專利名稱：含有高烏甲素和羥考酮的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于預(yù)防或治療疼痛的藥物組合物，特別是涉及一種含有高烏甲素和羥考酮的藥物組合物。
背景技術(shù)：
疼痛是機體受到損傷時發(fā)生的一種不愉快的感覺和情緒性體驗，是一組復(fù)雜的病理、生理改變的臨床表現(xiàn)，疼痛可以是局部的，也可以是全身性疾病的反映，人們把具有以“疼痛”為主要癥狀的疾病總稱為“痛癥”。此外，臨床上經(jīng)常要使用一些強效鎮(zhèn)痛劑，例如用于術(shù)后、創(chuàng)傷、癌癥等所產(chǎn)生的疼痛。但是許多鎮(zhèn)痛劑容易產(chǎn)生依賴性/成癮性，而一旦出現(xiàn)精神依賴性又會給臨床用藥帶來新的更大的問題。高烏甲素(Lappaconitine, LA)又稱刺烏頭堿、拉巴烏頭堿,其作為一種長效鎮(zhèn)痛藥，臨床上適用于手術(shù)后疼痛、惡性腫瘤疼痛、風濕痛，通常日期劑量為4 8mg。是從毛茛科烏頭屬植物中提取的一種二萜類生物堿，分子式C32H4408N2，分子量584. 64。臨床常用其氫溴酸鹽氫溴酸高烏甲素(Lappaconite hydrobromide, LH),分子式C32H44O8N2 · HBr · H2O,分子量683. 64，熔點217 221 °C，溶于甲醇，微溶于水和乙醇，難溶于氯仿等有機溶劑。高烏甲素是一種非成癮性的鎮(zhèn)痛藥。給猴長期注射高烏甲素，停藥后猴不出現(xiàn)任何戒斷綜合癥，給小鼠長期注射LH后，再給予丙烯嗎啡催癮，并不出現(xiàn)跳躍反應(yīng)，但LH對依賴嗎啡的大鼠或猴停藥后的戒斷癥狀無替代取消作用。對LA鎮(zhèn)痛強度的研究表明，在對小鼠熱板測痛時，腹腔注射(ip)高烏甲素6mg/kg或灌服16mg/kg,均能明顯提高小鼠的痛閾，抑制舔爪反應(yīng)的ED50劑量為3. 5(3. 0-4. 2)mg/kg0 ip高烏甲素6mg/kg的鎮(zhèn)痛強度約相當于嗎啡7. 5mg/kg或氨基比林50mg/kg的鎮(zhèn)痛強度；在抑制小鼠由O. 7%醋酸引起的扭體反應(yīng)中，給小鼠皮下注射LA的劑量增大時，抑制扭體反應(yīng)的強度也隨之增大，當LA的劑量達到6mg/kg時，可 抑制扭體次數(shù)的89%。此外，研究表明高烏甲素與曲嗎多具有相當?shù)逆?zhèn)痛效果，但高烏甲素對于各指標的抑制明顯優(yōu)于曲嗎多，說明高烏甲素能更好地抑制應(yīng)激反應(yīng)。輕考酮(Oxycodone)為阿片受體純激動劑，是從生物堿蒂巴因(thebaine)中提取合成的阿片類中樞神經(jīng)止痛藥，臨床上用于緩解持續(xù)的中度到重度疼痛，常用日劑量為l(T20mg。該藥具有生物利用度高，鎮(zhèn)痛效果好，副作用小等特點，在臨床上其單復(fù)方制劑廣泛用于中到重度疼痛的治療。羥考酮主要作用部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其次是平滑肌，其藥理作用主要是鎮(zhèn)痛，其它還包括鎮(zhèn)咳、縮瞳、惡心、嘔吐、搔癢、呼吸抑制、胃腸蠕動降低，內(nèi)分泌核自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化。研究認為羥考酮的鎮(zhèn)痛作用可能與μ、K受體有關(guān)，盡管其精確作用機制現(xiàn)在還不明確，但是現(xiàn)在已經(jīng)確定羥考酮產(chǎn)生呼吸抑制是通過直接作用于腦干呼吸中心，這種呼吸抑制包括對腦干二氧化碳張力的增加和電刺激的加大，其鎮(zhèn)咳是通過直接作用于髓鞘咳嗽中心而起作用。羥考酮精神依賴性的形成與紋狀體多巴胺釋放量增加有關(guān)。羥考酮作為阿片受體完全激動劑，是本世紀二十年代在歐洲問世，至今己在歐美等國應(yīng)用70多年。鹽酸羥考酮及其制劑均被收載于美國藥典USPX XIII中。羥考酮是以蒂巴因為原料半合成的阿片類生物堿，常以鹽酸鹽(鹽酸羥考酮C18H21NO4 ·Ηα，分子量351. 83)或?qū)Ρ蕉姿猁}制成片劑。羥考酮在臨床上主要用來控制中至重度疼痛。口服、肌肉注射、皮下注射、靜脈注射以及直腸給藥均有效。羥考酮口服可以達到注射途徑一半以上的藥效，作用持續(xù)4 6小時。口服5mg可以緩解中度疼痛，10 30mg能夠控制術(shù)后、創(chuàng)傷和癌癥引起的劇痛。肌肉注射時，輕考酮15mg相當于嗎啡10mg。直腸給藥后O. 5 1. O小時作用達到高峰，維持8 12小時；而靜脈注射5. 8分鐘即可起效，作用可持續(xù)4小時左右。嚴重的術(shù)后或創(chuàng)傷疼痛，羥考酮可以反復(fù)iv、im、SC或者靜脈點滴。羥考酮可以用作嗎啡控制癌性疼痛的替代品。羥考酮口服生物利用度高，尤其適于口服給藥用以控制癌性疼痛。羥考酮的不良反應(yīng)與嗎啡相同，除頭暈、眩暈、鎮(zhèn)靜、惡心和嘔吐等外，也易耐受和成癮。雖然目前已經(jīng)有羥考酮與撲熱息痛、阿司匹林、布洛芬等非留體類解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方制劑報道或上市銷售，然而本領(lǐng)域仍然需要有新的鎮(zhèn)痛的方法，特別是具有強效鎮(zhèn)痛作用又可避免出現(xiàn)依賴性和/或成癮性的治療方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為臨床提供用于鎮(zhèn)痛作用又可避免出現(xiàn)依賴性和/或成癮性，或者降低依賴性和/或成癮性出現(xiàn)風險的治療方法。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過潛心研究發(fā)現(xiàn)，并經(jīng)實驗證明，藥物有效量的高烏甲素和羥考酮按一定比例組成復(fù)方，在鎮(zhèn)痛作用上有協(xié)同作用，同時可減少成癮等不良反應(yīng)。為此，本發(fā)明第一方面提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的載體。本發(fā)明第二方面提供了治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、以及治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽的組合在制備用于鎮(zhèn)痛的醫(yī)藥中的用途。本發(fā)明第三方面提供了在有需要的受試者中鎮(zhèn)痛的方法，其包括給該受試者施用治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、以及治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽。本發(fā)明第一方面提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述高烏甲素與羥考酮的重量比為(O. Γ5) : 1，例如(O. 2^5) : 1，例如(O. 5^5) : 1，，例如(O. 2^2) : 1，例如(廣5) : 1，例如(O. 2 1) :1，例如(O. f I) :1，或者是如下文具體實施方案部分中任一實例使用的二者重量比所組成的任意范圍。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述高烏甲素與羥考酮的重量比為(O. 5^1. 5) : 1，優(yōu)選(O. 75^1. 2) : 1，優(yōu)選(O. 75^1. O) : 1，優(yōu)選(O. 85^1. O) : 1，優(yōu)選(O. 75 1. 5) :1，優(yōu)選(O. 9 1. 5) :1，例如約 O. 75:1、約 O. 85:1、約 O. 9:1、約 O. 95:1、約 1:1、約1. 1:1、約1. 2:1、約1. 3:1。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其為單位劑量藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物是單位劑量制劑，或者是單位制劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其為單位劑量藥物組合物，并且每個單位劑量的組合物中高烏甲素的量為O. 5^20mg,優(yōu)選f 15mg，優(yōu)選2 15mg，優(yōu)選2. 5^15mg,優(yōu)選3 15mg,優(yōu)選5 15mg,優(yōu)選O. 5 15mg,優(yōu)選O. 5 IOmg,優(yōu)選I IOmg,優(yōu)選2 IOmg,優(yōu)選2 7. 5mg,例如約 Img、約 2mg、約 2. 5mg、約 3mg、約 3. 5mg、約 4mg、約 4. 25mg、約 4. 5mg、約4. 75mg、約 5. Omg、約 6mg、約 7. 5mg、約 IOmg0根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其為口服藥物制劑、注射制劑、栓劑、貼劑、或口腔用制劑。在一個實施方案中，所述口服藥物制劑例如但不限于口服液、速釋微丸、緩釋微丸、腸溶微丸和片劑、緩釋片(溶蝕性骨架片、滲透泵控釋系統(tǒng))、雙層或多層片等。本發(fā)明第二方面提供了治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、以及治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽的組`合在制備用于鎮(zhèn)痛的醫(yī)藥中的用途。根據(jù)本發(fā)明第二方面的用途，其中所述高烏甲素與羥考酮的重量比為(O. Γ5):1,例如(O. 2^5) :1，例如(O. 5^5) :1，，例如(O. 2^2) :1，例如(廣5) :1，例如(O. 2^1) :1，例如(O. f I) :1，或者是如下文具體實施方案部分中任一實例使用的二者重量比所組成的任意范圍。根據(jù)本發(fā)明第二方面的用途，其中所述高烏甲素與羥考酮的重量比為(O. 5 1.5): 1，優(yōu)選(O. 75 1. 2) :1，優(yōu)選(O. 75 1. O) : 1，優(yōu)選(O. 85 1. O) : 1，優(yōu)選(O. 75 1. 5) :1，優(yōu)選(O. 9 1. 5) :1，例如約 O. 75:1、約 O. 85:1、約 O. 9:1、約 O. 95:1、約 1:1、約1. 1:1、約1. 2:1、約1. 3:1。根據(jù)本發(fā)明第二方面的用途，其中所述醫(yī)藥為單位劑量藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物是單位劑量制劑，或者是單位制劑。根據(jù)本發(fā)明第二方面的用途，其中所述醫(yī)藥為單位劑量藥物組合物，并且每個單位劑量的組合物中高烏甲素的量為O. 5^20mg,優(yōu)選f 15mg，優(yōu)選2 15mg，優(yōu)選2. 5^15mg,優(yōu)選3 15mg,優(yōu)選5 15mg,優(yōu)選O. 5 15mg,優(yōu)選O. 5 IOmg,優(yōu)選I IOmg,優(yōu)選2 IOmg,優(yōu)選 2 7. 5mg，例如約 lmg、約 2mg、約 2. 5mg、約 3mg、約 3. 5mg、約 4mg、約 4. 25mg、約 4. 5mg、約4. 75mg、約 5. Omg、約 6mg、約 7. 5mg、約 I Omg。根據(jù)本發(fā)明第二方面的用途，其中所述醫(yī)藥為口服藥物制劑、注射制劑、栓劑、貼齊U、或口腔用制劑。本發(fā)明第三方面提供了在有需要的受試者中鎮(zhèn)痛的方法，其包括給該受試者施用治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、以及治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述高烏甲素與羥考酮是同時或順次施用于所述受試者。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述高烏甲素與羥考酮存在于同一組合物中或者分別存在于不同的組合物中。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述高烏甲素與羥考酮存在于同一組合物中。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述高烏甲素與羥考酮的重量比為(O. Γ5):1,例如(O. 2^5) :1，例如(O. 5^5) :1，，例如(O. 2^2) :1，例如(廣5) :1，例如(O. 2^1) :1，例如(O. f I) :1，或者是如下文具體實施方案部分中任一實例使用的二者重量比所組成的任意范圍。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述高烏甲素與羥考酮存在于同一組合物中，并且其中所述高烏甲素與羥考酮的重量比為(O. 5^1. 5) : 1，優(yōu)選(O. 75^1. 2) : 1，優(yōu)選(O. 75 1. O) :1，優(yōu)選(O. 85 1. O) :1，優(yōu)選(O. 75 1. 5) :1，優(yōu)選(O. 9 1. 5) :1，例如約 O. 75:1、約 O. 85:1、約 O. 9:1、約 O. 95:1、約1:1、約1.1:1、約1. 2:1、約1. 3:1。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述高烏甲素與羥考酮存在于同一組合物中，該組合物為單位劑量藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物是單位劑量制劑，或者是單位制劑。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述高烏甲素與羥考酮存在于同一組合物中，該組合物為單位劑量藥物組合物，并且每個單位劑量的組合物中高烏甲素的量為O. 5 20mg,優(yōu)選I 15mg,優(yōu)選2 15mg,優(yōu)選2. 5 15mg,優(yōu)選3 15mg,優(yōu)選5 15mg,優(yōu)選O. 5 15mg,優(yōu)選O. 5 IOmg,優(yōu)選I IOmg,優(yōu)選2 IOmg,優(yōu)選2 7. 5mg,例如約lmg、約2mg、約2. 5mg、約 3mg、約 3. 5mg、約 4mg、約 4. 25mg、約 4. 5mg、約 4. 75mg、約 5. Omg、約 6mg、約 7. 5mg、約 IOmg。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中所述高烏甲素與羥考酮存在于同一組合物中，該組合物為口服藥物制劑、注射制劑、栓劑、貼劑、或口腔用制劑。根據(jù)本發(fā)明的任一方面，其中所述的疼痛是慢性病理性神經(jīng)痛。根據(jù)本發(fā)明的任一方面及任一實施方案，其中所述高烏甲素藥學可接受的鹽是指高烏甲素的任何生理學上可接受的鹽，包括但不限于氫溴酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽等。在一個實施方案中，所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素。根據(jù)本發(fā)明的任一方面及任一實施方案，其中所述高烏甲素溶劑合物是指高烏甲素或其藥學可接受的鹽，它們 與O. 5 3當量(例如0.5 2當量)的溶劑(例如乙醇、水)形成的溶劑合物。在一個實施方案中，所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素一水合物。根據(jù)本發(fā)明的任一方面及任一實施方案，其中所述羥考酮藥學可接受的鹽是指羥考酮的任何生理學上可接受的鹽，包括但不限于鹽酸鹽、對苯二甲酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽等。在一個實施方案中，所述羥考酮是鹽酸羥考酮或?qū)Ρ蕉姿崃u考酮鹽。本發(fā)明術(shù)語“高烏甲素”除指高烏甲素游離堿本身外，還可以是高烏甲素的藥學上可接受的鹽、它們的溶劑化物、它們的多晶型物。在本發(fā)明中，涉及到高烏甲素的量時，均是以游離堿型高烏甲素計，而不論其是否是藥用鹽或溶劑合物例如水合物。例如，提及“每個單位劑量的組合物中高烏甲素的量為O. 5 20mg”是指，不論該組合物中使用何種形式的高烏甲素(例如氫溴酸高烏甲素，例如氫溴酸高烏甲素一水合物)，它們折算為游離堿型的高烏甲素的量為O. 5 20mg。此外，在本發(fā)明中，當單獨提及“高烏甲素”，其可以是呈高烏甲素游離堿本身的形式，亦可呈其藥學可接受的鹽或其溶劑合物的形式。本發(fā)明術(shù)語“羥考酮”除指羥考酮游離堿本身外，還可以是羥考酮的藥學上可接受的鹽、它們的溶劑化物、它們的多晶型物。在本發(fā)明中，涉及到羥考酮的量時，均是以游離堿型羥考酮計，而不論其是否是藥用鹽或溶劑合物例如水合物。例如，提及“高烏甲素與羥考酮的重量比為(O. 5^1. 5) :1”是指，不論高烏甲素與羥考酮二者各自獨立地呈何種形式，它們均折算為游離堿，并且高烏甲素與羥考酮兩種游離堿的重量比為(0.5 1.5):1。此外，在本發(fā)明中，當單獨提及“羥考酮”，其可以是呈羥考酮游離堿本身的形式，亦可呈其藥學可接受的鹽或其溶劑合物的形式。就本發(fā)明的疼痛而言，其可以是任何類型的疼痛，例如其可以是鈍痛或銳痛，例如其可以是輕度、中度或重度疼痛，例如其可是術(shù)后痛、癌性痛或創(chuàng)傷痛，等等。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，本發(fā)明基于鎮(zhèn)痛或止痛的目的，期望在鎮(zhèn)痛或止痛的治療中避免出現(xiàn)藥物依賴性和/或成癮性，或者降低依賴性和/或成癮性發(fā)生率。因此，本發(fā)明所述疼痛可以是任何種類的疼痛。根據(jù)本發(fā)明，藥效成分可以通過多種途徑供患者使用，可以舉例出但不限于舉例的途徑有口服給藥、口腔含化給藥、注射給藥、腔道(如鼻腔、直腸或陰道)給藥、局部(如外用)給藥。根據(jù)本發(fā)明，高烏甲素的一天使用量為2 50mg，優(yōu)選5 20mg。以一日一次或多次使用(例如一天Γ5次或一天Γ4次)，每次以一個或多個單元劑量給藥。根據(jù)本發(fā)明，羥考酮的一天使用量為2 50mg，優(yōu)選5 20mg。以一日一次或多次使用(例如一天Γ5次或一天Γ4次)，每次以一個或多個單元劑量給藥。所述術(shù)語“單元劑量”通常指一次使用劑量。多數(shù)的藥物組合物制劑為單劑量藥齊U，這種情況下，所述術(shù)語“單元劑量”還可以包括這樣的情況，即用高烏甲素和羥考酮兩種基本藥效成份制成的用于預(yù)防或治療疼痛(例如癌性痛)的藥物組合物單元雖然呈現(xiàn)給患者的是多次用藥劑量的形式，但是該多劑量藥劑在使用時可以用分劑量器具取用一個單服劑量的藥劑，例如用定量器具取用一次用藥劑量的多劑量口服液或干混懸劑臨用時配制的口服液，這種用分劑量器具取用的量即為單元劑量。所述術(shù)語“一天使用量”還可以包括這樣的情況，即從疼痛發(fā)作時開始起，24小時內(nèi)的用藥劑量。 所述的術(shù)語“單位制劑”通常指一個單個的或最小包裝的藥劑，如一片片劑、一粒膠囊劑、一包顆粒劑；還可以包括這樣的情況，即一個單位制劑是多劑量的形式，通過特定的使用方法獲得一次使用有效劑量的藥效成份，如多劑量的口服液用定量器具取用一次使用劑量的藥劑即相當于一個“單位制劑”。本發(fā)明的藥物組合物中除藥效成分外，還可以含有藥學上允許使用的輔料，可以舉例出但不受舉例限制的輔料類型有賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、稀釋劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、包衣劑、著色劑、矯味劑、甜味劑、緩釋劑、控釋劑、助溶劑。所述的輔料還可以包括各種形式的藥物載體，可以舉例出但不受舉例限制的藥物載體型輔料有硬膠囊殼、軟膠囊殼、栓劑基質(zhì)、半固體膏劑基質(zhì)等。這些輔料是藥學領(lǐng)域熟知的，在本發(fā)明的藥物組合物中加入適當種類和數(shù)量的輔料，使藥效成分占本藥物組合物的1、9%重量份。本發(fā)明的藥物組合物可以通過二類藥劑形態(tài)體現(xiàn)a)高烏甲素和羥考酮可以與其它藥劑學上允許使用的輔料混合制成單個制劑，這種單個制劑中的各個藥效成份可以是緊密混合物，也可以是通過藥劑工藝(如包衣技術(shù)、雙層片技術(shù))將各個藥效成份完全或部分地隔離，這種單個制劑中的各個藥效成份相互之間，以及某一藥效成份的不同部分的釋放速度是不受限制的。b)高烏甲素和羥考酮也可以分別制成制劑，配成制劑盒，各個藥效成份分別制成的制劑劑型可以相同，也可以不同。在此種情況下，由于高烏甲素和羥考酮分別配制成兩個物理上分離的單元劑型中，因此二者在不同的時間點給藥(例如順次給藥)是非常適合的。本發(fā)明提供的用治療上有效劑量的氫溴酸高烏甲素和治療上有效劑量的羥考酮制成的藥物組合物，根據(jù)用法可以制成各種劑型。劑型從外觀形態(tài)區(qū)分可以舉例出但不受舉例限制的劑型有液體制劑、糖漿劑、散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑、栓劑等。劑型從內(nèi)在性質(zhì)區(qū)分可以舉例出但不受舉例限制的劑型有乳劑、混懸劑、緩釋制劑(部分或全部成分，各成分的部分劑量或全部劑量)、控釋制劑(部分或全部成分，各成分的部分劑量或全部劑量)、分散片、泡騰劑(片或顆粒)。劑型從物料的三維尺寸區(qū)分可以舉例出但不受舉例限制的劑型有普通制劑、納米制劑(部分或全部粉體粒子的長徑小于IOOOnm)。本發(fā)明提供的用于預(yù)防或治療疼痛的含有治療上有效劑量的高烏甲素和治療上有效劑量的羥考酮的藥物組合物，從用藥途徑的角度考慮，該藥物組合物優(yōu)選通過口服途徑用藥，從藥物劑型的角度考慮，該藥物組合物優(yōu)選口服固體制劑。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的劑型是口服固體制劑，并優(yōu)選單劑量的制劑，其中除含有至少兩種藥效成份外還可加有適當種類和數(shù)量的藥劑輔料，可舉例出但不受舉例限制的輔料有稀釋劑(如微晶纖維素)、崩解劑(如淀粉)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、粘合劑(如淀粉漿)。組合物中的各藥效成份可以是充分混合均勻的，還可以是相互隔離的。如采用雙層片技術(shù)，將羥考酮和高烏甲素隔離在不同層；又如采用包衣工藝，將羥考酮包裹在腸溶衣中(如用丙烯酸樹脂包衣)使羥考酮在小腸吸收。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的口服固體制劑首選口服片劑，如普通片劑、包衣片劑、多層(各層釋放性能并不限制)片劑、咀嚼片劑、分散片劑、泡騰片劑等，本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的口服固體制劑還可采用膠囊劑、散劑、顆粒劑
坐寸ο本發(fā)明藥物組合物還可采用液體藥劑的形式，可采用單劑量的形式，也可采用多劑量的形式，其中除含有至少 兩種藥效成分(高烏甲素和羥考酮)外，還可以加有適當種類和數(shù)量的藥劑輔料，可以舉例出但不受舉例限制的藥劑輔料有溶劑(如水、多元醇)、增稠劑或混懸劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐劑、矯味劑(如蔗糖)?？诜后w藥劑的制劑形態(tài)有口服液、糖漿劑等。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員知道的以液態(tài)形式為內(nèi)容物的軟膠囊劑和臨用時配制成液態(tài)形式的干混懸劑在分類上屬于液體藥劑，還可以歸屬為固體藥劑，具體歸為哪一類并不違背本發(fā)明的精神。本發(fā)明的藥物組合物還可采用直腸給藥的栓劑形式，可采用單劑量的形式，將藥效成分分散到栓劑基質(zhì)中，可以舉例出但不受舉例限制的栓劑基質(zhì)有聚乙二醇類、半合成脂肪酸甘油酯類及其他可得到的商品化基質(zhì)。栓劑還可以通過已知的技術(shù)制成上下(或內(nèi)外)兩層或多層，各層的藥物釋放速度不受限制，各層的藥物種類和分配量也可以不受限制，如將栓劑制成上下兩層，下層為速釋層，含有部分的氫溴酸高烏甲素和部分的羥考酮，上層為緩釋層，也含有部分的氫溴酸高烏甲素和部分的羥考酮。本發(fā)明的藥物組合物還可采用局部給藥的藥劑形式，如霜劑、軟膏劑、凝膠劑、可貼敷的固體或半固體藥劑。局部給藥的藥劑優(yōu)選通過皮膚吸收藥效成分。藥效成分分散在基質(zhì)中，基質(zhì)成分可以舉例出但不受舉例限制的有石蠟、蜂蠟、凡士林、表面活性劑(如吐溫類)、促滲劑(如氮酮、丙二醇)、防腐劑等。本發(fā)明還可采用非腸道給藥方式，如制成溶液型或混懸型的滅菌注射液供注射用。本發(fā)明還可采用噴霧方式使用，如制成多劑量的混懸型(或真溶液型)的噴霧劑(或氣霧劑)使用。另外，本發(fā)明還可以用口腔含化的方式使用，如制成口含片劑供口腔含化用。在一個實施方案中，本發(fā)明藥物組合物可以是具體的藥物劑型，其例如但不限于口服液、速釋微丸、緩釋微丸、腸溶微丸和片劑、緩釋片(溶蝕性骨架片、滲透泵控釋系統(tǒng))、雙層或多層片等。這些藥物劑型及其配方是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易獲得的；由于本發(fā)明對現(xiàn)有技術(shù)的重要貢獻在于發(fā)現(xiàn)兩種藥物組合具有出人意料的生物學效果，因此本發(fā)明藥物組合物所呈現(xiàn)的藥物劑型并不限于上述這些，任何可以實現(xiàn)本發(fā)明上述生物學效果的藥物劑型均涵蓋在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)。羥考酮與高烏甲素聯(lián)合使用，高烏甲素與羥考酮的重量比為O. 1:Γ5:10本發(fā)明目的是期望兩種藥物組合后產(chǎn)生例如劑量減少和/或減少依賴性和其它副作用的發(fā)生等效果。本發(fā)明的發(fā)明人以羥考酮劑量為I重量份，與高烏甲素O. 1,0. 2,0. 5,0. 75、
O.9、1、1. 25,1. 5、2、2. 5、3、3. 5、4、5重量份的劑量配伍，測定在小鼠熱板法上的量效曲線，比較曲線斜率和ED50值。結(jié)果顯示，在高烏甲素與羥考酮的重量比為(0.5 1.5):1，優(yōu)選(O. 75^1. 2) :1，優(yōu)選(O. 75^1. O) :1，優(yōu)選(O. 85^1. O) :1，優(yōu)選(O. 75^1. 5) :1，優(yōu)選(O. 9^1. 5) :1的范圍內(nèi)，以及具有令人期望的效果。本發(fā)明的藥物組合物，例如口服制劑，可用于治療慢性癌癥病人疼痛、急性手術(shù)后的疼痛、慢性風濕法疾病的疼痛、突發(fā)性神經(jīng)疼痛、其它慢性非癌癥病人疼痛。成癮是通過中樞獎賞系統(tǒng)的活動而產(chǎn)生，中樞多巴胺(DA)神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)源性阿片系統(tǒng)是腦內(nèi)獎賞機制中的兩個重要組成部分。所有天然獎賞性刺激都是通過中樞獎賞系統(tǒng)的功能變化，最終引起伏膈核(NAc)區(qū)DA釋放量增多而產(chǎn)生的效應(yīng)。羥考酮能激動阿片mu-受體，使DA釋放增多而產(chǎn)生欣快感、覓藥行為、心理渴求等精神依賴反應(yīng)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，高烏甲素與羥考酮伍用能減少其用量，而且減少了軀體依賴潛能。所以，本發(fā)明組合可以作為無成癮性或者降低依賴性和/或成癮性發(fā)生率的強效鎮(zhèn)痛復(fù)方藥物用于臨床。
具體實施例方式通過下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細描述。在下面的實施例或試驗例中，凡提及高烏甲素，均是使用氫溴酸高烏甲素一水合物；凡提及高烏甲素的量，均是以游離堿型高烏甲素計。同樣，凡提及羥考酮，均是使用鹽酸羥考酮；凡提及羥考酮的量，均是以游離堿型羥考酮計。A、組合物制備實施例部分實施例1—含高烏甲素和羥考酮的片劑處方素片高鳥甲素IOg
羥考_Wg
淀粉230g
微晶纖 素ISOg
PVP Κ-30( 8Ρ公司) 適量徼粉馳ISg薄膜衣處方
3%羥丙甲基鮮維素(60%乙醇溶液)100ml 吐溫-80Iml蓖麻 AIml
丙二醇重臟1
滑石粉2g鈥白粉2g制備方法將處方量 的高烏甲素、羥考酮、微晶纖維素和200g淀粉過80目篩并混合均勻，用10%PVP K-30的水溶液為粘合劑制顆粒并干燥，干顆粒與余量經(jīng)干燥的淀粉、微粉硅膠混合，壓制不同片重的素片，每片含高烏甲素/羥考酮的量分別為10mg/10mg、5mg/5mg、或2. 5mg/2. 5mg。然后將素片再進行包衣，至片重增加3 4%，即得。實施例2—含高烏甲素和羥考酮的片劑處方
高烏甲素Sg
樂考麵IOg
淀粉230g
微晶纖維素150g
PVPK-30{ISP 司)適量
微粉硅膠ISg制備方法將處方量的高烏甲素、羥考酮、微晶纖維素和200g淀粉過80目篩并混合均勻，用10%PVP K-30的水溶液為粘合劑制顆粒并干燥，干顆粒與余量經(jīng)干燥的淀粉、微粉硅膠混合，壓制不同片重的片劑，每片含高烏甲素/羥考酮的量分別為5mg/10mg、2. 5mg/5mg、或1. 25mg/2. 5mg。實施例3—含高烏甲素和羥考酮的片劑處方高鳥甲素15g
羥考_Wg
淀粉230g
微晶綷 素ISOg
PVP KdOdSP公司)適量
微翁娃肢15g制備方法參考實施例2的方法制備顆粒并壓片。實施例4—含高烏甲素、羥考酮和氧化鎂的咀嚼片劑處方及制備方法1.顆粒 I (mg/片)
高鳥甲素 9 蔗糖粉2_
山梨醇100
淀粉25
微晶纖 素 25
*ro%乙醇適量(終產(chǎn)物+除去)制法將處方量的高烏甲素、蔗糖粉、山梨醇、微晶纖維素和淀粉過80目篩并混合均勻，用70%乙醇為潤濕劑，在高速攪拌造粒機中制濕顆粒，再在6(T70° C的烘箱中干燥，得顆粒I。2.顆粒 II (mg/ 片)
羥考·m
蔗糖粉30
淀粉謂
徵晶纖維素W雨烯酸樹廳I號 4丙烯酸樹| 腿號 4·蓖麻油0.4
吐溫-80U
鄰苯二甲酸二乙酯 0.3
85%乙醇120C終產(chǎn)物申瞭去)制法1)將處方量的丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號、蓖麻油、吐溫-80、鄰苯二甲酸二乙酯依次溶于85%乙醇中，制得包衣液；2)將處方量的羥考酮、蔗糖粉、淀粉、微晶纖維素分別粉碎，過80目篩，混合均勻，置BZJ-360包衣造粒機(北京天民高科技開發(fā)公司)；3)在包衣造粒機中用水為潤濕劑制備濕顆粒，至大部分粒度為4(Γ18目后，適度風干，移至烘箱中干燥；4)在包衣造粒機中用I)項包衣液對干粒子進行包衣，風干，篩選粒度為4(Γ20目的顆粒，即得顆粒II。3.顆粒III，混合以下粉末(mg/片)薄荷香精適量阿斯巴甜6硬脂酸15硬脂酸鎂25 4.制片將處方量的顆粒1、顆粒II和顆粒III混合均勻，壓片，得每片含9mg高烏甲素、IOmg羥考酮的咀嚼片劑。5.羥考酮的溶出度測定以900ml鹽酸溶液(O.1moI/L)為介質(zhì)，采用中國藥典2000年版二部附錄X C第二法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，經(jīng)測定，片劑崩解時間均在10分鐘內(nèi)，3小時時的羥考酮的溶出度均小于10%(n=6)。另以O(shè). 02mol/L磷酸二氫鈉溶液(調(diào)pH至6. 8) 900ml為溶劑，采用中國藥典2000年版二部附錄X C第二法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，經(jīng)測定，I小時時的羥考酮的溶出度均大于80%(n=6)。6.本實施例還可以制成膠囊劑的形式，即將顆粒1、顆粒II和顆粒III混合均勻后直接裝膠囊，制成每粒含高烏甲素/輕考酮的量為9mg/10mg,或4. 5mg/5mg,或2. 25mg/2. 5mg。實施例5—含高烏甲素、羥考酮的干混懸劑處方
高烏曱素IOg
_考_Wg
蔗糖粉8_g
PVP K-30(ISP 公司) 2 §g 海丙甲基絆維素200g
甘露醇200g
香精適量氣化篇_適量
微粉硅膠25g
硬鷹酸鎂2#g制備方法將處方量的高烏甲素、羥考酮、蔗糖粉、甘露醇粉碎并過篩；將處方量的羥丙甲基纖維素、甘露醇、微粉硅膠、硬脂酸鎂和適量香精、氯化蔗糖混合均勻，再與處方量的羥考酮、蔗糖粉、PVP混合均勻，最后再與處方量的高烏甲素混合均勻；分裝至藥袋或藥瓶中，即得。單劑量藥袋每袋可含有高烏甲素2. 5mg、5mg、7. 5mg、10mg、或12. 5mg。藥瓶分裝每瓶可含多個劑量，例如5 20個劑量，每瓶可含有高烏甲素25mg、50mg、75mg、100mg、或200mg。臨用時可用適量水混勻后服用。實施例6—含高烏甲素、羥考酮的雙層緩釋片劑處方(mg/片)緩釋層
高鳥甲素5
羥考_10
HPMC-4M80
H PMC-1OOM40
:10%PVP溶液適量
硬脂酸鎂15速釋層
高鳥甲素5
淀粉80
微晶纖維素60 8%P￥P溶液適量 羧甲基淀粉鈉3§
硬脂酸鎂15制備方法1)將緩釋層的高烏甲素、羥考酮、HPMC-4M、HPMC-100M分別過80目篩后混合均勻，用10%PVP溶液制濕顆粒，干燥，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻；2)將速釋層的高烏甲素、淀粉、微晶纖維素分別過80目篩后混合均勻，用8%PVP溶液制濕顆粒，干燥，力口入處方量的羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻；3)在雙層壓片機上先填充速釋層，預(yù)壓，再填充緩釋層，壓片，即得速釋層含有5mg高烏甲素，緩釋層含有5mg高烏甲素和IOmg羥考酮的雙層緩釋片。實施例7—含高烏甲素和羥考酮的分散片處方(mg/片)高烏甲素11
羥考_10
淀粉250
徽晶纖維素150 羧甲基淀翁鈉1_
氯化蔗輸適量
霄％乙醇適量
微粉硅膠15制備方法將處方量的高烏甲素、羥考酮、微晶纖維素和200mg淀粉、40mg羧甲基淀粉鈉分別過100目篩，混合均勻，用70%乙醇制粒，干燥；所得的干顆粒加入處方量的微粉硅膠和余量的羧甲基淀粉鈉和經(jīng)105° C*3小時干燥的淀粉，混合均勻，壓片(每片含高烏甲素llmg)，即得。所得的片劑采用中國藥典2000年版分散均勻性測定法，在20±1° C的IOOml水中，在1. 3±0· 3min(n=6)內(nèi)全部崩解，并均通過2號篩。實施例8—含高烏甲素和羥考酮的硬膠囊劑處方(mg/膠囊):
高鳥甲素73
羥考囊I
淀粉50
微晶鋒維素250低取代彥雨基鮮維素30
8%淀耠漿適量微翁硅膠U
碰臘醴鎂5制備方法將處方量的高烏甲素、羥考酮、淀粉、微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別過100目篩，混合均勻，用8%淀粉漿制粒，干燥；所得的干顆粒加入處方量的微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，裝膠囊，即得每粒高烏甲素含量為7. 5mg的硬膠囊劑。實施例9—含高烏甲素和羥考酮的軟膠囊劑處方內(nèi)容物(mg/膠囊):高鳥甲素12.5
羥考酮W
聚乙二醇400400
丙二醇45
吐溫8020
PVP m-m20囊殼(重量份)
明膠100
甘油33
水100
泥泊金乙酯0.2制備方法1)按常法制備囊皮；2)將處方量的聚乙二醇、丙二醇、吐溫-80和PVPK-90攪拌均勻；加入過100目篩的處方量的高烏甲素和羥考酮，充分攪拌均勻；3)采用壓制法，制備含高烏甲素和羥 考酮的軟膠囊劑。實施例10—含高烏甲素和羥考酮的栓劑處方
高烏甲素9g
羥考酮Wg
P EG-10004500g
PKG-mmI soig
ο
雨二醇IOOg制備方法將高烏甲素和羥考酮粉碎，過120目篩，加至熔化的PEG混合基質(zhì)中，力口入丙二醇，攪拌均勻，于凝固前傾入模具中，稍冷，刮模，冷卻，脫模，即得。用不同規(guī)格的模具制得含高烏甲素/輕考酮分別為9mg/10mg、4. 5mg/5mg> 18mg/20mg的不同規(guī)格的復(fù)方栓劑。實施例11—由高烏甲素片和羥考酮緩釋片組成的制劑盒處方高烏甲素片(mg/片)高鳥甲素Ifl
淀粉350
微晶鋒 素60
8%波粉漿適量
硬脂酸鎂15羥考酮緩釋片(mg/片)
羥考酮Ifl
HPM04MISO
H PMC-1 SM60
微晶纖維素200
10%P￥P-K30溶液適量 硬騰酸S制備方法I)高烏甲素片將處方量的高烏甲素、氧化鎂、微晶纖維素和IOOmg淀粉分別粉碎后過80目篩，混合均勻，用8%淀粉漿制濕顆粒，干燥，加入余量經(jīng)105° C、2小時干燥的淀粉和處方量的硬脂酸鎂，壓片，制得每片含高烏甲素IOmg的片劑。2)羥考酮緩釋片將處方量的羥考酮、HPMC-4M、HPMC-15M、微晶纖維素混合均勻，用10%PVP-K30溶液制顆粒，干燥，加入處方量的硬脂酸鎂，壓制成每片含羥考酮IOmg的緩釋片。3)高烏甲素片和羥考酮緩釋片同置于制劑盒中，患者于發(fā)病后即服兩種片劑各I片，然后每隔6小時服用高烏甲素片I片，每隔12小時服用羥考酮緩釋片I片。其他的制劑盒采用的服用方法、制劑形態(tài)和規(guī)格也在本發(fā)明的范疇之內(nèi)。實施例12—包含高烏甲素和羥考酮的口服液處方
高烏甲素IOg 羥考酮Wg
PIG-200Iiig
丙二醇IOOg
氷至IWiml制備方法將高烏甲素和羥考酮按一般的口服液配制方法制備。實施例13—包含高烏甲素速釋微丸和羥考酮緩釋微丸的膠囊劑高烏甲素IOg和微晶纖維素500g用濕法制粒做成小丸，包薄膜衣；另將羥考酮IOg和微晶纖維素500g用濕法制粒做成小丸，包乙基纖維素緩釋衣；將兩種小丸裝及硬膠囊殼中，即得。
B、試駘例部分試驗例1:小鼠熱板法考察高烏甲素和羥考酮的鎮(zhèn)痛作用材料與方法雌性小鼠，放置55 ° C熱板上(HUGO SACHS ELEKTRONIK,M0DEL-DS37)，立刻計時，至第一次出現(xiàn)舔足或跺后足時止，所得時間為給藥前基礎(chǔ)痛閾。然后給受試藥(用生理鹽水配制成適宜濃度)口服60min (對照組為生理鹽水)后，將動物置于熱板上，再測痛閾，每劑量組10只動物。以60秒內(nèi)不出現(xiàn)舔足或跺后足為鎮(zhèn)痛100%。以給藥前后自身比較計算鎮(zhèn)痛百分率(計算公式如下)，用Iogit軟件ED50值。
給藥后時《—給藥前時_
鎮(zhèn)龜=---- XlOOI
60眷一給藥前時間實驗結(jié)果見表1，顯示在55° C熱板溫度下，固定羥考酮的劑量時，鎮(zhèn)痛效果隨著高烏甲素配伍劑量的增加而增加。表I
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、羥考酮或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述高烏甲素與羥考酮的重量比為(O.Γ5):1,例如(O. 2^5) : 1，例如(O. 5^5) : 1，例如(O. 2^2) : 1，例如(廣5) : 1，例如(O. 2 I) : 1，例如(O. Γ1) :1 ;或者為(O. 5^1. 5) : 1，優(yōu)選(O. 75^1. 2) : 1，優(yōu)選(O. 75^1. O) : 1，優(yōu)選(O. 85 1. O) :1，優(yōu)選(O. 75 1. 5) :1，優(yōu)選(O. 9 1. 5) :1。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其為單位劑量藥物組合物，并且每個單位劑量的組合物中高烏甲素的量為O. 5 20mg，優(yōu)選f 15mg。
4.權(quán)利要求1至3任一項的藥物組合物，其中所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素或其水合物；和/或所述羥考酮是鹽酸羥考酮。
5.權(quán)利要求1至4任一項的藥物組合物，其為口服藥物制劑、注射制劑、栓劑、貼劑、或口腔用制劑；進一步地，所述口服藥物制劑例如但不限于口服液、速釋微丸、緩釋微丸、腸溶微丸和片劑、緩釋片(溶蝕性骨架片、滲透泵控釋系統(tǒng))、雙層或多層片等。
6.治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、以及治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽的組合在制備用于鎮(zhèn)痛的醫(yī)藥中的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中所述高烏甲素與羥考酮的重量比為(O.廣5):1，例如(O. 2^5) : 1，例如(O. 5^5) : 1，例如(O. 2^2) : 1，例如(廣5) : 1，例如(O. 2 I) : 1，例如(O. Γ1) :1 ;或者為(O. 5^1. 5) : 1，優(yōu)選(O. 75^1. 2) : 1，優(yōu)選(O. 75^1. O) : 1，優(yōu)選(O. 85 1. O) :1，優(yōu)選(O. 75 1. 5) :1，優(yōu)選(O. 9 1. 5) :1。
8.權(quán)利要求6或5的用途，其中所述醫(yī)藥為單位劑量藥物組合物，并且每個單位劑量的組合物中高烏甲素的量為O. 5 20mg，優(yōu)選f 15mg。
9.權(quán)利要求6至8任一項的用途，其特征在于所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素或其水合物；和/或所述羥考酮是鹽酸羥考酮或?qū)Ρ蕉姿崃u考酮鹽。
10.權(quán)利要求6至9任一項的用途，其中所述的疼痛是慢性病理性神經(jīng)痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療疼痛的含有高烏甲素和羥考酮的藥物組合物，其包含治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的載體。本發(fā)明還涉及治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、以及治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽的組合在制備用于鎮(zhèn)痛的醫(yī)藥中的用途。本發(fā)明的藥物組合物和用途具有如說明書所述的有益效果。
文檔編號A61K31/485GK103040829SQ20121055047
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月17日
發(fā)明者高永良, 李莉娥, 孫建寧, 劉澤源 申請人:北京人福軍威醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司