[例如2-或3-(1，4-噻嗪基)，1-或4-(1，3-噻嗪基)]，哌嗪基(例如2-或3-哌嗪基)，三嗪基(例如3-或6-三嗪基)，及噠嗪基(例如3-或4-噠嗪基)；及(3)除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子并在其組分碳原子上有一個鍵的雙環(huán)或三環(huán)稠合的雜環(huán)基，如苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，四唑并[1，5-b]噠嗪基，三唑并[4，5-b]噠嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，2，3-二氮雜萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，中氮茚基，吲哚基，喹嗪基，1，8-萘烷基，嘌呤基，蝶啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并二氫吡喃基，苯并噁嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。
其碳原子中的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基中的取代基與上述可以被取代的雜環(huán)基中所例舉的取代基相同。
環(huán)狀氨基和上述可以被取代的環(huán)狀氨基中的環(huán)狀氨基的實例有5-7員含氮環(huán)基，它另外還可以含有選自氧原子，硫原子和氮原子的雜原子。這種基團的實例包括，例如吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1，2，3-三嗪基，1，2，3-三唑烷基，1，2，3-三唑基，1，2，3，4-四唑基，哌啶基，哌嗪基，吖庚因基，六亞甲基亞氨基，噁唑烷并，嗎啉代，噻唑烷并和硫代嗎啉代。優(yōu)選5-6員環(huán)氨基，例如吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代和硫代嗎啉代。
環(huán)氨基可以在任何位置有1-3個取代基，其取代基包括，例如(1)C1-6烷基，(2)C6-14芳基，(3)C7-10芳烷基(苯基-C1-4烷基)，(4)二苯甲基，(5)C1-6烷基-羰基，(6)C6-14芳基-羰基，(7)C1-6烷氧基-羰基等。優(yōu)選C1-6烷基，更優(yōu)選C1-3烷基。
可以被取代的碳環(huán)基團中的碳環(huán)基團的實例是可以被稠合的3-7員碳環(huán)，如C6-10芳基(例如苯基，萘基)，C3-7環(huán)烷基(例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基)和C3-7環(huán)烯基(例如環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基)。
這種碳環(huán)基團可以在任何位置有1-6個，優(yōu)選1-3個，更優(yōu)選1-2個取代基。這些取代基包括，例如(1)可以被1-3個，優(yōu)選1-2個鹵素取代的C1-15烷基，優(yōu)選被鹵素取代的C1-6烷基，(2)C3-10環(huán)烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)C2-10炔基，(5)C3-10環(huán)烯基，(6)C6-10芳基，(7)C7-20芳烷基，(8)硝基，(9)羥基，
(10)巰基，(11)氧代，(12)硫代，(13)氰基，(14)氨基甲酰基，(15)羧基，(16)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基)，(17)磺基，(18)鹵素，(19)C1-6烷氧基，(20)C6-10芳氧基(例如苯氧基)，(21)C1-6酰氧基(例如C1-6烷酰氧基，如乙酰氧基和丙酰氧基)，(22)C1-6烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，叔丁硫基)，(23)C6-10芳硫基(例如苯硫基)，(24)C1-6烷基亞磺酰基(例如甲基亞磺?；?，乙基亞磺?；?，(25)C6-10芳基亞磺?；?例如苯基亞磺?；?，(26)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺?；一酋；?，(27)C6-10芳基磺?；?例如苯基磺酰基)，(28)氨基，(29)C1-6?；被?例如C1-6烷?；被?，如乙酰氨基和丙酰氨基)，(30)一-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基，正丙氨基，異丙氨基，正丁氨基，二甲氨基，二乙氨基)，(31)C3-8環(huán)烷基氨基(例如環(huán)丙氨基，環(huán)丁氨基，環(huán)戊氨基，環(huán)己氨基)，(32)C6-10芳基氨基(例如苯氨基)，(33)C1-6烷?；?例如甲?；?，乙?；?，己?；?，(34)C6-10芳基-羰基(例如苯甲酰基)，及
(35)除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的5-6員雜環(huán)基[例如噻吩基(例如2-或3-噻吩基)，呋喃基(例如2-或3-呋喃基)，吡唑基(例如3-，4-或5-吡唑基)，噻唑基(例如2-，4-或5-噻唑基)，異噻唑基(例如3-，4-或5-異噻唑基)，噁唑基(例如2-，4-或5-噁唑基)，異噁唑基(例如3-，4-或5-異噁唑基)，咪唑基(例如2-，4-或5-咪唑基)，三唑基(例如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基)，四唑基(例如1H-或2H-四唑基)，吡啶基(例如2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基(例如2-，4-或5-嘧啶基)，噠嗪基(例如3-或4-噠嗪基)，喹啉基，異喹啉基，吲哚基等]，等等。
對R8和R10來說，可以被取代的羥基包括式-OR13基團，其中R13定義如上。
在上述結(jié)構(gòu)式中，R1，R2和R3各優(yōu)選為(i)氫，或(ii)通過碳原子，氮原子或氧原子連接的上述基團。在這種情況下，優(yōu)選的R1是可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10環(huán)烯基，可以被取代的C6-14芳基，可以被取代的C7-20芳烷基，可以被取代的C1-20酰基，硝基，式-NR10R11基團，其中R10是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20酰基，可以被取代的羥基，可以被取代的雜環(huán)基，或式S(O)t-R12基團，其中t是0-2的整數(shù)，而R12是氫，可以被取代的C1 -10烴基或雜環(huán)基；R11是氫或C1-10烴基；或R10和R11與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的環(huán)狀氨基，或式-O-R13基團，其中R13是氫或可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20酰基，可以被取代的C1-20烷基磺?；?，可以被取代的C6-14芳基磺?；?-8員雜環(huán)基(與上述“除碳原子外還含有1-4個選自氧原子，硫原子，氮原子等雜原子的5-8員雜環(huán)基”相同)，其中，R2和R3至少之一是氫，另一個是通過碳原子，氮原子或氧原子連接的上述基團，優(yōu)選R2和R3都是氫。
優(yōu)選的R1是可以被1-3個，優(yōu)選1個下列基團取代的C1-10烷基(優(yōu)選C1-6烷基)羥基，硝基，氨基，式-NR10R11基團，其中R10代表氫；R11代表可以被1-3個，優(yōu)選1個羥基取代的C1-6烷基-羰基，C1 -6烷基氨基-羰基或C6-14芳基氨基-羰基，或式-O-R13基團，其中R13是氫，可以被1-3個，優(yōu)選1個羥基取代的C1-10烷基，可以被C3-10環(huán)烷基或1-3個，優(yōu)選1個羥基取代的C1-6烷基-羰基，C1-6烷基磺?；駽6-10芳基磺?；?。
在上述結(jié)構(gòu)式中，R4優(yōu)選是(1)可以被取代的C1-20烴基，(2)可以被取代的C1-20酰基，(3)其碳原子中的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基，(4)可以被酯化或酰胺化的羧基，或(5)氰基。更優(yōu)選的R4是可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3- 10環(huán)烯基，可以被取代的C6-14芳基或可以被取代的C7-20芳烷基。更加優(yōu)選的是可以被取代的C1-6烷基，如可以被取代的氨基烷基。R4的優(yōu)選實例是式-(CH2)n-NR10R11基團，其中n是整數(shù)1-3；R10是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20?；?，可以被取代的羥基(上述式-O-R13基團)，可以被取代的雜環(huán)基，或式S(O)t-R12基團，其中t是0-2的整數(shù)；R12是氫或可以被取代的C1-10烴基；R11是氫或C1-10烴基；或R10或R11與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的環(huán)狀氨基。R4更優(yōu)選是鹵原子，可以被C1-20?；〈牧u基，或可以被氨基取代的C1-3烷基，該氨基可以被C1-10烷基和/或C6-14芳基-C1-10烷基取代。最優(yōu)選的R4是N-C1-6烷基-N-芐基氨基甲基。
在上述結(jié)構(gòu)式中，R5優(yōu)選氫或可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10環(huán)烯基，可以被取代的C6-14芳基，可以被取代的C7 -20芳烷基，可以被取代的C1-20?；?，可以被酯化或酰胺化的羧基，或式-O-R13基團，其中R13是氫，可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10環(huán)烯基，可以被取代的C6-14芳基，可以被取代的C7-20芳烷基，可以被取代的C1-20?；梢员蝗〈腃1-20烷基磺?；梢员蝗〈腃6-14芳基磺?；?，或可以被取代的雜環(huán)基。優(yōu)選的R5包括氫，可以被1-3個，優(yōu)選1個C6-14芳基或C1-6烷氧基取代的C1-15烷基，或C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，C6-14芳基-羰基(例如苯甲?；?，C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧羰基)，C7-15芳烷基-羰基(例如芐基羰基)，C7-19芳烷氧基-羰基(例如芐氧羰基)，N-C1-10烷基-N-(C1-10烷氧基)氨基-羰基(例如N-甲基-N-甲氧基氨基-羰基)，可以被1-3個，優(yōu)選1個羥基取代的C1-15烷氧基和C1-20芳基磺?；?。更優(yōu)選的是(1)C1-6烷氧基-羰基，(2)可以被鹵素或C1-6烷氧基取代的C6-10芳基，或(3)苯基-C1-3烷基。
在上述結(jié)構(gòu)式中，R6優(yōu)選氫，可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10環(huán)烯基，可以被取代的C6-14芳基或可以被取代的C7 -20芳烷基。更優(yōu)選R6是氫或C1-10烷基。更加優(yōu)選的R6是氫或C1 -6烷基。
在上述結(jié)構(gòu)式中，R7是可以被取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基，優(yōu)選可以被取代的C6-14芳基。更優(yōu)選R7是可以被1-3個，優(yōu)選1-2個鹵素或C1-6烷氧基取代的苯基。特別優(yōu)選R7是可以被1-2個鹵素取代的苯基。
在上面式(I)中，m是0-3，優(yōu)選0-2，更優(yōu)選0或1。
在上面結(jié)構(gòu)式中，n是整數(shù)1-3，優(yōu)選1或2，更優(yōu)選1。
在以上或以下的結(jié)構(gòu)式中，X，X1和X2分別代表離去基團(例如鹵原子，甲磺酰基，甲苯磺?；?，優(yōu)選鹵原子(例如氯，溴)。
在以下結(jié)構(gòu)式中，X3代表離去基團，例如N，N-二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基)，C1-10烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，C1-10酰基(例如C1-10烷?；?，如乙?；?，C1-10酰氧基(例如C1-10烷酰氧基，如乙酰氧基)，鹵原子(例如氯，溴)，甲磺?；?，甲苯磺?；取?yōu)選的X3是N，N-二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基)，C1-10烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)。
在上述式(I)中，A和D之一代表氮原子，另一個代表碳原子，或兩個都代表氮原子；B代表氮原子或碳原子。式(I)代表的化合物可由下列結(jié)構(gòu)式表示

其中各符號定義如上。優(yōu)選式(a)，(b)，(c)，(d)，(e)或(g)代表的化合物。
其中，優(yōu)選B是氮原子的式(I)化合物，更優(yōu)選式(c)或(e)代表的化合物，最優(yōu)選式(e)代表的化合物。
在化合物(I)中，優(yōu)選下式化合物或其鹽，

其中各符號定義如上。優(yōu)選其中R1是(1)可以被下列基團取代的氨基(i)可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氨基甲?；?，或(ii)C1-6烷基-羰基，或(2)可以被C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷氧基；R4是N-C1-6烷基-N-芐基氨基甲基；R5是(1)C1-6烷氧基-羰基，(2)可以被鹵素或C1-6烷氧基取代的C6-10芳基，或(3)苯基-C1-3烷基，及R6是氫的化合物。
另一個優(yōu)選實例是這樣的化合物或其鹽，其中R1是(1)硝基，(2)可以被1-2個下列取代基取代的氨基(i)可以被羥基取代的C1-6烷基，(ii)可以被羥基，鹵素或噻吩基取代的C1-6烷基-羰基，(iii)可以被C1-6烷基，C1-6烷氧基或鹵素取代的C6-10芳基-
羰基，(iv)C3-6環(huán)烷基-羰基，(v)C2-4鏈烯基-羰基，(vi)C1-6烷氧基-羰基，(vii)C1-6烷基氨基-羰基，(viii)C1-6烷氧基氨基-羰基，(ix)苯基氨基-羰基，(x)可以被1或2個選自C1-6烷基，硝基或C1-6烷氧基的取代基取代的異噁唑基羰基，噻吩基羰基，噻唑基羰基，吡唑基羰基或呋喃基羰基，(xi)吡啶基羰基，(xii)C1-6烷基磺?；?，(xiii)噻吩基磺?；?xiv)可以被C1-6烷基取代的苯基磺?；?，(3)吡咯基，或(4)可以被C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基或C1-6烷基-羰基取代的羥基；R4是可以被1或2個下列取代基取代的C1-6烷基(1)鹵素，(2)羥基，及(3)可以被1或2個C1-6烷基，苯基-C1-3烷基或二-C1-6烷基氨基-C1-3烷基取代的氨基；R5是(1)鹵素，(2)可以被鹵素或C1-6烷基取代的苯基，或(3)可以被1或2個選自下列基團的取代基取代的羰基(i)C1-6烷基，(ii)被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氨基，或(iii)C1-6烷氧基；及R6是氫或C1-3烷基。
至于化合物(I)，具體來說就是8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-[4-(乙氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-[4-(甲氧基氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸異丙酯，8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-[4-(乙氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸異丙酯，或它們的鹽。
本發(fā)明化合物可以用下述方法或與其類似的本身已知的方法，如在WO 95/28405中描述的方法，或它們的結(jié)合方法制備。制備方法1


其中各符號定義如上。
將2-氨基嘧啶衍生物(i)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如醚類如乙醚，二噁烷，二甲氧基乙烷和四氫呋喃，芳香烴類如苯和甲苯，酰胺類如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醇類如甲醇和乙醇，二氯甲烷，丙酮等)，然后加入1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的α-鹵代酮衍生物(ii)，然后在約0-40℃攪拌約1-4小時，得到環(huán)化衍生物(iii)。將(iii)一點一點地加到適當(dāng)溶劑(例如乙酸)中，然后加入適當(dāng)金屬(例如鋅粉)，同時在約0-80℃攪拌，得到稠合的衍生物(iv)?？梢圆捎帽旧硪阎姆椒?，如《印度化學(xué)學(xué)會雜志》(Journal ofthe Indian Chemical Society)，2，61-70(1925)中所述方法制備氨基嘧啶衍生物。
將衍生物(iv)或其互變異構(gòu)體(iv’)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，乙醚，二噁烷和丙酮)，然后加入1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的堿(例如碳酸鉀，三乙胺和氫化鈉)和1當(dāng)量至過量的化合物(v)(例如鹵代烷基衍生物如芐基碘)，在約0-80℃攪拌，得到所要的化合物(e)。
上述反應(yīng)也可以在堿存在下進行。堿的實例有無機堿，如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鉈，及有機堿，如三乙胺。反應(yīng)溫度正常情況下約為0-150℃，優(yōu)選約15-25℃(約20℃)。反應(yīng)時間約為1-12小時。制備方法2

其中各符號定義如上。
咪唑嘧啶骨架上3位取代基的轉(zhuǎn)化將化合物(e1)和N-溴琥珀酰亞胺(NBS)在不影響反應(yīng)的溶劑(例如鹵代烴如四氯化碳和氯仿)中在α，α‘-疊氮雙異丁腈(AIBN)存在下在30-100℃攪拌0.5-6小時，得到化合物(e2)。
在化合物(e2)或其鹽與幾乎等摩爾量的胺(R8R9NH)反應(yīng)之后，得到本發(fā)明化合物(e3)或其鹽。該反應(yīng)在適當(dāng)惰性溶劑中進行。適當(dāng)溶劑的實例有酰胺類如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，腈類如乙腈，醇類如乙醇，醚類如二甲氧基乙烷，四氫呋喃和二噁烷，鹵代烴類如二氯甲烷，酮如丙酮，及酯如乙酸乙酯。該反應(yīng)在非親核堿存在下進行。堿的實例有有機叔胺類(例如三乙胺，三甲胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉)。反應(yīng)溫度正常情況下約為10-100℃。反應(yīng)時間約為1-10小時。反應(yīng)優(yōu)選在攪拌中進行。如此得到化合物(e3)。制備方法3

其中Ra代表C1-6烷基，其它各符號定義如上。
在化合物(I)中，化合物(e)或(c)或它們的鹽可以通過2-氨基咪唑衍生物(vi-a)或2-氨基吡咯衍生物(vi-b)或它們的鹽與丙烯酸化合物(vii)如乙氧基亞甲基羧酸衍生物反應(yīng)，然后與化合物(v)反應(yīng)制成。
在上述反應(yīng)中，每摩爾化合物(vi-a)或(vi-b)或它們的鹽使用1-3摩爾丙烯酸化合物(vii)。該反應(yīng)在沒有溶劑存在下或在適當(dāng)惰性溶劑中進行。適當(dāng)溶劑的實例有醚類如乙醚，二噁烷，二甲氧基乙烷和四氫呋喃，芳香烴類如苯和甲苯，酰胺類如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，及醇如甲醇和乙醇。該反應(yīng)也可以在堿存在下進行。堿的實例有無機堿類如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鉈，及有機堿類如三乙胺。反應(yīng)溫度正常情況下約為0-150℃，優(yōu)選約15-25℃。反應(yīng)時間約為1-12小時。為了得到所要的稠合環(huán)化合物可以添加一個反應(yīng)過程，即將2-氨基咪唑衍生物(vi-a)或2-氨基吡咯衍生物(vi-b)或它們的鹽與丙烯酸化合物(vii)形成的加合物一次分離并與化合物(v)在適當(dāng)惰性溶劑中進行反應(yīng)。適當(dāng)溶劑的實例有多磷酸(PPA)，多磷酸酯(PPE)，二苯基醚等。
可以對制備出的化合物(e)和(c)進行烷基化或氨基引入反應(yīng)(如上述的制備方法1和2所示)。制備方法4-1R5是羧酸酯的化合物


其中Rg代表保護基(例如芐氧基甲基)；Rb代表C1-6烷基；其它各符號定義如上。
用通過脒乙酸酯化合物(4a)或其鹽與羰基化合物(1b)反應(yīng)得到的氨基吡咯化合物(4b)作起始原料，可以制備本發(fā)明化合物(f1)或其鹽。可以用目前已知的方法，例如《合成》，第272頁(1987)中所述方法制備氨基吡咯化合物。
在上述反應(yīng)中，將1mol化合物(4a)或其鹽與約1-3mol羰基化合物(1b)在適當(dāng)惰性溶劑(例如醚類如乙醚，二噁烷，二甲氧基乙烷和四氫呋喃，芳香烴類如苯和甲苯，酰胺類如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醇類如甲醇和乙醇，酯類如乙酸乙酯)中反應(yīng)，得到氨基吡咯化合物(4b)。反應(yīng)溫度正常情況下約為15-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)。反應(yīng)時間約為1-12小時。
將氨基吡咯化合物(4b)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如酰胺類如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，腈類如乙腈，醇類如乙醇，醚類如二甲氧基乙烷，四氫呋喃和二噁烷，鹵代烴類如二氯甲烷，酮類如丙酮，酯類如乙酸乙酯)，然后與化合物(4c)(例如氯甲基芐基醚)在堿(例如碳酸鉀，氫氧化鈉水溶液，三乙胺，氫化鈉)存在下反應(yīng)，得到化合物(4d)。反應(yīng)溫度正常情況下約為15-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)。反應(yīng)時間約為1-12小時。
將化合物(4d)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，乙醚，二噁烷，丙酮)，然后加入約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的堿(例如碳酸鉀，三乙胺，氫化鈉)和1當(dāng)量至稍微過量(約3mol)的鹵代烷基化合物(4e)(例如芐基溴)，在約0-80℃攪拌約1-24小時，得到化合物(4f)。
將化合物(4f)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，乙醚，二噁烷，丙酮)，然后加入約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的堿(例如碳酸鉀，三乙胺，氫化鈉)和約1當(dāng)量至稍微過量(約3mol)的鹵代丙酸酯化合物(4g)(例如3-氯丙酸乙酯)，在約0-80℃攪拌約1-24小時，得到化合物(4h)。
將化合物(4h)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，乙醚，二噁烷，丙酮)，然后加入約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的堿(例如雙三甲基甲硅烷基酰胺鈉鹽)，在約0-80℃攪拌約1-24小時，得到化合物(4i)。
將化合物(4i)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如乙醇，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，丙酮)，然后加入約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的堿(例如碳酸鉀，三乙胺，氫化鈉)和1當(dāng)量至過量(約3-5mol)的氧化劑(例如碘，溴)，在約0-80℃攪拌約1-12小時，得到化合物(4j)。
將化合物(4j)溶解于一種惰性溶劑(例如二氯甲烷，四氫呋喃)，然后加入約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的碘化銅和1-10當(dāng)量格氏試劑R6MgX，在約0-80℃攪拌約1-12小時，得到1，4-加合化合物。
將加合化合物溶解于一種惰性溶劑(例如四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二噁烷，甲苯，苯)，然后加入約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的堿(例如氫氧化鈉，氫化鈉)和1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的氧化劑(例如碘，溴)，在約0-80℃攪拌約1-12小時，得到化合物(4k)。
化合物(4k)經(jīng)過目前已知的脫保護反應(yīng)(例如催化還原反應(yīng))，可以得到化合物(f1)或其鹽。制備方法4-2

其中Rg代表保護基(例如芐氧基甲基)；Rc代表通過碳原子而非羧酸酯基(例如C1-10烷基，C1-20?；?連接的基團；其它各符號定義如上。
將化合物(4k)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如乙醇，甲醇，二甲基甲酰胺)，然后加入過量還原劑(例如硼氫化鈉，二丁基氫化鋁)，在約0-60℃攪拌約1-12小時，得到化合物(4m)。
接下來，將1mol化合物(4m)與約1-3mol鹵代化合物RcX(例如鹵代C1-20酰基，鹵代C1-10烷基)在適當(dāng)惰性溶劑(例如醚如乙醚，二噁烷，二甲氧基乙烷和四氫呋喃，芳香烴如苯和甲苯，酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，酯如乙酸乙酯)中在1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的堿(例如碳酸鉀，三乙胺，氫化鈉)存在下反應(yīng)，得到化合物(4n)。反應(yīng)溫度正常情況下約為15-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)。反應(yīng)時間約為1-12小時。
將化合物(4n)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如乙醇，四氫呋喃，乙醚，二噁烷)，然后加入過量堿的水溶液(例如氫氧化鉀水溶液，氫氧化鈉水溶液等)，在約15-150℃攪拌約1-24小時，得到化合物(4p)。
將化合物(4p)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二噁烷，甲苯，苯)，然后加入酸(例如鹽酸，甲苯磺酸，三氟乙酸)，在約15-150℃攪拌約1-24小時，得到脫羧基化合物(4q)。
將化合物(4q)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二噁烷，甲苯，苯)，然后加入約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的堿(例如氫氧化鈉，氫化鈉)和1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)氧化劑(例如碘，溴)，在約0-80℃攪拌約1-12小時，得到化合物(4r)。
化合物(4r)經(jīng)過目前已知的脫保護反應(yīng)(例如催化還原反應(yīng))，可以得到化合物(f2)或其鹽。制備方法4-3R5是通過氧原子連接的基團的化合物

其中Rg代表保護基(例如芐氧基甲基)；Rd代表C1-20?；黄渌鞣柖x如上。
將化合物(4r)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺)，然后加入約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的氧化劑(例如間氯過苯甲酸)，在約0-100℃攪拌約1-24小時，得到重排產(chǎn)物。將所得重排產(chǎn)物溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如四氫呋喃，乙醇，二甲基甲酰胺)，然后加入大大過量(約3-5mol)的堿的水溶液(例如氫氧化鉀水溶液，氫氧化鈉水溶液等)，在約15-150℃攪拌約1-12小時，得到化合物(4s)。
將化合物(4s)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如二氯甲烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二噁烷，甲苯，苯)，然后加入約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的堿(例如氫化鈉，碳酸鉀)和約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的鹵代化合物R13X(例如鹵代C1-20?；u代C1-20烷基磺?；?，鹵代C1-15烷基)，在約0-80℃攪拌約1-24小時，此后進行目前已知的脫保護反應(yīng)(例如催化還原反應(yīng))，得到化合物(f3)或其鹽。制備方法4-4R5是C6-14芳基的化合物

其中Rg代表保護基(例如芐氧基甲基)；Re代表C6-14芳基；其它各符號定義如上。
將化合物(4s)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如四氫呋喃，二氯甲烷，二甲基甲酰胺)，然后加入約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的堿(例如氫化鈉，碳酸鉀)和約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的三氟乙酸酐，在約0-80℃攪拌約1-12小時，得到化合物(4t)。
將化合物(4t)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如四氫呋喃，二甲氧基乙烷)，然后加入約1-10當(dāng)量堿的水溶液(例如碳酸鉀水溶液，碳酸鈉水溶液等)，1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的ReB(OH)2(例如C6-14芳基硼酸化合物如苯基硼酸)和0.1-0.5當(dāng)量四(三苯膦)鈀[(Ph3P)4]，在約15-150℃攪拌約1-24小時，此后進行目前已知的脫保護反應(yīng)(例如催化還原反應(yīng))，得到化合物(f4)或其鹽。制備方法5


其中X代表鹵原子；其它各符號定義如上。
用化合物(f)或其鹽作起始原料可以制備本發(fā)明化合物(g)或其鹽。
在上述反應(yīng)中，將1mol化合物(f)或其鹽與約1-10mol鋅或鐵和約1-10mol強酸(例如鹽酸，硫酸)在適當(dāng)惰性溶劑(例如有機酸如乙酸，醇如甲醇和乙醇)中反應(yīng)。反應(yīng)溫度正常情況下約為15-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)。反應(yīng)時間約為1-12小時。將所得化合物(5a)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，乙醚，二噁烷，丙酮)，然后加入鹵化劑(例如次氯化鈉，次氯化叔丁酯，三氯異氰酸)，在約15-150℃攪拌。將所得化合物(5b)溶解于適當(dāng)惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，乙醚，二噁烷，丙酮，乙醇)，然后加入約1當(dāng)量至稍微過量(約1-3mol)的堿(例如碳酸鉀，三乙胺，氫化鈉)，在約0-80℃攪拌，得到化合物(g)或其鹽。制備方法6其它方法本發(fā)明化合物中的取代基可以用通常使用的目前已知的方法轉(zhuǎn)化成其它取代基。這些方法的實例如下(i)可以將取代基硝基轉(zhuǎn)化成氨基。例如，將起始化合物溶解于適當(dāng)溶劑(例如甲醇，乙醇)，之后，(a)加入鈀-炭，在約15-25℃氫氣流中反應(yīng)1-12小時，或
(b)在上述溶液中加入鐵粉和鹽酸，在約15-25℃反應(yīng)1-12小時。
(ii)可以將取代基氨基轉(zhuǎn)化成?；被?。例如，將起始化合物溶解于適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃，二甲亞砜)，然后加入碳酸鉀，堿吡啶和三乙胺，再加入酸酐或酰鹵。在約15-25℃攪拌的同時使混合物反應(yīng)1-10小時。
(iii)可以將有氨基的化合物轉(zhuǎn)化成鏈烯基氨基化合物。例如，將起始化合物溶解于適當(dāng)溶劑(例如乙酸，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，乙腈)和重氮化劑(例如硝酸鈉，硝酸異戊酯)，然后加入鈀催化劑[例如雙(二亞芐基丙酮)鈀]和1當(dāng)量至稍微過量的鏈烯基衍生物，并使反應(yīng)在約15-80℃進行1-12小時。
(iv)可以將碳原子引入氨基。例如，將起始化合物溶解于適當(dāng)溶劑(例如乙酸，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷)，然后加入丙烯酸衍生物或環(huán)氧乙烷衍生物(例如環(huán)氧化合物)，并使反應(yīng)在0-80℃進行6-24小時。
(v)可以將取代基甲?；D(zhuǎn)化成甲基。例如，將起始化合物溶解于適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃)，然后加入有機甲硼烷衍生物(例如二甲硫甲硼烷)，并在回流的同時使反應(yīng)在約15-80℃進行幾小時(例如，1-3小時)。
(vi)可以從甲氧基制備另一種烷氧基。例如，將起始化合物溶解于適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷)，然后加入1當(dāng)量至過量的Lewis酸(例如氯化鋁)和硫醇化合物或硫化物(例如二甲硫)，并使反應(yīng)在約0-20℃進行1-10小時。將所得羥基溶解于適當(dāng)溶劑(例如二甲基甲酰胺)，然后加入堿(例如氫氧化鈉，碳酸鉀)和烷基鹵，并使反應(yīng)在約15-25℃進行1-12小時。
(vii)可以從甲氧基制備酰氧基。例如，將起始化合物溶解于適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷)，然后加入1當(dāng)量至過量的Lewis酸(例如氯化鋁)和硫醇化合物或硫化物(例如二甲硫)，并使反應(yīng)在約0-20℃進行1-10小時。將所得羥基溶解于適當(dāng)溶劑(例如二甲基甲酰胺)，然后加入堿(例如氫氧化鈉，碳酸鉀)和酰鹵，并使反應(yīng)在約15-25℃進行1-12小時。
(viii)可以將甲氧基轉(zhuǎn)化成炔衍生物。例如，將起始化合物溶解于適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷)，然后加入1當(dāng)量至過量的Lewis酸(例如氯化鋁)和硫醇化合物或硫化物(例如二甲硫)，并使反應(yīng)在約0-20℃進行1-10小時。將所得羥基溶解于適當(dāng)溶劑(例如二甲基甲酰胺)，然后加入堿(例如吡啶，三乙胺)和三氟甲磺酸酐，并使反應(yīng)在約15-25℃進行1-12小時，得到三氟甲磺酸酯衍生物。將所得三氟甲磺酸酯衍生物溶解于適當(dāng)溶劑(例如哌啶，吡咯烷)，然后加入炔衍生物(例如炔丙醇，3-丁炔-1-醇)和催化劑鈀化合物[例如四(三苯膦)鈀(0價)]，并使反應(yīng)在回流的同時進行1-6小時。
(ix)可以將烷硫基化合物轉(zhuǎn)化成烷基亞磺酰基或烷基磺?；衔?。例如，將起始化合物與氧化劑(例如間氯過苯甲酸)在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷)中反應(yīng)。在超熱或過量使用抗氧化劑條件下，得到烷基磺酰基化合物。
(x)分子中的羥基可以被多種基團取代。該反應(yīng)在適當(dāng)溶劑[例如二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈，丙酮]中在鹵化物[例如烷基鹵(例如丙基碘，異丁基碘，溴乙酸乙酯)，芳烷基鹵(例如芐基氯)]存在下進行，通過攪拌混合物在0-40℃反應(yīng)2-18小時。例如，當(dāng)使用溴乙酸乙酯時，將所得乙酸酯在適當(dāng)溶劑和堿(例如1N NaOH的乙醇)中在約15-25℃反應(yīng)2-12小時。將乙酸化合物溶解于適當(dāng)溶劑[例如四氫呋喃(THF)]，然后在適當(dāng)堿(例如三乙胺)存在下加入氯甲酸異丁酯，并使反應(yīng)在0℃進行1-4小時。在反應(yīng)溶液中加入適當(dāng)?shù)陌坊衔?例如甲胺，丙胺，哌啶)，然后使反應(yīng)在約0-25℃進行1-12小時。
上述在分子中有羥基的起始化合物可以通過，例如對分子中有烷氧基的化合物進行酸性水解制成。該酸性水解是通過通常使用的方法實現(xiàn)的，例如，將起始化合物在適當(dāng)溶劑如醇(例如甲醇，乙醇)中在1N鹽酸存在下在約0-25℃進行1-10小時反應(yīng)。
(xi)有烷?；?苯基的化合物可以通過將烷酰基-苯基引入有鹵代基團的化合物制成。為了引入烷?；?苯基，首先要將鹵代化合物在適當(dāng)溶劑(例如四氯化碳，氯仿)中在N-溴琥珀酰亞胺和催化量(不超過10mol％)的2，2’-疊氮雙(異丁腈)存在下在100-120℃反應(yīng)1-4小時。
在鹵代化合物中引入烷?；?苯基的反應(yīng)在適當(dāng)溶劑如二甲氧基乙烷(DME)中進行。在溶液中加入烷?；?苯基硼酸酯，鈀化合物[例如Pd(PPh3)4，Ph代表苯基]和碳酸鈉(2M，Na2CO3)。反應(yīng)在惰性氣體流中在約15-120℃進行約1-12小時。
烷?；?苯基硼酸酯可以通過烷酰基-苯基溴與硼酸化合物[例如(i-PrO)3B，Pr代表丙基]在適當(dāng)堿(例如BuLi，Bu代表丁基)存在下反應(yīng)制成。
(xii)采用與上述方法(xi)相同的方法，只是在反應(yīng)中用烷基-苯基硼酸酯代替烷酰基-苯基硼酸酯，制備有烷基-苯基的化合物。
(xiii)在本發(fā)明化合物中，引入磺酰胺基可以通過鹵化起始化合物中的烷基，然后用磺酰胺對化合物進行親核取代反應(yīng)完成。
鹵化反應(yīng)是通過將起始化合物在適當(dāng)溶劑(例如四氯化碳)中在N-溴琥珀酰亞胺或催化量的2，2’-疊氮雙(異丁腈)存在下在100-120℃進行1-4小時實現(xiàn)的。親核取代反應(yīng)，例如在適當(dāng)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中在正己烷洗過的氫化鈉和磺酰胺衍生物(例如甲磺酰胺，乙磺酰胺，苯磺酰胺)存在下在0-40℃進行1-24小時。
可以用目前已知的方法在本發(fā)明化合物中引入其它基團。
如此得到的本發(fā)明化合物(I)或其鹽可以形成鹽。優(yōu)選的鹽是生理上可接受的酸加成鹽。這些鹽包括，例如與無機酸(例如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸)形成的鹽和與有機酸(例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯甲磺酸，對甲苯磺酸)形成的生理上可接受的酸加成鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物(I)有酸基如-COOH時，它可以與無機堿(例如堿金屬如鈉，鉀，鈣和鎂，堿土金屬，氨)或有機堿(例如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己胺，N，N’-二芐基亞乙基二胺)形成生理上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物(I)或其鹽也可以是水合物或非水合物。水合物的實例有一水合物，倍半水合物和二水合物。
如此得到的本發(fā)明化合物(I)或其鹽可以通過常用的分離方法，如重結(jié)晶法，蒸餾法和色譜法等分離和純化。當(dāng)?shù)玫降谋景l(fā)明化合物是游離形式時，可以用目前已知的方法或與之類似的方法將其轉(zhuǎn)化成鹽的形式。當(dāng)本發(fā)明化合物是以鹽的形式得到時，也可以用目前已知的方法或與之類似的方法將其轉(zhuǎn)化成游離形式或另一種鹽。
本發(fā)明化合物(I)或其鹽可以有不對稱碳。當(dāng)以光學(xué)活性構(gòu)型的混合物(外消旋體)形式得到它時，可以用常用的光學(xué)解析方法將其拆分成各自的光學(xué)活性構(gòu)型。
本發(fā)明化合物(I)或其鹽(以下也稱為“本發(fā)明化合物”)具有極佳的GnRH拮抗活性和低毒性。另外，它還有極好的口服吸收性，作用持續(xù)性，穩(wěn)定性和藥物動力學(xué)特性，而且，易于生產(chǎn)。因此，本發(fā)明化合物可以安全地用于預(yù)防和/或治療哺乳動物(例如人，猴，牛，馬，狗，貓，兔，大鼠，小鼠)依賴雄性或雌性激素的疾病，以及由于這些激素過量而引起的疾病等，通過其GnRH受體拮抗作用抑制促性腺素分泌，以控制血液中性激素濃度。
例如，本發(fā)明化合物被用于預(yù)防和/或治療性激素依賴性癌癥(例如前列腺癌，子宮癌，乳腺癌，腦垂體腫瘤)，前列腺肥大，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，青春期早熟，經(jīng)閉，經(jīng)前期綜合征，多房卵巢綜合征，丘疹等。本發(fā)明化合物還用于調(diào)節(jié)男性或女性生殖(例如妊娠調(diào)節(jié)劑，月經(jīng)周期調(diào)節(jié)劑)。本發(fā)明化合物還被用作男性或女性避孕藥，或用作女性排卵誘導(dǎo)劑。根據(jù)其戒除之后的反彈效果，本發(fā)明化合物還被用來治療不育癥。
另外，本發(fā)明化合物還被用于動物飼養(yǎng)領(lǐng)域，用來調(diào)節(jié)動物的動情，改善肉的質(zhì)量和促進動物生長。本發(fā)明化合物還被用作魚產(chǎn)卵促進劑。
盡管本發(fā)明化合物可以單獨使用，但將它與甾類或非甾類抗雄性激素劑或抗雌性激素劑結(jié)合使用將更有效。本發(fā)明化合物還被用于抑制超興奮劑如亮丙瑞林乙酸酯給藥后觀察到的血液中睪酮濃度瞬時升高(潮紅現(xiàn)象)。本發(fā)明化合物可以與治療癌癥的化療劑一起使用。這種結(jié)合應(yīng)用的優(yōu)選實例包括將本發(fā)明化合物與下列化療劑結(jié)合使用治療前列腺癌異環(huán)磷酰胺，UTF，阿霉素，培洛霉素和順鉑。對于乳腺癌，可以將本發(fā)明化合物與下列化療劑結(jié)合使用環(huán)磷酰胺，5-FU，UFT，甲氨嘌呤，阿霉素，絲裂霉素C和mitocantrone。
當(dāng)本發(fā)明化合物被用作上述疾病的預(yù)防和/或治療劑或用在動物飼養(yǎng)或養(yǎng)魚領(lǐng)域時，可以通過口服或非口服給藥。對于口服給藥，通常將本發(fā)明化合物與可藥用載體配制成固體制劑形式，如片劑，膠囊劑，顆粒劑和粉劑；對于非口服給藥，則配制成靜脈內(nèi)，皮下，肌內(nèi)或其它形式的注射劑，栓劑或舌下片。也可以是持續(xù)釋放形式的制劑如舌下片，微膠囊等，以舌下，皮下，肌內(nèi)或其它方式給藥。根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度，治療對象的年齡，性別和體重，給藥期和間隔，活性成分的種類等決定每日的給藥劑量。對于治療上述性激素依賴性癌癥(例如前列腺癌，子宮癌，乳腺癌，腦垂體腫瘤)，前列腺肥大，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，青春期早熟等，日劑量通常約為每kg哺乳動物體重0.1-30mg，優(yōu)選約0.1-10mg，更優(yōu)選0.1-5mg，通常分為1-4次給藥。
上述劑量適用于本發(fā)明化合物在動物飼養(yǎng)業(yè)和養(yǎng)魚業(yè)中的應(yīng)用。對于每kg患者重量日劑量約為0.01-10mg，優(yōu)選約0.05-5mg，通常分為1-3次給藥。
所說的可藥用載體是通常用作藥物材料的各種有機或無機載體物質(zhì)，例如用于固體制劑的賦形劑，潤滑劑，粘合劑和崩解劑，以及用于液體制劑的溶劑，助溶劑，懸浮劑，等滲劑，緩沖劑和潤膚劑。其它藥物添加劑，如防腐劑，抗氧化劑，著色劑和甜味劑，如果需要也可以使用。
優(yōu)選的賦形劑包括，例如，乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，淀粉，結(jié)晶纖維素和輕質(zhì)硅酸酐。優(yōu)選的潤滑劑包括，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石和膠體二氧化硅。優(yōu)選的粘合劑包括，例如，結(jié)晶纖維素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選的崩解劑包括，例如，淀粉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉。優(yōu)選的溶劑包括，例如，注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油和玉米油。優(yōu)選的助溶劑包括，例如，聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸芐酯，乙醇，三氨基甲烷，膽固醇，三乙醇胺，碳酸鈉和檸檬酸鈉。優(yōu)選的懸浮劑包括，例如，表面活性劑如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸鈉，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，苯扎氯銨，氯化芐乙氧銨和一硬脂酸甘油；以及親水聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。優(yōu)選的等滲劑包括，例如，氯化鈉，甘油和D-甘露糖醇。優(yōu)選的緩沖劑包括，例如，磷酸鹽，乙酸鹽，碳酸鹽，檸檬酸鹽等緩沖液。優(yōu)選的潤膚劑包括，例如，芐醇。優(yōu)選的防腐劑包括，例如，對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，芐醇，苯乙醇，脫氫乙酸和山梨酸。優(yōu)選的抗氧化劑包括，例如，亞硫酸酯和抗壞血酸。
通過加入懸浮劑，助溶劑，穩(wěn)定劑，等滲劑，防腐劑等，用普遍已知的方法可以將本發(fā)明化合物制成靜脈內(nèi)，皮下或肌內(nèi)注射劑。在這種情況下，如果需要，本發(fā)明化合物可以用普遍已知的方法凍干。例如，在給人用藥時，可以將本發(fā)明化合物安全地口服或非口服給藥，或與適當(dāng)選擇的可藥用載體，賦形劑和稀釋劑混合制成藥物組合物給藥。
這種藥物組合物包括口服制劑(例如粉劑，顆粒劑，膠囊劑，片劑)，注射劑，滴注劑，外用制劑(例如滴鼻劑，透皮制劑)和栓劑(例如直腸栓劑，陰道栓劑)。
這些制劑可以用通常藥物加工過程中常用的普遍已知的方法制成。
注射劑可以制備如下，例如，將本發(fā)明化合物與分散劑(例如美國Atlas Powder公司生產(chǎn)的Tween 80，Nikko化學(xué)株式會社生產(chǎn)的HCO 60；聚乙二醇，羧甲基纖維素，藻酸鈉)，防腐劑(例如羥苯甲酸甲酯，羥苯甲酸丙酯，芐醇)，等滲劑(例如，氯化鈉，甘露糖醇，山梨糖醇，葡萄糖)和其它添加劑混合制成水性注射溶液，懸浮液或乳液，或者在植物油如橄欖油，芝麻油，棉籽油或玉米油，丙二醇等中制成油性注射溶液，懸浮液或乳液。
可以采用普遍已知的方法，在添加了賦形劑(例如乳糖，蔗糖，淀粉)，崩解劑(例如淀粉，碳酸鈉)，粘合劑(例如淀粉，阿拉伯樹膠，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素)，潤滑劑(例如滑石，硬脂酸鎂，聚乙二醇6000)和其它添加劑之后，將本發(fā)明化合物成形后制成口服制劑。如果需要，為了掩蓋其味道，或為了使其在腸內(nèi)溶解或持續(xù)釋放，可以用普遍已知的方法將成形后的產(chǎn)物包衣。用于這種目的的包衣劑包括，例如，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚氧基乙二醇，Tween 80，Prulonic F68，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥甲基纖維素乙酸琥珀酸酯，Eudragit(異丁烯酸/丙烯酸共聚物，產(chǎn)自德國Rohm公司)和染料(例如氧化鐵，二氧化鈦)。對于腸內(nèi)制劑，為了分離腸內(nèi)相和含藥相，可以用普遍已知的方法提供一個中間相。
可以用普遍已知的方法將本發(fā)明化合物混合成固體，半固體或液體組合物，制成外用制劑。固體組合物可以通過，例如將本發(fā)明化合物本身，或?qū)⑵渑c賦形劑(例如乙二醇，甘露糖醇，微晶纖維素)，增稠劑(例如天然橡膠，纖維素衍生物，丙烯酸聚合物)和其它添加劑混合制成粉劑。液體組合物可以采用與制備注射液幾乎相同的方法將本發(fā)明化合物制成油性或水性懸浮液。半固體組合物優(yōu)選為水性或油性凝膠，或軟膏。所有這些組合物都要含有pH調(diào)節(jié)劑(例如碳酸，磷酸，檸檬酸，鹽酸，氫氧化鈉)，防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，苯扎氯銨)和其它添加劑。
可以用普遍已知的方法將本發(fā)明化合物制成油性或水性固體，半固體或液體組合物栓劑。用于這些組合物的油性基質(zhì)包括高級脂肪酸的甘油酯(例如椰子油，uitepsols，產(chǎn)自德國Dynamite Noble公司)，中等脂肪酸的甘油酯(例如MIGLYOL，產(chǎn)自德國Dynamite Noble公司)，及植物油(例如芝麻油，豆油，棉籽油)。水性基質(zhì)包括，例如，聚乙二醇和丙二醇。水性凝膠的基質(zhì)包括，例如，天然橡膠，纖維素衍生物，乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物。
實施本發(fā)明的最佳方式下面將通過參考實施例，實施例，實驗實施例和制備實施例，但不限于此，更詳細地說明本發(fā)明。
1H-NMR譜用四甲基甲硅烷作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，用LAMBDA 300(300MHz)譜儀(JEOL，Ltd.生產(chǎn))或Bruker AM 500(500MHz)譜儀(Bruker生產(chǎn))測定。所有σ值用ppm表示。
本文所用符號定義如下s單峰d雙重峰t三重峰dt雙三重峰m多重峰q四重峰br寬峰Me甲基Et乙基Ph苯基Bz芐基Boc叔丁氧羰基THF四氫呋喃DMF二甲基甲酰胺術(shù)語“室溫”指約15-25℃范圍，但沒有嚴(yán)格限制。參考實施例12-氨基-4-羥基嘧啶-5-羧酸乙酯的制備

室溫下將碳酸胍(18.0g，200mmol)溶解于乙醇(300ml)，然后加入乙醇鈉(13.6g)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(43.2g，200mmol)。室溫下攪拌4天后減壓濃縮混合物至干。在所得剩余物中加水(500ml)，用鹽酸中和，過濾收集沉淀的結(jié)晶并重結(jié)晶，得到白色晶體(30.5g，83％)。mp 280℃(文獻。285℃印度化學(xué)學(xué)會雜志，1925，Vol.2，pp.61-70)1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，4.14(2H，q)，6.0-7.5(2H，br s)，8.35(1H，s)，11.12(1H，br s).
參考實施例2用與參考實施例1相同的方法，并用碳酸胍作起始原料，用2-芐基乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸乙酯，2-乙氧基亞甲基苯基乙酸乙酯，2-甲氧基-2-甲?；宜嵋阴ィ?-丁氧基-2-甲酰基乙酸乙酯或2-芐氧基-2-甲酰基乙酸乙酯代替乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯，合成5，6-取代的2-氨基-4-羥基嘧啶衍生物，如表1所示。表1

參考實施例35，8-二氫-3-甲基-5-氧代-8-(1-氧代-1-苯基-2-丙基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備

將參考實施例1得到的嘧啶化合物(10.0g，54.6mmol)溶解于二甲基甲酰胺(300ml)，然后加入碳酸鉀(18.9g，136.5mmol)，碘化鉀(9.10g，54.6mmol)和2-溴苯基·乙基酮(29.1g，136.5mmol)。室溫下攪拌4天后減壓濃縮混合物至干。所得剩余物在水(300ml)和氯仿(300ml)之間分配。用氯仿萃取后，合并水相與有機相，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。所得剩余物用硅膠純化，得到白色晶體(11.3g)。將其從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，得到白色針狀晶體(8.6g，37％)。
mp 177-178℃1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t)，1.82(3H，d)，2.90(3H，
s)，4.41(2H，q)，6.82(1H，q)，7.3-7.4(3H，m)，7.5-7.7(5H，m)，8.13(2H，d)，8.54(1H，s).參考實施例4用參考實施例2所得化合物作原料，并用與參考實施例3相同的方法，用2-溴-1-(4-乙酰氨基)苯基丙-1-酮，2-溴-1-(4-甲氧基)苯基丙-1-酮和2-溴-1-(4-乙氧基)苯基丙-1-酮代替2-溴苯基·乙基酮，合成表2所示衍生物。表2


參考實施例52-氨基-5-溴-4-羥基嘧啶的制備

室溫下在異胞嘧啶(isocytosine)(1.04g，9.36mmol)的乙酸(25ml)溶液中滴加溴(0.51ml，9.83mmol)。添加完成后在同樣溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后減壓濃縮得到殘余物。用乙醚洗滌所得殘余物，干燥后得到白色粉末(2.49g，98％)。實施例15-羥基-3-甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備

在參考實施例3所得化合物(0.43g，1.0mmol)的乙酸溶液(30ml)中加入鋅粉(1.05g，16mmol)，然后在80℃加熱攪拌2小時。通過Celite(硅藻土)過濾反應(yīng)混合物除去鋅，然后減壓濃縮所得濾液。在所得棕色物質(zhì)中加水(100ml)使其結(jié)晶。過濾后將所得晶體從氯仿/己烷/醚重結(jié)晶純化，得到棕白色針狀晶體(0.26g，87％)。mp 220-225℃1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t)，2.93(3H，s)，4.36(2H，q)，7.56(5H，s)，8.53(1H，s).IR(KBr)4426，3448，2984，2368，1721，1543，1456，1373，1344，1292，1209，1131，1091，1023，922，853，795，768，700，669cm-1.FAB-MS測定C16H16N3O3計算值298.11928，實測值298.0681；元素分析C16H15N3O3·0.8H2O計算值C，61.65；H，5.37；N，13.48。
實測值C，61.83；H，4.99；N，13.45。實施例2用與參考實施例3相同的方法(如果需要，也可以按照實施例2所述方法進行)，用參考實施例2所述嘧啶化合物和2-溴苯基·乙基酮或各種鹵代酮化合物，合成咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物，如表3所示。表3


實施例38-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-3-甲基-5-氧代-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備

在實施例1所得化合物(157mg，0.53mmol)的DMF(15ml)溶液中加入碳酸鉀(80mg，0.58mmol)，2，6-二氟芐基氯(103mg，0.64mmol)和碘化鉀(44mg，0.26mmol)。在約15-25℃攪拌1小時，然后在80℃加熱攪拌1小時。將減壓濃縮反應(yīng)混合物得到的棕白色晶體在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之間分配。用乙酸乙酯(10ml)萃取水相，合并有機相，用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸除溶劑，得到粗棕白色結(jié)晶產(chǎn)物(204mg)。經(jīng)快速柱色譜純化得到白色晶體(146mg，65％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t)，2.91(3H，s)，4.37(2H，q)，5.51(2H，s)，7.00(2H，t)，7.3-7.5(4H，m)，7.69(2H，d)，8.37(1H，s).實施例4用實施例2所得化合物及與實施例3相同的方法制備表4所示化合物。表4


實施例58-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-3-甲基-2-(4-硝基苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備

在冰冷卻條件下用30分鐘時間在實施例3所得化合物(3.0g，7.0mmol)的濃硫酸(30ml)溶液中滴加硝酸鈉(0.6g，7.0mmol)的濃硫酸(6ml)溶液，然后在冰冷卻下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物在水(500ml)和氯仿(400ml)之間分配。用氯仿(200ml)萃取水相。合并有機相，用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到粗黃色結(jié)晶產(chǎn)物。將其從氯仿/乙醚重結(jié)晶，得到棕黃色晶體(6，2.6g，80％)。mp 219-221℃1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t)，2.97(3H，s)，4.38(2H，q)，5.51(2H，s)，7.02(2H，t)，7.36-7.46(1H，m)，7.87-8.31(4H，q)，8.46(1H，s).IR(KBr)3448，3086，2986，2364，1746，1713，1628，1599，1518，1473，1342，1290，1218，1160，1108，1035，907，857，789，760，710，611，580，499cm-1.FAB-MS m/e 469.1(MH+)元素分析C23H18N4O5F2計算值C，58.98；H，3.87；N，11.96。
實測值C，58.49；H，3.79；N，12.01。實施例6用實施例4所得化合物及與實施例5相同的方法制備表5所示化合物。表5

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>實施例73-溴甲基-8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-硝基苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備

將實施例5所得化合物(0.79g，1.7mmol)，N-溴琥珀酰亞胺(0.33g，1.86mmol)和2，2’-疊氮雙(異丁腈)(55mg，0.34mmol)的四氯化碳(150ml)懸浮液加熱回流4小時，得到透明的棕色溶液。通過減壓濃縮反應(yīng)混合物蒸餾除去一半溶劑。將剩余物在氯仿(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)之間分配。用氯仿(100ml)萃取水相。合并有機相，用硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑后得到粗棕色結(jié)晶產(chǎn)物(1.07g)。將其從二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶，得到棕色晶體(0.74g，80％)。mp 205-210℃1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t)，4.49(2H，q)，5.31(2H，s)，5.54(2H，s)，7.02(2H，t)，7.37-7.47(1H，m)，8.04-8.38(4H，q)，8.53(1H，s).IR(KBr)4386，3436，3080，2986，1748，1717，1630，1580，1520，1473，1344，1296，1224，1160，1091，1035，855，791，719，698，613，586，499，429cm-1.元素分析C23H17N4O5F2Br計算值C，50.47；H，3.13；N，10.24。
實測值C，50.58；H，3.25；N，10.23。實施例8用實施例4和6所得化合物及與實施例7相同的方法制備表6所示化合物。表6

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2-(4-硝基苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備

在實施例7所得化合物(1.3g，10mmol)的DMF(50ml)溶液中加入N-乙基二異丙胺(1.3g，10mmol)和N-甲基芐胺(0.7g，6mmol)，然后在約15-25℃攪拌過夜。將減壓濃縮反應(yīng)混合物得到的棕色物質(zhì)在飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)和乙酸乙酯(200ml)之間分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。合并的有機相用飽和鹽水(300ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到粗棕色結(jié)晶產(chǎn)物(2.2g)。經(jīng)快速柱色譜純化和從二氯甲烷/正己烷重結(jié)晶，得到黃色晶體(1.42g，56％)。mp 187-189℃1H-NMR(CDCl3)δ 1.40(3H，t)，2.27(3H，s)，3.69(2H，s)，4.37(2H，s)，4.40(2H，q)，5.51(2H，s)，6.99(2H，t)，7.16-7.46(6H，m)，8.26-8.33(4H，q)，8.48(1H，s).IR(KBr)4470，3452，2982，2364，1746，1715，1630，1603，1516，1475，1344，1301，1214，1174，1100，1036，855，789，748，700，499cm-1.FAB-MS m/e 588.4(MH+)元素分析C31H27N5O5F2·0.7H2O計算值C，62.04；H，4.77；N，11.67。
實測值C，62.03；H，4.47；N，11.35。實施例10用實施例8所得化合物及與實施例9相同的方法制備表7所示化合物。表7


*)N-甲基-N-芐基氨基甲基**)N’，N’-二乙基-N-甲基亞乙基二氨基甲基實施例118-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-3-(羥甲基)-2-(4-硝基苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備

將實施例7所得副產(chǎn)物(在從二氯甲烷/正己烷重結(jié)晶之前所得副產(chǎn)物)經(jīng)過從二氯甲烷/正己烷重結(jié)晶純化，得到棕黃色晶體(0.14g)。mp 230-232℃1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t)，3.68(1H，t)，4.41(2H，q)，5.01(2H，d)，5.56(2H，s)，7.03(2H，t)，7.38-7.48(1H，m)，7.88-8.33(4H，q)，8.55(1H，s).IR(KBr)3460，1736，1601，1518，1475，1344，1299，1216，1106，1038，855，793，719，499cm-1.FAB-MS m/e 485.0(MH+)元素分析C23H18N4O6F2·0.3H2O計算值C，56.04；H，3.83；N，11.44。
實測值C，56.46；H，3.64；N，11.37。實施例122-(4-氨基苯基)-8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備

在冰冷卻下用1小時時間在實施例9所得化合物(1.0g，1.7mmol)和鐵粉(0.5g，8.5mmol)的乙醇(20ml)溶液中滴加濃鹽酸(10ml)，然后在冰冷卻下攪拌4小時，得到黑綠色懸浮液。冰冷卻下在反應(yīng)混合物中小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)，氯仿(200ml)和Celite，然后攪拌，得到灰色懸浮液。將其過濾，然后分配有機相。用氯仿(100ml)萃取水相。合并有機相并用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到粗深棕色產(chǎn)物(1.1g)。經(jīng)快速柱色譜純化得到紅棕色物質(zhì)(1.04g)，再從二氯甲烷/正己烷重結(jié)晶，得到紅棕色晶體(0.86g，91％)。mp 161-166℃1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t)，2.17(3H，s)，3.65(2H，s)，3.78(2H，bs，NH2)，4.31(2H，s)，4.38(2H，q)，5.50(2H，s)，6.74-7.88(4H，q)，6.96-7.43(8H，m)，8.37(1H，s).IR(KBr)4566，3366，2980，2362，1740，1705，1591，1510，1473，1392，1371，1301，1214，1183，1102，1036，903，839，791，737，702，607，499cm-1.FAB-MS m/e 558.2(MH+)元素分析C31H29N5O3F2·0.3H2O計算值C，66.14；H，5.30；N，12.44。
實測值C，66.15；H，5.35；N，12.44。實施例13用實施例10所得化合物及與實施例12相同的方法制備表8所示化合物。表8


實施例148-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-異丁酰氨基苯基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備

冰冷卻下用1分鐘時間向?qū)嵤├?2所得化合物(0.28g，0.5mmol)和三乙胺(0.2g，2.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中滴加異丁酰氯(0.11g，1.0mmol)，然后在冰冷卻下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(30ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)之間分配。用二氯甲烷(20ml)萃取水相。合并有機相，用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到粗紅棕色產(chǎn)物(0.3g)。經(jīng)快速柱色譜純化得到紅棕色晶狀物質(zhì)(0.24g)，再從二氯甲烷/正己烷重結(jié)晶，得到紅棕色晶體(0.22g，70％)。mp 98-103℃1H-NMR(CDCl3)δ1.28(6H，d)，1.39(3H，t)，2.18(3H，s)，2.50-2.59(1H，m)，3.66(2H，s)，4.34(2H，s)，4.39(2H，q)，5.50(2H，s)，6.99(2H，t)，7.14-7.44(6H，m)，7.62-8.04(4H，q)，8.40(1H，s).IR(KBr)4386，3338，2976，2364，1742，1702，1601，1510，1473，1371，1303，1214，1185，1100，1036，847，791，737，700，501cm-1.FAB-MS m/e 628.3(MH+)元素分析C35H35N5O4F2·0.5H2O計算值C，66.03；H，5.70；N，11.00。
實測值C，66.08；H，5.44；N，11.04。實施例158-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-乙基氨基羰基氨基苯基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備

在實施例12所得化合物(0.30g，0.54mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入異氰酸乙酯(0.20g，2.8mmol)，然后在約15-25℃攪拌過夜。將減壓濃縮反應(yīng)混合物所得棕色物質(zhì)在二氯甲烷(40ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)之間分配。用二氯甲烷(20ml)萃取水相。合并有機相，用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到粗棕色產(chǎn)物(0.32g)。經(jīng)快速柱色譜純化得到紅白色晶狀物質(zhì)(0.27g)，再從二氯甲烷/正己烷重結(jié)晶，得到棕色晶體(0.22g，65％)。mp 191-196℃1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.38(3H，t)，2.17(3H，s)，3.28-3.37(1H，m)，3.64(2H，s)，4.31(2H，s)，4.38(2H，q)，5.01(1H，bs)，5.50(2H，s)，6.69(1H，s)，6.99(2H，t)，7.11-8.01(10H，m)，8.40(1H，s).IR(KBr)4558，4474，3372，2980，2366，1734，1686，1601，1543，1510，1473，1375，1305，1238，1185，1102，1036，845，791，737，702，503cm-1.FAB-MS m/e 629.3(MH+)元素分析C34H34N6O4F2·1.15H2O計算值C，62.87；H，5.63；N，12.94。
實測值C，62.87；H，5.23；N，13.28。實施例16用實施例13所得化合物和異丁?；一惽杷狨ィ鞣N酰氯和異氰酸酯衍生物，以及與實施例14和15相同的方法制備下面表9所示化合物。表9


*)N-甲基-N-芐基氨基甲基**)N’，N’-二乙基-N-甲基亞乙基二氨基甲基***)(N-甲基-N-甲氧基氨基)羰基實施例178-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-(N-Boc-N-乙酰氨基)苯基)-3-甲基-6-芐基-7-甲基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

冰冷卻下在實施例4所得化合物22(51.4g)和二甲基氨基吡啶(24.5g，0.20mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入(Boc)2O(52.4g，0.24mmol)，接著將混合物在室溫攪拌30分鐘。依次用稀鹽酸溶液和飽和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得到剩余物。經(jīng)硅膠色譜純化，得到黃色非晶態(tài)物質(zhì)(44.4g，72％)。將一部分非晶態(tài)物質(zhì)(3.1g)從乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，得到白色晶狀粉末(2.84g，66％)。mp 176-177℃FAB-MS m/e 613.2(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.19(3H，s)，2.56(3H，s)，2.92(3H，s)，3.97(2H，s)，5.67(2H，s)，6.88(2H，s)，7.11-7.36(8H，m)，8.03(2H，d).實施例188-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-(N-Boc-N-乙酰氨基)苯基)-3-甲基-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

用實施例4所得化合物21和與實施例17相同方法制備8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-(N-Boc-N-乙酰氨基)苯基)-3-甲基-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶，為白色晶粉(產(chǎn)率，70％)。m.p.220-222℃。實施例192-[4-(N-Boc-氨基)苯基]-8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-6-芐基-7-甲基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

冰冷卻下在實施例10所得化合物17(0.65g，0.89mmol)的THF(30ml)溶液中加入甲醇鈉的甲醇溶液(28％，3.0ml)。在此溫度下再加入甲醇鈉的甲醇溶液(28％，9.0ml)，然后在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(50ml)和飽和鹽水之間分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。合并的有機溶液用飽和鹽水(20ml)洗滌，Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到無色非晶態(tài)物質(zhì)(0.61g，100％)。將一部分非晶態(tài)物質(zhì)(0.08g)溶解于乙酸乙酯(3ml)。冰冷卻的同時加入1M HCl醚溶液(0.174ml)。將剩余固體從乙醇/二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶，得到白色晶粉(O.057g，68％)。mp 179-184℃FAB-MS m/e 690.2(MH+).實施例208-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-(N-Boc-氨基)苯基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

用實施例10所得化合物16和與實施例19相同的方法制備8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-((4-(N-Boc-氨基)苯基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶，為白色非晶態(tài)物質(zhì)(產(chǎn)率，96％)。實施例218-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-6-芐基-7-甲基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

冰冷卻下在實施例19所得化合物(0.53g，0.77mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(0.24ml，3.07mmol)。在室溫下再加入三氟乙酸(1.5ml)，并在室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物在氯仿(100ml)和飽和NaHCO3水溶液(30ml)之間分配。用氯仿(30ml)萃取水相。合并的有機溶液用飽和鹽水(20ml)洗滌，Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到剩余物。將其進行硅膠色譜分離，得到淺棕色無色非晶態(tài)物質(zhì)(0.41g，90％)。(0.41g，90％).FAB-MS m/e 590.1(MH+)實施例228-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

用實施例20所得化合物和與實施例21相同的方法制備8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶，為白色非晶態(tài)物質(zhì)(產(chǎn)率，83％)。實施例238-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-6-溴-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

在實施例4所得化合物23(0.27g，0.55mmol)的THF(30ml)溶液中加入K2CO3(0.152g，1.11mmol)的水(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌30分鐘。在混合物中加入1N NaOH水溶液(5ml)。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌1小時，然后在乙酸乙酯(100ml)和稀鹽酸溶液(30ml)之間分配。用乙酸乙酯(30ml)萃取水相。合并的有機溶液用飽和鹽水(20ml)洗滌，Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到淺黃色非晶態(tài)物質(zhì)(0.25g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.85(3H，s)，5.46(2H，s)，6.68(2H，t)，6.87-7.14(3H，m)，7.39(2H，d)，7.56(1H，s)，8.17(1H，s).實施例248-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基)-3-甲基-6-溴-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

在實施例23所得化合物(0.25g，0.56mmol)的DMF(30ml)溶液中加入(溴甲基)環(huán)丙烷(0.114g，0.84mmol)，K2CO3(0.116g，0.84mmol)和KI(0.047g，0.28mmol)。將剩余的反應(yīng)混合物在60℃攪拌4小時。在混合物中加入(溴甲基)環(huán)丙烷(0.14g，1.0mmol)。將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌21小時，然后減壓蒸發(fā)，得到剩余物。將其在氯仿(100ml)和飽和NaHCO3水溶液(30ml)之間分配。用氯仿(30ml)萃取水相。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，然后減壓濃縮，得到剩余物。經(jīng)硅膠色譜純化，得到白色晶體(0.23g，82％)。mp 230-231℃1H-NMR(CDCl3)δ0.38-0.40(2H，m)，0.62-0.68(2H，m)，1.22-1.29(1H，m)，2.85(3H，s)，3.84(2H，d)，5.44(2H，s)，6.98-7.02(4H，m)，7.34-7.44(1H，m)，7.60-7.6 5(3H，m).實施例258-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基)-3-甲基-6-苯基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

將實施例24所得化合物(0.02g，0.04mmol)加到無氧的DME(30ml)中。在混合物中加入苯基硼酸(0.0054g，0.044mmol)，2N K2CO3水溶液(0.1ml)，四(三苯膦)鈀(0)(0.0046g，0.004 mmol)。將反應(yīng)混合物在氬氣中回流3小時。將剩余的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之間分配。用乙酸乙酯(30ml)萃取水相。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，然后減壓濃縮，得到剩余物。經(jīng)硅膠色譜純化，得到白色晶體(0.016g，78％)。mp 210-214℃1H-NMR(CDCl3)δ0.35-0.40(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)，1.23-1.31(1H，m)，2.90(3H，s)，3.85(2H，d)，5.50(2H，s)，6.95-7.01(4H，m)，7.29-7.50(4H，m)，7.51-7.55(3H，m)，7.67(2H，d).實施例26-18-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基)-3-甲基-6-(4-氯苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

用實施例24所得化合物和與實施例25相同的方法，用(4-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸，制備8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基)-3-甲基-6-(4-氯苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶，為白色晶體(產(chǎn)率，66％)。m.p.203-205℃。實施例26-28-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基)-3-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

用實施例24所得化合物和與實施例25相同方法，并用(4-甲氧基苯基)硼酸代替苯基硼酸，制備8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基)-3-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶，為白色晶體(產(chǎn)率，66％)。m.p.192-193℃。實施例278-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-苯基-3-甲基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-(N-甲基-N-甲氧基)甲酰胺的制備

冰冷卻的同時在充分?jǐn)嚢璧腘，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(10.5g)的二氯甲烷(210ml)懸浮液中滴加二甲基氯化鋁溶液(1.05M己烷溶液，100ml)。停止產(chǎn)生氣體后在混合物加入實施例3所得化合物(3.81g，9mmol)的二氯甲烷(60ml)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在混合物中加水(30ml)，然后用氯仿萃取(100ml×2)。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到剩余物。經(jīng)硅膠色譜純化，得到白色晶粉(1.99g，50％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.90(3H，t)，3.32(3H，s)，3.71(3H，s)，5.48(2H，s)，6.99(2H，t)，7.30-7.50(4H，m)，7.65-7.80(2H，m)，7.74(1H，s).實施例288-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-苯基-3-甲基-6-(3-甲基丁酰基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

冰冷卻的同時向?qū)嵤├?7所得化合物(0.35g，0.8mmol)的THF(35ml)溶液中加入異丁基溴化鎂(2M乙醚溶液，4ml)。添加完成后將混合物攪拌過夜。在混合物中加入1N鹽酸溶液(30ml)。用氯仿萃取剩余的反應(yīng)混合物(100ml×2)。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到剩余物。經(jīng)硅膠色譜純化，得到白色晶體(0.18g，52％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.98(6H，d)，2.25(1H，m)，2.92(3H，s)，2.99(2h，d)，5.53(2H，s)，7.00(2H，t)，7.30-7.50(4H，m)，7.65-7.75(2H，m)，8.37(1H，s).實施例298-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-6-(3-甲基丁?；?-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

冰冷卻的同時向?qū)嵤├?8所得化合物(0.10g，0.23mmol)的濃硫酸(2ml)溶液中滴加亞硝酸鈉的硫酸溶液(1M，0.23ml)。用與實施例3相同的方法得到8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-硝基苯基)-3-甲基-6-(3-甲基丁?；?-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶化合物，為黃色晶體。實施例308-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-(N-甲基-N-甲氧基)甲酰胺的制備

冰冷卻的同時在充分?jǐn)嚢璧腘，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(8.88g)的二氯甲烷(180ml)懸浮液中滴加二甲基氯化鋁溶液(1.05M己烷溶液，88.8ml)。停止產(chǎn)生氣體后在混合物加入實施例12所得化合物(4.44g，8mmol)的二氯甲烷(80ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。在混合物中加水(30ml)，然后用乙酸乙酯萃取(100ml×2)。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到剩余物。經(jīng)硅膠色譜純化，得到白色晶粉(1.86g，41％。1H-NMR(CDCl3)δ2.17(3H，s)，3.33(3H，s)，3.59(2H，s)，3.71(3H，s)，4.31(2H，s)，5.48(2H，s)，6.76(2H，d)，6.99(2H，t)，7.15-7.50(6H，m)，7.75(1H，s)，7.87(2H，d).實施例318-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(3-呋喃基羰基氨基苯基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-6-苯甲酰基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶的制備

冰冷卻的同時向?qū)嵤├?6所得化合物17(0.10g，0.15mmol)的THF(6ml)溶液中加入苯基溴化鎂(2M乙醚溶液，0.08ml)。添加完成后將混合物攪拌過夜。在混合物中小心加入飽和NaHCO3水溶液(30ml)。用乙酸乙酯萃取剩余的反應(yīng)混合物(30ml×2)。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，然后減壓濃縮，得到剩余物。經(jīng)硅膠色譜純化，得到白色晶體(0.022g，16％)。mp 194-202℃1H-NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，3.60(2，s)，4.31(2H，s)，5.54(2H，s)，6.76(1H，d)，7.01(2H，t)，7.10-7.60(11H，m)，7.70(2H，d)，7.81(2H，d)，8.04(1H，s)，8.07(2H，s).實施例328-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸異丙酯的制備

在實施例12所得化合物(0.10g，0.18mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入異丙醇鈦(IV)(0.3ml，1.0mmol)的2-丙醇(10ml)溶液。將混合物在80℃回流8小時，然后在室溫攪拌150分鐘。在混合物中加入氯仿(50ml)和水(50ml)的混合物。用氯仿(20ml)萃取水相。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，然后減壓濃縮，得到剩余物。經(jīng)硅膠色譜純化，得到白棕色結(jié)晶固體。將其從氯仿/正己烷中重結(jié)晶，得到淺棕色晶體(0.58g，94％)。mp 168-170℃1H-NMR(CDCl3)δ1.36(6H，d)，2.15(3H，s)，3.65(3H，s)，3.76(2H，brs)，4.32(2H，s)，5.18-5.26(1H，m)，5.49(2H，s)，6.75(2H，d)，6.99(2H，t)，7.11-7.43(6H，m)，7.85(2H，d)，8.32(1H，s).實施例338-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-[4-(甲氧基氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸異丙酯的制備

冰冷卻下在實施例32所得化合物(1.39g，2.43mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入1，1’-羰基-二-咪唑(0.79g，4.86mmol)和三乙胺(0.68ml，4.86mmol)。然后將混合物在室溫攪拌2天。冰冷卻的同時在反應(yīng)混合物中加入O-甲基羥胺鹽酸鹽(1.02g，12.2mmol)和三乙胺(1.71ml，12.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。向所得混合物中加入氯仿(50ml)和水(50ml)的混合物。用氯仿(50ml)萃取水相。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，然后減壓濃縮，得到黃色剩余物。經(jīng)硅膠色譜純化，得到白棕色結(jié)晶固體。將其從2-丙醇/乙酸乙酯/異丙醚中重結(jié)晶，得到淺黃色晶體(1.15g，73％)。mp 156-158℃1H-NMR(CDCl3)δ1.36(6H，d)，2.17(3H，s)，3.66(2H，s)，3.83(3H，s)，4.33(2H，s)，5.19-5.27(1H，m)，5.50(2H，s)，6.99(2H，t)，7.02-7.26(5H，m)，7.34-7.43(1H，m)，7.58(2H，d)，8.03(2H，d)，8.37(1H，s).元素分析C34H34N6O5F2計算值C，63.34；H，5.32；N，13.04。
實測值C，63.64；H，5.26；N，12.86。實施例348-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-[4-(乙基氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸異丙酯的制備

在實施例32所得化合物(1.37g，2.40mmol)的THF(3ml)溶液中加入吡啶(0.5ml)和異氰酸乙酯(0.38ml，4.8mmol)，然后將混合物在室溫攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到剩余物。將其與異丙醚一起研磨，得到晶狀固體。將之從氯仿/異丙醚中重結(jié)晶，得到淺黃色晶體(1.20g，78％)。
mp 198-200℃1H-NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t)，1.36(6H，d)，2.16(3H，s)，3.28-3.37(1H，m)，3.64(2H，s)，4.32(2H，s)，4.94(1H，t)，5.19-5.27(1H，m)，5.49(2H，s)，6.58(1H，s)，6.99(2H，t)，7.12-7.26(6H，m)，7.39(2H，d)，7.99(2H，d)，8.36(1H，s).元素分析C35H36N6O4F2計算值C，65.41；H，5.65；N，13.08。
實測值C，65.20；H，5.60；N，12.87。實施例35用實施例12所得化合物和各種烷基異氰酸酯衍生物，各種酰鹵和各種烷基磺酰鹵，用與實施例14，15，33和34相同的方法，制備下面表10所示化合物。表10




實施例368-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備

冰冷卻下在實施例10所得化合物23(3.1g，5.16mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入乙醇鈉(0.35g，5.16mmol)的乙醇(20ml)溶液。然后將混合物在此溫度攪拌1小時并用1N鹽酸中和，然后減壓濃縮，得到剩余物。將其在氯仿(50ml)和水(50ml)之間分配。用氯仿(20ml)萃取水相。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，然后減壓濃縮，得到黃色固體。經(jīng)硅膠色譜純化，得到白色非晶態(tài)物質(zhì)(1.41g，49％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t)，2.20(3H，s)，3.68(2H，s)，4.35-4.42(4H，m)，5.50(2H，s)，6.90(2H，d)，6.99(2H，t)，7.14-7.55(5H，m)，7.89(2H，d)，8.39(1H，s).FAB-MS m/e 559.3(MH+).元素分析C31H28N4O4F2·0.5H2O計算值C，65.60；H，5.15；N，9.87。
實測值C，65.49；H，5.22；N，9.77。實驗實施例1(1)125I-亮丙瑞林的制備在裝有10μl 3×10-4M亮丙瑞林水溶液和10μl 0.01mg/ml乳過氧化物酶的試管中加入10μl(37MBq)的Na125I溶液。攪拌后加入10μl0.001％H2O2，將反應(yīng)在約15-25℃進行20分鐘。通過加入700μl 0.05％TFA(三氟乙酸)溶液使反應(yīng)停止。經(jīng)反相HPLC純化產(chǎn)物。所用HPLC條件如下(在26-27分鐘的保留時間中洗脫125I-亮丙瑞林)柱TSK凝膠ODS-80TM(TM表示注冊商標(biāo)；下同)CTR(4.6mm×10cm)洗脫劑溶劑A(0.05％TFA)溶劑B(40％CH3CN-0.05％TFA)0分鐘(100％溶劑A)-3分鐘(100％溶劑A)-7分鐘(50％溶劑A+50％溶劑B)-40分鐘(100％溶劑B)洗脫溫度 約15-25℃洗脫率 1ml/分鐘(2)含人GnRH受體的CHO(中國蒼鼠卵巢)細胞膜部分的制備將用歐洲專利公開EP-0678577A所述方法制備的人GnRH受體表達CHO細胞(109個細胞)懸浮于補充了5mM EDTA(亞乙基二胺四乙酸)的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS-EDTA)，并以100×g速度離心5分鐘。向細胞顆粒中加入10ml細胞勻化緩沖液(10mM NaHCO3，5mM EDTA，pH7.5)，接著用Polytron勻化器進行勻化。以400×g的速度離心15分鐘后，將上清液轉(zhuǎn)移到一個超速離心試管中并以100,000×g的速度離心1小時，產(chǎn)生細胞膜部分的沉淀。將此沉淀物懸浮于2ml測定緩沖液(25mM Tris-HCl，1mM EDTA，0.1％BSA(牛血清白蛋白)，0.25mMPMSF(苯基甲磺酰氟)，1μg/ml抑胃酶肽，20μg/ml亮抑蛋白酶肽，100μg/ml膦酰二肽，0.03％疊氮化鈉，pH 7.5)，并以100,000×g的速度離心1小時。再次將回收的細胞膜部分沉淀物懸浮于20ml測定緩沖液，分液，保存在-80℃，使用時再融化開。(3)125I-亮丙瑞林結(jié)合抑制率的測定將在上述(2)中制備的人體細胞膜部分用測定緩沖液稀釋，得到200μg/ml稀釋液，然后每個試管分配188μl。在每個試管中，同時加入2μl 2mM化合物的60％DMSO(二甲亞砜)溶液和10μl 38nM125I-亮丙瑞林。為了測定最大結(jié)合量，制成2μl 60％DMSO和10μl 38nM125I-亮丙瑞林的反應(yīng)混合物。為了測定非特異性結(jié)合量，制成2μl 100μM亮丙瑞林的60％DMSO溶液和10μl 38nM125I-亮丙瑞林的反應(yīng)混合物。
反應(yīng)在25℃進行60分鐘后，將反應(yīng)混合物吸出并用聚乙烯亞胺處理過的Whatman玻璃過濾器(GF-F)過濾。過濾之后，用γ計數(shù)器測量留在濾紙上的125I-亮丙瑞林的放射性。
用下列方程計算被測化合物(PMB)的結(jié)合抑制率(％)PMB＝(TB-SB)/(TB-NSB)×100其中TB＝最大結(jié)合的放射性SB＝被測化合物存在下的放射性NSB＝非特異性結(jié)合的放射性然后改變被測化合物的濃度得到抑制率，從Hill圖計算出抑制50％結(jié)合的被測化合物濃度(50％PMB的濃度，即IC50值)。
用上述測定法得到的上面實施例所得化合物的IC50值如下表所示表11

制備實施例1用實施例10制備的化合物(化合物6)(100mg)，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇和1mg硬脂酸鎂，用常規(guī)方法制成片劑。制備實施例2將實施例10制備的化合物(化合物6)(5g)溶解于注射用蒸餾水，制成整個體積為100ml的溶液。用0.22μm濾膜(產(chǎn)自SumitomoElectric Industries，Ltd.或Sartorius)吸濾所得溶液，并將濾液在每個洗過的滅菌小瓶中分裝2ml.用常規(guī)方法凍干，得到100mg/小瓶凍干的可注射制劑。制備實施例3用實施例14制備的化合物(100mg)，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇和1mg硬脂酸鎂，用常規(guī)方法制成片劑。制備實施例4將實施例14制備的化合物(5g)溶解于注射用蒸餾水，制成整個體積為100ml的溶液。用0.22μm濾膜(產(chǎn)自Sumitomo ElectricIndustries，Ltd.或Sartorius)吸濾所得溶液，并將濾液在每個洗過的滅菌小瓶中分裝2ml。用常規(guī)方法凍干，得到100mg/小瓶凍干的可注射制劑。制備實施例5用實施例15制備的化合物(100mg)，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇和1mg硬脂酸鎂，用常規(guī)方法制成片劑。制備實施例6(1)實施例10(化合物6)制備的化合物 5g(2)乳糖/結(jié)晶纖維素(顆粒) 330g(3)D-甘露糖醇29g(4)低取代的羥丙基纖維素 20g(5)滑25g(6)羥丙基纖維素 50g(7)天冬甜精 3g(8)甘草酸二鉀3g
(9)羥丙基甲基纖維素2910 30g(10)氧化鈦3.5g(11)倍半氧化鐵黃 0.5g(12)亮硅酸酐 1g將成分(1)，(3)，(4)，(5)，(6)，(7)和(8)懸浮于或溶解于純水并包在顆粒芯(2)上，制成精細的基底顆粒。再包上成分(9)至(11)，得到包衣的精細顆粒。將其與成分(12)混合，得到500g含有1％實施例10所得化合物(化合物6)的精細顆粒。將這些顆粒分成500mg倍數(shù)的顆粒。
實用性本發(fā)明化合物具有極佳的促性腺素釋放激素拮抗活性。而且，本發(fā)明化合物還有良好的口服吸收性和極好的穩(wěn)定性和藥物動力學(xué)特性。由于其毒性低，所以其安全性極佳。
因此，本發(fā)明化合物能夠被用作激素依賴性疾病等的預(yù)防或治療劑。具體地說，本發(fā)明化合物是性激素依賴性癌癥(例如前列腺癌，子宮癌，乳腺癌，腦垂體腫瘤)，前列腺肥大，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，青春期早熟，經(jīng)閉，經(jīng)前期綜合征，多房卵巢綜合征，丘疹等的有效預(yù)防或治療劑。本發(fā)明化合物還被用作妊娠調(diào)節(jié)劑(例如避孕藥)，不孕癥治療藥或月經(jīng)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明化合物在動物飼養(yǎng)業(yè)中還是有效的動物動情調(diào)節(jié)劑，食物肉質(zhì)量改善劑或動物生長調(diào)節(jié)劑，以及在養(yǎng)魚業(yè)中為魚產(chǎn)卵促進劑。
權(quán)利要求
1 式(I)化合物或其鹽，
其中A和D之一代表氮原子，另一個代表碳原子，或二者均代表氮原子；B代表氮原子或碳原子；m代表0-3的整數(shù)；R1，R2和R3各代表(i)氫，或(ii)通過碳原子，氮原子，氧原子或硫原子連接的基團；R4代表通過碳原子連接的基團；R5代表(i)氫，(ii)鹵素，或(iii)通過碳原子或氧原子連接的基團；R6代表氫或通過碳原子連接的基團；R7代表可以被取代的碳環(huán)基或可以被取代的雜環(huán)基；及每個虛線代表單鍵或雙鍵。
2 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R1，R2和R3分別為(1)氫，(2)可以被取代的烴基，(3)可以被取代的?；?，(4)碳原子中的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基，(5)式-COOR21基團，其中R21是氫，可以被取代的烴基或可以被取代的雜環(huán)基，(6)式-CO-NR15R16基團，其中R15是氫，可以被取代的烴基或C1-10烷氧基；R16是氫或可以被取代的烴基；或R15和R16與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的環(huán)狀氨基，(7)氰基，(8)硝基，(9)式-NR8R9基團，其中R8是(i)氫，(ii)可以被取代的烴基，(iii)可以被取代的?；?iv)式-O-R13基團，其中R13是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20酰基，可以被取代的C1-20烷基磺酰基，可以被取代的C6-14芳基磺酰基或可以被取代的雜環(huán)基，(v)可以被取代的雜環(huán)基，或(v i)式-S(O)t-R12基團，其中t是0-2的整數(shù)，而R12是氫或可以被取代的C1-10烴基；R9是氫，可以被取代的烴基或可以被取代的?；?；或R8和R9與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的環(huán)狀氨基，(10)式-O-R13基團，其中R13定義如上，或(11)式-S(O)t-R14基團，其中t是0-2的整數(shù)，而R14是氫，可以被取代的烴基或可以被取代的雜環(huán)基；R4是(1)可以被取代的烴基，(2)可以被取代的?；?3)碳原子中的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基，(4)式-COOR21基團，其中R21定義如上，(5)式-CO-NR15R16基團，其中各符號定義如上，或(6)氰基；R5是(1)氫，(2)鹵素，(3)可以被取代的烴基，(4)可以被取代的酰基，(5)碳原子中的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基，(6)式-COOR21基團，其中R21定義如上，(7)式-CO-NR15R16基團，其中各符號定義如上，(8)氰基，或(9)式-O-R13基團，其中R13定義如上；R6是(1)氫，(2)可以被取代的烴基，(3)可以被取代的酰基，(4)碳原子中的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基，(5)式-COOR21基團，其中R21定義如上，(6)式-CO-NR15R16基團，其中各符號定義如上，或(7)氰基；R7是(i)可以被1-6個下列取代基取代的C6-10芳基或C3-7環(huán)烷基(1)可以被1-3個鹵素取代的C1-15烷基，(2)C3-10環(huán)烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)C2-10炔基，(5)C3-10環(huán)烯基，(6)C6-10芳基，(7)C7-20芳烷基，(8)硝基，(9)羥基，(10)巰基，(11)氧代，(12)硫代，(13)氰基，(14)氨基甲?；?，(15)羧基，(16)C1-6烷氧基-羰基，(17)磺基，(18)鹵素，(19)C1-6烷氧基，(20)C6-10芳氧基，(21)C1-6烷酰氧基，(22)C1-6烷硫基，(23)C6-10芳硫基，(24)C1-6烷基亞磺?；?25)C6-10芳基亞磺?；?26)C1-6烷基磺?；?，(27)C6-10芳基磺?；?，(28)氨基，(29)C1-6烷?；被?30)一-或二-C1-4烷基氨基，(31)C3-8環(huán)烷基氨基，(32)C6-10芳基氨基，(33)C1-6烷酰基，(34)C6-10芳基-羰基，及(35)5-6員雜環(huán)基，或(ii)可以被取代的雜環(huán)基，其中，“烴基”是C1-20烴基，選自C1-15烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-10環(huán)烯基，C6-14芳基和C7-20芳烷基；“C1-10烴基”是C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C3-10環(huán)烯基，C6-10芳基或苯基-C1-4烷基；“酰基”和“ C1-20?；备鳛榧柞；珻1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳基-羰基，C6-14芳氧基-羰基，C6-14芳基-C1-6烷基-羰基，C6-14芳基-C1-6烷氧基-羰基，C2-4鏈烯基-羰基，C3-6環(huán)烷基-羰基或三環(huán)橋連C9-10烴基-羰基；“雜環(huán)基”是(1)除碳原子之外含有1-4個選自氧原子，硫原子和氮原子的雜原子的5-8員雜環(huán)基，(2)由2或3個相同或不同的上述(1)中的雜環(huán)基稠合而成的二-或三-環(huán)稠合雜環(huán)基，或(3)由上述(1)中的雜環(huán)基與1或2個苯環(huán)稠合而成的二-或三-環(huán)稠合雜環(huán)基；“環(huán)狀氨基”是除碳原子和一個氮原子之外任選含有1-3個選自氧原子，硫原子和氮原子的雜原子的5-7員環(huán)狀氨基；“可以被取代的烴基”，“可以被取代的C1-10烴基”，“可以被取代的?；?，“可以被取代的C1-20酰基”，“可以被取代的C1-20烷基磺酰基”或“可以被取代的C6-14芳基磺?；敝械摹叭〈边x自1-6個下列基團(1)鹵素，(2)硝基，(3)亞硝基，(4)氰基，(5)(i)可以被1-3個下列取代基取代的C1-6烷基羥基，C1-6烷氧基，C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，羥基-C1-3烷氧基，C1-6烷基-羰基，羧基，氨基甲酰基，C1-6烷基-氨基甲?；?，5-8員雜環(huán)基和鹵素，(ii)C1-4烷酰基或C2-4鏈烯?；?iii)可以被1-3下列取代基取代的C6-14芳基-C1-6烷基鹵素，C1-3烷氧基和C1-4烷基，(iv)可以被1-3個鹵素取代的C6-14芳基，(v)C2-6鏈烯基，(vi)C3-7環(huán)烷基，(vii)C1-3烷氧基-羰基，(viii)一-或二-C1-6烷基氨基，(ix)C2-6鏈烯基氨基，(x)C1-3烷氧基-羰基，(xi)甲?；駽1-6烷基-羰基，或(xii)可以被C3-6環(huán)烷氧基-羰基取代的羥基，(6)式-S(O)t-R17基團，其中t是整數(shù)0-2，R17是(i)氫，或(ii)可以被1-3個下列取代基取代的C1-6烷基，C6-14芳基或C7-20芳烷基鹵素，硝基，氰基，羥基，氧代，硫代，羧基，氰基-C6-14芳基和鹵代-C6-14芳基，(7)式-NR18R19基團，其中R18和R19各是氫，C1-6烷基，C1-6烷基氨基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯基，C3-7環(huán)烷基，苯基，苯基-C1-6烷基，C1-6烷?；珻3-6鏈烯?；?，C4-6環(huán)烷基-羰基，苯基-C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，苯基-C1-6烷氧基-羰基或5-8員雜環(huán)基，(8)式-CO-R20基團，其中R20是(i)氫，(ii)羥基，(iii)C1-10烷基，(iv)可以被C6-14芳基取代的C1-6烷氧基，其中芳基可以被1-3個選自鹵素和硝基的取代基取代，(v)C3-6環(huán)烷基，(vi)C6-14芳基，(vii)C6-14芳氧基，(viii)C7-20芳烷基，(ix)式-NR10R11基團，其中R10是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20?；?O-R13基團，其中R13定義如上，可以被取代的雜環(huán)基，或式-S(O)t-R12基團，其中各符號定義如上；及R11是氫或C1-10烴基；或者，R10和R11與相鄰的氮原子一起形成一個可以被取代的環(huán)狀氨基，或(x)5-8員雜環(huán)基，(9)可以被1-3個下列取代基取代的5-8員雜環(huán)基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(10)磺基，(11)可以被1-3個下列取代基取代的C6-14芳基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(12)可以被1-3個下列取代基取代的C3-7環(huán)烷基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(13)C1-6亞烷基二氧基，(14)氧代，(15)硫代，(16)可以被1-3個下列取代基取代的C2-4炔基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(17)可以被1-3個下列取代基取代的C3-10環(huán)烷基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(18)可以被1-3個下列取代基取代的C2-10鏈烯基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(19)可以被1-3個下列取代基取代的C7-20芳烷基羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，鹵素，硝基和C1-6烷基，(20)脒基，及(21)疊氮基；“可以被取代的雜環(huán)基”或“其碳原子上的一個鍵可以被取代的雜環(huán)基”的“取代基”選自1-6個下列基團(1)C1-6烷基，(2)C2-6鏈烯基，(3)C2-6炔基，(4)C3-6環(huán)烷基，(5)C5-7環(huán)烯基，(6)C6-10芳基-C1-5烷基，(7)C6-14芳基，(8)C1-6烷氧基，(9)C6-14芳氧基，(10)C1-6烷?；?，(11)C6-14芳基-羰基，(12)C1-6烷酰氧基，(13)C6-14芳基-羰氧基，(14)羧基，(15)C1-6烷氧基-羰基，(16)氨基甲?；?，(17)N-一-C1-4烷基氨基甲?；?，(18)N，N-二-C1-4烷基氨基甲?；?19)3-6員環(huán)狀氨基羰基，(20)鹵素，(21)一-，二-或三-鹵代-C1-4烷基，(22)氧代，(23)脒基，(24)亞氨基，(25)氨基，(26)一-或二-C1-4烷基氨基，(27)3-6員環(huán)狀氨基，(28)C1-6烷酰基氨基，(29)苯甲酰氨基，(30)氨基甲?；被?31)N-C1-4烷基氨基甲?；被?32)N，N-二-C1-4烷基氨基甲?；被?33)C1-3亞烷基二氧基，(34)-B(OH)2，(35)羥基，(36)環(huán)氧基，(37)硝基，(38)氰基，(39)巰基，(40)磺基，(41)亞磺基，(42)膦?；?，(43)氨磺酰基，(44)C1-6烷基氨磺酰基，(45)二-C1-6烷基氨磺?；?46)C1-6烷硫基，(47)苯硫基，(48)C1-6烷基亞磺酰基，(49)苯基亞磺酰基，(50)C1-6烷基磺酰基，及(51)苯基磺酰基；及“可以被取代的環(huán)狀氨基”的“取代基”選自1-3個下列基團C1-6烷基，C6-14芳基，苯基-C1-4烷基，二苯甲基，C1-6烷基-羰基，C6-14芳基-羰基和C1-6烷氧基-羰基。
3 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中A是氮原子。
4 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中B是氮原子。
5 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中D是氮原子。
6 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中m是1。
7 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R1是(1)可以被取代的C1-15烷基，(2)可以被取代的C3-10環(huán)烷基，(3)可以被取代的C2-10鏈烯基，(4)可以被取代的C2-10炔基，(5)可以被取代的C3-10環(huán)烯基，(6)可以被取代的C6-14芳基，(7)可以被取代的C7-20芳烷基，(8)可以被取代的C1-20酰基，(9)硝基，(10)式-NR10R11基團，其中R10是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20?；?，可以被取代的羥基，可以被取代的雜環(huán)基或式-S(O)t-R12基團，其中t是整數(shù)0-2，及R12是氫或可以被取代的C1-10烴基；R11是氫或C1-10烴基；或者，R10和R11與相鄰的氮原子一起形成一個可以被取代的環(huán)狀氨基，或(11)式-O-R13基團，其中R13是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20?；梢员蝗〈腃1-20烷基磺?；?，可以被取代的C6-14芳基磺?；蚩梢员蝗〈碾s環(huán)基；及R2和R3各為氫。
8 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R2和R3各為氫。
9 權(quán)利要求8化合物或其鹽，其中R1的位置為對位。
10 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R1是(1)可以被下列基團取代的氨基(i)可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氨基甲酰基，或(ii)C1-6烷基-羰基，或(2)可以被C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷氧基。
11 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R4是可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10環(huán)烯基，可以被取代的C6-14芳基，或可以被取代的C7-20芳烷基。
12 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R4是可以被取代的C1-6烷基。
13 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R4是可以被鹵素，可以被取代的羥基或可以被取代的氨基取代的C1-6烷基。
14 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R4是式-(CH2)n-NR10R11基團，其中n是整數(shù)1-3；R10是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20?；?，可以被取代的羥基，可以被取代的雜環(huán)基或式-S(O)t-R12基團，其中t是整數(shù)0-2，及R12是氫或可以被取代的C1-10烴基；R11是氫或C1-10烴基；或者，R10和R11與相鄰的氮原子一起形成一個可以被取代的環(huán)狀氨基。
15 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R4是N-C1-6烷基-N-芐基氨基甲基。
16 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R5是氫，鹵素，可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10環(huán)烯基，可以被取代的C6 -14芳基，可以被取代的C7-20芳烷基，可以被取代的C1-20?；梢员货セ蝓０坊聂然?，或式-O-R13基團，其中R13是氫，可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10環(huán)烯基，可以被取代的C6- 14芳基，可以被取代的C7-20芳烷基，可以被取代的C1-20?；?，可以被取代的C1-20烷基磺?；梢员蝗〈腃6-14芳基磺?；蚩梢员蝗〈碾s環(huán)基。
17 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R5是(1)C1-6烷氧基-羰基，(2)可以被鹵素或C1-6烷氧基取代的C6-10芳基，或(3)苯基-C1-3烷基。
18 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R6是氫，可以被取代的C1-15烷基，可以被取代的C3-10環(huán)烷基，可以被取代的C2-10鏈烯基，可以被取代的C2-10炔基，可以被取代的C3-10環(huán)烯基，可以被取代的C6-14芳基或可以被取代的C7-20芳烷基。
19 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R6是氫或可以被取代的C1-6烷基。
20 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R7是可以被取代的C6-14芳基。
21 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中R7是可以被鹵素取代的苯基。
22 權(quán)利要求1化合物或其鹽，其中A和D之一代表氮原子，另一個代表碳原子，或二者均代表氮原子；B代表氮原子或碳原子；m代表整數(shù)0-3；R1，R2和R3分別代表(i)氫，或(ii)通過碳原子，氮原子，氧原子或硫原子連接的基團；R4代表通過碳原子連接的基團；R5代表氫或通過碳原子或氧原子連接的基團；R6代表氫或通過碳原子連接的基團；R7代表可以被取代的碳環(huán)或可以被取代的雜環(huán)；及每個虛線代表一個單鍵或一個雙鍵。
23 權(quán)利要求1化合物或其鹽，由式(e)表示，
其中各符號定義如權(quán)利要求1。
24 權(quán)利要求23化合物或其鹽，其中R4是式-(CH2)n-NR10R11基團，其中n是整數(shù)1-3；R10是氫，可以被取代的C1-10烴基，可以被取代的C1-20酰基，可以被取代的羥基，可以被取代的雜環(huán)基或式-S(O)t-R12基團，其中t是整數(shù)0-2，及R12是氫或可以被取代的C1-10烴基；及R11是氫，可以被取代的C1-10烴基或C1-20?；换蛘?，R10和R11與相鄰的氮原子一起形成一個可以被取代的環(huán)狀氨基。
25 權(quán)利要求1化合物或其鹽，由下式表示，
其中各符號定義如權(quán)利要求1。
26 權(quán)利要求25化合物或其鹽，其中R1是(1)可以被下列基團取代的氨基(i)可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的氨基甲酰基，或(ii)C1-6烷基-羰基，或(2)可以被C3-6環(huán)烷基取代的C1-6烷氧基；R4是N-C1-6烷基-N-芐基氨基甲基；R5是(1)C1-6烷氧基-羰基，(2)可以被鹵素或C1-6烷氧基取代的C6-10芳基，或(3)苯基-C1-3烷基；及R6是氫。
27 權(quán)利要求25化合物或其鹽，其中R1是(1)硝基，(2)可以被1-2個下列基團取代的氨基(i)可以被羥基取代的C1-6烷基，(ii)可以被羥基，鹵素或噻吩基取代的C1-6烷基-羰基，(iii)可以被C1-6烷基，C1-6烷氧基或鹵素取代的C6-10芳基-羰基，(iv)C3-6環(huán)烷基-羰基，(v)C2-4鏈烯基-羰基，(vi)C1-6烷氧基-羰基，(vii)C1-6烷基氨基-羰基，(viii)C1-6烷氧基氨基-羰基，(ix)苯基氨基羰基，(x)可以被1-2個下列取代基取代的異噁唑基羰基，噻吩基羰基，噻唑基羰基，吡唑基羰基或呋喃基羰基C1-6烷基，硝基和C1-6烷氧基，(xi)吡啶基羰基，(xii)C1-6烷基磺酰基，(xiii)噻吩基磺酰基，及(xiv)可以被C1-6烷基取代的苯基磺酰基，(3)吡咯基，或(4)可以被C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基或C1-6烷基-羰基取代的羥基；R4是可以被1-2個下列取代基取代的C1-6烷基(1)鹵素，(2)羥基，及(3)可以被1-2個下列取代基取代的氨基C1-6烷基，苯基-C1-3烷基和二-C1-6烷基氨基-C1-3烷基；R5是(1)鹵素，(2)可以被鹵素或C1-6烷基取代的苯基，或(3)可以被下列取代基取代的羰基(i)C1-6烷基，(ii)被C1-6烷基和C1-6烷氧基取代的氨基，或(iii)C1-6烷氧基；及R6是氫或C1-3烷基。
28 8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-[4-(乙氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-[4-(甲氧基氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸異丙酯，8-(2，6-二氟芐基)-5，8-二氫-2-[4-(乙氨基羰基氨基)苯基]-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-羧酸異丙酯，或它們的鹽。
29 權(quán)利要求23化合物或其鹽的制備方法，包括將式(iv)化合物或其鹽
其中各符號定義如權(quán)利要求23，與式X2-(CH2)m-R7化合物或其鹽反應(yīng)，其中X2是離去基團，其它符號定義如權(quán)利要求23。
30 含有權(quán)利要求1化合物或其鹽的藥物組合物。
31 權(quán)利要求30組合物，其是促性腺素釋放激素拮抗劑。
32 權(quán)利要求30組合物用于預(yù)防和/或治療性激素依賴性疾病。
33 權(quán)利要求30組合物用于預(yù)防和/或治療性激素依賴性癌癥。
34 權(quán)利要求30組合物用于預(yù)防和/或治療前列腺癌，子宮癌或乳腺癌。
35 權(quán)利要求30組合物用于預(yù)防和/或治療前列腺肥大，子宮內(nèi)膜異位，子宮肌瘤或青春期早熟。
36 權(quán)利要求30組合物，其是妊娠調(diào)節(jié)劑。
37 權(quán)利要求30組合物，其是月經(jīng)周期調(diào)節(jié)劑。
38 對需要治療的哺乳動物之促性腺素釋放激素進行拮抗的方法，包括給所說哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1化合物或其鹽以及可藥用賦形劑，載體或稀釋劑。
39 權(quán)利要求1化合物或其鹽在制備拮抗促性腺素釋放激素的藥物組合物中的用途。
全文摘要
右式化合物或其鹽,其中,A和D之一是N,另一個是C,或兩個都是N;B是N或C;m是0—3;R
文檔編號A61P15/18GK1277612SQ98810607
公開日2000年12月20日 申請日期1998年12月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月26日
發(fā)明者古矢修一, 今枝稔博, 佐佐木聰 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社