專利名稱：治療糖尿病、高血糖和低血糖的方法
相關的申請本申請與1997年8月29日提交的美國專利申請No.60/057.409相關，該申請的內容在此引為參考。
發(fā)明的領域本發(fā)明涉及控制哺乳動物血清葡萄糖水平的方法。
發(fā)明的背景糖尿病是一種無法治愈的慢性疾病。它影響著一千六百萬美國人和一億二千五百多萬世界各國人。糖尿病在美國是第四大疾病死亡的原因。1997年，178,000人死于此病及其相關的并發(fā)癥。
糖尿病的特征是代謝碳水化合物的能力受損、血中葡萄糖升高和尿中排泄葡萄糖。這一缺陷涉及胰島素促進細胞攝取葡萄糖、以ATP的形式釋放能量的作用受干擾。
糖尿病患者胰臟產(chǎn)生胰島素不足或不產(chǎn)生胰島素，這種激素負責細胞吸收葡萄糖以滿足能量需求。結果，血中葡萄糖水平變得異常高，引起多尿和經(jīng)常口渴、饑餓。機體不能儲存或利用葡萄糖，引起體重減輕和疲勞。糖尿病還導致脂類代謝紊亂和促使小血管變性。
有兩大類糖尿病。I型是較嚴重的形式，通常首先見于35歲以下的人，最常見于10-16歲的人。它發(fā)展迅速。胰臟分泌胰島素的細胞受損，可能是一種病毒感染后免疫反應的結果，胰島素的產(chǎn)生幾乎完全停止。患者在缺乏規(guī)則注射胰島素的情況下轉入昏迷和死亡。I型糖尿病起因于胰島β細胞不能分泌胰島素的病理變化。它可能是由于遺傳素因或病毒感染，其中β細胞受抑制，不能分泌胰島素。罹患I型糖尿病的患者是完全胰島素依賴性的，一般在約25歲時被證實。
最普通的糖尿病類型，II型糖尿病，通常是逐漸發(fā)病的，主要見于40歲以上的人。很多病例僅僅是在常規(guī)醫(yī)學檢查時發(fā)現(xiàn)的。II型糖尿病患者有此種病狀是由于葡萄糖吸收障礙或外周胰島素利用受損的病理因素或由于與葡萄糖/胰島素的吸收/利用有關的紅細胞受體異常(部分是遺傳的)的結果。特別是當人體重超重時，沒有足夠的胰島素產(chǎn)生以滿足機體的需要。當受體失活時，機體常對胰島素的效應產(chǎn)生抵抗。在大多數(shù)病例，開始時不需要作胰島素替代注射。飲食控制、減輕體重和口服藥物相結合，可將病情控制一段時間，但是大多數(shù)II型糖尿病患者最終需要注射胰島素。
I型和II型糖尿病的并發(fā)癥之一是異常糖基化(glycated)化合物的產(chǎn)生。在未加以控制的I型和II型糖尿病，常遇見糖基化和糖氧化(glycoxidation)作用，一個連續(xù)的過程。這涉及與動脈粥樣硬化有關的低密度脂蛋白(LDL)表面蛋白及其組份載脂蛋白B。糖基化和糖氧化產(chǎn)物有單核細胞趨化性。血管細胞中的單核細胞浸潤巨噬細胞，在血管膠原中形成泡沫細胞，加速脂蛋白的粘附，抑制免疫復合物，導致動脈粥樣斑塊。血液中的賴氨酸果糖是治療前后糖基化程度的指針。血清中的甲氧甲酰賴氨酸是治療前后糖氧化程度的指針。
II型糖尿病患者氧化劑和抗氧化劑之間失平衡，導致內皮功能障礙，這種失平衡可使患者易于動脈粥樣硬化和靶器官受損。脂類過氧化水平高，同時諸如超氧化物歧化酶、維生素E、谷胱甘肽過氧化物酶、甲硫氨酸還原酶和氧化一氮等抗氧化劑水平降低。
與非糖尿病相比，該疾病的長期并發(fā)癥通常是預期壽命減少、神經(jīng)病變和失明率提高(約25倍)、腎臟疾病發(fā)病率提高(約17倍)和心臟疾病發(fā)病率提高(約2倍)。I型和II型糖尿病常伴有高膽固醇血癥和高脂血癥。
如上所述，可用胰島素、有時可通過飲食控制來控制糖尿病。但是，接受胰島素或飲食治療的患者血糖水平仍然會變波動(有時波動很大)。而且，在嚴重的糖尿病病例，患者必須持續(xù)監(jiān)測血葡萄糖水平以防止相關的疾病。糖尿病患者被迫注射胰島素，最終導致某些區(qū)域皮肉受損。此外，別的醫(yī)學并發(fā)癥常常起因于糖尿病，如動脈粥樣硬化、高脂血癥、視網(wǎng)膜受損、神經(jīng)損害、疲勞和衰弱。
因此，有必要尋找副作用最小、無侵襲性過程(如注射)的安全有效的治療糖尿病方法。而且，有必要尋找針對常伴隨糖尿病出現(xiàn)的其它疾病的治療方法，以保證患者處于可能的最佳健康狀況。本發(fā)明滿足了這些及其它需求。
發(fā)明的概述在某些情況下，糖尿病的常規(guī)治療是在監(jiān)測血葡萄糖水平下每天注射一次或幾次各種形式的胰島素。即使并非不可能，但用常規(guī)的治療方法難以獲得接近正常的血糖水平。極需對糖尿病作附加治療以控制血清葡萄糖水平。本發(fā)明者驚人地發(fā)現(xiàn)，攝入穩(wěn)定的米糠衍生物能控制哺乳動物血清葡萄糖水平。這樣，本發(fā)明一方面涉及通過攝入穩(wěn)定的米糠衍生物(如酶處理的穩(wěn)定的米糠，可溶性部分和不溶性部分及其混合物)降低哺乳動物血清葡萄糖水平的方法。在一個實施方案中，每天攝入米糠衍生物總量約為10克至約100克，以至少二次劑量為佳。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通過攝入穩(wěn)定的米糠衍生物(如酶處理的穩(wěn)定的米糠，可溶性部分和不溶性部分及其混合物)控制哺乳動物高血糖癥的方法。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及糖尿病食物補充盒，包括穩(wěn)定的米糠衍生物(如酶處理的穩(wěn)定的米糠、可溶性部分和不溶性部分及其混合物)；非稻米消費品；及盒內成分的使用說明書。
參照下面的詳細描述，其它實施方案對于本領域技術人員來說是不言自明的。
最佳實施方案的描述I.術語表本文所用的術語“載脂蛋白B”(″apolipoprotein B″或″apoprotein B″或″Apo B″)指膽固醇運輸?shù)鞍踪|的蛋白成分。再合成的膽固醇以脂蛋白的形式從肝和腸運輸?shù)酵庵芙M織。載脂蛋白B極大部分以極低密度脂蛋白(VLDL)分泌到循環(huán)系統(tǒng)。
本文所用的術語“動脈粥樣硬化”是因泡沫細胞和主動脈條斑的形成而引起的動脈壁變性使動脈狹窄。它限制了血液循環(huán)，使機體易發(fā)生血栓形成。
本文所用的術語“酶處理的穩(wěn)定的米糠衍生物”指用如下方法制備的酶處理的穩(wěn)定的米糠將穩(wěn)定的米糠與約15％-35％水性漿狀物(w/w)的水性溶液混合；加酶到該水性米糠漿狀物中將淀粉轉變?yōu)楹?，然后直接干燥糊精溶液，得到酶處理的穩(wěn)定的米糠衍生物。酶處理的穩(wěn)定的米糠衍生物包含約20％-約30％總食用纖維。
本文所用的術語“GRAS”表示關于食物添加劑一般認為是安全的。
本文所用的術語“高膽固醇血癥”，如成人高膽固醇檢測、治療評價的國家膽固醇教育計劃(NCEP)專家小組報告的方針所述(見Arch.Int.Med.(1988)148，36-39)，是伴循環(huán)中總膽固醇、LDL-膽固醇和VLDL-膽固醇水平升高的狀態(tài)。
本文所用的術語“高血糖癥”指血流中葡萄糖過量。它可見于因血流中胰島素不足和單純的碳水化合物攝入過量引起的各種疾病。
本文所用的術語“低血糖癥”指血流中葡萄糖缺乏。如果嚴重的話，可導致低血糖昏迷。
本文所用的術語“高脂血癥”(hyperlipidemia或hyperlipemia)是血液中血脂參數(shù)升高的狀態(tài)。該狀態(tài)出現(xiàn)異常的高濃度脂肪。循環(huán)血液中的脂類是總膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和甘油三酯。
本文所用的術語“脂蛋白”，如極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，指在血清、血漿和淋巴液中發(fā)現(xiàn)的一組蛋白質，它們對脂類轉運具有重要性。各脂蛋白的化學組成不同，HDL的蛋白質/脂類比例高，而VLDL蛋白質/脂類比例較低。
本文所用的術語“穩(wěn)定的米糠衍生物不溶性部分”指分離過程中的一部分。具體地說，穩(wěn)定的米糠水性漿狀物經(jīng)酶處理后泵入臥式離心機，不溶性部分從水溶液中析出沉淀，收集不溶性部分，然后干燥，繼而研成粉末，此粉末即不溶性部分。組成成分及其百分比列于表I和IV。
本文所用的術語“穩(wěn)定的米糠衍生物可溶性部分”指分離過程中的一部分。具體地說，穩(wěn)定的米糠水性漿狀物經(jīng)酶處理后泵入臥式離心機，不溶性部分從水溶液中析出沉淀，水性物質泵入干燥器干燥，干燥的水性部分產(chǎn)生可溶性部分。組成成分及其百分比列于表I和V。
本文所用的術語“甘油三酯”指甘油與三個脂肪酸分子組成的脂類或中性油脂。
II.詳細描述在收獲的稻(也稱作粗稻)中，仁完全被稻殼包裹。碾軋的過程除去稻殼，得到棕色的稻米。然后通過研磨過程除去外面的棕色層，得到白米。分離到的棕色層稱作米糠。
米糠是中果皮，即通過碾軋或磨光棕色稻米得到的殼和米粒之間的部分。它占粗稻的約10％，它一般用作動物飼料，除了幾種有效的微量元素外，含約18-24％脂肪、約25％食用纖維、約14％蛋白質和約45％總碳水化合物。除了幾種有效的抗氧化劑外，它富含復合維生素B、維生素E及其異構體、鉀和鎂和磷等礦物質。
穩(wěn)定的米糠有市售或可用各種方法制備。多數(shù)米糠穩(wěn)定方法導致現(xiàn)存脂肪酶的失活、過氧化物酶的失活和微生物的失活，而米糠中仍保留高水平抗氧化劑。關于穩(wěn)定化和處理的一般討論見W.E.Marshall & James I Wadswoth編著的Rice Science and Technology(1994)，第390-404頁。
棕色稻米研磨成米時，在正常情況下，米糠中的油和米糠中的脂肪酶相互接觸，導致米油迅速降解為游離脂肪酸和甘油。米糠變得味道差，不再適合于食用。然而，如果脂肪酶失活，米糠因而穩(wěn)定，其對米糠的不良效應則可避免。
有很多合適的方法用于米糠中脂肪酶的穩(wěn)定或失活，但是大多數(shù)商業(yè)系統(tǒng)利用加水或干燥擠壓法。由于這些系統(tǒng)能量需求較低、資金花費少和操作容易，因而被選用。干燥擠壓穩(wěn)定化利用剪切、摩擦和壓力以產(chǎn)生滅活脂肪酸所需要的熱。米糠的溫度必須達到最低130-140℃，達3秒鐘，以確保脂肪酶失活。
通過加水或蒸汽可在不太嚴格的條件下達到可接受的擠壓穩(wěn)定化。在較高的濕度下脂肪酶對熱更敏感，因此可在略低的擠壓溫度下滅活。
殘余過氧化物酶活性通常用作確定穩(wěn)定化米糠中脂肪酶活性已確被滅活的標準手段。過氧化物酶通常被認為比脂肪酶對熱更穩(wěn)定，過氧化物酶活性測定比脂肪酶的測定更容易和可靠。滅活過氧化物酶及脂肪酶所需處理條件也可引起米糠中抗氧化劑的改變或喪失。這可導致脂肪酸較低，但米糠可受到氧化而腐敗惡臭。此外，由于米糠對霉菌、酵母和細菌敏感，因此穩(wěn)定化處理必須有效地降低米糠的微生物含量。
除了加水分和用于穩(wěn)定化的擠壓技術外，米糠的冷凍和冷藏產(chǎn)生經(jīng)濟上可行的穩(wěn)定米糠的方法。用于穩(wěn)定米糠的方法最好能使脂肪酸含量最低，而保持高水平抗氧化劑。食物級穩(wěn)定的米糠典型地是細顆粒、淺棕黃色的，具有相當柔和的堅果味、烤過的色彩。
穩(wěn)定的米糠可購自Producers Rice Mill Inc.(阿肯色州斯圖加特)、Riceland Foods(阿肯色州斯圖加特)、Riviana Foods，Inc.(得克薩斯州休斯頓)、Uncle Ben’s Inc.(得克薩斯州休斯頓)和The RiceX Company(加利福尼亞州E1 Dorado Hills)。由于穩(wěn)定方法不同，從不同的制造商得到的穩(wěn)定的米糠在組成和穩(wěn)定特性上會有所不同。
為了使米糠衍生物用于本發(fā)明，首先將米糠穩(wěn)定化，然后再分離成至少兩部分，它們包括(但不限于)穩(wěn)定的米糠可溶性衍生物和穩(wěn)定的米糠不溶性衍生物。分離成米糠衍生物的方法以包括非化學方法即酶學方法為佳。在此方法中，分離或分篩最好按下文概述的進行。
用飲用水將穩(wěn)定的米糠制成約15％-約35％的漿狀物，較佳為20-25％漿狀物。加酶到配料量中將淀粉轉化為糊精，所述酶可包括(但不限于)葡聚糖酶、麥芽糖酶、α-淀粉酶和各種其它碳水化合物裂解酶。用蒸汽注入蒸煮器、熱交換器或其它加熱方法，將漿狀物加熱到約150-約200°F。然后將漿狀物泵入臥式離心機，在此分離出不溶性部分。收集不溶性部分，在帶式干燥器上干燥，接著磨成粉末。此粉末即穩(wěn)定的米糠不溶性部分。將水性物質泵入轉鼓式干燥機進行干燥。此干燥的水性部分產(chǎn)生穩(wěn)定的米糠可溶性部分。
如上所述，用米糠漿狀物可產(chǎn)生酶處理的穩(wěn)定的米糠。這樣，另一方面本發(fā)明涉及酶處理的穩(wěn)定的米糠衍生物的制備方法，包括將穩(wěn)定的米糠與水溶液混合，形成約15％-約35％的水性米糠漿狀物，較佳為約20％-約30％水性米糠漿狀物(w/w)；加酶到此水性米糠漿狀物中將淀粉轉化為糊精，從而形成酶處理的漿狀物，然后直接干燥酶處理的漿狀物，形成酶處理的穩(wěn)定的米糠衍生物。
在上述方法的一個優(yōu)選實施方案中，在將酶加到漿狀物中后，將漿狀物加熱到約100-約200°F，較佳為將漿狀物加熱到約150-約200°F。然后將漿狀物干燥，干燥采用諸如帶式干燥、噴霧干燥、轉鼓式干燥和空氣干燥等方法進行，以轉鼓式干燥為佳。
這些穩(wěn)定的米糠衍生物也可購自加利福尼亞的RiceX公司。為了本發(fā)明的目的，購得的穩(wěn)定的米糠是RiceXTM穩(wěn)定的米糠。從加利福尼亞E1 DoradoHills的RiceX公司購得的不溶性衍生物是RiceXTM纖維復合物，購得的可溶性衍生物是RiceX RicelinTM。
穩(wěn)定的米糠衍生物可取各種形式。它們可以是粉末、食物、食物添加劑、藥膳、液體、飲料、乳劑或其混合物。此外，它們可摻入其它食用材料中。為了將米糠衍生物摻入哺乳動物的飲食中，各種供選擇的方法包括(但不限于)簡單地將該衍生物撒布在作為多種谷類即食食品(multigrain ready to eatcereal)主要成分的另一種食用物質(即沙拉、面包、谷類食物等)上；將其摻入烘焙產(chǎn)物(面包、脆皮松餅、華夫餅干等)、面制食品、保健點心和快餐(運動員排、保健飲料等)和高纖維食物中。
穩(wěn)定的米糠包含約18-23％脂肪、約23-35％膳食纖維、約12-16％蛋白質、約8-36％總碳水化合物和很多有效的微量成分。米糠可溶性部分含有約15-40％脂肪(較佳為23-30％脂肪)；約0-25％膳食纖維(較佳為約0-20％膳食纖維)；約0-15％蛋白質(較佳為6-9％蛋白質)和約25-80％碳水化合物(較佳為約27-66％簡單碳水化合物)，是水溶性部分。穩(wěn)定的米糠不溶性衍生物包含約5-20％脂肪(較佳為11-16％脂肪)；約40-65％膳食纖維(較佳為40-60％膳食纖維)和約10-30％蛋白質(較佳為18-22％蛋白質)(見表I)。
表I組成(est.)
表I(續(xù))<
表I(續(xù))
關于實施例4中的表IV、V、VI和VII，顯示這些衍生物至少有75個有效的抗氧化劑。主要的抗氧化劑維生素E及其異構體(稱作生育酚(T)和生育三烯酚(T3))總稱為母育酚。富含母育酚的物質是含有選自生育酚(T)、生育三烯酚(T3)和生育三烯酚樣(T3樣)化合物中一種或多種化合物的混合物。
穩(wěn)定的米糠衍生物中的抗氧化劑包括(但不限于)γ-谷維素、β-胡蘿卜素、幾種已知的黃酮類化合物、植物甾醇、硫辛酸和阿魏酸。這些化合物中有幾種的濃度很高，比任何天然來源的均高。據(jù)信，抗氧化劑(特別是母育酚類化合物)，如下面所討論的那樣單獨或協(xié)同使用，在明顯糾正某些代謝障礙上起著至關重要的作用。
穩(wěn)定的米糠可溶性衍生物是可溶性穩(wěn)定的米糠和胚芽的粉狀乳劑，容易消化和被機體吸收。它可與少量水同服，在口中溶解。它也可混入液體如果汁或熱飲料中。此外，它適用于上面討論的烘焙制品和其它食品。有為數(shù)眾多的營養(yǎng)物質在米糠可溶物(穩(wěn)定的米糠可溶性衍生物)中被發(fā)現(xiàn)。
穩(wěn)定的米糠不溶性衍生物結合膽酸，降低血清膽固醇水平和甘油三酯水平，從而有助于膽固醇代謝。它主要包含許多高強度抗氧化劑，如β-胡蘿卜素、α、β、γ和δ生育酚和生育三烯酚、植酸鹽、谷維素、糖苷和各種植物甾醇和多元酚。米糠不溶性衍生物也可混入液體如果汁或熱飲料中。此外，如上面所討論的，它適合用于烘焙制品和其它食品。
酶處理的穩(wěn)定的米糠衍生物還可混合在液體如果汁或熱飲料中。此外，如上面所討論的，它適合用于烘焙制品和其它食品。
另一方面，本發(fā)明涉及控制哺乳動物血清葡萄糖水平的方法，包括攝入穩(wěn)定的米糠衍生物，如酶處理的穩(wěn)定的米糠，可溶性部分、不溶性部分或其混合物。哺乳動物以人類個體為佳。在一個優(yōu)選實施例中，由于糖尿病癥如I型和II型糖尿病而葡萄糖水平升高。每天共攝入總量約10克至約100克的米糠衍生物，較佳為至少2次劑量。較佳的為每天共攝入總量約10克至約40克的米糠衍生物，更佳的為每天共攝入總量約15克至約30克。
目前較佳的是口服穩(wěn)定的米糠衍生物。最適劑量由醫(yī)生根據(jù)患者年齡、體重和一般健康狀況來決定。如上面所討論的，每天劑量還可用持續(xù)一段時間的一次或幾次給藥的方式攝入，例如每天通過一次或多次劑量或從緩釋組合物中釋放。
本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn)罹患I型和II型糖尿病的患者攝入含米糠衍生物的產(chǎn)物，這種產(chǎn)物是得自米糠的任何物質，包括(但不限于)酶處理的穩(wěn)定的米糠、米糠可溶物和米糠不溶物，患者明顯地降低血清葡萄糖水平，從而控制血葡萄糖水平。
另一方面，本發(fā)明涉及控制哺乳動物高血糖的方法。該方法包括攝入穩(wěn)定的米糠衍生物，如酶處理的穩(wěn)定的米糠、可溶性部分和不溶性部分及其混合物。米糠衍生物可單獨或更經(jīng)常的是以含治療有效量的活性劑與惰性GRAS結合的食品形式給予。
在還有一個方面，本發(fā)明涉及糖尿病食物補充盒。該盒包含穩(wěn)定的米糠衍生物，如酶處理的穩(wěn)定的米糠、可溶性部分和不溶性部分及其混合物；非稻米消費品；及攝入衍生物的說明書。非稻米消費品可以是穩(wěn)定的米糠衍生物的載體。此外，該盒還包含使用說明書。
非稻米消費品可以是將米糠衍生物摻入哺乳動物飲食的很多方法之一。它們包括(但不限于)簡單地將該衍生物撒布在作為多種谷類即食食品(multigrain ready to eat cereal)主要成分的另一種食用物質(即沙拉、面包、谷類食物等)上；將其摻入烘焙產(chǎn)物(面包、脆皮松餅、華夫餅干等)、面制食品、保健點心和快餐(運動員排、保健飲料等)和高纖維食物中。非稻米消費品也可是包含(但不限于)載體和賦形劑的各種食物配方。米糠衍生物還可與包括抗生素或抗病毒劑在內的其它治療劑合用。
高血糖糖尿病癥相關疾病的控制穩(wěn)定的米糠衍生物是極有效的降血糖劑，因此作為營養(yǎng)補充劑有助于糖尿病癥(I型和II型)、高血糖和相關狀態(tài)的控制。這些生物效應是由于在穩(wěn)定的米糠衍生物中存在的多種生物活性成分的協(xié)同效應所致(見表IV-VII)。這種影響葡萄糖維持的機制顯示其不同于影響葡萄糖吸收、利用和排泌的效應。不受特定任何理論的束縛，據(jù)信，穩(wěn)定的米糠衍生物中各生物活性成分的作用機制包括(但不限于)以下幾種1.B族維生素的作用；a.煙酸大量存在于穩(wěn)定的米糠衍生物中。煙酸通過胰臟β-細胞中煙酰胺腺嘌啉二核苷酸(輔酶I)的利用而與細胞內能量供應有關，從而影響血葡萄糖水平。
b.吡多醇是預防糖尿病神經(jīng)病變的必不可少的要素成分。
c.硫胺素和生物素是葡萄糖控制中極重要的代謝因子。
d.因此，穩(wěn)定的米糠衍生物中的B族維生素在全身水平改善葡萄糖吸收和/或改善葡萄糖的外周利用，從而有助于餐后血糖的控制。
2.肌醇在胰島素胞吐作用的調控上具有調節(jié)作用，因此有助于胰島素分泌過程。
3.存在于穩(wěn)定的米糠衍生物中的非淀粉多糖和ligins提高免疫復合物、激活紅細胞上的胰島素受體，從而促進外周葡萄糖的利用。
4.穩(wěn)定的米糠衍生物富含半纖維素，它提高外周血中的淋巴細胞，從而降低糖尿病的神經(jīng)病學的并發(fā)癥。
5.存在于穩(wěn)定的米糠衍生物中的諸如生育酚、生育三烯酚類、γ-谷維素、多元酚類(特別是阿魏酸和硫辛酸)之類抗氧化劑和其它微量抗氧化劑是自由基清除劑，可改善糖尿病并發(fā)癥，如動脈硬化、高血脂、視網(wǎng)膜病、非酶促糖基化、糖氧化(glycoxidation)、腎臟損害和神經(jīng)病變。γ-谷維素改善毛細血管血液循環(huán)，并具有神經(jīng)調節(jié)效應。
6.存在于穩(wěn)定的米糠衍生物的可溶性部分的非淀粉多糖在腸內形成膠束，后者可有利于葡萄糖的緩慢吸收和釋放到循環(huán)中，從而幫助維持餐后葡萄糖水平。
7.穩(wěn)定的米糠衍生物的蛋白質、纖維和脂肪也幫助控制高血糖和相關狀態(tài)，這些是糖尿病患者重要的保健管理問題。
III.實施例實施例1本實施例闡述穩(wěn)定的米糠衍生物在糖尿病患者上的臨床評估。而且，評估了RiceX穩(wěn)定的米糠、RiceX Ricelin(穩(wěn)定的米糠可溶性衍生物)和RiceX纖維復合物(穩(wěn)定的米糠不溶性衍生物)對糖尿病病人(I型)和非胰島素依賴性糖尿病(II型)人類受治療者血液葡萄糖和脂類的效應。這一臨床評估在威斯康辛州麥迪遜的高級醫(yī)學研究中心和巴基斯坦拉瓦爾品第軍隊病理研究所進行。
材料和方法A.產(chǎn)物描述RiceX穩(wěn)定的米糠、RiceX Ricelin和RiceX纖維復合物是富含纖維，非淀粉多糖、復合碳水化合物、蛋白質、脂肪、B族復合維生素和強抗氧化劑，如β-胡蘿卜素、維生素E(生育酚和生育三烯酚)、γ-谷維素、植物甾醇和多元酚。
B.產(chǎn)物編碼產(chǎn)物ARiceX穩(wěn)定的米糠產(chǎn)物BRiceX Ricelin產(chǎn)物CRiceX纖維復合物C.受治療者所選的受治療者是經(jīng)臨床確證的糖尿病(I型或II型)病例，男性或女性，年齡在20-65歲之間，理想的體重(+20％)，未診斷有并發(fā)癥。用口服降糖藥或胰島素治療或兩者兼用，對受治療者進行血糖控制。所有受治療者接受國家膽固醇教育計劃(NCEP)第一步飲食。
D.劑量和療程先篩選受治療者并隨機分配到RiceX產(chǎn)物治療方案中。給每一受治療者分開提供兩次同樣劑量試驗產(chǎn)品，每次10克，一次在早餐前，一次在正餐前，用牛奶/果汁/水飲料送服。每個受治療者每天總劑量20克，共8周。
E.研究方案相繼或分別隨機給予產(chǎn)物8周。當受治療者作一種以上產(chǎn)物的評價時，在轉到下一種產(chǎn)物前有4周清除階段，用纖維素安慰劑替代治療。在每個產(chǎn)物治療方案前采起始空腹血樣，在每個產(chǎn)物治療方案末采最終空腹血樣、這些血樣用于測量血糖和脂類參數(shù)。對每個受治療者進行物理參數(shù)的測量和記錄，如體重、體重指數(shù)(body mass index)、高度、藥物治療和飲食。每天早上早餐前和每天傍晚正常前，對受治療者采毛細血管血，用糖量計監(jiān)測血液葡萄糖水平。如研究醫(yī)生所推薦的，通過減少藥物和受治療者維持量米糠產(chǎn)物來控制任何明顯的變化，如突然低血糖發(fā)作。
F.生化分析所有受治療者在每種產(chǎn)物治療前和治療后隨機起始和最終血樣，儲存于-80℃直至分析。對這些血樣作糖基化血紅蛋白、葡萄糖、胰島素、總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯分析。所用的所有方法都是AOAC批準的方法。
G.數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析按照方差分析(Yanagava等，Biometrics，40301-311，1984)，用從基線值(0時間)至研究結束時的變化對所有參數(shù)作統(tǒng)計分析。比較三種產(chǎn)物之間的這些數(shù)據(jù)。
結果表II總結了I型受治療者血糖和血脂參數(shù)的研究，而表III提供II型受治療者的數(shù)據(jù)。
H.I型研究如上所述，將總數(shù)45個臨床確證為I型糖尿病的受治療者隨機用RiceX米糠產(chǎn)物作相繼或單獨治療。共22個受治療者用產(chǎn)物A、26個用產(chǎn)物B、20個用產(chǎn)物C進行治療。三個產(chǎn)物血糖和脂類參數(shù)的合并平均值見表II。
I.II型研究如研究方案中所述，將總數(shù)41個臨床確證為II型糖尿病的受治療者隨機用RiceX米糠產(chǎn)物作單獨或相繼治療。共23個受治療者用產(chǎn)物A、31個用產(chǎn)物B、26個用產(chǎn)物C進行治療。三個產(chǎn)物血糖和脂類參數(shù)的合并平均值見表III。
J.血糖控制結果表明，在糖基化血紅蛋白上有統(tǒng)計學意義上的顯著(p＝0.05)降低，對I型受治療者8周使用RiceX Ricelin時為11％，使用RiceX纖維復合物時為10％。在II型受治療者的糖基化血紅蛋白上顯示類似的統(tǒng)計學意義上的顯著(p＝0.05)降低。RiceX Ricelin消耗8周導致糖基化血紅蛋白降低10％，而RiceX纖維復合物消耗8周導致降低1 1％。與起始值相比，I型和II型受治療者消耗8周RiceX Ricelin后，空腹血清葡萄糖均顯示統(tǒng)計學意義上的(p＜0.5)顯著降低33％。與起始值相比，RiceX纖維復合物對I型和II型也顯示靜脈血分析中空腹葡萄糖水平分別降低19％和22％。
消耗8周RiceX Ricelin的I型受治療者空腹葡萄糖和餐前半小時測得的葡萄糖(用糖量計檢測)分別降低16％和14％。而消耗8周RiceX纖維復合物空腹血清葡萄糖和餐前半小時測得的葡萄糖(用糖量計檢測)分別降低10％和17％。
對于II型受治療者，消耗8周RiceX Ricelin觀察到空腹葡萄糖和餐前半小時測得的葡萄糖(用糖量計檢測)分別降低8％和5％。消耗RiceX纖維復合物觀察到這兩個參數(shù)均降低10％。
血糖參數(shù)的這些數(shù)據(jù)表明，RiceX產(chǎn)物明顯地控制和調節(jié)糖尿病患者的血葡萄糖水平。更具體地說，這些受治療者糖基化血紅蛋白的降低表明，RiceXRicilin和RiceX纖維復合物的消耗有助于加強血葡萄糖的控制。
K.脂類參數(shù)消耗8周RiceX纖維復合物的I型受治療者其總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯與零時間值相比分別降低10％、16％、10％和7％。高密度脂蛋白-膽固醇無改變。
與I型受治療者見到脂類參數(shù)相比，在II型受治療者見到脂類參數(shù)的更大降低。與零時間值相比，總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯分別降低12％、15％、10％和8％。在消耗RiceX纖維復合物后高密度脂蛋白-膽固醇濃度無變化。這些結果表明RiceX纖維復合物顯著地控制高血脂癥。
表III型(胰島素依賴型糖尿病，IDDM)受治療者的效果產(chǎn)物 A(n＝22)產(chǎn)物 B(n＝26)產(chǎn)物 C(n＝20)前 后 ％變化 前 后 ％變化前 后 ％變化血糖參數(shù)靜脈采血數(shù)據(jù)糖基化血紅蛋白(％)10.91 10.92 011.25 10.06 -1111.32 10.23 -10空腹血清葡萄糖172.00157.99 -9 174.16 116.97-33162.78 131.56-19(mg/dl)血清胰島素49.36 49.71 052.75 54.86 4 52.03 51.99 0(微單位/毫升)糖量計數(shù)據(jù)空腹葡萄糖159.45154.95 -3 162.5 137.23-16164.95 147.85-10(mg/dl)餐前半小時葡萄糖 175.00165.91 -5168.12 145.35-14 175.35 144.95-17(mg/dl)脂類參數(shù)血清總膽固醇 181.91180.07 -1174.27 166.14-5185.52 167.74-10(mg/dl)血清低密度脂蛋白-膽固醇 137.71134.16 -3130.79 122.35-6134.41 113.55-16(mg/dl)血清載脂蛋白B 88.15 86.15 -285.69 81.708-584.37 75.96 -10(mg/dl)血清甘油三脂 135.36134.85 0 134.07 130.13-3129.76 120.58-7(mg/dl)血清高密度脂蛋白-膽固醇 37.65 37.62 0 38.73 38.07 -239.29 39.57 0(mg/dl)
表IIIII型(非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)受治療者的效果產(chǎn)物 A(n＝23) 產(chǎn)物 B(n＝31) 產(chǎn)物 C(n＝26)前后 ％變化前 后 ％變化 前 后 ％變化血糖參數(shù)靜脈采血數(shù)據(jù)糖基化血紅蛋白(％) 10.22 10.63 4 10.699.65 -1010.700 9.51 -11空腹血清葡萄糖 158.11142.28 -10 158.18 106.52-33145.42 113.65 -22(mg/dl)血清胰島素 49.42 49.98 0 48.4850.31 4 49.4549.940(微單位/毫升)糖量計數(shù)據(jù)空腹葡萄糖 120.13121.71 1 128.45 118.16-8 129.12 115.73 -10(mg/dl)餐前半小時葡萄糖 120.17129.91 8 129.68 123.61-5 134.54 120.96 -10(mg/dl)脂類參數(shù)血清總膽固醇 182.81172.79 -5181.14 171.1 -6 186.04 164.58 -12(mg/dl)血清低密度脂蛋白-膽固醇146.02134.97 -8143.18 131.48-8 146.46 124.77 -15(mg/dl)血清載脂蛋白B 95.56 94.23 -194.9292.27 -3 95.0085.62-10(mg/dl)血清甘油三脂 143.75139.13 -3138.85 135.47-2 143.01 131.24 -8(mg/dl)血精高密度脂蛋白-膽固醇36.23 36.21 0 34.4234.33 0 33.6433.540(mg/dl)
實施例2本實施例闡述酶處理的穩(wěn)定的米糠的合成。
將1200磅穩(wěn)定的米糠與570加侖水混合，形成水提取物。混合物攪拌30分鐘。加入240克α-淀粉酶，混合10分鐘。然后，將混合物抽吸通過一個約190°F的熱交換器，使其經(jīng)過盤管25分鐘。然后，將混合物在轉鼓式干燥器上干燥至水分在5％以下。
實施例3本實施例闡述酶處理的穩(wěn)定的米糠不溶性和可溶性衍生物的合成。
將1200磅穩(wěn)定的米糠與570加侖水混合，形成水提取物?；旌衔飻嚢?0分鐘。在混合物中加入240克α-淀粉酶，混合10分鐘。
然后，將混合物抽吸通過一個約190°F的熱交換器，使其經(jīng)過盤管25分鐘。再將混合物抽吸到置于3,6000 RPM的臥式傾析式離心機中，以每分鐘2加侖的速度送入。在離心機中，米糠的可溶性部分與不溶性部分分離。
將可溶性部分在轉鼓式干燥器上干燥至水分為2.8％。不溶性部分也在轉鼓式干燥器上干燥至水分為4％。本方法得到550磅干燥的米糠不溶物和420磅干燥的米糠可溶性濃縮物。兩種產(chǎn)物的化學組成分別列于表IV和V。
實施例4本實施例將穩(wěn)定米糠衍生物的成份列表于表IV-VII。
表IV RiceXTM纖維復合物
表IV RiceXTM纖維復合物(續(xù))<
<p>表IV RiceXTM纖維復合物(續(xù))
<p>表V RiceX RICELINTM
表V RiceX RICELINTM(續(xù))<
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表VI RiceXTM穩(wěn)定的米
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<p>表VI RiceXTM穩(wěn)定的米糠 (續(xù))
表VIIRiceXTM穩(wěn)定的米糠中的抗氧化劑A. γ-谷維素(ppm) D. 氨基酸(ppm)(2206-3000) 色氨酸(2100)阿魏酸環(huán)阿屯酯組氨酸(3800)阿魏酸24-亞甲基環(huán)阿屯酯 甲硫氨酸(2500)阿魏酸菜油固醇酯 胱氨酸(336-448)阿魏酸β-谷固醇酯 半胱氨酸(3200)阿魏酸豆固醇酯精氨酸(10800)B. 生育酚和生育三烯酚 E. 多元酚(220-320ppm) α-硫辛酸α-生育酚 阿魏酸β-生育酚 阿魏酸甲酯γ-生育酚 P-香豆酸δ-生育酚 P-芥子酸α-生育三烯酚 F. 黃酮類和前花色素類β-生育三烯酚 異牡荊葡(基)黃酮(Iso Vitexin)γ-生育三烯酚 黃酮糖苷生育三烯酚(矯作物)OlegomericC. 植物甾醇類(2230-4400pp) 前花色素4-去甲基甾醇類、4-甲基甾醇和 G. 其它抗氧化劑(ppm)Brassino Steriods 肌醇β-谷固醇 (1200-1880)菜油固醇 肌醇六磷酸豆固醇(1500-1710)△5 Avinsterol生物素(0.1-0.22)△7豆固醇 膽堿(930-1150)Isofucosterol H. 類胡蘿卜素(0.9-1.6ppm)β-香樹素 α-胡蘿卜素Gramisterol β-胡蘿卜素α1-谷甾醇 番茄紅素Obtusifoliol 葉黃素Branosterol 玉米黃質28-HomotyphasterolI. 磷脂類28-Homosteasternoic Acid 磷脂酰膽堿6-Deoxycastasterone 磷脂酰乙醇胺溶血卵磷脂J. 酶類L. 金屬螯合劑(ppm)谷胱苷肽過氧化物酶鎂(6250-8440)甲硫氨酸還原酶鈣(303-500)超氧化物岐化酶亞磷(14700-17000)多元醇氧化酶 M 復合維生素B(ppm)天冬氨酸氨基轉移酶硫胺素(22-31)同工酶核黃素(2.2-3.5)AAT-1 煙酸(370-600)AAT-2 泛酸(36-50)輔酶Q10 吡哆醇(29-42)K. 多糖類環(huán)阿屯阿魏酸葡糖苷二阿魏酸復合物二阿魏酸+3葡萄糖+2鈣離子復合物本說明書中所引用的所有出版物、專利和專利申請，為了各種目的，均在此全部并入本說明書作為參考。
本發(fā)明雖然參照優(yōu)選實施方案及其實施例進行了描述，但本發(fā)明的范圍并不僅僅限于所描述的那些實施方案。本領域技術人員會明了，對上述發(fā)明可作修改和改寫，但不背離由所附的權利要求所定義和限制的本發(fā)明的精神和范圍。
權利要求
1.控制哺乳動物血清葡萄糖水平的方法，所述方法包括攝入選自可溶性部分、不溶性部分、酶處理的穩(wěn)定的米糠及其混合物的穩(wěn)定的米糠衍生物，從而降低所述哺乳動物血清葡萄糖水平。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述哺乳動物是人。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述血清葡萄糖水平的升高系糖尿病所致。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述糖尿病是I型。
5.如權利要求3所述的方法，其中所述糖尿病是II型。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述穩(wěn)定的米糠衍生物是可溶性部分。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述可溶性部分包含約0％-20％重量比的總膳食纖維素。
8.如權利要求6所述的方法，其中所述可溶性部分包含約35％-75％重量比的非纖維總碳水化合物含量。
9.如權利要求6所述的方法，其中所述可溶性部分包含約20％-35％重量比的總脂肪含量。
10.如權利要求6所述的方法，其中所述可溶性部分包含約5％-15％重量比的總蛋白質含量。
11.如權利要求1所述的方法，其中所述米糠衍生物是不溶性部分。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述米糠衍生物是包含約40％-60％重量比的總膳食纖維素含量的不溶性部分。
13.如權利要求11所述的方法，其中所述米糠衍生物是包含約1％-20％重量比非纖維總碳水化合物含量的不溶性部分。
14.如權利要求11所述的方法，其中所述米糠衍生物是包含約10％-20％重量比總脂肪含量的不溶性部分。
15.如權利要求11所述的方法，其中所述米糠衍生物是包含約15％-25％重量比總蛋白質含量的不溶性部分。
16.如權利要求1所述的方法，其中所述米糠衍生物是酶處理的穩(wěn)定的米糠。
17.如權利要求16所述的方法，其中所述酶處理的穩(wěn)定的米糠包含約20％-30％重量比的總膳食纖維素含量。
18.如權利要求2所述的方法，其中所述衍生物的攝入量是每天共約10克至約100克。
19.如權利要求18所述的方法，其中所述量以每天至少兩次劑量攝入。
20.如權利要求18所述的方法，其中所述量是每天共約10克至約40克。
21.如權利要求18所述的方法，其中所述量是每天共約15克至約30克。
22.如權利要求1所述的方法，其中所述穩(wěn)定的米糠衍生物選自粉末、食物、食物添加劑、藥膳、液體、飲料、乳劑及其混合物組成的組中的一種。
23.控制哺乳動物高血糖的方法，所述方法包括攝入選自可溶性部分、不溶性部分及其混合物的穩(wěn)定的米糠衍生物，從而控制所述哺乳動物的高血糖。
24.如權利要求23所述的方法，其中所述米糠衍生物是可溶性部分。
25.如權利要求23所述的方法，其中所述米糠衍生物是不溶性部分。
26.如權利要求23所述的方法，其中所述衍生物以每天共約10克至約100克的量攝入。
27.糖尿病食盒，包括(a)選自可溶性部分、不溶性部分及其混合物的穩(wěn)定的米糠衍生物；(b)非稻米消費品；及(c)攝入盒內所述食物的使用說明書。
28.如權利要求27所述的糖尿病食盒，其中所述米糠衍生物是可溶性部分。
29.如權利要求27所述的糖尿病食盒，其中所述米糠衍生物是不溶性部分。
30.如權利要求27所述的糖尿病食盒，其中所述米糠衍生物是粉末、食物、食物補充品、藥膳、液體、飲料、乳劑或其混合物。
31.如權利要求27所述的糖尿病食盒，其中所述非稻米消費品選自食用物質、沙拉、面包、食物補充品、藥膳、液體、飲料、谷類、醬、運動員排、飲料和高纖維食物組成的組中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了控制哺乳動物血清葡萄糖水平的方法,包括:攝入穩(wěn)定的米糠衍生物,具體為可溶性部分、不溶性部分、酶處理的穩(wěn)定的米糠或其混合物。這些方法可用于控制糖尿病和高血糖。本發(fā)明也公開了包含穩(wěn)定的米糠衍生物、非稻米消費品及攝食說明書的糖尿病食盒。
文檔編號A61P3/10GK1278181SQ98810675
公開日2000年12月27日 申請日期1998年8月28日 優(yōu)先權日1997年8月29日
發(fā)明者P·麥克皮克, R·切爾瓦涅庫, R·S·V·凱魯克 申請人:里塞克斯股份有限公司