專利名稱：1′－[4－[1－(4－氟苯基)－1h－吲哚－3－基]－1－丁基]－螺[異苯并呋喃－1(3h),4 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]與氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸的氫鹵化物，含有這種酸加成鹽的藥物組合物和它們在精神的和神經(jīng)病學(xué)疾病治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
國際專利申請第WO 92／22554公開了認(rèn)為對精神和神經(jīng)病領(lǐng)域的治療有用的系列σ受體配體。這些化合物的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系由Perregaard J．等人(J．Med．Chem．1995，38，11，P．1998—2008)做了進(jìn)一步的研究。
作為本發(fā)明的目的的這些化合物之一，具有以下的通式
Perregaard J．等人在J．Med．Chem．1995，38，11，P．1998—2008揭示這種化合物是一種有效的和選擇性的σ配體。此外，還對這種化合物的抗焦慮潛力在鼠類黑／白探察實(shí)驗(yàn)(black／white explorationtest)中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，這是一種抗焦慮活性的動(dòng)物模型前兆性實(shí)驗(yàn)，并且發(fā)現(xiàn)在大劑量范圍內(nèi)有效力。
從生物學(xué)和σ受體功能的研究顯示，σ受體配體在精神和神經(jīng)疾病領(lǐng)域中的治療是有用的，包括精神和運(yùn)動(dòng)疾病，如張力和遲發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙，以及與杭廷頓氏舞蹈病或圖雷特氏病綜合征和帕金森氏病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)失調(diào)癥(Walker，J．M．等人，PharmacologicalReviews，1990，42，355)。這種已知的σ—受體配體林卡唑在治療精神病方面表現(xiàn)出臨床效力(Snyder，S．H．，Largent，B．L．J．Neuropsychiatry 1989，1，7)，還描述了在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抗引起幻覺活性的一組σ—受體配體(國際專利申請第WO 9103243)。
還報(bào)道了σ—受體配體涉及在大腦中NMDA受體有間接關(guān)系的進(jìn)程的調(diào)節(jié)，并且在活體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中作為抗局部缺血?jiǎng)┢鹱饔?Rao，T．S．等人，Molecular Phamacology,1990，37，978)。除了局部缺血癥之外，它們在其它這種NMDA受體有間接關(guān)系的活動(dòng)(如癲癇和驚厥)的治療中也是有用的。
還有，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些σ—受體配體在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中顯示了抗遺忘的作用(Early等人，Brain Research，1991，546，281—286)。
σ—配體在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中顯示出影響中樞乙酰膽鹼的水平(Matsuno等人，Brain Research，1992，575，315—319；Junien等人，Eur．J．Pharm．1991，200，343—345)并因而可以具有治療阿耳茨海默型老年癡呆癥的潛力。
最后，已經(jīng)揭示出具有σ—受體活性的某些胍衍生物作為抗焦慮藥物是有用的(國際專利申請第WO 9014067)。
因此，有效地作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中σ受體上的化合物被認(rèn)為在治療焦慮、精神病、癲癇、驚厥、運(yùn)動(dòng)機(jī)能紊亂、運(yùn)動(dòng)障礙、遺忘癥、腦血管疾病、阿耳茨海默氏型老年性癡呆癥和帕金森氏病的中具有潛在的用途。
帶自由基的1'—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]是一種油，因此對于固體藥物制劑如片劑或膠囊的制備沒有用處。對于一種藥物的服用，作為固體物的口服是優(yōu)選的和最方便的方法，所以特別需要能夠與各種輔藥或稀釋劑混合并形成片劑或裝入膠囊中的固體形式的化合物、其適用的藥物學(xué)可接受的鹽的。化合物1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]第一次是在國際專利申請第WO92／22544(第5a號化合物)公開，呈草酸加成鹽的形式。
1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的另一種酸加成鹽，叫作延胡索酸鹽，在Perregaard，等人 J．Med．Chem．1995，38，11，p．1998—2008中公開。
這兩種游離堿和延胡索酸鹽的水溶解度都很低，而水溶解度已知是可能危害藥物生物可利用率的一種性質(zhì)。此外，用大鼠和狗的實(shí)驗(yàn)表明1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的延胡索酸鹽的生物利用度有限。
令人驚異的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’哌啶]的氫氯化物的相對生物利用度比延胡索酸鹽的大三倍。
本發(fā)明的氫氯化物還具有比1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的延胡索酸鹽高的水溶解度。

發(fā)明內(nèi)容
依據(jù)本發(fā)明，提供具有高生物利用度的1，—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的新的氫鹵化物。
在一個(gè)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明的酸加成鹽是1，—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的氫氯化物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中涉及1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的氫溴化物。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的氫鹵化物鹽的藥物組合物以及這些鹽在制備藥物組合物中的應(yīng)用以及它們用于治療焦慮、精神病、癲癇、驚厥、運(yùn)動(dòng)機(jī)能紊亂、運(yùn)動(dòng)障礙、遺忘癥、腦血管疾病、阿耳茨海默氏型老年性癡呆癥和帕金森氏病。
本文中，1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的氫鹵化物是指1'—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的氫氯化物、氫溴化物或氫碘化物，并且包括它們的酸酐、半—、一—和二水合物以及它們的溶劑合物。
本發(fā)明的氫鹵化物可以通過以下方法來獲得將1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]與鹽酸、氫溴酸或氫碘酸在惰性溶劑中沉淀處理、分離并可選擇性地用已知方法重結(jié)晶，如果需要，用濕或干磨法或其它適宜的方法將結(jié)晶產(chǎn)物微粉化，或用溶劑—乳化方法制備顆粒。
氫鹵化物加成鹽的沉淀優(yōu)選在惰性溶劑，如醇(如乙醇、2—丙醇和正丙醇)之類的惰性極性溶劑中進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明，1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的氫鹵化物可以用任何合適的方式，如口服或胃腸外的方式用藥，并且這種鹽可以呈任何適于這種用藥的形式，如呈片劑、膠囊、粉劑、糖漿或用于注射的溶液或分散劑的形式。優(yōu)選地，并且根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的鹽以固體藥物的形式，適用的如片劑或膠囊用藥。
固體藥物制劑的制備方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的。如片劑可以通過將活性成分與常規(guī)的輔藥和／或稀釋劑混合并隨后將混合物用常規(guī)的壓片機(jī)壓制來制備。輔藥和／或稀釋劑的例子包括玉米淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、樹膠等。任何其它的輔藥或添加劑如矯色劑、香氣劑、防腐劑等都可以使用，條件是它們與活性成分相容。
本發(fā)明的鹽最合宜以單位劑型如片劑或膠囊口服，片劑或膠囊的活性成分含量從約10微克／天／千克體重～25毫克／天／千克體重，或在25微克／天／千克體重～10毫克／天／千克體重之間。合適的日劑量是在1．0和160毫克／天之間。
本發(fā)明將用以下的實(shí)施例具體說明。這些實(shí)施例不可以作為限定解釋。
1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的延胡索酸鹽可以按照Perregaard，J．等人J．Med．Chem．1995，38，11，p．1998—2008(化合物14f)描述的方法來制備。實(shí)施例11’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]將1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]延胡索酸鹽(69克)懸浮于水(350毫升)和乙基乙酸酯(350毫升)中。通過加入濃氫氧化鈉水溶液將混合物制成堿性(pH10—12)，并攪拌到溶解為止。含水層用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取而混合的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。實(shí)施例21，—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]，氫氯化物將1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶](10．3克)和2—丙醇(100毫升)加熱回流。將溶液冷卻到45℃。滴加鹽酸水溶液(2．2毫升，36％)而形成標(biāo)題化合物沉淀。將懸浮液加熱回流并冷卻至周圍的溫度。將懸浮液用冰冷卻，過濾出來并干燥。產(chǎn)率1．01克(90％)。這種鹽是單鹽并且根據(jù)我們的調(diào)查研究是一種無水鹽(anhydrate)。KF0．51％；HPLC 100．8％；DSC[開始／峰值最大(onset／peakmax)]222．5℃／223．8℃。CHN(計(jì)算／測量)C73．38／73．13；H6．57／6．56；N5．70／5．80。實(shí)施例31’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶氫溴化物將1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶](1．05克，油)和2—丙醇(10毫升)攪拌并加熱直到油溶解為止。滴加氫溴酸水溶液(2．5毫升，47％HBr)而形成標(biāo)題化合物沉淀。往懸浮液中再加入2—丙醇(5毫升)和氫溴酸水溶液(2．5毫升，47％HBr)。將懸浮液在冰上冷卻并將沉淀過濾出來和干燥。實(shí)施例41’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶氫碘化物將1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶](1．0克，油)和2—丙醇(15毫升)攪拌并加熱直到油溶解為止。滴加氫碘酸水溶液(1毫升，57％HI)而形成標(biāo)題化合物結(jié)晶。往懸浮液中再加入2—丙醇(10毫升)和氫碘酸水溶液(4毫升57％HI)。將懸浮液在冰上冷卻并將沉淀過濾出來和干燥。生物利用度研究在小獵犬(Beagle dogs)多次用藥之后，如以下的研究所描述的那樣探討1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶的鹽的生物利用度。
在這個(gè)研究中使用二組小獵犬，每組4條，(2條雄性，2條雌性)。
各組的小狗每天為一次用藥劑量10毫克／千克體重／天(按游離堿計(jì)算)1，—[4—[1—(4—氟苯基)—1H吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶的延胡索酸鹽和氫氯化物，用藥7天。
在每天用藥之前和之后的規(guī)定時(shí)間從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抽取用于制備血清的血樣并使用HPLC分析。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物將四條雄性和雌性專門飼養(yǎng)的小獵犬(都是由Interfauna，Ltd．，Huntingdon，UK提供)隨機(jī)地成對分配到二個(gè)研究組的一組中。
在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，這些狗大約是12—38個(gè)月大，重量9．8—13．0千克。劑量和配方將相應(yīng)于每千克體重10．0毫克(～21997微摩爾)的1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶的各種鹽的一次用藥量，精確稱量制成膠囊。每條狗的實(shí)驗(yàn)化合物的計(jì)算劑量以是研究開始時(shí)每條狗的體重為基礎(chǔ)計(jì)算的。用藥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物每天一次在08∶00和09∶00之間用藥，用藥7天。血樣采樣和血清制備用于血清制備的血樣(約3ml)在以下規(guī)定的時(shí)間在每天用藥之前和之后從頸部特羅拉爾氏靜脈抽取第1天在用藥之前和在用藥1、2、3、4、6、8和12小時(shí)之后。
第2～6天在用藥之前和用藥3小時(shí)之后。
第7天在用藥之前和在用藥1、2、3、4、6、8、12、24、48、72和96小時(shí)之后。上述采血時(shí)間相當(dāng)于在第1天第一次用藥之前和第一次用藥1、2、3、4、6、8、1 2、24、27、48、51、72、75、96、99、120、123、144、145、146、147、148、150、152、156、168、192、216和240小時(shí)之后。
記錄下每一條狗相對第一次用藥的準(zhǔn)確采血時(shí)間。
采血后將血樣在室溫凝結(jié)30～90分鐘。將凝結(jié)的血樣在1000g離心分離15分鐘并將分離的血清轉(zhuǎn)移到清潔的試管中。血清試樣在約—20℃貯存直到分析時(shí)為止。藥物鑒定得到的血清試樣在液—液萃取后通過假常態(tài)(pseudo—nornal)相HPLC—方法分析1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶的含量。1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[5—氟—異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶作為內(nèi)標(biāo)使用。血清試樣使用以下的參照物質(zhì)、萃取流程和高效液相色譜法(HPLC)分析1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶的含量。參考物質(zhì)1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]，延胡索酸鹽，1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[5—氟—異苯并—呋喃—1(3H)，4’—哌啶](ISTD)，1’—[5—苯基—1—苯基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶](穩(wěn)定劑)。萃取方法將乙醇(50微升)、100微升2 NNaOH和4．0毫升含有1％異丁醇的正庚烷加入到500微升血清試樣中。將試樣震搖15分鐘，以約2000g離心分離5分鐘然后在乙醇／干冰浴槽中冷凍。將有機(jī)相轉(zhuǎn)移到清潔的試管中并在40℃氮?dú)?N2)下蒸發(fā)。將殘留物溶于150微升用于HPLC的流動(dòng)相(見下文)中并用HPLC分析75微升。HPLC方法柱HP Hypersil(100×4．6毫米I．D．，5微米顆粒)柱溫度35℃流動(dòng)相組成乙腈0．25 M乙酸銨(982 v／v)流動(dòng)相流速1．0毫升／分檢測 熒光(激發(fā)257納米，發(fā)射380納米)注射體積 75微升運(yùn)行時(shí)間 14分鐘保留時(shí)間 1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]～9．7分鐘，1’[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[5—氟異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶](ISTD)～6．5分鐘。所有的血清試樣都作為一次測定進(jìn)行分析。
對于每個(gè)1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]試樣，定量的界限是2ng，使用500微升分析血清，相當(dāng)于8．80 nmol／l血清。
用每個(gè)試樣每種化合物在0～500ng范圍內(nèi)的1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的已知量摻加的對照狗的血清制備用于1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶](ISTD)的血清濃度計(jì)算的校準(zhǔn)試樣，并且在每個(gè)分析日對該校準(zhǔn)試樣進(jìn)行分析，用1，—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]已知量摻加的對照狗的血清(每個(gè)試樣1、50或400ng)制備質(zhì)量控制(QC)試樣，并且在每個(gè)分析日對質(zhì)量控制試樣進(jìn)行分析。計(jì)算1，—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的血清濃度(ng／ml和nmol／l)從通過分析得到的準(zhǔn)確量(ng)和用于分析的血清的體積來計(jì)算。
用藥第7日后(AUC0-24，7)，從時(shí)間為0到24時(shí)，采用線性梯形法計(jì)算在血清濃度對時(shí)間的曲線下面的面積。
與延胡索酸鹽的生物利用度對比，1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]氫氯化物的相對口服生物利用度，是以接受氫氯化物的狗實(shí)驗(yàn)組得到的平均AUC0—24，7值與接受延胡索酸鹽的狗對比組得到的平均AUC0—24,7值之間的比來計(jì)算的。
結(jié)果列于表1中<

>表1口服后1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]氫氯化物的相對生物利用度Frel。
權(quán)利要求
1.1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的氫鹵化物和其水合物和／或溶劑合物。
2.權(quán)利要求1的氫鹵化物，它是1’—[4—[1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—1—丁基]—螺[異苯并呋喃—1(3H)，4’—哌啶]的氫氯化物，其水合物和／或溶劑合物。
3.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1的氫氯化物并且?guī)в兄辽僖环N藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中的氫鹵化物是氫氯化物。
5.用于焦慮、精神病、癲癇、驚厥、運(yùn)動(dòng)機(jī)能紊亂、運(yùn)動(dòng)障礙、遺忘癥、腦血管疾病、阿耳茨海默氏型老年性癡呆癥和帕金森氏病的治療方法，包括給患有這類疾病的客體施用治療有效劑量的權(quán)利要求1的氫鹵化物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所治療的是焦慮癥。
7.權(quán)利要求5或6的方法，其中所使用的氫鹵化物是氫氯化物。
8.權(quán)利要求1的氫鹵化物在制備治療焦慮、精神病、癲癇、驚厥、運(yùn)動(dòng)機(jī)能紊亂、運(yùn)動(dòng)障礙、遺忘癥、腦血管疾病、阿耳茨海默氏型老年性癡呆癥和帕金森氏病的藥物組合物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中的疾病是焦慮癥。
10.權(quán)利要求8～9的應(yīng)用，其特征在于，所使用的氫鹵化物是氫氯化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及1’－[4－[1－(4－氟苯基)－1H－吲哚－3－基]－1－丁基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),4’－哌啶]的氫鹵化物,含有其酸加成鹽的藥物組合物以及它們在精神的和神經(jīng)病學(xué)的疾病治療中的應(yīng)用。
文檔編號A61P25/18GK1278823SQ98810910
公開日2001年1月3日 申請日期1998年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月7日
發(fā)明者N·莫爾克, H·羅佩茲德迪戈, O·尼爾森 申請人:H·隆德貝克有限公司