專利名稱：(r)－3－[[(4－氟苯基)磺?；鵠氨基]－1,2,3,4－四氫－9h－咔唑－9－丙酸(拉馬曲班 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在室溫下為熱力學(xué)穩(wěn)定的新形式的拉馬曲班(ramatroban)、其制備的方法、含有該形式的藥物和它們?cè)诳刂萍膊≈械挠猛尽?br> 作為血栓烷A2拮抗劑的拉馬曲班的制備和用途已在EP 242 518中公開。
在其中描述的方法中，得到結(jié)晶形式(modification)的拉馬曲班，其在下文中表示為Ⅱ型(modification)。Ⅱ型具有137℃的熔點(diǎn)，并且其熔融焓為80J／g(DSC，加熱速率2K min-1)并具有特征X-射線衍射圖、IR光譜、13C-固態(tài)NMR光譜、FIR光譜、拉曼光譜(

圖1-6)。目前發(fā)現(xiàn)Ⅱ型是亞穩(wěn)定的，因此不適宜于用在藥用制劑例如固體和半固體制劑中。
令人驚奇地是目前發(fā)現(xiàn)拉馬曲班的第二個(gè)晶型為熱力學(xué)穩(wěn)定的并且在經(jīng)過懸浮操作后貯存時(shí)也是穩(wěn)定的，并且由此特別適宜于用在藥用制劑例如懸浮劑或霜?jiǎng)┲校乙策m宜于用在通過將活性化合物懸浮例如在水溶液中制?；驖穹ㄑ心ブ苽涞钠渌苿┲?。這個(gè)新的變型在下文中表示為Ⅰ型。本發(fā)明也涉及含有以Ⅰ型形式存在的拉馬曲班作為活性成分的藥用制劑。所述制劑可以含有一種或多種藥學(xué)上可接受的輔助劑如粘合劑、溶劑、填充劑等。
J．Halbelian，W．McCrowne，J．Pharm．Sci．58(1969)911和J．-0．Henck等，Pharm．Ind．59(1997)165-169公開了當(dāng)在固體和半固體制劑例如片劑、懸浮劑和膏劑中使用熱力學(xué)亞穩(wěn)定多晶型物時(shí)，所述穩(wěn)定形式能夠產(chǎn)生。在此觀察到了不合乎需要的結(jié)晶生長(zhǎng)、生物利用度的變化、結(jié)塊等伴隨的現(xiàn)象。拉馬曲班的兩種結(jié)晶型在室溫下的溶解度相差達(dá)60％。通過使用本發(fā)明穩(wěn)定Ⅰ型，可以確保作為轉(zhuǎn)化的結(jié)果不發(fā)生溶解度的變化。這就增加了拉馬曲班制劑的安全性并且患者所冒風(fēng)險(xiǎn)由此降低。
與Ⅱ型相比較，Ⅰ型具有清晰可辨別的DSC差示熱分析圖、X-射線衍射圖、13C-固態(tài)NMR光譜、FIR光譜和拉曼光譜(圖1-6)。Ⅰ型的熔點(diǎn)為151℃和熔融焓為87 J／g。
使用Perkin-Elmer的DSC 7和TGA 7得到DSC和TGA差示熱分析圖。在Stoe透射衍射計(jì)記錄X-射線衍射圖。使用得自Bruker的傅立葉IR光譜儀IFS 66(IR)、IFS 66v(FIR)和IFS 88(拉曼)記錄IR、FIR和拉曼光譜。使用Bruker MSL 300記錄13C-固態(tài)NMR光譜。
在藥用制劑中使用高純度的拉馬曲班的晶型。由于穩(wěn)定性的原因，Ⅱ型不應(yīng)含有相對(duì)高比例的Ⅱ型。含有低于10％的Ⅱ型的活性化合物的級(jí)別是優(yōu)選的，低于5％是特別優(yōu)選的。
通過把Ⅱ型拉馬曲班懸浮在水或惰性物質(zhì)如低級(jí)醇、酮或烷烴中、用Ⅰ型的結(jié)晶種晶并攪拌直到獲得所要求程度的轉(zhuǎn)化，特別優(yōu)選地是直到定量轉(zhuǎn)化為Ⅰ型來制備Ⅰ型。通常，該轉(zhuǎn)化在20-50℃下發(fā)生，優(yōu)選在40℃下發(fā)生。分離出所得到Ⅰ型的結(jié)晶，室溫下真空干燥或在高溫下干燥至恒重以除去溶劑。
為制備所需要的晶種，使所述活性化合物徹底熔融并隨后迅速冷卻至室溫。在室溫下把由此得到的無定形活性化合物懸浮于惰性溶劑中，并且將其攪拌直到其完全轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型。過濾殘余物并真空干燥至恒重。
實(shí)施例實(shí)施例1由熔融物制備晶種將大約300mg的Ⅱ型拉馬曲班徹底熔融并迅速冷卻至室溫。把無定形物質(zhì)懸浮于5ml乙醇／水(1∶1)中并在室溫下將該懸浮液攪拌24 h。在攪拌時(shí)間結(jié)束后，過濾該懸浮液，并在室溫下真空干燥殘余物。
實(shí)施例2種晶方法在大約40℃下將130 g拉馬曲班(Ⅱ型)溶于650 g乙酸正丁酯和15 g水中。在40-45℃下真空蒸發(fā)掉175 g溶劑。以1 g拉馬曲班(Ⅰ型)對(duì)該溶液種晶，并在40至45℃下再真空蒸出300g溶劑。把所得到的結(jié)晶懸浮液冷卻至室溫并攪拌幾小時(shí)。抽氣過濾，以乙酸正丁酯和甲基叔丁基醚洗滌并在50℃下真空干燥。得到大約100g的拉馬曲班(Ⅰ型)。
實(shí)施例3沉淀方法溫?zé)嵯聦?5 g的拉馬曲班(Ⅱ型)溶解于135 g乙酸乙酯中。在大約40℃下滴加入85 g石油醚(35／60)，并且用1 g的拉馬曲班(Ⅰ型)對(duì)該批種晶。然后在40℃下攪拌該混合物大約2-3小時(shí)并然后冷卻至室溫。再向該懸浮液加入130 g石油醚(35／60)，再在室溫下攪拌大約5小時(shí)。抽氣過濾，以100g石油醚(35／60)洗滌并在50℃下真空干燥。得到大約65 g的拉馬曲班(Ⅰ型)。
實(shí)施例4在懸浮液1中轉(zhuǎn)化將50 g的拉馬曲班(Ⅱ型)懸浮于75g乙酸正丁酯中并與5．0 g的拉馬曲班(Ⅰ型)混合。室溫下將該混合物攪拌大約100小時(shí)。然后，抽氣過濾，以甲基叔丁基醚洗滌，并在50℃下真空干燥。得到大約40 g的拉馬曲班(Ⅰ型)。
實(shí)施例5在懸浮液2中轉(zhuǎn)化將大約0．5 g的Ⅰ型和Ⅱ型(混合比例為大約1∶1)懸浮于8 ml正庚烷中并在大約80℃下回流。一周后，過濾該懸浮液，并且將該殘余物在室溫下真空干燥一天。
實(shí)施例6片劑的生產(chǎn)在均化器中用9180 g的HPC-L(367 g)水溶液分散4590 g微粉化的Ⅰ型拉馬曲班，然后通過篩目寬為355 im的篩子過濾。在成粒機(jī)中使該成粒溶液與13，500 g預(yù)先混合并預(yù)熱的含有3162 g乳糖、4860gHPC-L和540g HPC-M的水溶液反應(yīng)以形成顆粒。在65℃下干燥生成的顆粒。然后在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中進(jìn)行壓制，得到具有9．0 mm直徑的片劑。表1差示掃描量熱法
表2X-射線衍射法
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表3IR光譜
表3(續(xù))
表3(續(xù))
表413C-固態(tài)NMR光譜
表4(續(xù))
表5FIR光譜
表6拉曼光譜
表6(續(xù))
表6(續(xù))
權(quán)利要求
1．拉馬曲班(ramatroban)的熱力學(xué)穩(wěn)定Ⅰ型(modification)。
2．權(quán)利要求1的熱力學(xué)穩(wěn)定Ⅰ型的拉馬曲班，其特征在于所述物質(zhì)具有151℃的熔點(diǎn)(DSC，2K min-1)。
3．權(quán)利要求1的熱力學(xué)穩(wěn)定Ⅰ型的拉馬曲班，其特征在于其X-衍射圖在10．1、12．0和19．8具有反射(2θ)。
4．權(quán)利要求1的熱力學(xué)穩(wěn)定Ⅰ型的拉馬曲班，其特征在于其IR光譜在3338 cm-1、1708 cm-1和1431 cm-1處具有最大峰。
5．權(quán)利要求1的熱力學(xué)穩(wěn)定Ⅰ型的拉馬曲班，其特征在于其13C-固態(tài)NMR光譜在107．9 ppm、118．2 ppm和135．0 ppm處具有最大峰。
6．權(quán)利要求1的熱力學(xué)穩(wěn)定Ⅰ型的拉馬曲班，其特征在于其FIR光譜在264 cm-1和207 cm-1處具有最大峰。
7．權(quán)利要求1的熱力學(xué)穩(wěn)定Ⅰ型的拉馬曲班，其特征在于其拉曼光譜在3080 cm-1、1580 cm-1和122 cm-1處具有最大峰。
8．制備權(quán)利要求1至7的熱力學(xué)穩(wěn)定型Ⅰ的拉馬曲班晶種的方法，其特征在于通過熔融和迅速冷卻使所述活性化合物轉(zhuǎn)化為無定形、然后通過在惰性溶劑中攪拌將其轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的Ⅰ型。
9．制備權(quán)利要求1至7的熱力學(xué)穩(wěn)定形式的拉馬曲班的方法，其特征在于將熱力學(xué)亞穩(wěn)定型的拉馬曲班懸浮于水或惰性有機(jī)溶劑中、用穩(wěn)定的Ⅰ型種晶并進(jìn)行所述轉(zhuǎn)化直到達(dá)到所要求的轉(zhuǎn)化程度。
10．藥物，它包括權(quán)利要求1至7的熱力學(xué)穩(wěn)定形式的拉馬曲班。
11．權(quán)利要求1至7的熱力學(xué)穩(wěn)定型的拉馬曲班在控制疾病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)活性化合物拉馬曲班的熱力學(xué)穩(wěn)定型。所述熱力學(xué)穩(wěn)定形式通過熔融亞穩(wěn)定形式并隨后重結(jié)晶制備或者通過以熱力學(xué)穩(wěn)定形式的晶種對(duì)亞穩(wěn)定活性化合物的溶液種晶來制備。該熱力學(xué)穩(wěn)定活性化合物能夠用作哮喘藥物。
文檔編號(hào)C07D209/88GK1282320SQ98812405
公開日2001年1月31日 申請(qǐng)日期1998年12月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月24日
發(fā)明者A·格倫恩伯格, K·H·瓦爾, K·P·福格斯 申請(qǐng)人:拜爾藥品株式會(huì)社