專利名稱:制備n-[(4-哌啶基)烷基]取代的雙環(huán)稠合的唑與噻唑胺之方法
美國專利第4，219，559號敘述了一些N-雜環(huán)-4-
啶胺，其中所述的雜環(huán)是與苯或吡啶稠合的咪唑，這些化合物可用作為抗組胺劑。
本發(fā)明的化合物(含有在
啶部分有取代的類似的雜環(huán)基)不同于上述雜環(huán)化合物之處，主要在于本發(fā)明的雜環(huán)化合物是苯、吡啶或嘧啶稠合的噁唑或噻唑，并且本發(fā)明的化合物具有未預(yù)料到的藥理作用。
本發(fā)明涉及新的N-〔(4-
啶基)烷基〕取代的雙環(huán)稠合的噁唑與噻唑胺，結(jié)構(gòu)上可表示為
其與在藥學上可以接受的酸加成鹽及其立體化學異構(gòu)體，其中
-A1＝A2-A3＝A4-為具有下式的二價基團，
其中基團(f)-(g)中的1個或2個氫原子和在基團(a)-(e)中的多到3個氫原子，均可彼此獨立地被鹵素、羥基、氨基、三氟甲基，C1-6烷基、或C1-C6烷氧基所置換，或在(a)-(e)基團相鄰碳原子上2個氫原子可被二價基團-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-所置換，
Z是-O-或-S-;
R1是選自氫、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳C1-6烷基、芳羰基與C1-6烷氧羰基中的任一基團;
Q是聯(lián)C1-4烷基;
R是選自氫、C1-6烷基、羥基與C1-6烷氧基中的任一基團，
L是化學式為
與化學式為
;
的基團中的任一基團;
ALK為聯(lián)C1-4烷基;
X為-O-或-CH2-;
R2為氫或C1-6烷基;
R3與R4各可獨立選自包括氫、鹵素、三氟甲基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基與苯基C1-6烷氧基中的基團。
其中的芳基是由苯基，取代的苯基、吡啶基、單與二(C1-6烷氧基)吡啶基、噻吩基、鹵代噻吩基、C1-6烷基噻吩基、吡咯基、C1-6烷基吡咯基、呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基、吡嗪基、噻唑基與咪唑基中的基團。所述的取代苯可多到3個取代基，該取代基可獨立地分別選自鹵素，羥基、三氟甲基、C1-6烷基與C1-6烷氧基組成的基團組中的基團。
與前定義一樣，鹵素統(tǒng)指氟、氯、溴和碘;C1-6烷基指具有1到6碳原子的宜鏈與帶側(cè)鏈的飽和烴基，如甲基、乙基。1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等;聯(lián)C1-4烷基指包括具有1到4個碳原子的二價直鏈及帶側(cè)鏈的聯(lián)烷基。
本發(fā)明中較佳的化合物是那些其中L是化學式(h)的基團，其中R3與R4均為氫;L的化學式為(i)，其中R3為氫、鹵素、C1-6烷基，C1-6烷氧基、或苯基C1-6烷氧基，R4為氫、鹵素、或C1-6烷氧基。
特殊較佳的化合物為上述較佳的化合物中R為氫;L為化學式(h)，其中R2為氫;或L為化學式(i)，其中R3為氫或鹵素，及R4為氫;R1是選自包括氫、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳C1-6烷基與芳羰基中的基團。
更特殊的優(yōu)取化合物是上述特別較佳的化合物中Q為聯(lián)C1-3烷基;L為化學式(h)，其中ALK為亞甲基;并且R1為選自一組氫、C1-4烷基、芳C1-2烷基與芳羰基，其中芳基又是選自苯基、取代的苯基、呋喃基與噻唑基中的任一基團;所述取代的苯基是苯基上可多至二個取代基，各取代基可獨立地選自鹵素、羥基、三氟甲基、甲基與甲氧基。
尤其要優(yōu)先選用上述特殊較佳的化合物，其中A1＝A2-A3＝A4可以是用至多3個C1-6烷氧基取代的式(a)二價基。
特別的優(yōu)取的化合物是選自一組由N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺，其藥學上可接受的酸的加成鹽與其可能在在的立體異構(gòu)體，因此(S)-(-)-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺與其藥學上可接受的酸加成鹽是最好的。
為了簡化化學式(Ⅰ)的化合物的結(jié)構(gòu)表達式及某些母體與它們的中間產(chǎn)物，此后，基團
用符號D表示。
化學式(Ⅰ)的化合物通常可用使化學式(Ⅲ)中間體與化學式(Ⅱ)的試劑N-烷基化而制得。
(Ⅱ)中W表示合適的離去基團例如鹵素、(如氯、溴或碘)或磺酰氧基〔如甲磺酰氧基或4-(甲苯基)磺酰氧基〕。
烷基化反應(yīng)可方便地在惰性有機溶劑例如芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯及類似物;C1-6烷醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇及類似物;酮，如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮及類似物;醚，如1，4-二氧雜環(huán)己烷，1，1′-氧二乙烷，四氫呋喃及其類似物;N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基亞砜(DMSO)、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮及其類似物中進行。加入合適的堿，例如堿或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物與氧化物，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣及類似物，或有機堿例如叔胺如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基-嗎啉與類似物，都可用以吸收反應(yīng)中釋放出的酸。在某些情況下加入碘鹽，最好是堿金屬碘化物，是合適的。升高溫度往往可提高反應(yīng)速率。
化學式(Ⅰ)的化合物也可以用合適的羰基化合物如化學式L′＝C＝O(Ⅳ)和(Ⅲ)的還原N-烷基化反應(yīng)而制備。上述的L′＝C＝O是化學式為L-H的化合物，其中一個-CH2-基團被氧化為羰基。
L′＝C＝O+(Ⅲ) (還原N-烷基化)/(反應(yīng)) L-D (Ⅰ)
上述還原N-烷基化反應(yīng)可方便地按通常已知的催化氫化法，將反應(yīng)混合物在合適的惰性有機溶劑中攪拌加熱進行催化氫化。反應(yīng)混合物可攪拌和/或加熱，以提高反應(yīng)速率。合適的溶劑有水、C1-6烷醇、例如甲醇、乙醇、2-丙醇、及類似物;環(huán)醚，例如1，4-二氧雜環(huán)己烷及類似物;鹵代烴，例如三氯甲烷及其類似物;N，N-二甲基甲酰胺;二甲基亞砜及類似物;或上述二個或二個以上溶劑的混合物?！巴ǔＲ阎拇呋瘹浠ā笔侵冈跉錃庵杏羞m當?shù)拇呋瘎┐嬖谙逻M行的反應(yīng)。諸如鈀-炭、鉑-炭及其類似物。為了防止出現(xiàn)反應(yīng)物中某些官能團不希望地進一步被氫化，向反應(yīng)混合物中加入適量的催化劑毒劑。例如噻吩及其類似物是有益的。
化學式(Ⅰ)的化合物也可用化學式為(Ⅴ)的脲素或硫脲衍生物在合適的氧化劑存在下氧化環(huán)合而制備。
合適的氧化劑有鹵素，例如氯與溴、亞硫酰氯、硫酰氯、亞硫酰溴，硫酰溴及其類似物。所述的環(huán)化反應(yīng)最方便是在對反應(yīng)呈惰性的溶劑，例如鹵代羥、如四氯化碳、三氯甲烷及其類似物中進行，升高溫度可適當?shù)靥岣叻磻?yīng)速率。
化合式(Ⅰ)的化合物也可用化學式為(Ⅶ)的二環(huán)稠合的噁唑或噻唑與化學式為(Ⅵ)的
啶反應(yīng)而制備，其中E1與E2是這樣地選取的，以使在反應(yīng)中生成-NR1-基團。
例如，化學式(Ⅰ)的化合物可以使化學式((Ⅵ)的
啶，其中E1是化學式為-NR′H的基團，上述
啶可由式(Ⅵ-a)所表示，與式(Ⅶ)中間體反應(yīng)而制備的，其中E2化學式為-W1的基團，所述中間體可由式(Ⅶ-a)所表示，在(Ⅶ-a)中W1的意義與前述的W相同，但它也可以是C1-6烷氧基，C1-6硫代烷基，或C1-6烷基磺?；?。
還有，式(Ⅰ)的化合物可以由式(Ⅵ)的
啶制備，其中E1是W，而所述的W的定義與前述相同、與式(Ⅶ)的中間體反應(yīng)其中E2是式-NR1H基團。
所述的N-烷基化反應(yīng)可以按照在此之前所描述的由(Ⅱ)與(Ⅲ)制備(Ⅰ)的步驟進行。
在式(Ⅰ)化合物中Z表示氧原子及R1表示氫時，該化合物即式(Ⅰ-a)，也可用中間體式(Ⅹ)環(huán)化脫硫制得，中間體式(Ⅹ)本身可由異硫氰酸酯(Ⅷ)與芳香胺基醇(Ⅸ)縮合而得。
上述的環(huán)化脫硫反應(yīng)可以用(Ⅹ)與合適的鹵代烷，最好用碘甲烷在合適的對反應(yīng)呈惰性的有機溶劑，例如在C1-6烷醇(諸如甲醇、乙醇、2-丙醇及其類似物)中進行。另外，環(huán)化脫硫作用可以用中間體(Ⅹ)與合適的金屬氧化物或鹽，在合適的溶劑中，按通常已知的方法進行。例如，式(Ⅰ)化合物可以容易地用式(Ⅹ)與Hg(Ⅱ)或Pb(Ⅱ)氧化物或鹽如HgO，Hgcl2，Hg(OAC)2，PbO或Pb(OAC)2反應(yīng)而制得。在某些情形下，可以在反應(yīng)混合物中添加少量硫。甚至甲烷二亞胺，特別是二環(huán)己基碳化二亞胺可用作環(huán)化脫硫劑。
式(Ⅰ)化合物中R1為氫時，此化合物可由式(Ⅰ-b)表示，可用異氰酸酯或異硫氰酸酯(Ⅺ)與芳香胺(Ⅻ)就地反應(yīng)，再使生成的中間體(ⅩⅢ)環(huán)化而制得。
在(Ⅻ)與(ⅩⅢ)中，W2表示合適的離去基團，諸如鹵素，例如氯與溴;C1-6烷氧基與C1-6硫代烷基。
式(Ⅰ)的化合物中ALK至少含二個碳原子，該化合物由式(Ⅰ-C-1)與(Ⅰ-C-2)表示，也可以用合適的鏈烯烴式(ⅪⅤ)-a)或(ⅪⅤ-b)與式Ⅲ中間體一起攪拌，需要時可加熱，最好在合適的溶劑，如醇(例如甲醇、乙醇，1-丁醇及其類似物)中反應(yīng)而制得。
式(Ⅰ)化合物也可以按已知的官能團轉(zhuǎn)化的方法互相轉(zhuǎn)化，一些這類反應(yīng)在下面將較詳細敘述。
R1為氫的式(Ⅰ)化合物，可按通常已知的方法轉(zhuǎn)化為R1不同于氫的式(Ⅰ)化合物。例如，N-烷基化作用、?；饔?，還原N-烷基化作用及類似的方法。一些此類方法將在下面詳細敘述。例如，可以按照上面所述由(Ⅱ)和(Ⅲ)制備(Ⅰ)的方法，使起始化合物與合適的N-烷基化劑反應(yīng)，或者按照上面所述由(Ⅳ)和(Ⅲ)制備(Ⅰ)的還原性N-烷基化的方法，使起始化合物與合適的羰基化合物反應(yīng)，而可以將C1-6烷基或芳基C1-6烷基引入。
C1-6烷羰基或芳羰基可以用起始物胺與合適的羰酸或它的活性衍生物，按通常已知的酰胺化反應(yīng)方法引入。羧酸可轉(zhuǎn)化為它的活性衍生物，如酸酐或羧酸鹵化物，接著與胺發(fā)生反應(yīng)，或胺可與合適的羧酸以及能生成酰胺的合適試劑，如二環(huán)己基碳化二亞胺、2-氯-1-甲基吡啶碘化物及其類似物發(fā)生反應(yīng)。
C1-6烷氧羰基可用R1為氫的式(Ⅰ)為起始物與C1-6烷氧羰基鹵化物或其類似物反應(yīng)而引入。
含取代的氮原子的式(Ⅰ)化合物，可以按通常已知的制備N-H基團的方法，轉(zhuǎn)化成上述氮原子上帶有-氫原子的相應(yīng)式(Ⅰ)化合物，例如如果上述氮原子上被芳基-CH2-基所取代，那么可使起始反應(yīng)物在合適催化劑(如鈀-炭、鉑-炭)存在下，在合適的溶劑中，用氫處理;或如果所述的氮原子上被芳羰基或C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基所取代，那么可將起始物用堿性水溶液(例如堿金屬氫氧化物水溶液)處理。
在所有以前的和下面的制備中，反應(yīng)生成物可以從反應(yīng)混合物中分離出來，如有必要，可按通常熟知的方法進一步的提純。
式(Ⅰ)化合物為堿性，因此，它們可以與酸處理轉(zhuǎn)化為具有治療作用的無毒的酸加成鹽的形式。合適的酸有鹵氫酸，如鹽酸、氫溴酸等，以及硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或有機酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸，2-羥基-丙酸，2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸，順式-2-丁烯二酸，反式-2-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3丙三酸，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸，苯甲酸、2-羥基苯甲酸、3-苯基-2-丙烯酸，α-羥基苯乙酸，4-氨基-2-羥基苯甲酸及類似的酸。反過來，加成鹽也可以用堿處理轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿形式。
在前述的制備中一些中間體與起始物都是已知的化合物，可以用通常熟知的制備該化合物或類似化合物的方法制備，一些這種制備法將在后節(jié)中詳述。
式(Ⅲ)中間體可按照前述的由(Ⅴ)制備(Ⅰ)的方法，將式(ⅩⅥ)的脲或硫脲氧化環(huán)合而容易地被制得，得到式(ⅩⅥ)的二環(huán)稠合的噁唑或噻唑，如有需要，然后將(ⅩⅥ)N-烷基化，制得式(ⅩⅤ)中間體，接著(ⅩⅤ)脫去保護。式(ⅩⅦ)的脲或硫脲衍生物，可用
啶異氰酸酯或異硫氰酸酯(ⅩⅪ)與合適的芳胺(ⅩⅩ)反應(yīng)而制得，或用另法，使
啶胺(ⅩⅨ)與合適的芳基異氰酸酯或芳基異硫氰酸酯(ⅩⅧ)反應(yīng)而制得。
在上面的合成路線中，P是一個合適的保護基，例如，苯甲基、乙酰基、乙氧羰基及其類似物。在(ⅩⅤ)中去除保護基P通?？砂聪率鲆阎姆椒ㄟM行，如在堿性或酸性水溶液中通過水解，或用催化氫化法。
式(Ⅲ)的中間體中Z指氧原子，可用式(Ⅲ-a)表示，中間體式(Ⅲ-a)可另法制備，使式(ⅩⅩⅢ)的硫脲環(huán)化脫硫制得，而式(ⅩⅩⅢ)本身可按上面敘述過的從(Ⅷ)和(Ⅸ)制備(Ⅰ-a)的方法，由式(ⅩⅫ)的異硫氰酸酯與芳醇(Ⅸ)縮合而制得。需要時，接著N-烷基化制得中間體(ⅩⅩⅣ)，再按前述法除去保護基P。
中間體式(Ⅲ)還可用中間體(ⅩⅩⅤ)環(huán)化的方法而制得。(ⅩⅩⅤ)本身可用異氰酸酯或異硫氰酸酯(ⅩⅪ)與芳胺(Ⅻ)反應(yīng)而制得，且如需要時，接著N-烷基化得到的中間體(ⅩⅥ)，再按上述方法去除保護基P。
式(Ⅲ)中間體可以按照上述由(Ⅵ)和(Ⅶ)制備(Ⅰ)的方法，用式(Ⅶ)二環(huán)稠合的噁唑或噻唑與式(ⅩⅩⅥ)的
啶反應(yīng)，其中E1與E2的選定以使在反應(yīng)中能生成-NR1-，接著按前述方法去除所得的中間體(ⅩⅤ)的保護基P而制備。
式(Ⅴ)中間體與式(Ⅴ)中R1為氫的中間體(后者中間體為式(Ⅴ-a)所表示)，可以分別通過胺(Ⅵ-a)與芳基異氰酸酯或異硫氰酸酯(ⅩⅧ)反應(yīng)，或通過異氰酸酯或異硫氰酸酯(Ⅺ)與芳基胺(ⅩⅩ)反應(yīng)而制得。
式(Ⅵ-a)中間體中按上述由(Ⅱ)和(Ⅲ)制備(Ⅰ)的方法，將式(ⅩⅩⅦ)的
啶與式(Ⅱ)試劑N-烷基化，隨后除去所得中間體(ⅩⅩⅧ)中的P而制成。
上面制備路線中，R1為氫的中間體可以采用上述已知的方法，轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的R1不是氫的中間體。
式(Ⅰ)化合物與本發(fā)明中的一些中間體在它們的結(jié)構(gòu)中有不對稱的碳原子，此手性中心可能存于-R-與-S-構(gòu)型中，R-與S-符號與J.org.Chem.(有機化學雜志)35，2849-2867(1970)中的規(guī)則相一致。
本發(fā)明的化合物的純立體化學異構(gòu)型可以應(yīng)用已知的方法獲得。非對映異構(gòu)體可以用物理方法分離，諸如選擇性結(jié)晶與色譜技術(shù)(例如逆流分配，并且對映體也可利用具有旋光活性的酸與它們不對稱異構(gòu)體鹽有選擇地結(jié)晶而彼此分離。它們也可從對應(yīng)的純立體化學異構(gòu)型合適的起始物得到，但要求反應(yīng)具有立體定向性。
顯然，順式與反式不對稱異構(gòu)體的外消旋體，應(yīng)用已有技術(shù)中熟悉的方法可以進一步地解析成為它們的旋光異構(gòu)體順式(+)，順式(-)，反式(+)，反式(-)。
式(Ⅰ)化合物的立體化學異構(gòu)體當然也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物，它們與酸加成鹽與立體化學異構(gòu)體具有有用的藥理作用，所述有用的藥理學作用可以舉例論證，例如，“正位反射損失”試驗說明本發(fā)明的化合物具有對抗甲苯噻嗪的作用。
有鑒于它們有用的藥物性質(zhì)，本發(fā)明的主要化合物可以從服用角度配制成不同的劑型。
為了制備本發(fā)明的藥用配方，可將有效量的特定化合物(堿基或酸加成鹽的形式)作為有效成分，與藥學上可以接受的載體密切地混合。載體可以有多種多樣的形式，視服用的劑型要求而定。這些藥用配方最好取一次服用劑量形式。適用于口服，直腸用藥，經(jīng)皮的、腸胃外注射用的劑型，例如，在配制口服劑型時，任何普通的藥用介質(zhì)均可以應(yīng)用，諸如水、乙二醇、油、酒精與類似物，用于口服液體制劑(如懸浮液、糖漿、酏劑與溶液劑;或固體載體，如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、結(jié)合劑、崩解劑及其類似物，用于粉劑丸劑，膠囊劑與片劑，因為容易服用，片劑與膠囊劑代表了最方便的口服劑型。這種情形下，顯然要應(yīng)用固體的藥用載體。對于腸胃外給藥的藥物配方，載體通常包括滅菌水，至少是大部分，雖然也要用其它成分(例如助溶劑，如制成注射液，其中應(yīng)用的載體包括生理鹽水，葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖混合液。注射的懸浮液中要用合適的液體載體、懸浮劑及其類似物。適用于經(jīng)皮藥用配方的載體選擇性地包括能促使穿透皮膚的物劑與/或合適的濕潤劑，載體選擇性地與合適的添加劑少量地混合，其中添加劑不應(yīng)對皮膚有明顯的害處，所述及的添加劑，可促進對皮膚的吸收和/或有助于配制成所需的配方。這些配方可以多種方式服用，例如皮膚用膏藥，Spot-on或油膏。(Ⅰ)的酸加成鹽由于它比對應(yīng)的堿能增加水溶性，顯然更適用于配制水劑。
為了服用便利與劑量的一致，將前所提到的藥用配方按劑量單位形式配制是有益的。本說明書和權(quán)項中所用的劑量單位形式實際上是指適用于單次劑量的獨立單位，每一單位中含按達到所希望的治療效果經(jīng)過計算的有效成分的量及其必需的載體。這樣的劑量單位形式的實例有片劑(包括模印片或包衣片)、膠囊、藥丸、小包藥粉、糯米紙，注射溶液或懸浮液，茶匙量劑、湯匙量劑與其類似的，或者將劑量分成若干份。
如上所提及，本發(fā)明的化合物顯示出具有拮抗甲苯噻嗪作用，在現(xiàn)有技術(shù)中已知甲苯噻嗪會產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制狀態(tài)(參閱Colpaert and Janssen，歐洲藥物學雜志(Eur.J.Phar-macol)103，169-171，1984;Drew et al.，Eur.J.Pharmacol.42，123-130，(1977))。
鑒于它們對抗甲苯噻嗪效應(yīng)的能力，本發(fā)明的化合物可用作抗抑郁劑。本發(fā)明化合物的另一特點是，式(Ⅰ)化合物還具有抗帕金森氏病的作用，因此它們可用于治療帕金森氏病。
此外，式(Ⅰ)化合物、它們的酸加成鹽或立體化學上的異構(gòu)體還具有有用的促進腸蠕動的作用，因此它們可用于治療與腸蠕動紊亂有關(guān)的疾病。該有用的促進腸蠕動的作用，可在許多藥理學試驗中得到證實，例如可用“增加糞便排泄”試驗來表明，此處用先經(jīng)生理鹽水處理的試驗動物(對照組)，和用受試化合物處理的試驗動物的糞便排泄情況進行比較。
由于應(yīng)用本發(fā)明的化合物，所以提供了治療溫血動物抑郁癥的方法。該方法包括給溫血動物服用抗抑郁有效量的式(Ⅰ)化合物，藥學上可以接受的鹽或它們的立體化學異構(gòu)體。
本發(fā)明還進一步也提供了治療患有帕金森氏病的溫血動物的方法，該方法包括系統(tǒng)地給病人服用抗帕金森氏病有效量的式(Ⅰ)化合物、藥學上可接受的酸加成鹽、或它們的立體化學異構(gòu)體。
還提供了治療溫血動物患有與腸蠕動紊亂有關(guān)疾病的方法，該方法包括系統(tǒng)地給溫血動物服用足夠量的治療該疾病的式(Ⅰ)化合物、藥學上可以接受的酸加成鹽或它們的立體化學異構(gòu)體。
善于處理治療抑郁癥或帕金森氏病或與腸蠕動紊亂有關(guān)疾病的人，會容易地從這里介紹的試驗結(jié)果決定有效劑量。通常，預(yù)期有效量為從0.005毫克/千克至20毫克/千克體重，更好是從0.05毫克/千克到5毫克/千克體重。
下面的實施例是為了詳細敘述而不是限制本發(fā)明，除非另有注明外，這里所說的份都是按重量計。
實施例
A)中間體的制備
實施例1
64份3-甲基-4-氧代-1-
啶羧酸甲酯，305份硝基甲烷與3.02份1，2-乙二胺的混合物攪拌并回流4小時，反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物溶于三氯甲烷中，溶液用稀鹽酸溶液洗二次，干燥，過濾和蒸發(fā)。得70份(產(chǎn)率87.2%)3，6-二氫-3-甲基-4(硝基甲基)-1(2H-吡啶羧酸甲酯，(中間體Ⅰ)為殘余物。
用同法也可制備3，6-二氫-4-(硝基甲基)-1(2H)-吡啶羧酸乙酯(中間體2)。
實施例2
向攪拌和冷卻的85.5份4-氧代-1-
啶羧酸乙酯，33.6份硝基甲烷與240份甲醇的混合物中，在10～15℃時逐滴加入10份30%的甲醇鈉溶液，全部加完后，先在約10℃繼續(xù)攪拌2小時，再在室溫下進一步攪拌過夜，反應(yīng)混合物在室溫下蒸發(fā)，向留下的油狀殘留物中加入碎冰，并用乙酸酸化，生成物用三氯甲烷萃取，萃取液干燥，過濾并蒸發(fā)，油狀殘留物在石油醚中研制時固化，將生成物濾出并干燥，得73份4-羥基-4-(硝基甲基)-1-
啶羧酸乙酯(中間體3)。
實施例3
41份3，6-二氫-4-(硝基甲基)-1(2H)-吡啶羧酸乙酯與400份氨飽和的甲醇的混合物，用6份阮內(nèi)鎳(Raney-nickel)催化劑在室溫和常壓下氫化，按計算需用的氫量被吸收后，濾去催化劑，將濾液蒸干，得35份4-(氨甲基)-1-吡啶羧酸乙酯(產(chǎn)率98.9%)(中間體4)。
用同法也可制備順式-4-(氨甲基)-3-甲基-1-
啶羧酸甲酯(中間體5)。
實施例4
73份4-羥基-4-(硝基甲基)-1-
啶羧酸乙酯，400份甲醇和150份乙酸的混合物在帕爾氏儀器(Parr-Apparatus)內(nèi)用5份10%鈀-炭催化劑氫化。在計算量的氫被吸收之后，將催化劑濾去，蒸發(fā)濾液。殘留物中加入碎冰，并用氫氧化鉀堿化。水液相用碳酸鉀鹽析，產(chǎn)物用苯萃取，將萃取液干燥，過濾，蒸發(fā)得63.5份4-(氨甲基)-4-羥基-1-
啶羧酸乙酯;熔點±82℃(中間體6)。
用同法也可制備4-〔〔(苯基甲基)氨基〕甲基〕-1-
啶羧酸乙酯(中間體7);4-〔〔(2-苯基乙基)(苯基甲基)氨基〕甲基〕-1-
啶羧酸乙酯(中間體8);與4-〔3-〔(苯基甲基)氨基〕丙基〕-1-
啶羧酸乙酯(中間體9)。
實施例5
向冷卻至-10℃并攪拌的41.6份N，N′-甲烷四基二〔環(huán)己胺〕，101份二硫化碳和450份四氫呋喃的混合物中，逐滴加入31.2份1-乙?；?4-
啶甲胺在90份四氫呋喃中的溶液，加入完畢，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，向殘余物中加入2，2′-氧雙丙烷，濾去沉淀，蒸發(fā)濾液，得40份(產(chǎn)率100%)。1-乙?；?4-(異硫氰酸根合甲基)
啶(中間體10)，為殘余物。
用同樣方法可制備2，3-二氫-6-異硫氰酸根合-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷(中間體11)。
實施例6
4份1-乙?；?4-(異硫氰酸根合甲基)
啶;2.2份4-氟苯胺與90份四氫呋喃的混合物攪拌回流溫度下過夜，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得6.2份(產(chǎn)率100%)N-〔(1-乙?；?4-
啶基)-甲基〕-N′-(4-氟苯基)硫脲(中間體12)，為殘余物。
也可用同樣方法制備N-〔(1-乙?；?4
啶基)甲基〕-N′-(2-氟苯基)硫脲(中間體13)。
實施例7
3.1份1-乙?；?4-
啶甲胺，3.4份1-氯-4-異硫氰根合苯和90份四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物。得6.5份(產(chǎn)率99.7%)N〔(1-乙酰基-4-
啶基)甲基〕-N′-(4-氯苯基)硫脲為殘余物，(中間體14)。
用同樣方法也可制備
表Ⅰ
用同法也可制備
N-〔(1-乙酰基-4-
啶基)甲基〕-N′-(3，4，5-三甲氧苯基)硫脲(中間體28)。
實施例8
向攪拌的5.8份N-〔(1-乙?；?4-
啶基)甲基〕-N′-苯基硫脲與160份四氯甲烷混合物中加入3.7份溴。全部混合物攪拌回流15分鐘。加入16份乙醇與16份乙腈，冷卻反應(yīng)混合物，沉淀物濾出，用乙腈洗滌與干燥。所得氫溴酸鹽再溶于甲醇與水中。此溶液用氫氧化銨堿化。沉淀物濾出，用水洗與干燥。得2.7份1-乙?；?N-(2-苯并噻唑基)-4-
啶甲胺，熔點138.1℃(中間體29)。
用同法可制得
也可用同法制備
1-乙酰基-N-(5，6，7-三甲氧基-2-苯并噻唑基)-4-
啶甲胺(中間體43)。
實施例9
33.3份N-〔(1-乙?；?4-吡啶基)甲基〕-N′-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)硫脲、112.5份氫溴酸48%的水溶液，與75份水的混合物攪拌直到固體全部溶解。然后加入16份溴，繼續(xù)回流攪拌過夜，冷卻后，將生成物濾出，用乙醇洗滌與干燥，得26.5份(產(chǎn)率58.4%)N-(4-
啶基甲基)-1，3-二氯雜環(huán)戊并〔4，5-f〕苯并噻唑-6-胺二氫溴酸鹽;熔點大于260℃(中間體44)。
也可用同法制備
6，7-二氫-N-(4-
啶基甲基)-〔1，4〕-二氧雜環(huán)己并〔2，3-f〕苯并噻唑-2-胺二氫溴酸鹽;熔點285.2℃(中間體45)。
實施例10
向攪拌的，冷至低于25℃的由13.9份7-氨基噻唑并〔5，4-d〕嘧啶-2-硫醇與180份N，N-二甲基甲酰胺組成的混合物中于冷卻下分小量地加入4.3份氫化鈉50%的分散劑。攪拌1小時后，在低于25℃溫度下逐滴加入11.5份碘甲烷，加入完畢，在室溫下繼續(xù)攪拌4小時，將反應(yīng)混合物傾入水中，生成物濾出(濾液放置一旁)并干燥，得第一部份產(chǎn)物5.9份2-(甲硫基)噻唑并〔5，4-d〕嘧啶-7-胺(中間體46)。濾液的水層用三氯甲烷萃取，將萃取液干燥、過濾與蒸發(fā)。殘余物與2，2′-氯雙丙烷共攪拌，生成物濾出、干燥，得第二部份產(chǎn)物，3.9份2-(甲硫基)噻唑并〔5，4-d〕嘧啶-7-胺(中間體46)?？偟昧?.8份(產(chǎn)率65.6%)2-(甲硫基)噻唑并〔5，4-d〕嘧啶-7-胺(中間體46)。
使氯成為氣泡，通入5份2-(甲硫基)噻唑并〔5，4-d〕嘧啶-7-胺在24份甲醇與70分水的冷至10℃以下的乳狀液中1小時，在相同溫度攪拌1小時，生成的沉淀產(chǎn)物濾出，用水洗滌，再用2-丙酮洗滌后干燥，得5.35份(產(chǎn)率80%)2-(甲磺酰基)噻唑并〔5，4-d〕-嘧啶-7-胺單鹽酸鹽(中間體47)。
實施例11
13份4-(2-氨乙基)-1-
啶羧酸乙酯、12.2份2-苯并噻唑，15份碳酸鈉，0.2份碘化鈉與18份N，N-二甲基乙酰胺在140℃攪拌2小時。加入水，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取。使萃取液干燥，過濾與蒸發(fā)。殘渣在乙腈中轉(zhuǎn)化為氫溴酸鹽。將鹽濾出并干燥，得11份(產(chǎn)率40.8%)4-〔2〔2-苯并噻唑基)氨基〕乙基〕-1-
啶羧酸乙酯單氫溴酸鹽;熔點185.5℃(中間體48)。
也可用同法制備
4-〔〔(2-苯并噻唑基)(2-苯基乙基)氨基〕甲基〕-1-
啶羧酸乙酯(中間體49)。與4-〔3-〔(2-苯并噻唑基)氨基〕丙基〕-1-
啶羧酸乙酯(中間體50)。
實施例12
11份1-乙?；?4-
啶甲胺與9份2-(甲硫基)噻唑并〔5，4-b〕吡啶的混合物在140℃攪拌加熱20小時。全部混合物在硅膠柱中用色譜法提純，用三氯甲烷與甲醇(95∶5體積比)作洗脫劑。收集其含純品的部分，將洗脫液蒸去，得13.5份(產(chǎn)率為93%)1-乙?；?N-(噻唑并〔5，4-b〕-吡啶-2-基)-4-
啶甲胺，為殘余物(中間體51)。
實施例13
8.7份1-乙酰基-N-(2-苯并噻唑基)-4-
啶甲胺，1.44份氫化鈉的60%分散劑與270份N，N-二甲基甲酰胺混合物在室溫下攪拌1小時。再緩慢地逐滴加入5.48份碘甲烷，加入完畢在室溫下繼續(xù)攪拌過夜，將反應(yīng)混合物傾入水中，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取。將萃取液干燥，過濾并真空下蒸發(fā)殘余物在硅膠色譜柱HPLC上提純。用二氯甲烷與甲醇(98.75∶1.25體積比)的混合物作洗脫劑。收集第二部分，洗脫液蒸發(fā)后得7.6份(產(chǎn)率84%)1-乙酰基-N-(2-苯并噻唑基)-N-甲基-4-
啶甲胺，為殘余物(中間體52)。
實施例14
140份1-乙?；?N-(2-苯并噻唑基)-4-
啶甲胺與1500份氫溴酸的24%水溶液回流攪拌5小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物懸浮在沸乙醇中，冷卻后將生成物濾出，干燥，得122份(產(chǎn)率79%)N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽半水化合物，熔點＞300℃(中間體53)。
也可用同法制備
表Ⅲ
也可用同法制備
N-(4-
啶基甲基)噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-胺二氫溴酸鹽(中間體69);
N-甲基-N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽(中間體70);
N-(2-苯基乙基)-N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺(中間體71);
5，6，7-三甲氧基-N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺(中間體72)。
實施例15
15份4-(異硫氰酸根合甲基)吡啶，9.5份2-氨基苯酚與160份乙腈的混合物在室溫下攪拌3小時。生成的沉淀物濾出，用2，2′-氧聯(lián)丙烷。洗滌，并在乙腈中結(jié)晶，得8.22份N-(2-羥基苯基)-N′-(4-吡啶基甲基)-硫脲，熔點179.6℃(中間體73)。
14份N-(2-羥基苯基)-N′-(4-吡啶基甲基)-硫脲，20份氧化汞(Ⅱ)，1份硫，160份2-丙醇與160份乙腈的混合物回流下攪拌14小時。反應(yīng)混合物在硅藻土上過濾，將濾液蒸發(fā)。油狀殘留物在乙腈中結(jié)晶，收得6.8份(產(chǎn)率56%)N-(4-吡啶甲基)-2-苯并噁唑胺。熔點147.9℃(中間體74)。
4.5份N-(4-吡啶基甲基)-2-苯并噁唑胺與120份甲醇。在約50℃，常壓下用2份5%銠-炭催化劑進行氫化，待計算所需的氫量被吸收后，濾去催化劑，將濾液蒸發(fā)，收得4.6份N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噁唑胺，為油狀殘留物(中間體75)。
實施例16
13份1-(4-氟代-2-羥基苯基)乙酮，14.9份氯甲基苯，16.4份碳酸鉀，0.1份碘化鉀與120份2-丙酮在回流溫度下攪拌過夜，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。反應(yīng)混合物全部傾入水中，生成物用三氯甲烷萃取三次，萃取液合并干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物在2-丙醇與水混合物中結(jié)晶。將生成物濾出、干燥。收得11份(產(chǎn)率58%)1-〔4-氟代-2-(苯基甲氧基)苯基〕乙酮(中間體76)。
11份1-〔4-氟代-2-(苯基甲氧基)苯基〕-乙酮，8.48份3-氯苯碳過氧酸與260份二氯甲烷在室溫下攪拌5天。濾去沉淀。濾液在飽和的硫代硫酸鹽溶液中攪拌15分鐘。將有機層分出，與飽和碳酸氫鹽溶液攪拌15分鐘，有機層分出，用水洗后，干燥、過濾，并蒸發(fā)。固體殘余物在240份甲醇中攪拌，分小量加入5.3份甲醇鈉，加入完畢，全部混合物在室溫下攪拌1小時，在50℃減壓蒸發(fā)，殘余物在水中攪拌，并用了3N的鹽酸酸化。加入三氯甲烷，將有機層分出，用水洗二次，干燥，過濾并蒸發(fā)。收得10份(產(chǎn)率93%)4-氟代-2-(苯基甲氧基)苯酚，為殘余物(中間體77)。
向攪拌的2.5份4-氟代-2-(苯基甲氧基)-苯酚，2.3份1-溴代-3氯丙烷，10份水與0.39份四丁基硫酸氫銨混合物中，在60℃逐滴加入0.7份氫氧化鈉在5份D中的溶液(放熱反應(yīng)溫度升到70℃)。在70℃全部混合物再攪拌2小時。冷卻后，用甲苯萃取2次。萃取液合并后干燥、過濾并蒸發(fā)。收得3.4份(產(chǎn)率100%)1-(3氯丙氧基)-4-氟-2(苯基甲氧基)苯，為殘余物(中間體78)。
實施例17
向攪拌與冷到0℃的32.8份3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇在70份吡啶與117份苯中的溶液，逐滴加入41.9份4-甲基苯磺酰氯在63份苯中的溶液，加入完畢，繼續(xù)攪拌25小時，反應(yīng)混合物依次用10%鹽酸溶液，用水，用10%碳酸鈉溶液洗滌，將有機層干燥。過濾與蒸發(fā)。殘留物在硅膠柱上用柱層析純化，用三氯甲烷為洗脫劑，將純品部分收集，蒸去洗脫液，收得固體殘留物28.3份3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，4-甲基苯磺酸酯，熔點59.4℃(中間體79)。
(-)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，4-甲基苯磺酸酯(中間體80);與(+)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，4-甲基苯磺酸酯(中間體81)。
實施例18
5份1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)-甲基〕-4-
啶甲胺二氫溴酸鹽，1.6份4-氟代-苯甲醛，3份噻吩在4%甲醇中的溶液，200份甲醇與4份氧化鈣的混合物，在室溫與常壓下，用2份10%鈀-炭催化劑進行氫化。計算量的氫吸收完畢，將催化劑濾去，濾液蒸發(fā)。收得4.3份(產(chǎn)率98.3%)1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并氧雜環(huán)己-2-基)-甲基〕-N-〔(4-氯代苯基)甲基〕-4-
啶甲胺，為油狀殘留物(中間體82)。
實施例19
13.2份1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)-甲基〕-α-甲基-N-(苯基甲基)-4-
啶甲胺，與160份甲醇的混合物在50℃常壓下用2份10%鈀-炭催化劑進行氫化，待計算量的氫吸收完后，濾去催化劑，將濾液蒸發(fā)，收得8份(產(chǎn)率80.4%)1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-α-甲基-4-
啶甲胺，為油狀殘余物(中間體83)。
也可用同法制備
4-〔〔(2-苯基乙基)氨基〕甲基〕-1-
啶羧酸乙酯(中間體84);與
4-(3-氨基丙基)-1-
啶羧酸乙酯(中間體85)。
實施例20
22.5份2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-甲醇，4-甲基苯磺酸酯，11.1份4-(2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基)
啶，15份碳酸鈉與135份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在75℃攪拌過夜，加入水，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取。將萃取液干燥、過濾與蒸發(fā)，收得20.6份(產(chǎn)率100%)1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-(2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基)
啶為油狀殘余物(中間體86)。
20.6份1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-(2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊-2-基)
啶與200份2N鹽酸溶液回流攪拌15小時，冷卻后，加入碎冰，全部混合物用氫氧化鈉溶液處理。生成物用二氯甲烷萃取，萃取液干燥，過濾與蒸發(fā)，殘留物在硅膠柱上用柱層析提純，用三氯甲烷與甲醇(99∶1體積比)作為洗脫劑。收集含純品部分，蒸去洗脫劑。收得10份(產(chǎn)率55.8%)1-〔1-〔(2，3-二氫-1，4苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基乙酮，為油狀物(中間體87)。
10份1-〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕乙酮，3.8份苯甲胺，1份噻吩在4%甲醇中的溶液與160份甲醇在50℃常壓下用2份10%鈀-炭催化劑進行氫化，待計算量的氫吸收完，將催化劑濾去，濾液蒸發(fā)，收得13.2份(產(chǎn)率100%)。1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)-甲基〕-α-甲基-N-(苯基甲基)-4-
啶甲胺，為油狀殘留物(中間體88)。
實施例21
12.6份2-(溴甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷，11份N-(4-
啶基甲基)乙酰胺乙酸鹽(1∶1)，15份碳酸鈉，0.1份碘化鈉，與135份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在75℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物傾入水中。生成物用4-甲基-2-戊酮萃取。萃取液干燥、過濾、蒸發(fā)。殘留物在1，1′-氧聯(lián)乙烷與2，2′-氧聯(lián)丙烷中結(jié)晶。生成物濾出，干燥。收得3.2份(產(chǎn)率21.0%)N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕乙酰胺;熔點137.9℃(中間體89)。
2份N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕乙酰胺，15份48%氫溴酸在水中的溶液與10份水的混合物回流溫度攪拌4小時。反應(yīng)混合物蒸發(fā)。殘留物在乙醇和乙腈混合液中結(jié)晶，將生成物過濾與干燥。收得2份1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶甲胺二氫溴酸鹽;熔點235.3℃(中間體90)。
6.4份1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶甲胺二氫溴酸鹽，4份氧化鈣與80份甲醇的混合物，在室溫下攪拌3小時，然后加入5份1-異硫氰酸根合-4-甲氧基苯，全部混合物在室溫下攪拌3小時，全部混合物過濾，將濾液蒸發(fā)。粘性的殘渣懸浮在1，1′-氧聯(lián)乙烷與2，2′-氧聯(lián)丙烷混合液中，液體可傾注分離出(殘余物放置一邊)，存靜置結(jié)晶。第一部分收得1份N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕-甲基〕-N′-(4-甲氧基苯基)-硫脲(中間體91)。
從放置一邊的殘留物中，收得第二部分，5份N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N′-(4-甲氧基苯基)硫脲(中間體91)。
總收得量6份(產(chǎn)率93.5%)N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N′-(4-甲氧基苯基)硫脲;熔點147.9℃(中間體91)。
B)最后化合物的制備
實施例22
3.8份2-(溴代甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷，6.3份N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽，10份碳酸鈉，0.1份碘化鈉與68份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃攪拌48小時，反應(yīng)混合物傾入水中，生成物用4-甲基-2戊酮萃取，萃取液干燥，過濾并蒸發(fā)。油狀殘留物由乙腈中結(jié)晶，收得2.8份N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點139.9℃(化合物1)。
用同樣方法也可制備
4-(2-苯并噻唑基氨基甲基)-1-(2-苯氧基乙基)-4-
啶醇二鹽酸鹽;熔點209.3℃(化合物2);
N-〔1-(2-苯氧乙基)-4-
啶基甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點116.1℃(化合物3);
N-〔1-(3-苯氧丙基)-4-
啶基甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點113.7℃(化合物4);與
4-(2-苯并噻唑基氨甲基)-1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基-甲基)-4-
啶醇;熔點176.2℃(化合物5)。
實施例23
2.7份(R)-(-)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-甲醇，4-甲基苯磺酸酯，3.2份N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽半水合物，2.5份碳酸鈉與76.5份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃攪拌過夜，冷卻后，反應(yīng)混合物傾入水中。生成物用4-甲基-2-戊酮萃取三次。合并的萃取液干燥、過濾與蒸發(fā)。殘留物用反相色譜法(HPLC)在Li Chroprep RP 18上提純，用三氯甲烷，己烷與甲醇(10∶10∶1體積比)作為洗脫劑，將含純品部分收集一起，洗脫液蒸發(fā)殘留物從乙腈中結(jié)晶，將生成物濾出并干燥。收得1.3份(產(chǎn)率38.6%)(S)-(-)-N-〔〔1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基-2-苯并噻唑胺;熔點133.3℃〔α〕589＝-15.8698℃(在三氯甲烷中，C＝0.5%)(化合物6)。
用同樣方法也可制備
(R)-(+)-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點133.1℃〔α〕589＝+16.6497°(在三氯甲烷中，C＝0.5%)(化合物7);
N-〔〔1-〔2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-胺;熔點158.4℃(化合物8);
(+)-N-〔〔1-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基-2-苯并噻唑胺;熔點144.3℃;〔α〕589＝+68.93°(在甲醇中，C＝1%)(化合物9);
(+)-(R)-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N-甲基-2-苯并噻唑胺;熔點111.7;〔α〕D＝+17.07°(在三氯甲烷中，C＝0.5%)(化合物10);
(-)-(S)-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N-甲基-2-苯并噻唑胺;熔點103.5℃;〔α〕D＝-15.81°(在三氯甲烷中，C＝0.5%)(化合物11);
(+)-(R)-N-〔〔1-〔2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕-甲基〕噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-胺;熔點159.6℃;〔α〕D＝+17.00°(在三氯甲烷中，C＝0.5%)(化合物12);
(-)-(S)-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基〕甲基〕-4-
啶基〕甲基〕噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-胺;熔點160.5℃;〔α〕D＝-17.48°(三氯甲烷中，C＝0.5%)(化合物13);
(-)-N-〔〔1-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-胺;熔點177.4℃;〔α〕＝-49.44°(在三氯甲烷中，C＝1%)(化合物14);和
N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，7-二甲氧基-2-苯并噻唑胺;熔點165.8℃(化合物15)。
實施例24
1.9份2-(溴甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷，3.3份6-氯-N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽，5份碳酸鈉，0.1份碘化鈉與67.5份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在約75℃攪拌過夜，向反應(yīng)混合物中加入水，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取，萃取液干燥、過濾、與蒸發(fā)。殘留油狀物在1，1′-氧聯(lián)乙烷與2，2′-氧聯(lián)丙烷混合液中結(jié)晶，生成物濾出并干燥，收得1.8份(產(chǎn)率59.8%)6-氯-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕-甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點155.8℃(化合物16)。
用同樣方法也可制備
N-〔〔1-〔2-(2，6-二氯苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽;熔點222.3℃(化合物17)。
N-〔〔1-〔2-(2，6-二甲氧基苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽;熔點171.3℃(化合物18)。
N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-6-氟-2-苯并噻唑胺;熔點152.0℃(化合物19);
N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-4-氟-2-苯并噻唑胺;熔點159.8℃(化合物20);
N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基〕甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-6-甲基-2-苯并噻唑胺;熔點123.6℃(化合物21);
4-氯代-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-吡啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽;熔點249.8℃(化合物22);
N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-4-甲基-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽熔點246.4℃(化合物23)。
實施例25
3.2份1-(3-氯丙氧基)-4-氟-2-(苯甲氧基)苯，4.1份N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽，6份份碳酸鈉，0.1份碘化鈉與67.5份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在75℃攪拌過夜。加入水，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取，將萃取液干燥、過濾與蒸發(fā)，油狀殘留物由乙腈中結(jié)晶，生成物濾出并干燥，收得3.3份(產(chǎn)率65.2%)N-〔〔1-〔3-〔4-氟-2-(苯甲氧基)苯氧基〕丙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點129.5℃(化合物24)。
用同樣方法也可制備
N-〔〔1-〔3-(4-氟苯氧基)丙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽半水合物;熔點172.0℃(化合物25)。
實施例26
2.8份2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-甲醇甲磺酸酯，3.4份5，6，7-三甲氧基-N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺，3份碳酸鈉與67.5份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在約75℃攪拌過夜。加入水。生成物用4-甲基-2-戊酮萃取。萃取液干燥、過濾與蒸發(fā)。殘留物在硅膠柱上經(jīng)柱層析提純，用三氯甲烷與甲醇(體積比97∶3)為洗脫劑。收集含純品部分，蒸發(fā)洗脫液。殘留物在乙醇與2-丙酮中轉(zhuǎn)化為(反式)-2-丁烯二酸鹽，將鹽濾出，干燥，收得3.2份(產(chǎn)率48.5%)N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，6，7-三甲氧基-2-苯并噻唑胺(反式)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);熔點171.6℃(化合物26)。
用同樣方法也可制備
N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，6-二甲氧基-2-苯并噻唑胺;熔點152.8℃(化合物27);
N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-1，3-二氧雜環(huán)戊并〔4，5-f〕苯并噻唑-6-胺，熔點160.1℃(化合物28);
N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜異己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-6，7-二氫-〔1，4〕二二氧雜環(huán)己并-〔2，3-f〕苯并噻唑-2-胺;熔點137.4℃(化合物29);
N-〔2-〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕乙基〕-2-苯并噻唑胺;熔點121.7℃(化合物30)。
實施例27
3.5份3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇-4-甲基苯磺酸酯，4.7份6，7-二氫-N-(4-
啶基甲基)-〔1，4〕-二氧雜環(huán)己并〔2，3-f〕苯并噻唑-2-胺二氫溴酸鹽，6份碳酸鈉與67.5份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在70℃攪拌過夜。加水，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取，將萃取液干燥、過濾與蒸發(fā)，殘留物在2-丙酮中轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽。將鹽濾出并干燥。收得4.5份(產(chǎn)率71.3%)N-〔〔1-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-6，7-二氫-〔1，4〕-二氧雜環(huán)己并〔2，3-f〕苯并噻唑-2-胺二氫溴酸鹽;熔點＞260℃(化合物31)。
用同樣方法也可制備
表Ⅳ
＊在二氯甲烷中，C＝0.5%
用同法也可以制備
N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N-(2-苯基乙基)-2-苯并噻唑胺(反式)-2-丁烯二酸鹽(1∶1);熔點174.8℃(化合物41);
N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噁唑胺二鹽酸鹽;熔點231.6℃(化合物42);
N-〔〔1-〔2-(4-氟苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點116.8℃(化合物43);
N-〔〔1-〔2-(4-氟苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，6-二甲氧基-2-苯并噻唑胺;熔點139.7℃(化合物44);
N-〔〔1-〔2-(4-氟苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，6，7-三甲氧基-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽;熔點220.9℃(化合物45);
(-)-(S)-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，6，7-三甲氧基-2-苯并噻唑胺二鹽酸鹽;熔點215.4℃，〔α〕25D＝-42.73(在甲醇中，C＝0.5%)(化合物46);
(+)-(R)-N-〔〔1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，6，7-三甲氧基-2-苯并噻唑胺二鹽酸鹽;熔點217.2℃，〔α〕25D＝+42.77(在甲醇中，C＝0.5%)(化合物47);
N-〔〔1-〔2-(2-甲氧基苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點121.1℃(化合物48);
N-〔〔1-〔2-(2-甲基苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點126.4℃(化合物49);
N-〔2-〔1-〔2-(4-氟苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕乙基〕-5，7-二甲氧基-2-苯并噻唑胺;熔點131.8℃(化合物50);
N-〔〔1-〔2-(4-氟苯氧基)乙基〕-4-
啶基〕甲基〕-5，7-二甲氧基-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽;熔點249.2℃(化合物51);
順式-N-〔〔1-〔2-(4-氟苯氧基)乙基〕-3-甲基-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點95.9℃(化合物52)。
用同樣方法也可制備
N-〔3-〔1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕丙基〕-5，6-二甲氧基-2-苯并噻唑胺(化合物53)。
實施例28
3.2份3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲基4-甲基苯磺酸酯，4.2份N-(4-
啶基甲基)-2-苯并噻唑胺二氫溴酸鹽半水合物，5.3份碳酸鈉，240份4-甲基-2-戊酮的混合物用水一分離器回流攪拌24小時，反應(yīng)混合物冷卻，用水洗滌、干燥，過濾與蒸發(fā)。殘留物在硅膠柱上經(jīng)柱層析提純，用三氯甲烷與甲醇(體積比93∶7)混合液作為洗脫劑。收集含純品部分并蒸發(fā)洗脫液。殘留物在2，2′-氧聯(lián)丙烷中結(jié)晶，生成物過濾與干燥，收得1.92份(產(chǎn)率48.8%)N-〔〔1-〔3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點150.0℃(化合物54)。
用同樣方法也可制備
(±)-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-2-甲基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點126.2℃(化合物55);與
(-)-N-〔〔1-〔(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺;熔點145.1℃(化合物56)。
實施例29
4.2份2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-甲醇-4-甲基苯磺酸酯，5.1份2-〔(4-
啶基甲基)-氨基〕-6-苯并噻唑醇二氫溴酸鹽，10.5份N，N-二乙基-乙胺與67.5份N，N-二甲基乙酰胺混合物在80℃攪拌過夜，加入水。生成物用4-甲基-2-戊酮萃取，萃取液干燥、過濾與蒸發(fā)。殘留物在2-丙醇中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。全部蒸發(fā)，油狀殘留物從乙醇與乙腈混合物中結(jié)晶，生成物過濾與干燥，收得2.2份(產(chǎn)率36.4%)2-〔〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕氨基〕-6-苯并噻唑醇二鹽酸鹽;熔點218.6℃(化合物57)。
實施例30
6.7份1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶甲胺二氫溴酸鹽，3.26份2-(甲基磺?；?-噻唑并〔4，5-C〕吡啶，4.25份碳酸鈉與18份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在150℃時攪拌2小時。反應(yīng)混合物傾入冰水中，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取，萃取液干燥、過濾與蒸發(fā)。殘留物在硅膠柱上經(jīng)柱層析提純，用三氯甲烷與甲醇(體積比為97∶3)的混合液作為洗脫劑。收集含純品部分，蒸發(fā)洗脫液殘留物在1，1′-氧聯(lián)乙烷中結(jié)晶，生成物濾出并干燥。收得1.15份(產(chǎn)率20%)N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕噻唑并〔4，5-C〕吡啶-2-胺;熔點147.1℃(化合物58)。
用同樣的方法也可制備
N2-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-噻唑并〔5，4-d〕嘧啶-2，7-二胺;熔點188.8℃(化合物59)。
實施例31
4份1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-α-甲基-4-
啶甲胺，2.7份2-氯-苯并噻唑，1.5份氧化鈣與18份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在140℃攪拌4小時。過濾，并向濾液加入4-甲基-2-戊酮，全部用水洗滌、干燥、過濾與蒸發(fā)。殘留物在硅膠柱上經(jīng)柱層析提純，用三氯甲烷與甲醇(體積比97∶3)的混合液作為洗脫劑。收集含純品部分并蒸發(fā)洗脫液。殘留物在乙醇與乙腈中轉(zhuǎn)化成乙二酸鹽。此鹽濾出與干燥。收得3.4份(產(chǎn)率39.7%)N-〔1-〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕乙基-苯并噻唑胺乙二酸鹽(1∶2);熔點179.6℃(化合物60)。
用同樣的方法也可制備
N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕-N-〔(4-氟苯基)甲基〕-2-苯并噻唑胺乙二酸鹽(1∶1);熔點135.5℃(化合物61)。
實施例32
11.85份N-〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基甲基〕-2-苯并噻唑胺在72份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，攪拌，分小量地將1.5份50%的氫化鈉分散劑加入，全部加入后，繼續(xù)攪拌30分鐘，逐滴加入4.6份碘甲烷在18份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入水中，生成物用4-甲基-2-戊酮萃取二次。有機層合并、干燥、過濾與蒸發(fā)，殘留物在硅膠柱經(jīng)層層析分離，用三氯甲烷與甲醇(體積比97∶3)混合液作為洗脫劑，收集第一部分洗脫液并蒸發(fā)。殘留物從乙腈與1，1′-氧聯(lián)乙烷混合液中結(jié)晶。收得1份N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N-甲基-2-苯并噻唑胺;熔點125.4℃(化合物62)。
實施例33
向1.12份2-呋喃羧酸，2.02份N，N-二乙基乙胺與195份二氯甲烷的混合物中攪拌而加入2.55份2-氯-1-甲基吡啶碘化物。在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，加入3.93份N-〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基甲基〕-2-苯并噻唑胺在四氫呋喃中的溶液，全部在室溫下攪拌1小時并回流過夜。冷卻后，反應(yīng)混合物傾入水中。生成物用二氯甲烷萃取，萃取液干燥、過濾與蒸發(fā)。殘留物在硅膠上經(jīng)柱層析提純，用氨飽和的三氯甲烷與甲醇(體積比97∶3)的混合液作洗脫劑，收集純化合物部分并蒸發(fā)洗脫劑。收集含純品部分，并將洗脫液蒸發(fā)，殘留物在2-丙酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，將鹽濾出并干燥，收得2.2份(產(chǎn)率41.8%)N-(2-苯并噻唑基)-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-呋喃甲酰胺單鹽酸鹽。熔點217.7℃(化合物63)。
用同樣的方法亦可制備
N-(2-苯并噻唑基)-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-4-甲氯基苯甲酰胺;熔點125.6℃(化合物64);
N-(2-苯并噻唑基)-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;熔點147.0℃(化合物65);
N-(2-苯并噻唑基)-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-3，4-二甲氧基苯甲酰胺;熔點135.0℃(化合物66);與N-(2-苯并噻唑基)-N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-2-噻唑甲酰胺;熔點125.8℃(化合物67)。
實施例34
向攪拌的8.3份N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-N′-(4-甲氧基苯基)硫脲，60份三氯甲烷與240份四氯甲烷的混合物中一次加入3.1份溴。全部混合物回流攪拌1小時，冷卻后，反應(yīng)混合物用氫氧化鈉溶液處理，將有機層分離，干燥，過濾與蒸發(fā)。殘留物在硅膠柱上經(jīng)柱層析提純，用三氯甲烷與甲醇(體積比95∶5)作為洗脫劑，收集含純品部分，蒸發(fā)洗脫液，殘留物從1，1′-氧聯(lián)乙烷與2，2′-氧聯(lián)丙烷中結(jié)晶，生成物過濾并干燥，收得1.7份(產(chǎn)率21.0%)N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-
啶基〕甲基〕-6-甲氧基-2-苯并噻唑胺;熔點134.7℃(化合物68)。
C、藥理學試驗
實施例35
正位反射損失試驗
實驗全部用雌性的威士塔種(Wistar Strain)大白鼠，每只重220-270克。開始觀察之前60分鐘，大白鼠給試驗用化合物或給生理食鹽水，30分鐘后，全部動物都接受腹膜內(nèi)注射20毫克/公斤體重的甲苯噻嗪。
注射甲苯噻嗪30分鐘后，用食鹽水預(yù)處理(對照組)的動物，典型地處于運動活動和其它行為活動力抑制或廢除狀態(tài)，肌肉的緊張力降低，且正位反射損害情形如下。正位反射程度遭受損害，輕輕地把動物的背放在平面上，視動物對之的反應(yīng)記分數(shù)為0-3，記分為3表示完全失去正位反射能力，記分為2有點正位反射動作，但身體不能翻轉(zhuǎn)180°;記分為1身體能翻轉(zhuǎn)180°的正位動作，但明顯地看出比正常的動物需要更多時間才能完成;記分為0正位反射的速度與正常的大白鼠相同。ED50值是由以毫克/公斤體重計算的劑量值，它指能使50%的試驗大白鼠產(chǎn)生正位反射能力損失的記分＜3的劑量。
一些式(Ⅰ)化合物的ED50值列在下表中。此表中的化合物不是作為限制本發(fā)明的目的，而只是用以舉例說明在式(Ⅰ)的范圍內(nèi)所有化合物有用的藥理學作用。
表Ⅴ
D)配方示例
下列配方舉例說明本發(fā)明以劑量單位形式配制的典型藥物配方，該配方適用于動物與人類的系統(tǒng)服用。
在這些示例中，“有效成分”(A.I.)是與式(Ⅰ)的化合物或它與醫(yī)藥上可以接受的加成鹽有關(guān)。
實施例36口服滴劑
500克有效成分在60-80℃溶于0.5升2-羥基-丙酸與1.5升聚乙二醇。冷卻到30～40℃，加入35升聚乙二醇，混合物充分攪拌。然后加入1750克糖精鈉在2.5升純水中的溶液，邊攪拌邊加入2.5升可可香精與足量的聚乙二醇，使總體積達到50升供口服滴劑溶液，每毫升中含10毫克有效成分，將得到的溶液裝入合適的容器中。
實施例37口服溶液劑
9克4-羥基苯甲酸甲酯與1克4-羥基苯甲酸丙酯溶入4升沸純水中。在3升此溶液中先溶入10克2，3-二羥基丁二酸，然后加入20克有效成分(A.I.)，后者溶液與前者溶液的剩下部分合并。再加入12升1，2，3-丙三醇與3升含70%山梨醇的溶液。40克糖精鈉溶于0.5升水中，加入2毫升覆盆子香精與2毫升鵝莓香精，后者溶液與前者溶液合并，加入足量水達成體積為20升，供給口服溶液劑。含量為每茶匙(5毫升)中含有效成分20毫克。將得到的溶液裝入合適的容器。
實施例38膠囊劑
20克有效成分，6克十二烷基硫酸鈉，56克淀粉，56克乳糖，0.8克膠體二氧化硅，與1.2克硬脂酸鎂一起強列地攪拌。得到的混合物裝入1000粒合適的硬膠囊中，每一粒膠囊中含有效成分20毫克。
實施例39薄膜包衣藥片
片芯的制備
100克有效成分，570克乳糖與200克淀粉的混合物，混合均勻，然后用5克十二烷基硫酸鈉與10克聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon-K90
)在約200毫升水中的溶液濕潤?；旌衔餄穹圻^篩、干燥，并再次過篩，然后加入100克微晶纖維素(Avicel
)與15克氫化植物油(Sterotex
)，全部混合均勻后壓成10000片，每片含有效成分10毫克。
包衣
向10克甲基纖維素(Methocel 60 HG
)在75毫升變性乙醇中的溶液加入5克乙基纖維素(Ethocel 22 CPS
)在150毫升二氯甲烷中的溶液，再加入75毫升二氯甲烷與2.5毫升1，2，3-丙三醇。10克聚乙二醇溶融并溶入75毫升二氯甲烷中，后者溶液加到前者中。再加入2.5克硬脂酸鎂，5克聚乙烯吡咯烷酮與30毫升濃色素懸浮液(Opaspray K-1-2109
)，將全部溶液均質(zhì)。
藥片芯在包衣設(shè)備中用上面得到的混合物進行包衣。
實施例40注射液
1.8克4-羥基苯甲酸甲酯與0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶在約0.5升注射用沸水中，冷至約50℃邊攪拌邊加入4克乳酸，0.05克丙二醇與4克有效成分，溶液冷至室溫，補充注射用水至體積為1升。每毫升溶液含有效成分4毫克。此溶液過濾除菌(美國藥典第十七版第811頁)，并裝入已滅菌的容器中。
實施例41栓劑
3克有效成分溶入3克2，3-二羥基-丁二酸在25毫升聚乙二醇400的溶液中，12克表面活性劑(SPAN
)，并加甘油三酯(Witepsol 555
)到300克一起熔融。后者混合物與前者溶液混合均勻，這樣得到的混合物在37-38℃時注入模內(nèi)得到100粒栓劑，每粒含有效成分30毫克。
勘誤表
CPCH86606權(quán)利要求
1、制備具有化學式(Ⅰ)的化合物
或它的藥學上可以接受的酸加成鹽，或可能的立體化學異構(gòu)體的方法，其中
-A1=A2=A3=A4-是二價的基團，其化學式為
其中在(f)-(g)基團中有一或二個氫原子，與在(a)-(e)基團中可多到三個氫原子各可獨立地被鹵素、羥基、氨基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，或在(a)-(e)中在相鄰的碳原子上有二個氫原子被化學式為-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-的二價基團所取代；
Z是-O-或-S-；
R1是選自包括氫、C1-6烷基、C1-6烷羰基，芳基C1-6烷基、芳基羰基與C1-6烷氧羰基中的基團；
Q是聯(lián)C1-4烷基；
R是選自包括氫、C1-6烷基、羥基與C1-6烷氧基中的基團；
L是選自包括化學式為
AlK是聯(lián)C1-4烷基；
X是-O-或-CH2-；
R2是氫或C1-6烷基；
R3與R4為各可獨立地選自包括氫、鹵素、三氟甲基、羥基、C1-6烷基，C1-6烷氧基與苯基C1-6烷氧基中的基團；
其中芳基則是選自包括苯基、取代苯基、吡啶基、單個或二(C1-6烷氧基)-吡啶基，噻吩基、鹵代噻吩基、C1-6烷基噻吩基、吡咯基，C1-6烷基吡咯基，呋喃基，被C1-6烷基、取代的呋喃基、吡嗪基、噻唑基與咪唑基；所述取代的苯基是苯基可被多到三取代基取代，該取代基各可獨立地選自包括鹵素、羥基、三氟甲基、C1-6烷基與C1-6烷氧基中的基團；其特征在于
a)用化學式為L-W(Ⅱ)的試劑使化學式為H-D(Ⅲ)的哌啶N-烷基化，其中W表示在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中活性離去基團；
b)用化學式為L′=C=O(Ⅳ)的羰基化合物將化學式(Ⅲ)的哌啶還原N-烷基化，上述L′=C=O是化學式為L-H的化合物，其中一個-CH2-基團在惰性溶劑中被氧化成羰基；
c)在惰性溶劑中和有氧化劑存在下，環(huán)化化學式(Ⅴ)的脲素或硫脲衍生物；
d)在惰性溶劑中，使化學式為(Ⅶ)的雙環(huán)稠合的噁唑或噻唑衍生物與化學式為(Ⅵ)的哌啶反應(yīng)
其中(1)E1是化學式為-NR′H的基團，E2是化學式為-W′的基團，其中W′表示活性離去基團；或
(2)E′是化學式為-W′的基團，與E2是化學式為-NR′H的基團，所述的-W的意義與以前的定義相同；
e)將化學式為(Ⅹ)
的硫脲衍生物去硫環(huán)化，而式(Ⅹ)的硫脲衍生物本身可以用化學式為(Ⅷ)
的異硫氰酸酯與化學式為(Ⅸ)
的芳香氨基醇縮合而制備；
這樣，制得化學式為(Ⅰ-α)
的化合物
f)將化學式為(ⅩⅢ)
的脲素或硫脲衍生物進行環(huán)化，
而式(ⅩⅢ)的化合物本身可用化學式為(Ⅺ)的異氰酸酯或異硫氰酸酯與化學式為(Ⅻ)
的芳香胺反應(yīng)得到，
其中W2表示離去基團，這樣制得化學式為(Ⅰ-b)的化合物
g)在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，使化學式(Ⅲ)的哌啶分別與化學式(ⅩⅣ-α)或(ⅩⅣ-b)的烯烴衍生物反應(yīng)，得到化學式(I-C-1)，或(I-C-2)的化合物，
其中D表示化學式為
的基團，其中-A1=A2=A3=A4-，Z，R1，Q與R與上面所定義的相同；
或按己知的變換基團的方法，選擇性地將化學式(Ⅰ)的化合物變換成帶另一基團的化合物，并且如果需要，可將化學式(Ⅰ)的化合物用合適的酸處理，轉(zhuǎn)化為具有治療作用而又無毒的酸加成鹽，或相反地將酸加成鹽用堿處理轉(zhuǎn)化為游離堿；和/或制備它的立體化學異構(gòu)體。
2、按照權(quán)利要求
第1項所述的方法，其中所用化合物中的L是化學式(h)的基團，其中R3與R4均為氫;L是化學式(i)的基團，其中R3是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基C1-6烷氧基，及R4是氫、鹵素，或C1-6烷氧基。
3、按照權(quán)利要求
第2項所述的方法，其中所用化合物中的R是氫;L是化學式(h)的基團，其中R2是氫，或L是化學式(i)的基團，其中R3是氫或鹵素，及R4是氫;R1是選自氫，C1-6烷基、C1-6烷羰基芳基C1-6烷基與芳基羰基中的基團。
4、按照權(quán)利要求
第3項所述的方法，其中所用的化合物中的Q是C1-3聯(lián)烷基;L是化學式(h)的基團，其中X是氧，Alk是亞甲基;及R1是選自氫、C1-4烷基、芳基C1-2烷基與芳基羰基中的基團，其中芳基又是選自苯基、取代苯基、呋喃基與噻唑基中的基團，上述取代苯基是苯基上可被多到2個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、羥基、三氟甲基、甲基與甲氧基。
5、用以制備選自一組包括N-〔〔1-〔(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺，或藥學上可接受的酸加成鹽，或它們可能的立體化學異構(gòu)體的方法，其特征在于，使2-(溴甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷或它的酸加成鹽與N-(4-哌啶基甲基)-2-苯并噻唑胺或它的酸加成鹽在適當?shù)膶Ψ磻?yīng)呈惰性的溶劑中反應(yīng);并且如果需要，將得到的化合物用合適的酸處理，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熒嫌行Ф譄o毒的酸的加成鹽，或相反，將酸加成鹽用堿處理轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿形式;和/或制備它的立體化學上的異構(gòu)體。
6、制備選自一組包括化合物(S)-(-)-N-〔〔1-〔2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己-2-基)甲基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-苯并噻唑胺或它們的藥學上可接受的酸加成鹽的方法，其特征在于，使(R)-(-)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-甲醇4-甲基苯磺酸酯或它的酸加成鹽，在適當?shù)膶Ψ磻?yīng)呈惰性的溶劑中與N-(4-哌啶基甲基)-2-苯并噻唑胺或它的酸加成鹽反應(yīng)，并且如果需要，可將得到的化合物用合適的酸處理，轉(zhuǎn)變成藥學上有效而又無毒的酸加成鹽形式，或相反地，將酸加成鹽用堿處理，轉(zhuǎn)變成游離堿的形式。
專利摘要
新的N-〔(4-哌啶基)烷基〕取代的雙環(huán)稠合的唑與噻唑胺可用作抗抑郁劑并可用于治療帕金森氏病以及與紊亂的腸蠕動有關(guān)的疾病。
文檔編號A61P25/24GK86102349SQ86102349
公開日1986年11月19日 申請日期1986年4月8日
發(fā)明者弗蘭斯·埃杜亞德·詹森斯, 西奧菲勒斯·特里西亞·喬安妮斯·瑪麗亞·范奧芬沃特, 雷蒙德·安托萬·斯托克, 布羅克斯, 伯納德·羅賓·博爾 申請人:詹森藥業(yè)有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan