專利名稱:新型化合物的制備方法
本發(fā)明涉及具有下述分子式(Ⅰ)的新型(Penem)化合物及其藥用或獸醫(yī)用鹽的制備方法。
式中R為氫或C1-C4烷基，這些烷基可以是未取代的，或是由一個(gè)或多個(gè)游離的羥基或被保護(hù)羥基以及囟素原子所取代的基團(tuán)，A是Z，Z-O-CO-或-Z-CO-基團(tuán)，其中Z代表(a)任意一種可被取代的次苯基或次萘基，(b)任意一種可被取代的，至少含有一種氧、硫、氯雜原子的，飽和的或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)二基，(c)任意一種可被取代的線型或支鏈C1-C7烷基撐，(d)C2-C4亞烯基或衙炔基，或分子式為
的基團(tuán)，或是(e)任意一種可被取代的C3-C8環(huán)烷撐，(f)分子式為的芳
代烷基撐，其中n為1，2或3，(Ⅰ)式中的Q表示
，其中(ⅰ)R1，R2，R3分別為任意一種可被取代的烷基，芳代烷基或芳基(ⅱ)R1定義如(ⅰ)，R2，R3與氯原子相連接表示任意一種可被取代的雜環(huán)基或稠雜環(huán)基;(ⅲ)R1，R2，R3與氮原子相連接表示任意一種可被取代的偶氮二環(huán)基或偶氮三環(huán)基。(ⅳ)R1，R2，R3與氮原子相連表示任意一種可被取代的吡啶基，吡嗪基，吡唑基或噠嗪基，這些基團(tuán)可任意與一個(gè)苯環(huán)或5-7節(jié)飽和或不飽和的脂族環(huán)或雜環(huán)，形成稠環(huán)。
本發(fā)明包括以異構(gòu)體混合物形式或以單獨(dú)的異構(gòu)體形式存在的具有分子式(Ⅰ)的化合物的所有可能的幾何異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體。具有分子式(Ⅰ)的化合物的構(gòu)型以(5R，6S)為佳?；鶊F(tuán)(α羥基)乙基為佳，推薦的此基團(tuán)的構(gòu)型為(1R)，即乙基的α碳原子與R相連。
如上所述，具有分子式(Ⅰ)的化合物的藥用或獸醫(yī)用鹽也屬于本發(fā)明范圍。這些鹽可以是與有機(jī)酸，如醋酸、檸檬酸，酒石酸，富馬酸或甲基磺酸所形成的鹽，也可以是與堿，無(wú)機(jī)堿，如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，尤其是氫氧化鈉和氫氧化鉀，有機(jī)堿，如三乙胺，吡啶，芐胺或4-乙基-2-甲基吡啶，包括氨基酸，如賴氨酸或普魯卡因所形成的鹽。本發(fā)明還包括內(nèi)鹽，即兩性離子。在書中，“囟素”一詞以氟原子和氯原子為佳，不過(guò)也包括碘原子和溴原子。
烷基，包括脂族部分為硫代烷基和烷基酰的基團(tuán)可以是支鏈的或直鏈的。根據(jù)對(duì)Q的定義，在(ⅰ)中，推薦的烷基或芳代烷基是任意一種可被取代的C1-C4烷基和C7-C11芳代烷基。根據(jù)對(duì)Z的定義，上述烷基，芳代烷基，芳基，偶氮二環(huán)基，偶氮三雜基，吡啶基，吡嗪基、吡唑基，噠嗪基，環(huán)烷基，烷基撐，次苯基，次萘基以及雜環(huán)二基中的取代基R1，R2，R3最好選自下列基團(tuán)(a)囟素;(b)羥基;(c)C1-C4烷氧基;(d)C1-C4硫代烷基，(e)
基團(tuán)，其中R4和R5分別為氫或C1-C4烷基;(f)硫;(g)-CO2R4，其中R4定義如上所述;(h)-C≡N(i)二甲基-甲酰亞胺基;(j)
團(tuán)，其中R4和R5定義如上所述;(R′)羥基氨基甲?；虬被柞Ｑ醮?(l)羥基亞氨基甲基(HO-N＝CH-)或甲氧基亞氨基甲基，(CH3O-N＝CH-)，羥基亞氨基(α-甲基)甲基(HO-N＝
(m)甲酰胺基或乙酰胺基;(n)甲酰氧代或乙酰氧代;(o)C1-C4烷基酰;(p)芳基;(q)飽和或不飽和的雜環(huán);(r)硝基;(s)甲磺酰氧代;(t)氧;以及(u)被上述(a)-(t)基團(tuán)所取代的或未被取代的C1-C4烷基。
推薦的C1-C4烷基是甲基或乙基。推薦的雜環(huán)二基是呋喃二基，1，3-硫代二氮雜茂二基，硫代苯二基或吡啶二基。推薦的C1-C7亞烷基是亞甲基，亞乙基，亞丙基或亞丁基。推薦的C3-C8環(huán)烷撐是環(huán)丁撐，環(huán)戊撐或環(huán)己撐，推薦的C2-C4亞烯基是1，2-亞乙烯基。推薦的亞炔基是亞乙炔基。推薦的芳基包括苯基和萘基、雜環(huán)可以是飽和或不飽和的4-7節(jié)雜環(huán)，含有1-4個(gè)氧、氯、硫雜原子。推薦的C1-C4烷氧基是甲氧基或乙氧基。推薦的C1-C4硫代烷基是硫代甲基或硫代乙基。推薦的C1-C4烷基酰是乙?；虮；?。被護(hù)羥基可以是被下列保護(hù)基所保護(hù)的羥基，例如這些保護(hù)基可以是任意一種可被取代的基團(tuán)，尤其是囟素取代基，?；缫阴；?、一氯乙?；⒍纫阴；?、三氟乙?；⒈郊柞；?qū)Ρ郊柞＜谆?三芳代甲基，尤其是三苯基甲基;甲硅烷基，尤其是三甲基甲硅烷基，二甲基特丁基甲硅烷基，二苯基特丁基甲硅烷基;以及特丁氧基羰基，對(duì)硝基芐氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，烯丙氧基羰基，芐基和吡喃基。
推薦的羥基官能保護(hù)基為硝基芐氧基羰基，二甲基特丁基甲硅烷基;二苯基特丁基甲硅烷基;三甲基甲硅烷基;烯丙氧基羰基;芐基;對(duì)溴苯甲酰甲基;三苯基甲基以及吡喃基。
本發(fā)明推薦的各類化合物包括具有分子式(Ⅰ)的化合物、其中R為(α-羥基)乙基，Z為下列基團(tuán)中的一種(a′)
(c′)亞甲基，亞乙基，正丙撐，四甲撐，(d′)1，2-亞乙二基(e′)
(f′)對(duì)，間或鄰
Q為
，其中(ⅰ)R1，R2，R3分別為甲基、乙基、正丙基、異丙基、二甲氨基甲基、氰甲基、氰乙基，氨基甲酰甲基、2-羥基乙基、2-氯代乙基、羧基甲基、乙氧基羰基甲基、羧基乙基、2-甲基-2-氰乙基、3-氧代丁基或二甲基亞二胺基
或者(ⅱ)R1定義如上述(ⅰ)仍然推薦選用甲基、乙基、氯代乙基、氰甲基、氰乙基、羥乙基或氨基乙基，R2，R3與氮原子相連，表示下列雜環(huán)銨基中的一種
當(dāng)在這些雜環(huán)上發(fā)生取代時(shí)，取代基為一種或數(shù)種(以1種或2種為佳)相同的或不同的選自上述(a)，(b)，(e)，(g)，(h)，(i)，(q)，(t)和(u)的基團(tuán);
(ⅲ)R1，R2，R3與氮原子相連表示下列基團(tuán)中的一種
其中奎寧環(huán)可被氧、羥基或甲氧基取代;
(ⅳ)R1，R2，R3與氮原子相連結(jié)，表示下列基團(tuán)中的一種
其中R6，R7分別是氫原子、可任意被氰基、羥基、硫、脂基取代的C1-C4烷基、甲基磺?；?、氨基甲酰基、羥基、硫代甲基、甲氧基、甲酰胺基、甲酰基、羥基氨基甲酰基或氨基及其藥用或獸醫(yī)用的鹽類。
本發(fā)明推薦的化合物的具體實(shí)例如下表所示
本發(fā)明方法包括將具有分子式(Ⅱ)的化合物
其中R1，R2，R3定義如前所述，與具體分子式(Ⅲ)的Penem中間體反應(yīng)，
其中R和A定義如前所述，Z′為羥基保護(hù)基，L為易于被具有分子式(Ⅱ)的親核取代的基團(tuán)，二者反應(yīng)后，去除那些保護(hù)基，如有必要，將異構(gòu)體混合物分離為單個(gè)異構(gòu)體。
具有分子式(Ⅲ)的化合物中的基團(tuán)L，可以是磺酰氧基-OSO2R′，其中R′為被取代的或未被取代的烷基或芳基;或者囟素原子，如碘、溴、氯。特別推薦的磺酰氧基為三氟甲基磺酰氧基-OSO2CF3特別推薦的囟素原子為碘。
羧基保護(hù)基Z′可以是任意一種可與-CO2-形成酯化羧基的基團(tuán)。羧基保護(hù)基的實(shí)例是C1-C6烷基，如甲基、乙基或特丁基、被囟素取代的C1-C6烷基，如2，2，2-三氯乙基，C2-C4烯基，如烯丙基;任意一種可被取代的芳基，如苯基和對(duì)硝基苯基;任意一種可被取代的芳基C1-C6烷基，如芐基，對(duì)硝基芐基和對(duì)甲氧基芐基，芳基氧代C1-C6烷基，如苯氧基乙基，或是二苯甲基，鄰硝基二苯甲基，丙酮基，三甲基甲硅烷基，二苯基特丁基甲硅烷基和二甲基一特丁基甲硅烷基或者是新戊酰氧代甲基或酞基。
特別推薦的羧基保護(hù)基為烯丙基，對(duì)硝基芐基，三甲基甲硅烷基，二甲基特丁基甲硅烷基，以及三氯乙基。
當(dāng)具有分子式(Ⅲ)的化合物的R為被羥基所取代的C1-C3烷基時(shí)，推薦的被保護(hù)是羥基，特別推薦的保護(hù)基為二甲基特丁基甲硅烷基。
具有分子式(Ⅱ)的化合物與具有分子式(Ⅲ)的化合物之間的反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，特別是對(duì)質(zhì)子有惰性的溶劑中進(jìn)行，這些溶劑的實(shí)例有四氫呋喃，二甲基甲酰胺，丙酮或囟代烴，如二氯甲烷。
推薦的反應(yīng)溫度范圍為大約-100℃～+40℃，最好為-70℃～+15℃。
具有分子式(Ⅲ)，其中L為磺酰氧基的化合物可按下述方法制取按照已知的傳統(tǒng)方法，將具有分子式(Ⅳ)的甲醇母體，其中R，A，Z′定義如前所述，與適當(dāng)?shù)幕酋Ｋ狨セ蚧酋Ｘ痘?以三酸酯，三酰氯為佳)在非親核酸性受主存在下進(jìn)行反應(yīng)。
非親核酸性受主的例子是無(wú)機(jī)堿，如碳酸鈣或碳酸鋰，或氧化鈣，有機(jī)堿，如2，6-二甲基吡啶或?qū)⒁诤罄m(xù)步驟中參加反應(yīng)的具有分子式(Ⅱ)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明推薦的方法，具有分子式(Ⅳ)的化合物通常在過(guò)量?jī)赡柣蚋嘈┑木哂蟹肿邮?Ⅱ)的化合物的存在下，與適當(dāng)?shù)幕撬狒蚧酋Ｘ痘镞M(jìn)行反應(yīng)在這種情況下由于具有分子式(Ⅲ)的化合物立即與具有分子式(Ⅱ)的化合物發(fā)生反應(yīng)，因而沒(méi)有必要將其從反應(yīng)混合物中分離。
在推薦的上述方法中，推薦經(jīng)過(guò)干燥處理的二氯甲烷作溶劑，反應(yīng)溫度為約-70～+25℃。
當(dāng)具有分子式(Ⅱ)的化合物與具有分子式(Ⅲ)的化合物(其中L為囟素)發(fā)生反應(yīng)時(shí)，銀鹽，尤其是可溶于反應(yīng)介質(zhì)中的銀鹽，如Ag Cl O4有利于這種反應(yīng)的進(jìn)行。
具有分子式(Ⅲ)的化合物(其中L為囟素)可以根據(jù)改進(jìn)的Mitsunoku反應(yīng)，用具有分子式(Ⅳ)的相應(yīng)的甲醇母體制得。根據(jù)此反應(yīng)，這種甲醇母體可與有機(jī)胺氫囟酸鹽，如甲氧基胺氫氯酸鹽、吡啶氫氯酸鹽，吡啶鹽溴酸鹽以及用二乙基偶氮羧酸鹽和三苯基膦預(yù)先制得的絡(luò)合物進(jìn)行反應(yīng)。上述反應(yīng)在四氫呋喃二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度以室溫為佳。
另外，在上述改進(jìn)的Mitsunobu反應(yīng)中，還可以使用囟化鋅，如氯化鋅、溴化鋅和碘化鋅代替有機(jī)胺氫囟化物，此時(shí)，反應(yīng)條件與J.Org.Chem，1984，49，3027一文中的報(bào)道基本相同。
再者，根據(jù)常規(guī)的操作方法，具有分子式(Ⅲ)，(其中L為囟素的化合物可用具有分子式(Ⅳ)的甲醇母體與無(wú)機(jī)酸囟化物，如SOCl2、PCl5、PCl3、PBr3、POCl3以及類似化合物相互反應(yīng)制得。
另一種文獻(xiàn)上常見(jiàn)的用于制備具有分子式(Ⅲ)的化合物(其中L為氯)的方法是將甲醇母體PPh3在CCl4中進(jìn)行反應(yīng)。具有分子式(Ⅲ)的(其中L為碘)可通過(guò)囟化物置換反應(yīng)由具有分子式(Ⅲ)的化合物(其中L為氯或溴)和碘化鈉制得，此反應(yīng)以在丙酮中進(jìn)行為宜，溫度范圍為0℃～60℃(回流溫度)。某些具有分子式(Ⅲ)的中間體，(L為氯時(shí)為佳)，以及某些具有分子式(Ⅳ)的中間體，或它們的被保護(hù)衍生物均為已知的化合物，或者是可用下述常規(guī)方法制取的已為人們所熟知的化合物，這些方法的實(shí)例有A)具有分子式(Ⅴ)的化合物的熱環(huán)化
其中R，A，Z′定義如前所述，X表示硫或氧，W為游離羥基或被保護(hù)羥基或囟素，最好為氯，反應(yīng)可按照J(rèn).Am.Chem Soc 1978，100，8214以及Chem，Pharm，Bull，1981，29，3158中所述的方法進(jìn)行。
B)具有分子式(Ⅵ)的化合物的熱環(huán)化
式中R1、X、A、Z′定義如前所述，W′為游離羥基或被保護(hù)羥基，環(huán)化是在有機(jī)亞磷酸鹽的存在下進(jìn)行的最好使用三甲基或三乙基亞磷酸鹽，反應(yīng)可按照Chem.Pharm.Bull，1983，31 768以及Tetrahedron.Lett，1984，25 2395中所述方法進(jìn)行。
C)具有分子式(Ⅶ)的化合物
其中R，X，Z，Z′的定義如前所述，與具有分子式(Ⅷ)的羧酸或它的衍生物，(其中W的定義如前)之間的反應(yīng)，可按照，例如英國(guó)專利申請(qǐng)書2，118，181A中所述方法進(jìn)行。
方法C尤其適用于制取具有分子式(Ⅲ)和(Ⅳ)的中間體，其中-A-表示
基團(tuán)，方法B可用于制取具有分子式(Ⅳ)的化合物，方法A可用于制取具有分子式(Ⅲ)或(Ⅳ)的中間體。
保護(hù)基可采用眾所周知的方法去除，例如，在弱酸性條件下;或使用氟化物離子，如氟化四丁胺可去除甲硅烷基，對(duì)硝基芐基可采用還原法，如催化加氫法，或者用金屬如鐵和鋅進(jìn)行還原法在去除，羧酸烯丙基酯可用有機(jī)酸或其鹽類如乙酸，2-乙基己酸或它們的鈉及鉀鹽，經(jīng)烯丙基轉(zhuǎn)移反應(yīng)去除。這個(gè)反應(yīng)在三苯基膦-鈀絡(luò)合物催化作用下進(jìn)行，推薦的催化劑是四-三苯基膦Pd°。
已制得的化合物的任意一種成鹽反應(yīng)以及將異構(gòu)體混合物分離成單獨(dú)的異構(gòu)體的過(guò)程可采用下列已知的傳統(tǒng)方法進(jìn)行。
具有分子式(Ⅱ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)，(Ⅶ)，(Ⅷ)的化合物為已知的化合物或可以按照已知的方法用已知化合物制備。
本發(fā)明提供的具有分子式(Ⅰ)的化合物為烈性的，寬光譜抗菌劑。
與其它Penem化合物，如由具有分子式(Ⅳ)的Penem或由具有分子式(Ⅰ)的化合物(其中Q為胺，并非季銨)衍生的鈉鹽相比，它們對(duì)蘭氏陽(yáng)性菌種比格蘭氏陽(yáng)性菌種在玻璃試管內(nèi)所顯示的活性會(huì)大大增強(qiáng)。
此外，與其它Penem化合物相比，它們通常具有較高的等離子體含量，采用非腸道服用體內(nèi)試驗(yàn)時(shí)，它們對(duì)治療由格蘭氏陽(yáng)性和格蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染，具有很高的療效，而它們的毒性卻很小。
表1給出了在玻璃試管中典型的具有分子式(Ⅰ)的化合物，前述的化合物5的活性與類似的經(jīng)典的Penem，F(xiàn)CE21420，(J，Antibio-tics，1982，35，1248)以及第三代頭孢霉菌素(Cefotaxime)的活性的對(duì)比結(jié)果。
表Ⅱ給出了化合物5在體內(nèi)的活性。
表Ⅰ在玻璃試管中抗菌素對(duì)格蘭氏陽(yáng)性及格蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的活性(ν/ml)(用瓊脂稀釋法測(cè)定)有機(jī)體化合物51)FCE214202)Cefotaxime葡萄球菌 0.011 0.046 0.77(Aureus Smith)葡萄球菌 0.005 0.046 1.56(Aureus 209 P)葡萄球菌 0.19 0.76 6.25(表皮層)鏈球菌 0.06 0.1 10(faecalis(4菌種))鏈球菌 0.001 0.022 1.25(濃液生成 ATCC12384)Klebs氏大腸桿菌 0.38 1.55 0.095(氣體生成 1522E)Klebs氏大腸桿菌 0.38 0.76 6.25(氣體生成 1082E)大腸桿菌 0.19 0.76 0.38(026∶B6)大腸桿菌 0.38 3.12 1.25(026∶B6 Cef R(Ⅳ))變形桿菌 0.38 1.52 0.037(morganii ATCC 25830)變形桿菌 0.38 1.52 0.018(rettgeri ATCC 9250)
檸檬菌 0.19 1.52 -(freundii ATCC 8090)鋸齒形桿菌 0.76 3.12 -(mavcescens ATCC 2902)偽單胞菌 25 100 25(aeruginosa 2598)1)化合物(5)
2)FCE21420
表Ⅱ“化合物5”體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)等離子體半衰期 t 1/.2α t 1/2μ(分鐘)5 15老鼠體內(nèi)的感染實(shí)驗(yàn)菌種 ED50(mg/kg量程用量)葡萄球菌 aureus smith 0.06大腸桿菌 cf 0.5
Kebs氏大腸桿菌 0.8(Penumoniae FI5724)1)入老鼠體內(nèi)一次靜脈注射測(cè)量(10mg/kg)后的測(cè)定結(jié)構(gòu)。等離子體濃度隨時(shí)間變化的數(shù)據(jù)按照兩組模型實(shí)驗(yàn)的最佳結(jié)果進(jìn)行確定，列于表t 1/2中。
2)用三倍致死中量的大劑量在老鼠體內(nèi)作腹膜感染試驗(yàn)，感染后在30，90和360分鐘時(shí)進(jìn)行處理。
由于本發(fā)明的化合物具有高抗細(xì)菌活性，它們可用于治療呼吸道感染，例如支氣管炎、支氣管肺炎，肝膽及腹部感染，敗血病;尿血感染，例如腎盂腎炎，膀胱炎;產(chǎn)科和婦科感染，例如子宮頸炎，子宮內(nèi)膜炎;耳、鼻、喉感染，例如耳炎，竇炎，腮腺炎。
本發(fā)明的化合物可以各種制劑的形式施用于人或動(dòng)物，例如，經(jīng)口施用片劑、膠囊劑、滴劑或漿液;經(jīng)直腸施用栓藥;非腸道，例如經(jīng)靜脈或肌肉施藥(作為溶液或懸浮劑)，在緊急情況下最好是經(jīng)靜脈施藥;靜呼吸道，可用氣霧劑，或用噴霧器的溶液;經(jīng)陰道內(nèi)用陰道栓，或局部施用洗劑，乳劑和軟膏。
包括在本發(fā)明之內(nèi)的含有化合物(Ⅰ)的醫(yī)藥和獸藥組合物可以采用例如先峰酶素所用的常規(guī)的載體的載體或稀釋劑，用傳統(tǒng)的方法制備。
常規(guī)的載體和稀釋有水、明膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石，菜油，纖維素等。日劑量為每公斤體重0.5至100毫克之間，對(duì)于不同的動(dòng)物種類，準(zhǔn)確的劑量依年令，體重、治療條件，以及給藥次數(shù)及途徑而定。
本發(fā)明化合物的一種常采用的給藥方法是非腸道的方法，例如，對(duì)成年人，每次的給藥劑量范圍約在250毫克至1000毫克之間，最好是500毫克，一天1～4次。用于肌肉注射時(shí)，將藥劑溶解于適當(dāng)?shù)娜軇?，例如無(wú)菌水或利多卡因鹽酸鹽中，用于靜脈注射時(shí)，將藥劑溶接于無(wú)菌水、生理鹽水。葡萄糖溶液或常規(guī)的靜脈內(nèi)液體或電解質(zhì)中。而且，本發(fā)明的化合物也可以預(yù)防的方式，用作抗細(xì)菌劑，例如，在清洗中，作為表面消毒的組合物，將這些化合物按0.2～1%(重量)的濃度與常規(guī)的惰性干載體混合，或懸浮或溶解于水溶性載體中，用于洗滌或噴灑。
這些化合物也可在動(dòng)物飼料中用作營(yíng)養(yǎng)添加劑。
以下實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明，但不限于此。
實(shí)施例1(5R，6S)-6-〔(1R)-羥乙基〕-2-〔4-(N-甲基吡咯烷甲基)苯基〕-(penem)-3-羧酸酯(化合物1)用醋酸(0.95毫升)和三水合四丁基氟化銨(1.25克)處理(3S)-〔(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-(4R)-〔4-(特丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)苯基〕乙?；?硫-1-〔(α-三苯基亞膦基)烯丙氧羰基甲基〕吖丁啶-2-酮(1.6克)的無(wú)水蒸餾過(guò)的四氫呋喃(16毫升)溶液。
在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空脫溶，殘留物在NaHCO3稀水溶液和醋酸乙酯之間進(jìn)行分配。
從有機(jī)層得到的殘留物用SiO2色譜凈化，得到(3S)-〔(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-(4R)-〔4-(羥甲基)苯基〕-乙?；?1-〔(α-三苯基亞膦基)烯丙氧羰基甲基〕吖丁啶-2-酮，作為泡沫狀物。
上述化合物的甲苯(30毫升)溶液回流7小時(shí)后，蒸去溶劑，殘留物通過(guò)SiO2柱，(醋酸乙酯-環(huán)己烷為洗提液)，得到(5R，6S)-6-〔(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-2-〔-(羥甲基)苯基〕(penem)-3-羧酸烯丙酯(375毫克)，作為臘狀固體。紅外光譜ν最大值(CH2Cl2)1790，1710cm-1;核磁共振譜(60MH2，CDCl3+D2O)＝δ0.08(6H，S，Si(CH3)2)，0.88(9H，S，
)，1.28(3H，d，J＝6Hz，CH3-CH)，3.68(1H，dd，J＝1.5和6Hz，H-6)，4.2(1H，m;CH3-CH)，4.5～4.7(4H，m，芳甲基+CO2CH2)，5.2和5.35(2H，每個(gè)m，＝CH2)，5.65(1H，d，J＝1.5Hz，H-5)，5.9(1H，m，CH2CH＝CH2)，7～7.5(4H，m，芳基)ppm。
上述中間體(225毫克)在干燥無(wú)乙醇的二氯甲烷(10毫升)中的溶液在氬氣保護(hù)下冷卻至-50℃，然后依次用N-甲基吡咯烷(0.25毫升)和二氟甲基磺酸酐(0.125毫升)處理。反應(yīng)混合物令其升至-20℃，20分鐘后，用0.1M鹽酸水溶液驟冷。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥，蒸去溶劑，即得殘留物，它可在醋酸乙酯-乙醚混合物中研制得到粉末狀的(5R，6S)-6-〔(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-2-〔4-(N-甲基吡咯啉甲基)苯基〕(penem)-3-羧酸烯丙酯(150毫克)。
紅外光譜ν最大值(CHCl3薄膜)1785，1710cm-1。將上述化合物放在四氫呋喃(9毫升)中，加入醋酸(0.18毫升)和三水合四丁基氟化銨(0.3克)。清亮的溶液在室溫放置30小時(shí)，然后濃縮，通過(guò)裝有CH2Cl2的硅膠柱、銨鹽用乙腈-二氯甲烷洗提，然后用乙腈洗提產(chǎn)品。將含產(chǎn)品的各部分鹽化(Na Cl)，分出的水層用新鮮的乙腈萃取兩次。合并乙腈層及萃取液，用Mg SO4干燥，蒸去溶劑得到(5R，6S)-6-〔(1R)-羥乙基〕-2-〔4-(N-甲基-N-吡咯烷甲基)苯基〕(penem)-3-羧酸烯丙酯的鹽(Cl-，醋酸鹽)(90毫克);紅外光譜ν最大值(薄膜)3400～3200，1785，1710cm-1。
上述產(chǎn)品(90毫克)置于1∶1四氫呋喃和二氯甲烷的混合物(6毫升)中，依次用醋酸(0.03毫升)、三苯基膦(9毫克)和四(三苯基膦)氧化鈀(9毫克)處理。
攪拌10分鐘后，重復(fù)加入醋酸、三苯基膦和催化劑。再過(guò)15分鐘后，真空蒸去溶劑，殘留物溶劑在軟化的水中，用反相色譜凈化(Li Ch-roprep RP-18Merck)，首先用水洗提，隨即用含各種比例的乙腈溶液
CH CH1.25(3H，d，CH3CH)，2.3(1H，br，s，OH)，3.8(1H，dd，J＝1.8和Hz，H-6)，4.3(1H，m，CH3CH)，4.52(2H，d，J＝5Hz，CH2CH＝CH2)，4.65(2H，s，芳甲基)，5.2(2H，m，CH2＝CH2)，5.5-5.9(1H，m，CH2-CH-CH2)，5.85(1H，d，J＝1.8Hz，H-5)，7.2-7.8(4H，m，芳基)ppm。
在-60℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將吡啶(0.1毫升)和三氟甲基磺酸酐(0.1毫升)加到上述中間體(100毫克)的無(wú)水CH2Cl2(2毫升)溶液中在-40℃攪拌15分鐘后，用4%HCl和鹽水使反應(yīng)混合物驟冷。
發(fā)生有機(jī)層，用鹽水洗滌兩次，蒸去溶劑，留下的殘留物用乙醚研制，得到一種白色結(jié)晶固體，(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[2-(吡啶甲基)苯基](penem)-3-羧酸烯丙酯;紅外光譜ν最大值(KBr)1795，1705cm-1;核磁共振(200MHz，丙酮d，45℃)δ0.11(6H，s，
，0.91(9H，s，Si
)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz，CH3CH)，4.07(1H，m，H-6)，4.3-4.4(3H，m，OCH2CH＝CH2和CH3CH)，5.10和5.18(各為1H，m，CH＝CH2)，5.68(1H，m，CH2CH＝CH2)，5.95(1H，d，J＝1.7Hz，H-5)，6.10(2H，s，
)，7.4-7.8(4H，m，C6H5)，8.19(2H，dd，J＝5.7和7.8Hz)
)，8.72(1H，t，J＝(從95∶5至1∶1)，最后用水-乙腈-乙醇(4∶6∶1)溶液洗提，將適當(dāng)?shù)慕M分(SiO2薄層色譜，異丙醇/水/醋酸5∶1∶1，緩慢展開(kāi)的斑點(diǎn))合并，冷凍干燥，得到40毫克標(biāo)題化合物，紅外光譜ν最大值(KBr)3400，1770，1620cm-1;核磁共振譜(200MHz，D2O)δ1.31(3H，d，J＝6.3Hz，CH3CH)，2.23(4H，m，
)，2.95(3H，S，CH3N+)，3.3～3.7(4H，m，
)，4.00(1H，dd，J＝1.6和6.0Hz，H-6)，4.27(1H，dq，J＝6.0和6.3Hz，CH3-CH)，4.51(2H，S，CH2N+)，5.80(1H，d，J＝1.6Hz，H-5)，7.53(4H，S，Ph)ppm，UV＝入最大值(HO)250和330nm。
實(shí)施例2(5R，6S)-6-〔(1R)-羥乙基〕-2-〔4-(吡啶甲基)苯基〕(penem)-3-羧酸酯(化合物5)按實(shí)例1所述的方法制得的(5R，6S)-6-〔(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-2-〔4-(羥甲基)苯基〕(penem)-3-羧酸烯丙酯(300毫克)溶解在干燥無(wú)乙醇的二氯甲烷(16毫升)中，在-40℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用吡啶(1.4毫升)和三氟甲基磺酸酐(0.8毫升)處理。30分鐘后，加入0.1M HCl水溶液(10毫升)，分出有機(jī)層，再用0.1N HCl洗滌，干燥，蒸去溶劑，將所得的殘留物(410毫克)溶劑于四氫呋喃(20毫升)中，在醋酸(1毫升)和三水合四丁基氟化銨(1.6克)存在下，于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。移去溶劑，通過(guò)硅膠色譜凈化(CH2Cl2然后CH2Cl2-CH3CN，CH3CN-H2O)，得到標(biāo)題化合物的烯丙酯(250毫克);紅外光譜ν最大值(溴化鉀)3400，1780，1705cm-1;UV入最大值(C2H5OH)256和336nm基酯(10克)。將上述物料(1克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液在特丁基二苯基氯化甲硅烷基(2.32毫升)和咪唑(0.864克)存在下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)混合物在醋酸乙酯和HCl水溶液中進(jìn)行分配;往干燥的有機(jī)相蒸去溶劑，殘留物在正己烷中研制，產(chǎn)生白色固體，即2-(特丁基二苯基甲硅烷氧甲基)苯甲酸丙酮基酯(0.94克);紅外光譜ν最大值(CHCl3)1740sh，1725cm-1;核磁共振譜(60MHz，CDCl3)δ1.15(9H，S，Si
)，2.15(3H，S，CH3)，4.70(2H，S，CH2CO)，5.20(2H，S，C6H6CH2O)，7.2～8.2(14H，m，芳基)ppm。將上述化合物(0.78克)溶解于乙腈(25毫升)中，加入N/10Na OH溶液(26.3毫升)。所得的混合物在真空濃縮至其體積的一半，加入醋酸乙酯。在攪拌下用稀HCl酸化，分出有機(jī)層，然后用鹽水洗滌兩次，干燥，蒸去溶劑。固體殘留物在正己烷中研制，過(guò)濾，得到白色固體，即2-(特丁基二苯基甲硅烷氧甲基)苯甲酸(0.54克)，熔點(diǎn)130～132℃。
將該產(chǎn)品溶解于無(wú)水無(wú)乙醇的二氯甲烷(30毫升)中，在室溫、在氯化亞硫酰(0.5毫升)存在下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空中蒸去苯(兩次)，所得的2-(特丁基二苯基甲硅烷氧甲基)苯甲酰氯立即用于下一步反應(yīng)。
(3S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-1-[(α-三苯基亞膦基)烯丙氧羰基甲基]-2-氧吖丁啶基-4-硫醇銀鹽在無(wú)水二氯甲烷(25毫升)中的溶液，在室溫，與上述芳酰氯(0.55克)和吡啶(0.08毫升)反應(yīng)30分鐘，加入賽力利塑料和木炭后，再將混合物攪拌10分鐘，經(jīng)賽力塑料過(guò)濾，依次用4%HCl水溶液、鹽水和Na HCO3水溶液洗滌，急驟色譜分離得到一種泡沫狀產(chǎn)品，即(3S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷將上述化合物溶解于1∶1四氫呋喃-二氯甲烷混合物中，在醋酸(0.25毫升)、三苯基膦(25毫克)和四(三苯基膦)氧化鈀(25毫克)存在下，氬氣保護(hù)下進(jìn)行攪拌。
以10分鐘的間隔加入更多的催化劑(4×25毫克)，直至通過(guò)薄層色譜判斷(C6H6-C2H5OC
H3-HO-C
H3-H2O，9∶9∶15∶5)反應(yīng)已完成。
在真空中蒸去溶劑后，將殘留物溶劑于水中，并通過(guò)反相色譜凈化。
冷凍干燥最后洗提部分，即得題列化合物(100毫克);紅外光譜ν最大值(KBr)3200，1770，1600cm-1;核磁共振譜(200MHz，D2O)δ1.29(3H，d，J＝6.4Hz，CH3CH)，3.94(1H，dd，J＝1.6和6.0Hz，H-6)，4.24(1H，dq，J＝6.0和6.4Hz，CH3CH)，5.74(1H，d，J＝1.6Hz，H-5)，5.80(2H，S，CH2
)，7.43(4H，m，ph)，8.05(2H，dd，J＝6.5和7.7Hz，
)，8.55(1H，t，J＝7.7Hz
)，8.90(2H，d，J＝6.5Hz，
)ppm;UV入最大值(H2O)254和330nm.
實(shí)施例3(5R，6S)-6-〔(1R)-羥乙基〕-2-〔2-(吡啶甲基)苯基〕(penem)-3-羧酸酯(化合物14)在室溫，將2-羥甲基苯甲酸鉀(9.45克)和在無(wú)水二甲基甲酰胺(100毫升)中的氯丙酮(5毫升，混合物攪拌3小時(shí)，然后加入醋酸乙酯和鹽水，用水洗有機(jī)層后，干燥，蒸去溶劑，得到白色粉末，2-羥甲基苯甲酸丙酮氧乙基]-(4R)-[2-特丁基二苯基甲硅烷氧乙基)苯基]乙酰硫-1-[(α-三苯基亞膦基)烯丙氧羰基甲基]吖丁啶-2-酮(0.8克)，紅外光譜ν最大值(CHCl3)1740，1660，1610cm-1。
將上述中間體溶解在無(wú)水的二甲苯中，在催化量的氫醌的存在下(20毫克)，回流7小時(shí)，反應(yīng)物冷卻后經(jīng)過(guò)SiO2柱，即得(5R，6S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[2-(特丁基二苯基甲硅烷氧甲基)苯基](penem)-3-羧酸烯丙酯(0.4克);紅外光譜ν最大值(薄膜)1790，1710cm-1;核磁共振(60MHz，CDCl3δ0.06(6H，S，
，0.8(9H，S，Si
)，1.1(9H，S，Si
)，1.25(3H，d，J＝6.5Hz，CH3CH)，3.6(1H，dd，J＝1.5和4.5Hz，H-6)，4.3(1H，m，CH3CH)，4.5(2H，d，CH2CH＝CH2)，4.7(2H，s，芳基甲氧基)，4.9(2H，m，CH＝CH2)，5.5(1H，d，J＝1.5Hz，H-6)，5.7(1H，m，CH2-CH＝CH2)，7.1-7.7(14H，m，芳基)ppm。
將醋酸(0.7毫升)和三水合四丁基銨基(500毫克)加到上述物料(400毫克)的無(wú)水四氫呋喃(20毫升)的溶液中，混合物攪拌5小時(shí)，真空蒸去溶劑，殘留物通過(guò)急驟色譜(C2H5O
環(huán)己烷混合物)凈化，得到白色泡沫狀產(chǎn)品，(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[2-(羥甲基)苯基](penem)-3-羧酸烯丙酯(250毫克);紅外光譜ν最大值(薄膜)3400，1790，1705cm-1;核磁共振(60MHz，CDCl3δ0.05(6H，s，
，0.9(9H，s，Si
)，7.8Hz，
和9.05(2H，d，J＝5.7Hz，)ppm。
與實(shí)施例2相同的條件下，依次用四丁基銨氟化物，醋酸/三苯基膦/四(三苯基膦)鈀處理，可得題列化合物(25毫克);紅外光譜ν最大值(KBr)3400.1765，1590cm-1;UV最大值(H2O)330nm。
實(shí)施例4按照上述實(shí)施例的操作方法，可類似地制備下列化合物(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[4-(N-甲基吡啶甲基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(2);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[4-(N，N，N-三甲基銨基甲基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(3);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[4-(N，N，N-三乙基銨基甲基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(4);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(6，7-二氫-5H環(huán)戊烷并-b-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(6);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(4-氨基甲酰基吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(7);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(5-乙基-2-甲基吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(8);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[4-(喹啉甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(9);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[4-(喹寧環(huán)基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(10);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(1-甲基嗎啉基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(11);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(1-甲基哌嗪基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(12);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(1，4-二甲基哌嗪基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(13);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[2-(異奎寧環(huán)基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(15);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛2-[(3-氰甲基吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(16);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[2-(吡嗪基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(17);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[2-(N，N，N-三甲基銨基甲基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(18);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[2-(N，N，N-三乙基銨基甲基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(19);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[2-(N-甲基吡咯烷基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(20);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[2-(N-甲基哌啶甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(21);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[3-(吡啶基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(22);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[3-(N-甲基吡咯烷基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(23);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[3-(N，N，N-三甲基銨基甲基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(24);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[(E)-2-(吡啶基甲基)乙烯基](penem)-3-羧酸酯(38);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[(Z)-2-(吡啶基甲基)乙烯基](penem)-3-羧酸酯(39);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[(Z)-2-(N-甲基吡咯烷基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯(40);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[5-(N-甲基吡咯烷基甲基)噻嗯-2-基]乙烯基-3-羧酸酯(28);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[4-(吡啶基乙烯基)苯基](penem)-3-羧酸酯(44);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[3-(吡啶基乙?；?苯基](penem)-3-羧酸酯(45);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[4-(2-氧-3-吡啶基丙基)苯基]-(penem)-3-羧酸酯(46);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4[(3-甲硫基吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(47);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛3-[(4-甲硫基吡啶基)甲基]苯基(penem)-3-羧酸酯(48)和(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛3-[(4-甲氧基吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(49)。
實(shí)施例5(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[(N-甲基吡咯烷基)乙酰氧甲基](penem)-3-羧酸酯(化合物41)依次用三苯基膦(790毫克)、特丁基二苯基甲硅烷氧基醋酸(420毫克)和偶氮二甲酸二乙酯(0.475毫升)處理(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-(羥甲基)(penem)-3-羧酸烯丙酯(480毫克)的無(wú)水二氯甲烷溶液(15毫升)。一個(gè)溫和的放熱反應(yīng)即發(fā)生，并很快平息。蒸去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠色譜凈化，得到(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-[(特丁基二苯基甲硅烷氧基)乙酰氧甲基](penem)-3-羧酸烯丙酯(700毫克);紅外光譜ν最大值(CHCl)1780，1740，1710cm-1。
將上述化合物溶解于三水合四丁基銨氟化物(630毫克)和醋酸(0.92毫升)的四氫呋喃溶液(30毫升)中。在室溫放置1小時(shí)后，蒸去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠色譜凈化，得到黃色油狀物，即(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基硅烷氧乙基]-2-[(羥甲基)乙酰氧甲基](penem)-3-羧酸烯丙酯(250毫克);紅外光譜ν最大值(CHCl)1785，1745，1705cm;
核磁共振譜(60MHz，CDCl3)δ0.1(6H，s，
，0.9(9H，s，Si
，1.25(3H，d，J＝6Hz，CH3-CH)，4.2(3H，m，COCH2O+CH3CH)，4.75(2H，m，CO2CH2)，5.2和5.4(2H，各個(gè)m，＝CH2)，5.35(2H，ABq，J＝15Hz，2-CH2O)，5.6(1H，d，J＝1.5Hz，H-5)，5.8-6.2(1H，m，CH-CH2)ppm。
將上述中間體200毫克溶解于無(wú)水的CH2Cl2(10毫升)中依次用N-甲基吡咯烷(0.22毫升)和三氟甲基磺酸酐(0.17毫升)處理經(jīng)冷卻的CH2Cl2溶液(-70℃，氮?dú)獯嬖谙?。10分鐘后，反應(yīng)混合物用CHCl稀釋，用4%HCl水溶液，然后用水洗滌，干燥，蒸去溶劑。油狀殘留物在含有醋酸(0.5毫升)和三水合四丁基氟化銨(470毫克)的四氫呋喃溶液(8毫升)中攪拌20小時(shí)。然后蒸去溶劑，殘留物裝入含二氯甲烷的SiO2柱中。依次用CH2Cl2，CH2Cl2-C2H5OH1∶1，C2H5OH-CH3CN洗提除去一些雜質(zhì)，再用35%CHCN水溶液洗提收集所要的(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[(N-甲基吡咯烷基)乙酰氧甲基](penem)-3-羧酸烯丙酯。
將含產(chǎn)品的各部分合并，用NaCl飽和，再用CH3CN萃取。有機(jī)萃取物干燥，蒸去溶劑，殘留物放在含HO
CH3(0.2毫升)的無(wú)水CH2Cl2(10毫升)中，然后加入三苯基膦(50毫克)，再加入四(三苯基膦)氧化鈀(40毫克)，在室溫?cái)嚢?0分鐘后，濾去催化劑。移去溶劑后，將粗產(chǎn)品溶解于水中，經(jīng)反相色譜凈化(Li Chroprep RP-18Merck，水)用H2O-CH3CN洗提出題列化合物，冷凍干燥;得白色粉末，40毫克;紅外光譜ν最大值(KBr)3400，1765，1610cm-1;UV＝入最大值(HO)258和308nm;核磁共振譜(200MHz，D2O)＝δ1.29(3H，d，J＝6.4，Hz，CH3CH)，2.24(4H，m，
)，3.27(3H，d，s，
CH3)，3.6-3.9(4H，m，
)，3.93(1Hdd，J＝1.4和5.9Hz，H-6)，4.24(1H，dq，J＝5.9和6.4Hz，CH3-CH)，4.45(2H，s，CH2
)，5.22和5.63(2H，ABq，J＝14.0Hz，2-CH2)，5.68(1H，d，J＝1.4Hz，H-5)ppm。
實(shí)例6按照上述實(shí)例的操作方法，可制得(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[2-(吡啶基乙酰氧基)乙基](penem)-3-羧酸酯(42)和(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛(2-[(N-甲基吡咯烷基)乙酰氧基]乙基｝(penem)-3-羧酸酯(43)實(shí)施例7(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[3-(N-甲基吡咯烷基)丙基](penem)-3-羧酸酯(化合物31)程序A冷至-30℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次將N-甲基吡咯烷(0.47毫升)和三氟甲基磺酸酐(0.36毫升)加到(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-(3-羥甲基)(penem)-3-羧酸烯丙酯(400毫克)在干燥無(wú)乙醇的二氯甲烷(15毫升)中的溶液中。
移去冰浴，反應(yīng)混合物保持在室溫，直至起始物料消失(薄層色譜監(jiān)測(cè))。在攪拌下加入一些二氯甲烷和0.1M HCl水溶液，用鹽水洗滌分出的有機(jī)層，干燥，蒸去溶劑即得油狀殘留物，主要含(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[3-N-甲基吡咯烷基)丙基](penem)-3-羧酸烯丙酯的鹽類(鹽酸鹽，trifate)。
上述物料未經(jīng)凈化就加到三水合四丁基銨氟化物(1.8克)的四氫呋喃(15毫升)溶液和醋酸(1毫升)中，用薄層色譜監(jiān)測(cè)去甲硅烷基化作用，反應(yīng)完成后，真空蒸去溶劑，殘留物通過(guò)急驟色譜凈化(CH2Cl2-CH3CN和CH3CN-H2O)。
所得的產(chǎn)品(0.27克)，即題列化合物的酯，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在三苯基膦(50毫克)、四(三苯基膦)鈀(50毫克)、二氯甲烷-四氫呋喃(7毫升+7毫升)和醋酸(0.5毫升)的混合物中攪拌30分鐘。
濾去催化劑，蒸去溶劑后，讓該溶液通過(guò)裝有Li Chroprep RP-18Merck的柱子，用水，然后用1%CH3CN水溶液洗提，冷凍干燥相關(guān)的組分，得到題列化合物(70毫克);紅外光譜ν最大值(KBr)3400，1765，1610cm-1;UV＝入最大值(H2O)304nm。
程序B在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在無(wú)水丙酮中回流(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-(3-氯甲基)(penem)-3-羧酸酯(270毫克)和碘化鈉，直至通過(guò)薄層色譜判斷反應(yīng)已完成，真空蒸去大部分溶劑，殘留物在醋酸乙酯和水中分配。
經(jīng)干燥的有機(jī)屬濃縮得到的殘留物通過(guò)短徑的急驟色譜凈化，得到漿液(220)毫克，即為(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-(3-碘丙基)(penem)-3-羧酸烯丙酯;紅外光譜ν最大值(薄膜)1790，1710和1580cm-1。
將N-甲基吡咯烷(0.1毫升)和高氯酸銀(165毫克)加到上述物料的無(wú)水四氫呋喃(30毫升)溶液中，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在黑暗中，在0℃攪拌6小時(shí)，然后使其升至室溫蒸去溶劑，殘留物在5℃，二氯甲烷和0.1N HCl中分配，收集有機(jī)屬，過(guò)濾，蒸去溶劑得到含(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[3-(N-甲基吡咯烷基)丙基](penem)-3-羧酸烯丙酯的鹽(主要是鹽酸鹽)，本中間體按程序A所述的步驟，經(jīng)脫甲硅烷基化和脫烯丙基作用，得到題列化合物。
實(shí)施例8按照上述實(shí)例的操作方法，可制得下列化合物(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[1-(吡啶基甲基)環(huán)戊基](penem)-3-羧酸酯(25);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[1-(N-甲基吡咯烷基甲基-環(huán)戊基](penem)-3-羧酸酯(26);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[1-(N，N，N-三乙基銨基甲基)環(huán)戊基](penem)-3-羧酸酯(27);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[3-(N，N，N-三甲基銨基甲基)環(huán)丁基](penem)-3-羧酸酯(36);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[3-(吡啶基甲基)環(huán)戊基](penem)-3-羧酸酯(37);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-(3-吡啶基丙基)(penem)-3-羧酸酯(29);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[3-(3-氰基甲基吡啶基)丙基](penem)-3-羧酸酯(30);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[3-(N，N，N-三甲基銨基丙基](penem)-3-羧酸酯(32);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[4-(3-氰甲基吡啶基丁基](penem)-3-羧酸酯(33);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[4-(吡啶基丁基)(penem)-3-羧酸酯(34)和(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[4-(N-甲基吡咯烷基)丁基](penem)-3-羧酸酯(35)。
實(shí)施例9(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(3，5-二甲基吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物54)用3，5-三甲基吡啶代替吡啶，按實(shí)施例2的操作方法，制得題列化合物(700毫克);UV(H2O)入最大值328，268nm;核磁共振譜(200MHz，D2O)δppm1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，2.47(6H，s)，3.93(1H，d，J＝1.6和5.8Hz)，4.25(1H，dq，J＝5.8和6.2Hz)，5.68(2H，s)，5.73(1H，d，J＝1.6Hz)，7.3-7.4(4H，m)，8.19(1H，m)，8.55(2H，m)。
實(shí)例10
(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[4-(溴甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯步驟A在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在黑暗中，將(3S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-(-4R)-三苯基甲硫基-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亞膦基，吖丁啶-2-酮(5克)和咪唑(0.75克)的甲醇溶液(15毫升)，在攪拌下加到硝酸銀粉末(1.97)克)在甲醇(20毫升)中的懸浮液中，15分鐘后，加入二氯甲烷(250毫升);有機(jī)層用水洗滌(2×200毫升)，干燥(Na2SO4)，蒸去溶劑，得到棕色泡沫狀的粗產(chǎn)品，即(3S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亞膦基)-2-氧-吖丁啶基-4-硫醇銀鹽。
步驟Bα-溴甲苯甲酸(1.08克)的無(wú)水苯(10毫升)溶液與氯化亞砜(0.73毫升)和無(wú)水二甲基甲酰胺(5滴)一起攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸干，加到甲苯中，再蒸干。所得粗產(chǎn)品在正己烷(10毫升)中重結(jié)晶，得到白色小葉片狀的純?chǔ)?溴甲苯甲酰氯(0.95克)。
將該產(chǎn)品加到從步驟A制得的硫醇延(2.2克)的無(wú)水二氯甲烷溶液中。攪拌25分鐘后，濾去AgCl沉淀，用鹽水和NaHCO3水溶液洗滌有機(jī)溶液。
蒸去溶劑后所得的殘留物用SiO2色譜凈化，得到泡沫狀產(chǎn)品，(3S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-(4R)-[4-(溴甲基)苯基]硫-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亞膦基)吖丁啶-2-酮(2克)。紅外光譜(CHCl3)ν最大值1750，1660 1605cm-1。
步驟C將從步驟B所得的產(chǎn)品溶解于無(wú)水甲苯中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，催化量的氫醌存在下，在油浴(100℃)上加熱12小時(shí)，通過(guò)硅膠色譜(環(huán)己烷-醋酸乙酯)得到題列化合物(1.3克)，為白色小葉片狀結(jié)晶，紅外光譜(CHCl3)δ最大值1785，1705cm-1;核磁共振譜(90MHz，CDCl3)δppm0.5和0.12(各3H，s)，0.82(9H，s)，1.20(3H，d，J＝6.5Hz)，3.66(1H，dd，J＝1.5和4.5Hz)，4.2(1H，m)，4.35(2H，s)，4.45(2H，m)，5.60(1H，d，J＝1.5Hz)，5.5-5.9(1H，m)，7.35(4H，m)。
實(shí)施例11(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[4-(溴甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯步驟A將2N HCl水溶液(80.3毫升)加到(3S)-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-(-4R)-三苯基甲硫基-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亞膦基)吖丁啶-2-酮(34.62克)和四氫呋喃(346毫升)溶液中，放置過(guò)夜后，真空蒸去大部分溶劑。所得的混合物在醋酸乙酯和鹽水中分配，有機(jī)層用Na HCO3水溶液洗兩次，干燥，蒸去溶劑，以定量的收率得到泡沫狀的粗產(chǎn)品，(3S)-[(1R)-羥乙基]-(4R)-三苯甲硫基-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亞膦基)吖丁啶-2-酮。
步驟B在20℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在黑暗中，用步驟A制得的物料與咪唑(2.7克)的甲醇(100毫升)溶液處理Ag NO3(8.5克)的甲醇(333毫升)飽和溶液。5分鐘后，在真空中蒸去大部分溶劑，殘留物置于醋酸乙酯中，有機(jī)層用水洗三次，干燥(Mg SO4)，濃縮至150毫升，在攪拌下用乙醚處理。再攪拌10分鐘后，收集定量收率的(3S)-[(1R)-羥乙基]-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亞膦基)-2-氧吖丁啶基-4-硫醇的銀鹽，為白色粉末。紅外光譜(CHCl3)δ最大值1740，1615cm-1。
步驟C
用實(shí)例10步驟B所述的α-溴甲苯甲酰氯(11.7克)處理上述的步驟B所得的物料(24克)，反應(yīng)后經(jīng)色譜處理，得到泡沫狀產(chǎn)品(3S)-[(1R)-羥乙基]-(4R)-[4-(溴甲基)苯基]硫-1-(1-烯丙氧羰基-1-三苯基亞膦基)-吖丁啶-2-酮(20.6克)，紅外光譜(CHCl3)δ最大值1750，1660，1605cm-1。
步驟D將上述步驟C所得的物料，在90℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，氫醌存在下，在甲苯溶液中加熱10小時(shí)。通過(guò)硅膠色譜首先分出一些5-[4-(溴甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸烯丙酯，然后分出題列化合物(8.65克)，白色針狀結(jié)晶(從乙醚中)，熔點(diǎn)121-122℃。核磁共振譜(200MHz，CDCl3)1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，3.81(1H，dd，J＝1.5和6.6Hz)，4.27(1H，dq，J＝6.3和6.6Hz)，4.47(2H，s)，4.57(2H，m)，5.14(1H，d，J＝10.0Hz)，5.15(1H，d，J＝17.0Hz)，5.7-5.9(1H，m)，5.71(1H，d，J＝1.5Hz)，7.4-7.5(4H，m)。
實(shí)施例12(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(3-羥吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物55)將(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[4-(溴甲基)苯基](penem)-3-羧酸烯丙酯(110毫克)和3-(特丁基二甲基甲硅烷氧基)吡啶(125毫克)及二甲基甲酰胺(2毫升)的混合物，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后真空蒸去溶劑，加入乙醚，懸浮物在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)，收集淺黃色固體，得到100毫克將(5R，6S)-6-[(1R)-特丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-｛4-[(3-羥吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸烯丙酯的溴化氫鹽。核磁共振譜(90MHz，CDCl3)δppm0.12(6H，s)，0.82(9H，s)，1.20(3H，d，J＝6.0Hz)，3.70(1H，dd，J＝1.6和5.0Hz)，4.18(1H，dd，J＝5.0和6.0Hz)，4.45(2H，m)，5.02(1H，d，J＝10.0Hz)，5.14(1H，d，J＝1.70Hz)，5.61(1H，d，J＝1.65.5-5.7(1H，m)，5.82(2H，s)，7.50(4H，s，)，7.4-7.7(1H，m)，7.8-8.0(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.68(1H，m)，9.26(1H，brs)。
將該化合物溶解于無(wú)水四氫呋喃中，在醋酸(100毫升)和三水合四丁基銨氧化物(125毫克)存在下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物在真空中蒸去溶劑，在硅膠上凈化，用乙腈/水混合物洗提，所得的溶液在真空中蒸去溶劑，產(chǎn)生黃色油狀物，即(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(3-羥吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸烯丙酯的溴化氫鹽(80毫克)。
然后將此產(chǎn)品溶解于四氫呋喃/二氯甲烷中，依次加入醋酸(0.8毫克)、三苯基膦80毫克)和(C6H5P)4Pd(30毫克)。如上省略所描述的進(jìn)行反應(yīng)，得到20毫克題列化合物。紅外光譜δ最大值(KBr)3400.1770，1600cm-1。UV入最大值(H2O)326，250nm。
實(shí)施例13(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(4-乙基磺酸酯基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物55/a)在室溫，將(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[4-(溴甲基)苯基](penem)-3-羧酸烯丙酯(100毫克)和4-吡啶乙基磺酸鈉(145克)的無(wú)水二甲基甲酰胺溶液的混合物攪拌48小時(shí)，然后，該混合物在真空中蒸去溶劑，殘留物經(jīng)反相色譜凈化，冷凍干燥后得到40毫克(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(4-乙基磺酸酯基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸烯丙酯。紅外光譜(KBr)3400.1790，1710cm-1。UV(H2O/10%CH3CN)336nm。核磁共振譜(200MHz，D2O)δppm1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，3.34(4H，m)，4.05(1H，dd，J＝1.5和5.6Hz)，4.26(1H，dq，J＝5.6和6.4Hz)，5.04(1H，d，J＝16.2Hz)，5.6-5.8(1H，m)，5.78(2H，s)，5.80(1H，d，J＝1.5Hz)，7.46-7.54(4H，ABq，J＝8.4Hz)，7.98(2H，d，J＝6.7Hz)，8.77(2H，d，J＝6.7Hz)。
該產(chǎn)品按實(shí)例2所述的條件，用醋酸/(CH)P/[(CH)P]Pb處理，得到題列的化合物樣品(20毫克)。紅外光譜(KBr)3400.1775，1700cm-1。UV(H2O)330，252nm。核磁共振譜(200MHz，D2O，t＝45℃)δppm1.56(3H，d，J＝6.5Hz)，3.60(4H，m)，4.27(1H，dd，J＝1.5和5.8Hz)，4.51(1H，dq，J＝5.8和6.5Hz)，6.02(2H，s)，6.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.69-7.79(4H，ABq，J＝8.3Hz)，8.24(2H，d，J＝6.8Hz)，9.00(2H，d，J＝6.8Hz)。
實(shí)施例14按照實(shí)例13所述的實(shí)驗(yàn)程序，用3-羥甲基吡啶、2-(2-羥乙基)吡啶、8-羥基喹啉、8-羥基異喹啉、3-甲酰基氨基吡啶、異尼古丁氧肟酸、3-吡啶羧基醛、3-吡啶醛肟、4-乙?；拎る?、3-氨基吡啶、吡嗪、1-甲基-1，2，3-三唑，1-甲基吡唑、噻嗯并[3，2-c]吡啶，噻嗯并[2，3-b]吡啶，呋喃并[3，2-c]吡啶，噻嗯并[3，2-c]吡啶，噻嗯并[2，3-b]吡啶，呋喃并[2，3-b]吡啶，噻嗯并[3，4-c]吡啶和噻唑并[4，5-c]吡啶代替4-吡啶乙磺酸鈉，分別制得以下化合物(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(3-羥甲基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物56);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(2-羥乙基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物57);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(8-羥基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物58);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(8-羥基-1-異喹啉基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物59);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(3-甲酰氨基1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物60);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(4-羥氨基羰基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物61);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(3-甲酰基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物62);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(3-羥亞氨甲基-1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物63);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-｛(4-[(1-羥亞氨乙基)-1-吡啶基]甲基｝苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物64);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(3-氨基1-吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物65);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(1-吡嗪基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物66);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(1-甲基-1-三唑基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物67);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(2-甲基-1-吡唑基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物68);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(噻嗯并(2，3-c]吡啶啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物69);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(呋喃并[2，3-c]吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物70);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(呋喃并[3，2-c]吡啶基]甲基｝苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物71);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(噻嗯并[3，2-c]吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物72);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(噻嗯并[2，3-b]吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物73);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-(呋喃并[2，3-b]吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物74);
(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(噻嗯并(3，4-c]吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物75)和(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-｛4-[(噻唑并(4，5-c]吡啶基)甲基]苯基｝(penem)-3-羧酸酯(化合物76)。
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)化合物的工藝，
式中，R為氫，或不帶取代基，或帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的C1-C4烷基，取代基可以是游離的，或被保護(hù)的羥基和囟原子；A代表Z，Z-O-CO-或-Z-CO-，其中，Z代表(a)一個(gè)任意選擇取代的亞苯基或亞萘基，(b)一個(gè)任意選擇取代的雜環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)可以是單環(huán)，也可以是雙環(huán)，可以是飽和的，也可以是不飽和的，至少含有一個(gè)雜原子，氧、硫或氮；(c)一個(gè)任意選擇取代的直鏈或帶支鏈的C1-C7亞烷基；(d)一個(gè)C2-C4亞烯基或亞炔基，或如下式的基團(tuán)；
CH=CH-；(e)一個(gè)任意選擇取代的亞環(huán)烷基；(f)一個(gè)如下式的亞芳基團(tuán)
(CH2)n式中，n為1，2或3；Q代表
，其中(i)R1，R2，R3分別代表一個(gè)任意選擇取代的烷基、芳烷基或芳基；或(ii)R1為上述(i)所規(guī)定的基團(tuán)，R2，R3用氮原子聯(lián)在一起，代表一個(gè)任意取代的雜環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)基團(tuán)；或(iii)R1，R2，R3用氮原子連在一起，代表一個(gè)任意取代的偶氮雙環(huán)或偶氮三環(huán)基團(tuán)；或(iv)R1，R2，R3連在一起，代表一個(gè)任意取代的吡啶、吡嗪、吡唑或噠嗪陽(yáng)離子基團(tuán)，這些基團(tuán)可與一個(gè)苯環(huán)或一個(gè)5-7元的飽和的或不飽和的脂環(huán)或雜環(huán)稠合在一起，Q也可以是醫(yī)藥上可接受的鹽。本工藝包括通式(Ⅱ)的化合物，式中R1，R2，R3如上述規(guī)定，
與通式(Ⅲ)的(penem)中間體的反應(yīng)。
式中，R和A如上述規(guī)定，Z′為羧基保護(hù)基，L是一個(gè)能解離的基團(tuán)，對(duì)通式(Ⅱ)的胺的親核取代敏感。如果需要，可移去保護(hù)基，將所得的化合物轉(zhuǎn)變成鹽，如果需要，也可將各異構(gòu)體的混合物分成各個(gè)異構(gòu)體。
2.按照權(quán)利要求
1的工藝，通式(Ⅲ)的中間體是通過(guò)通式(Ⅳ)的甲醇前體與磺酰酐，或磺酰氯，在過(guò)量的通式(Ⅱ)化合物的存在下反應(yīng)制得的，所說(shuō)的通式(Ⅲ)化合物并沒(méi)有從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。
式(Ⅳ)中，R，A和Z′均如權(quán)利要求
1所規(guī)定。
3.按照權(quán)利要求
1或2的工藝，其中R代表α-羥乙基。
4.按照權(quán)利要求
1或2的工藝，所制備的通式(Ⅰ)化合物是(5R，6S)-6-[1R)-羥乙基]-2-[4-(吡啶基甲基)苯基](penem)-3-羧酸酯。
專利摘要
(Ⅰ)中R為O或含鹵原子或OH的C
文檔編號(hào)A61P31/04GK86102350SQ86102350
公開(kāi)日1986年12月31日 申請(qǐng)日期1986年4月8日
發(fā)明者埃托里·普羅尼, 馬科·阿爾普吉尼, 安蓋洛·比德奇, 弗朗科·薩里尼, 吉奧瓦尼·弗朗塞奇, 科斯坦蒂諾·戴拉·布魯納 申請(qǐng)人:法米塔利亞·卡洛·埃巴公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan