專利名稱：哌啶/哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，用以制造通過升高一種或多種飽食激素(尤其是GLP-1)水平而預(yù)防或治療疾病的藥物的用途。
本發(fā)明也涉及具有DGAT抑制活性-尤其是DGAT1抑制活性-的哌啶/哌嗪衍生物。本發(fā)明另外涉及其制備方法及含其的藥學(xué)組合物。本發(fā)明也涉及所述化合物用以制造供預(yù)防或治療由DGAT(尤其是DGAT1)所介導(dǎo)的疾病使用的藥物的用途。
本發(fā)明的
背景技術(shù)：
三酸甘油酯代表儲存于真核細(xì)胞中的主要能量形式。三酸甘油酯代謝障礙或不平衡與肥胖、胰島素抵抗綜合征及第II型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病及冠心病的發(fā)病機(jī)制及風(fēng)險增高有關(guān)(參見Lewis等人，Endocrine Reviews(2002)23201及Malloy and Kane，Adv.Intern.Med.(2001)4711 1)。此外，高甘油三酸酯血癥經(jīng)常為癌癥療法的負(fù)面結(jié)果(參見Bast等人，Cancer Medicine，第五版，(2000)B.C.Decker，Hamilton，Ontario，CA)。
合成三酸甘油酯的關(guān)鍵酶為酰基CoA二?；视王；D(zhuǎn)移酶或DGAT。DGAT為廣泛表達(dá)于哺乳類組織中且于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)催化1，2-二?；视?DAG)及脂肪酰基CoA結(jié)合形成三酸甘油酯(TG)的微粒體酶(評論于Chen and Farese，Trends Cardiovasc.Med.(2000)10188和Farese等人，Curr.Opin.Lipidol.(2000)11229)中。原先認(rèn)為DGAT特異性地控制三酸甘油酯合成的兩個主要路徑-甘油磷酸酯及單?；视吐窂?的二?；视王；扇岣视王サ淖罱K步驟的催化。因為三酸甘油酯被視為是生存所必需，故認(rèn)為其合成經(jīng)由單一機(jī)制發(fā)生，大體上未探究經(jīng)由抑制DGAT的活性來抑制三酸甘油酯合成。
編碼鼠DGAT1及相關(guān)人類同源物ARGP1(人類DGAT1)及ARGP2(人類ACAT2)的基因現(xiàn)在已被克隆且進(jìn)行特性分析(Cases等人，Pro.cNat.l Acad.Sci.(1998)9513018；Oelkers等人，J.Biol.Chem.(1998)27326765)。已使用鼠DGAT1的基因來產(chǎn)生DGAT基因剔除小鼠，以更充分地說明DGAT基因的功能。
出乎意料的是無法表達(dá)功能性DGAT1酶的小鼠(Dgat1-/-小鼠)存活且仍可合成三酸甘油酯，顯示造成三酸甘油酯合成的多重催化機(jī)制(Smith等人，Nature Genetics(2000)2587)。也已鑒定出其它催化三酸甘油酯合成的酶，例如DGAT2及二?；视王；D(zhuǎn)移酶(Cases等人，J.Biol.Chem.(2001)27638870)。小鼠的基因剔除研究顯示DGAT2在哺乳類三酸甘油酯合成中扮演著必要的角色且為存活所需。缺乏DGAT2的小鼠脂肪減少且在出生后迅即死亡，此點可由能量代謝用底物明顯減少及皮膚滲透屏蔽功能受損而顯現(xiàn)(Farese等人，J.Biol.Chem.(2004)27911767)。
顯著地，Dgat1-/-小鼠抵抗由飲食誘發(fā)的肥胖且保持清瘦。即使以高脂肪飲食(21％脂肪)飼養(yǎng)，Dgat1-/-小鼠仍保持等同于以正常飲食(4％脂肪)飼養(yǎng)的小鼠的體重，且具有較低的體內(nèi)三酸甘油酯總濃度。Dgat1-/-小鼠的抗肥胖性并非因為熱量攝取降低，而是增加能量消耗且降低對胰島素及來普汀的抵抗的結(jié)果(Smith等人，Nature Genetics (2000)2587；Chen and Farese，Trends Cardiovasc.Med.(2000)10188；及Chen等人，J.Clin.Invest.(2002)1091049)。此外，Dgat1-/-小鼠具有較低的三酸甘油酯吸收率(Buhman等人，J.Biol.Chem.(2002)27725474)。除了改善的三酸甘油酯代謝之外，Dgat1-/-小鼠也具有改進(jìn)的葡萄糖代謝，在攝入葡萄糖后，具有較野生型小鼠低的葡萄糖及胰島素濃度(Chen and Farese，Trends Cardiovasc.Med.(2000)10188)。
多種酶對催化自二?；视秃铣扇岣视王ゾ哂胸暙I(xiàn)的發(fā)現(xiàn)極具意義，因為表示有機(jī)會調(diào)節(jié)此生化反應(yīng)的一種催化機(jī)制，而在最低副作用下對受試者達(dá)到治療結(jié)果。發(fā)現(xiàn)抑制二?；视娃D(zhuǎn)化成三酸甘油酯-例如特異性地抑制DGAT1的活性-的化合物可用于降低三酸甘油酯的體內(nèi)濃度及吸收，以治療性地對抗于肥胖、胰島素抵抗綜合征及顯性第II型糖尿病、充血性心臟衰竭及動脈粥樣硬化中由三酸甘油酯的異常代謝所致及因癌癥治療的結(jié)果的致病作用。
因為全世界社會上肥胖、第II型糖尿病、心臟病及癌癥越來越普及，故迫切地需要發(fā)展有效地治療及預(yù)防這些疾病的新穎療法。因此有興趣發(fā)展可強(qiáng)效且特異性地抑制DGAT(尤其是DGAT1)的催化活性的化合物。
現(xiàn)在驚異地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，因此可用于預(yù)防或治療與DGAT有關(guān)或由DGAT介導(dǎo)的疾病，例如肥胖、第II型糖尿病、心臟病及癌癥。本發(fā)明化合物與現(xiàn)有技術(shù)化合物的結(jié)構(gòu)、藥理活性、藥理效力及/或藥理性質(zhì)相異。
也驚異地發(fā)現(xiàn)DGAT抑制劑可用以提高一種或多種飽食激素的濃度，尤其是高血糖素樣肽-1(GLP-1)，因此提高DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)的濃度，也可用于預(yù)防或治療可因升高濃度的飽食激素，尤其是GLP-1而受益的疾病。高血糖素樣肽1(GLP-1)為腸道激素，通常于血糖過高期間刺激胰島素分泌、抑制高血糖素分泌、刺激胰島素(原)生物合成且減緩胃排空及酸分泌。GLP-1于攝取脂肪及蛋白質(zhì)之后自小腸及大腸的L細(xì)胞分泌。在所有適應(yīng)癥中，特別建議GLP-1為處理第2型非胰島素依賴型糖尿病及相關(guān)代謝病癥(諸如肥胖)的可能療劑。
因為此項發(fā)現(xiàn)，因此可使用小分子(與大分子諸如蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)樣化合物，例如GLP-1類似物比較)治療可因升高的GLP-1濃度而受益的疾病。

背景技術(shù)：
WO 2006/034441公開雜環(huán)衍生物及其作為硬脂酰CoA脫飽和酶抑制劑(SCD-1抑制劑)的用途。
WO 2006/086445涉及SCD-1抑制劑及另一種治療負(fù)面的體重增加的藥物的組合療法。
WO 2006/004200及JP2007131584涉及具有DGAT抑制活性的脲及氨基衍生物。
WO 2004/047755涉及具有DGAT抑制活性的稠合雙環(huán)含氮雜環(huán)類。
WO2005/072740涉及具有DGAT抑制活性的化合物的食欲抑制作用。



圖1描述了根據(jù)后文的藥理學(xué)實施例D.B)所述方法測得的化合物223(劑量0.3毫克/公斤)的餐后GLP-1血漿曲線。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及DGAT抑制劑的用途，其用于制造用以預(yù)防或治療，尤其是用以治療可因升高濃度的一種或多種飽食激素(尤其是GLP-1)而受益的疾病的藥物。
本發(fā)明另外涉及一種包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式的下式的化合物
其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物， 其中 A 表示CH或N； 虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵； X 表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-； Z1 表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各可任選經(jīng)羥基或氨基所取代；且其中連接于C1-6烷二基中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； Y 表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-； Z2 表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基可各自任選經(jīng)以下基團(tuán)所取代C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接于Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； Rx 表示氫或C1-4烷基； Ry 表示氫；C1-4烷基，其任選經(jīng)C3-6環(huán)烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基； R1 表示C1-12烷基，其任選經(jīng)氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環(huán)烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環(huán)烷基；金剛烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當(dāng)Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫； R2 表示氫、C1-12烷基、C2-6烯基或R3； R3 表示C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或雜環(huán)可任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基羰基氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； R4 表示氫；任選經(jīng)羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；Het-C1-4烷基；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基； R5 表示氫或C1-4烷基； R6 表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基羰基； R7 表示氫或C1-4烷基；或 R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環(huán)5、6或7-元雜環(huán)，其可另外含有一個或多個各自獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子；且該雜環(huán)可任選經(jīng)C1-4烷基所取代； R8表示氫、鹵基、C1-4烷基、經(jīng)羥基取代的C1-4烷基； 芳基表示苯基或經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基； 芳基1表示苯基、萘基或芴基；該苯基、萘基或芴基各任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基所取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； Het表示含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基-氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基； Het1表示含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； p 表示1或2； 其前提條件為若X表示-O-C(＝O)-，則R2表示R3；且其前提條件為不包括
本發(fā)明也涉及式(I)化合物的用途，其用以制造供預(yù)防或治療可因升高濃度的的一種或多種飽食激素(尤其是GLP-1)而受益的疾病使用的藥物，尤其是本發(fā)明涉及式(I)化合物的用途，其用以制造供治療可因升高濃度的GLP-1而受益的疾病使用的藥物。
本發(fā)明另外涉及式(I)化合物的用途，其用以制造供預(yù)防或治療由DGAT所介導(dǎo)的疾病使用的藥物，尤其是本發(fā)明涉及式(I)化合物的用途，其用以制造供預(yù)防或治療可因抑制DGAT而受益的疾病使用的藥物，尤其是用以治療可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病，其中式(I)化合物為包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式的下式的化合物
其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物， 其中 A 表示CH或N； 虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵； X 表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-； Z1表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各可任選經(jīng)羥基或氨基所取代；且其中連接于C1-6烷二基中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； Y 表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-； Z2 表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經(jīng)C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基所取代；且其中連接于Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； Rx 表示氫或C1-4烷基； Ry 表示氫；C1-4烷基，其任選經(jīng)C3-6環(huán)烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基； R1表示C1-12烷基，其任選經(jīng)氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環(huán)烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環(huán)烷基；金剛烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當(dāng)Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫； R2 表示氫、C1-12烷基、C2-6烯基或R3； R3 表示C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)可任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基羰基氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； R4 表示氫；任選經(jīng)羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；Het-C1-4烷基；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基； R5 表示氫或C1-4烷基； R6 表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基羰基； R7 表示氫或C1-4烷基；或 R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環(huán)5、6或7-元雜環(huán)，其可另外含有一個或多個各自獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子；且該雜環(huán)可任選經(jīng)C1-4烷基所取代； R8 表示氫、鹵基、C1-4烷基、經(jīng)羥基取代的C1-4烷基； 芳基表示苯基或經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基； 芳基1表示苯基、萘基或芴基；該苯基、萘基或芴基各任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基所取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； Het表示含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基； Het1表示含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； p 表示1或2； 其前提條件為若X表示-O-C(＝O)-，則R2表示R3。
前文或后文所使用的C0-3烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時是定義具有0(則其表示直接鍵)至3個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基；C1-2烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時是定義具有1或2個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基諸如甲基、乙基；C1-4烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時是定義具有1至4個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；C1-5烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時是定義具有1至5個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如C1-4烷基所定義的基團(tuán)及戊基、2-甲基丁基等；C1-6烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時是定義具有1至6個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如C1-4烷基及C1-5烷基所定義的基團(tuán)及己基、2-甲基戊基等；C1-12烷基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時是定義具有1至12個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如C1-6烷基所定義的基團(tuán)及庚基、2-甲基庚基等；C1-6烷二基定義具有1至6個碳原子的直鏈或分支鏈飽和二價烴基，諸如亞甲基、1，2-乙二基或1，2-亞乙基、1，3-丙二基或1，3-亞丙基、1，4-丁二基或1，4-亞丁基、1，5-戊二基等；C2-4烯基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時是定義具有2至4個碳原子且具有雙鍵的直鏈或分支鏈烴基，諸如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；C2-6烯基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時是定義具有2至6個碳原子且具有雙鍵的直鏈或分支鏈烴基，諸如C2-4烯基所定義的基團(tuán)及戊烯基、己烯基、3-甲基丁烯基等；C2-6烯二基定義直鏈或分支鏈雙價烴基具有2至6個碳原子且具有雙鍵諸如1，2-乙烯二基、1，3-丙烯二基、1，4-丁烯二基、1，5-戊烯二基等；C2-6炔二基作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時是定義具有2至6個碳原子且具有三鍵的直鏈或分支鏈雙價烴基，諸如1，2-乙炔二基、1，3-丙炔二基、1，4-丁炔二基、1，5-戊炔二基等； C3-6環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基的總稱。
術(shù)語鹵基為氟、氯、溴及碘的總稱。前文或后文所使用的多鹵基C1-6烷基在作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時是定義為經(jīng)一個或多個(例如2、3、4或5個)鹵原子所取代的C1-6烷基，例如經(jīng)一個或多個氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氟-乙基等。若有超過一個的鹵原子連接于多鹵基C1-6烷基的定義內(nèi)的C1-6烷基，則其可相同或相異。
如前文所使用，術(shù)語(＝O)在連接于碳原子時形成羰基部分，連接于硫原子時為亞砜部分，而當(dāng)兩個該術(shù)語連接于硫原子時，則為磺?；糠帧Ｑ醮硎荆絆。
前文所定義的基團(tuán)Het或Het1可為任選經(jīng)取代的含有至少一個雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，尤其是含有1、2或3個雜原子，各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N；或任選經(jīng)取代的含有至少一個雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，尤其是含有1、2、3、4或5個雜原子，其各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N。該未經(jīng)取代單環(huán)雜環(huán)的實例包含但不限于非芳族(完全飽和或部分飽和)或芳族4-、5-、6-或7-元單環(huán)雜環(huán)，例如吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、二氫噁唑基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、噁二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氫嘧啶基、六氫哌嗪基、二噁烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、六氫二氮雜

基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基等。該未經(jīng)取代雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的實例包含但不限于非芳族(完全飽和或部分飽和)或芳族8-至17-元雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，例如十氫喹啉基、八氫吲哚基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、笨并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、異噻唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噁二唑并噠嗪基、噻二唑并噠嗪基、三唑并噠嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基；異噁唑并三嗪基、異噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。Het雜環(huán)的任選的取代基有羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基-氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基。Het1取代基的任選的取代基有羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
R3定義中含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)的實例有吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基。
當(dāng)任何變量于任何組份(例如芳基，Het)中出現(xiàn)超過一次時，每一個定義各自獨立。
術(shù)語Het或Het1包括雜環(huán)的所有可能異構(gòu)形式，例如，吡咯基包含1H-吡咯基及2H-吡咯基。
例如術(shù)語芳基、芳基1、Het、Het1或R3所涵蓋的碳環(huán)或雜環(huán)若未另外描述，則可視需要經(jīng)由任一環(huán)碳或雜原子連接于式(I)分子的其余部分。因此，例如當(dāng)雜環(huán)為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或碳環(huán)為萘基時，其可為1-萘基、2-萘基等。
自取代基繪入環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的線表示該鍵可連接于任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)原子。
當(dāng)X定義為例如-NRx-C(＝O)-時，意指NRx的氮連接于R2取代基，且C(＝O)的碳原子連接于環(huán)

的氮。因此X定義中雙價基團(tuán)的左邊部分連接于R2取代基，且X定義中雙價基團(tuán)的右邊部分連接于環(huán)部分
當(dāng)Y定義為例如-NRx-C(＝O)-Z2-時，意指NRx的氮連接于苯基環(huán)且Z2連接于R1取代基。因此Y定義中雙價基團(tuán)的左邊部分連接于苯基環(huán)，且Y定義中雙價基團(tuán)的右邊部分連接于R1取代基。
某些式(I)化合物也可以其互變異構(gòu)形式存在。該形式雖未明確表示于前述式中，但要包括于本發(fā)明范圍內(nèi)。
前文或后文中不論何時使用取代基可各自獨立選自許多定義的列表，例如R4及R5，皆包括所有化學(xué)上可能的組合。
就治療用途而言，式(I)化合物的鹽為其中抗衡離子是藥學(xué)上可接受的鹽。然而，非藥學(xué)上可接受的酸及堿的鹽也發(fā)現(xiàn)可使用于例如制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物。所有鹽類，不論是否為藥學(xué)上可接受，皆包括于本發(fā)明范圍內(nèi)。
前文或后文所提及的藥學(xué)上可接受的鹽包含式(I)化合物可形成的治療活性無毒性酸加成鹽形式。后者可適宜地通過適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式而制得，該酸諸如無機(jī)酸，例如氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸及諸如此類酸。反之，該鹽形式可通過堿處理轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物可通過適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)及無機(jī)堿處理而轉(zhuǎn)化成其治療活性無毒性金屬或胺加成鹽形式。前文或后文所提及的藥學(xué)上可接受的鹽也包含式(I)化合物可形成的治療活性無毒性金屬或胺加成鹽形式(堿加成鹽形式)。適當(dāng)?shù)膲A加成鹽形式包含例如銨鹽，堿金屬及堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿例如伯、仲及叔脂族及芳族胺諸如甲基胺、乙基胺、丙基胺、異丙基胺、四種丁基胺異構(gòu)體、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二異丙基胺、二正丁基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉及異喹啉、苯甲星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙烷二醇的鹽、海巴胺鹽及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等的鹽。
反之，鹽形式可通過酸處理轉(zhuǎn)化成游離酸形式。
術(shù)語鹽也包含式(I)化合物可通過式(I)化合物的堿性氮與適當(dāng)?shù)募句@化劑(例如任選經(jīng)取代的C1-6烷基鹵、芳基鹵、C1-6烷基-羰基鹵、芳基羰基鹵或芳基C1-6烷基鹵，例如甲基碘或苯甲基碘)之間的反應(yīng)形成的季銨鹽(季胺)。也可使用其它具有良好離去基團(tuán)的反應(yīng)物，例如三氟甲烷磺酸C1-6烷基酯、甲烷磺酸C1-6烷基酯及對-甲苯磺酸C1-6烷基酯。季胺具有帶正電的氮。藥學(xué)上可接受的抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根。所選擇的抗衡離子可使用離子交換樹脂導(dǎo)入。
術(shù)語溶劑合物包含式(I)化合物可形成的水合物及溶劑加成形式及其鹽。該形式的實例有例如水合物、醇合物等。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式包含其中一或數(shù)個叔氮原子氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物。
應(yīng)了解某些式(I)化合物及其N-氧化物、鹽及溶劑合物可含有一個或多個手性中心且存在為立體化學(xué)異構(gòu)形式。
前文或后文所使用的術(shù)語”立體異構(gòu)形式”定義式(I)化合物及其N-氧化物、鹽或溶劑合物可具有的所有可能立體異構(gòu)形式。除非另有提及或指示，否則化合物的化學(xué)名稱表示所有可能立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，該混合物含有具有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體及對映異構(gòu)體及式(I)的各個別異構(gòu)形式及其N-氧化物、鹽或溶劑合物，其基本上不含，即連同低于10％，優(yōu)選低于5％，尤其是低于2％且最優(yōu)選低于1％的其它異構(gòu)體。因此，當(dāng)式(I)化合物例如描述為(E)時，此意指該化合物基本上不含(Z)異構(gòu)體。
尤其，立體原(stereogenic)中心可具有R-或S-構(gòu)型；位于雙價環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。涵蓋雙鍵的化合物可于該雙鍵上具有E(entgegen)或Z(zusammen)-立體化學(xué)。術(shù)語順、反、R、S、E及Z是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式顯然要涵蓋于本發(fā)明范圍內(nèi)。
根據(jù)CAS-命名規(guī)則，當(dāng)分子中存在具有已知絕對構(gòu)型的兩個立體原中心時，R或S描述符號分配于(基于Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則)最低編號的手性中心，參考中心。第二個立體原中心的構(gòu)型是使用相對描述符號[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中第一個R*始終描述為參考中心，且[R*，R*]表示具有相同手性的中心，而[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，若分子中具有最低碼號的手性中心具有S構(gòu)型且第二個中心為R，則立體描述符號表示為S-[R*，S*]。若使用”α”及”β”則具有最低環(huán)編碼的環(huán)系統(tǒng)中不對稱碳原子上最優(yōu)先取代基的位置任意地始終位于由該環(huán)系統(tǒng)所決定的平均平面的”α”位置。環(huán)系統(tǒng)中另一不對稱碳原子上最優(yōu)先取代基相對于位在參考原子上的最優(yōu)先取代基的位置的位置若位于由環(huán)系統(tǒng)決定的平均平面的同側(cè)，則稱為”α”，若位于由環(huán)系統(tǒng)決定的平均平面的另一側(cè)，則稱為”β”。
式(I)化合物可合成為對映異構(gòu)體的消旋混合物形式，該對映異構(gòu)體可依本領(lǐng)域已知的離析方法彼此分離。消旋的式(I)化合物可通過與適當(dāng)?shù)氖中运岱磻?yīng)而轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的非對映異構(gòu)鹽形式。該非對映異構(gòu)鹽形式隨之例如通過選擇或分步結(jié)晶分離，并通過堿自該鹽釋出對映異構(gòu)體。分離式(I)化合物的對映異構(gòu)形式的備選方式包括使用手性固定相的液相色譜法。該純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可自適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)的對應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式衍生，其前提條件為反應(yīng)是立體特異性地進(jìn)行。優(yōu)選是若期望特異性立體異構(gòu)體，則通過立體特異性制備方法來合成該化合物。這些方法優(yōu)選是采用對映異構(gòu)純起始物質(zhì)。
下文不論何處使用術(shù)語”式(I)化合物”或其任一子集，也包括其N-氧化物形式、其鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其溶劑合物。特別重要的是立體化學(xué)純的式(I)化合物。
本發(fā)明第一實施方案為具有下式的式(I)化合物(包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式)
其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，其中 A表示CH或N； 虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵； X 表示-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-； Z1 表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經(jīng)羥基取代； Y 表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-； Z2表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經(jīng)C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基所取代；且其中連接于Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； Rx 表示氫或C1-4烷基； Ry 表示氫；C1-4烷基，其任選經(jīng)C3-6環(huán)烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基； R1 表示C1-12烷基，其任選經(jīng)氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環(huán)烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環(huán)烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當(dāng)Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫； R2 表示氫、C1-6烷基、C2-6烯基或R3； R3 表示C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，其中該C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基可任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； R4 表示氫；任選經(jīng)羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基； R5 表示氫或C1-4烷基； R6 表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基羰基； R7 表示氫或C1-4烷基；或 R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環(huán)5、6或7-元雜環(huán)，其可進(jìn)一部分含有一個或多個選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子；且該雜環(huán)可任選經(jīng)C1-4烷基所取代； 芳基表示苯基或經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基； 芳基1表示苯基、萘基或芴基；該苯基、萘基或芴基各任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； Het表示含有至少一個選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或含有至少一個選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基-氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基； Het1表示含有至少一個選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或含有至少一個選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-； p 表示1或2； 其前提條件為不包括
本發(fā)明第二實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中X表示-C(＝O)-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-；尤其X表示-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-；特別X表示-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-NRx-C(＝S)-或-S(＝O)p-；更特別X表示-NRx-C(＝O)-或-Z1-NRx-C(＝O)-；更特別-NRx-C(＝O)-。
本發(fā)明第三實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中A表示N。
本發(fā)明第四實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中A表示CH，尤其是其中A表示CH且虛線不表示鍵。
本發(fā)明第五實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R1表示C3-6環(huán)烷基；金剛烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；芳基1；尤其芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；特別芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基，其中該芳基1或Het1表示苯基、萘基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基；表示芳基1或Het1的該環(huán)各任選經(jīng)一或兩個取代基所取代；尤其是經(jīng)以下取代基取代芳基、C1-6烷基、芳基C1-4烷基、羥基、鹵基、多鹵基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、硝基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)2-C1-4烷基；特別是經(jīng)以下取代基取代芳基、C1-6烷基、芳基C1-4烷基、鹵基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)2-C1-4烷基。特別R1表示芳基1，其中芳基1表示優(yōu)選任選經(jīng)取代的苯基。更特別R1表示經(jīng)C1-6烷基氧基(例如甲氧基)取代的苯基。
本發(fā)明第六實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R1表示C1-12烷基，其任選經(jīng)氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環(huán)烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；其前提條件為當(dāng)Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫。
本發(fā)明第七實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R2表示C1-12烷基；尤其C1-6烷基。
本發(fā)明第八實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R2表示C1-6烷基或R3；尤其其中R2表示R3且該R3表示苯基、萘基、2，3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，各個該環(huán)，尤其是苯基，任選經(jīng)一至五個取代基所取代，該取代基尤其為鹵基、任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷基、多鹵基C1-6烷基、C1-6烷基硫基、多鹵基C1-6烷基氧基、羧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、硝基、R5R4N-C(＝O)-，R5R4N-C1-6烷基、HetC1-4烷基、Het-C(＝O)-C1-4烷基、Het-C(＝O)-；該取代基為特別鹵基、任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷基、多鹵基C1-6烷基、多鹵基C1-6烷基氧基、羧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氧基羰基、硝基、R5R4N-C1-6烷基、HetC1-4烷基；特別其中R2表示經(jīng)一、二或三個取代基所取代的苯基，優(yōu)選三個取代基，每一取代基各選自鹵基，例如氯，或HetC1-4烷基，例如吡咯烷基甲基。
本發(fā)明第九實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物為下式的化合物(I’)
其中R3a及R3a各獨立地表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；且其中R3c表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
本發(fā)明第十實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物為式(I”)化合物
其中R3a及R3a各獨立地表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；且其中R3c表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；芳基；芳基氧基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
本發(fā)明第十一實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物為式(I’)或(I”)的化合物且其中R3a及R3b各獨立地表示鹵基、C1-6烷基或C1-6烷基氧基；尤其鹵基或C1-6烷基；特別是R3a及R3b兩者皆表示鹵基，更特別是R3a及R3b兩者皆表示氯。
本發(fā)明第十二實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中式(I)化合物為式(I’)或(I”)的化合物且其中R3c表示氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；Het-C(＝O)-；Het-C(＝O)-C1-4烷基或HetC1-4烷基；或R3c表示氫；特別其中R3c表示氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；Het-C(＝O)-或HetC1-4烷基；或R3c表示氫；更特別其中R3c表示HetC1-4烷基，例如吡咯烷基甲基。
本發(fā)明第十三實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中p表示2。
本發(fā)明第十四實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；或其中Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；或其中Y表示NRx-C(＝O)-Z2-或-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；或其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-或-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-。特別Y表示-NRx-C(＝O)-Z2。
本發(fā)明第十五實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-。
本發(fā)明第十六實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Z2表示C1-6烷二基或C2-6烯二基；尤其C1-6烷二基；特別亞甲基。
本發(fā)明第十七實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Z1表示C1-6烷二基，任選經(jīng)羥基或氨基取代，或其中C1-6烷二基中連接于同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；尤其是其中Z1表示C1-6烷二基。
本發(fā)明第十八實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Rx表示氫。
本發(fā)明第十九實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Ry表示氫或C1-4烷基或C2-4烯基或-S(＝O)p-芳基。
本發(fā)明第二十實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R8表示氫。
本發(fā)明第二十一實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中R8表示鹵基、C1-4烷基或經(jīng)羥基取代的C1-4烷基。
本發(fā)明第二十二實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中芳基表示苯基或經(jīng)一或二個取代基所取代的苯基，優(yōu)選每個取代基各獨立選自鹵基、C1-6烷基、多鹵基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基或硝基。
本發(fā)明第二十三實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Het1表示單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)或雙環(huán)非芳族雜環(huán)，該環(huán)各可任選經(jīng)取代。尤其Het1表示嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基，該雜環(huán)各任選經(jīng)一或二個取代基所取代，優(yōu)選每個取代基各獨立選自鹵基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)p-C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、多鹵基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、硝基；更佳為每個取代基各獨立選自鹵基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)p-C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基。
本發(fā)明第二十四實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中芳基1表示苯基、萘基或經(jīng)一或二個取代基所取代的苯基，優(yōu)選每個取代基各獨立選自羥基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基或Het。
本發(fā)明第二十五實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中Het為單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，該雜環(huán)各可任選經(jīng)取代。尤其，Het為哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡啶基、嗎啉基，該雜環(huán)各任選經(jīng)一個取代基取代，優(yōu)選該取代基選自C1-6烷基、經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基、-S(＝O)p-C1-4烷基、C1-6烷基羰基。
本發(fā)明第二十六實施方案為前述作為實施方案的式(I)化合物或其任一子集，其中符合以下一或多項(優(yōu)選所有)限制 a)X表示-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-； b)R2表示C1-6烷基或R3，R3表示苯基、萘基或1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，該環(huán)各任選經(jīng)一至五個取代基所取代，該取代基尤其為鹵基、任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷基、多鹵基C1-6烷基、多鹵基C1-6烷基氧基、羧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氧基羰基、硝基、R5R4N-C1-6烷基、HetC1-4烷基。
c)A表示N； d)A表示CH； e)Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-； f)Z1表示任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷二基； g)Ry表示氫；任選經(jīng)C3-6環(huán)烷基或芳基取代的C1-4烷基；C2-4烯基；或一S(＝O)p-芳基； h)芳基1表示苯基，該苯基任選經(jīng)C1-6烷基、鹵基、多鹵基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、硝基、C1-6烷基氧基羰基取代； i)Het1表示5-或6-元非芳族或芳族雜環(huán)，例如嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基，該5-或6-元雜環(huán)任選經(jīng)以下基團(tuán)所取代芳基、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、鹵基、多鹵基C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)2-C1-4烷基。
本發(fā)明第二十七實施方案為具有下式的式(I)化合物
其中符合以下一或多項(優(yōu)選所有)限制 a)A表示CH或N； b)X表示-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-； c)Z1表示C1-6烷二基；其中該C1-6烷二基可任選經(jīng)羥基或氨基所取代；且其中連接于C1-6烷二基中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； d)Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-； e)Z2表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經(jīng)以下基團(tuán)所取代C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接于Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換； f)Rx表示氫或C1-4烷基； g)Ry表示氫；C1-4烷基；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基； h)R1表示C1-12烷基，其任選經(jīng)氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環(huán)烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環(huán)烷基；金剛烷基；芳基1；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當(dāng)Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫； i)R2表示C1-12烷基或R3； j)R3表示苯基、萘基、2，3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該苯基、萘基、2，3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)可任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-； k)R4表示氫；任選經(jīng)羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；Het-C1-4烷基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基； l)R5表示氫或C1-4烷基； m)R6表示C1-4烷基或C1-4烷基羰基； n)R7表示氫或C1-4烷基；或 o)R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環(huán)5、6或7-元雜環(huán)，其可進(jìn)一步含有一個或多個各獨立選自O(shè)或N的雜原子； p)R8表示氫、鹵基、經(jīng)羥基取代的C1-4烷基； q)芳基表示苯基或經(jīng)至少一個取代基，尤其是一或二個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自鹵基；C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；硝基； r)芳基1表示苯基或萘基；其中苯基可任選經(jīng)一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；鹵基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基或Het； s)Het表示含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)，尤其是N；該單環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)一個取代基所取代，該取代基選自任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷基羰基或-S(＝O)p-C1-4烷基； t)Het1表示含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子，尤其是N、O或S的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或雙環(huán)非芳族雜環(huán)，其含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N，尤其是O的雜原子；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自鹵基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基-羰基；-S(＝O)p-C1-4烷基；芳基；或芳基C1-4烷基； u)p表示2。
優(yōu)選的式(I)化合物選自

其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
理想的優(yōu)選式(I)化合物選自

其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
式(I)化合物可依據(jù)下述程序制得。若未指明，本領(lǐng)域技術(shù)人員將于下述程序中理解到R2表示氫、C1-12-烷基、C2-6烯基，或R2表示R3，或R2表示氫、C1-12-烷基、C2-6烯基，或R3。
通常，式(I)化合物，其中Y包含NRx-C(＝O)-Z2-，該化合物表示為式(I-a)，其中Y1表示連接基團(tuán)Y的其余部分，包括直接鍵，可通過式(II)中間體與式(III)中間體于適當(dāng)?shù)拿撍?偶合)劑(例如N′-(乙基甲酰亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，于適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選于適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，進(jìn)行反應(yīng)而制備。式(II)中間體與式(III)中間體的該反應(yīng)也可于適當(dāng)?shù)幕罨瘎?例如Cl-C(＝O)-C(＝O)-Cl)、適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二乙基-乙胺)及適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下進(jìn)行。

前述反應(yīng)可以快速合成反應(yīng)的形式進(jìn)行，因而使用公知用于快速合成的適當(dāng)試劑，例如連接于適當(dāng)?shù)妮d體(例如聚苯乙烯)的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。純化反應(yīng)混合物時，也可使用適當(dāng)?shù)目焖俸铣稍噭?-乙烯基-4-(異氰酸甲酯基)-苯聚合物與乙烯基苯。
式(I-a)化合物也可通過式(II)中間體與式(IV)中間體，其中W1表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如氯等，于適當(dāng)?shù)膲A(例如氫化鈉、碳酸氫鈉、N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)及適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，進(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(I)化合物，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-，該化合物表示為式(I-a-1)，可通過式(V)中間體，其中W2表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如氯、溴等，與式(VI)中間體于適當(dāng)?shù)膲A(例如Na2CO3、K2CO3)及適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(I)化合物，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-且R1表示以氮原子連接于Z2的任選經(jīng)取代單環(huán)飽和雜環(huán)，該R1表示為R1a，而該化合物表示為式(I-a-2)，可通過式(V)中間體與式(VII)中間體于適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)及適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙腈或四氫呋喃)存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(I)化合物，其中R1經(jīng)NH2取代，該R1表示為R1’-NH2，且該化合物表示為式(I-b)，可通過于適當(dāng)?shù)乃崂缛宜岽嬖谙?，且于適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙拢瑢⑹?VIII)中間體(其中P表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，例如叔丁基氧基羰基)脫保護(hù)而制備。式(VIII)中間體可依前述反應(yīng)中之一制備。

式(I)化合物，其中X表示-X1-NH-C(＝O)-，而X1表示直接鍵或Z1，該化合物表示為式(I-c)，可通過式(IX)中間體與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)存在下，任選于適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二乙基-乙胺存在下，進(jìn)行反應(yīng)而制備。式(IX)中間體是市售品或可通過R2-X1-NH2與光氣于適當(dāng)?shù)娜軇├缂妆交蛞译娲嬖谙拢芜x于適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸存在下，進(jìn)行反應(yīng)而制備。

前述反應(yīng)也可以快速合成反應(yīng)形式進(jìn)行，因而使用公知用于快速合成的適當(dāng)試劑，例如純化反應(yīng)混合物時，可使用1-乙烯基-4-(異氰酸甲酯基)-苯聚合物與乙烯基苯及連接于聚苯乙烯的三-2-氨基乙基胺。
式(I-c)化合物，其中X1表示直接鍵，該化合物表示為式(I-c-1)，可通過式(XXI)中間體與Cl3COC(＝O)-Cl或C(＝O)Cl2任選于HCl二乙醚溶液及在適當(dāng)?shù)娜軇├缫译婊蚣妆酱嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)，接著與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)存在下，任選于適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二乙基-乙胺或N，N-二異丙基-乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(I)化合物，其中X表示-X1-C(＝O)-，而X1表示直接鍵或Z1，該化合物表示為式(I-d)，可通過式(XI)中間體與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)拿撍?偶合)劑(例如N′-(乙基甲酰亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，于適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選于適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，進(jìn)行反應(yīng)而制備。此式(XI)中間體與式(X)中間體的反應(yīng)也可于適當(dāng)?shù)幕罨瘎?例如Cl-C(＝O)-C(＝O)-Cl)、適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二乙基-乙胺)及適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下進(jìn)行。

式(I)化合物，其中X表示-S(＝O)p-，該化合物表示為式(I-e)，可通過式(XII)中間體，其中W3表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如氯等，與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺及適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙?，進(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(I)化合物，其中X表示C(＝O)，該化合物表示為式(I-f)，可通過式(XIII)中間體，其中W4表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如氯等，與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)膲A例如N-甲基嗎啉及適當(dāng)?shù)娜軇├鏝，N-二甲基甲酰胺存在下，進(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(I)化合物，其中X表示-C(＝O)-Z1-，該化合物表示為式(I-g)，可通過式(XIV)中間體與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)娜軇├绱?例如乙醇)存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(I)化合物，其中X表示X1-NH-C(＝S)-，而X1表示直接鍵或Z1，該化合物表示為式(I-h)，可通過式(XV)中間體與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二乙基-乙胺及適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榛蛩臍溥秽嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(I)化合物，其中R2表示R3，該R3經(jīng)R5R4N-C1-6烷基取代，該R2表示為R3’-C1-6烷基-NR4R5且該化合物表示為式(I-i)，可通過式(XVI)中間體，其中W5表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如CH3-S(＝O)2-O-，與NHR4R5于適當(dāng)?shù)娜軇├缫译娲嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)而制備。式(XVI)中間體可通過對應(yīng)的OH衍生物與CH3-S(＝O)2-Cl于適當(dāng)?shù)膲A例如吡啶及適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(I)化合物，其中Y表示-C(＝O)-NRx-Y2，其中Y2表示Y連接基團(tuán)的其余部分且該化合物表示為式(I-j)，可通過式(XXXIV)中間體與式(XXXV)中間體，于DECP、適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二乙基-乙胺或N，N-二異丙基-乙胺及適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榛蛞译娲嬖谙拢M(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(I)化合物，其中R8表示經(jīng)羥基取代的C1-4烷基，該化合物表示為式(I-k)，可通過式(XXXVI)中間體與適當(dāng)?shù)乃崂鏗Cl等，于適當(dāng)?shù)娜軇├绱?例如2-丙醇)存在下，進(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(I)化合物，其中X含有Z1，該Z1經(jīng)氨基取代，該X表示為Z1(NH2)-X2，其中X2表示連接基團(tuán)X的其余部分，且該化合物表示為式(I-l)，可通過于適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙?，以適當(dāng)?shù)乃?例如三氟乙酸)將式(XXXVII)中間體(其中P表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如叔丁氧基羰基)脫保護(hù)而制備。

式(I)化合物另可根據(jù)本領(lǐng)域已知的基團(tuán)轉(zhuǎn)變反應(yīng)將式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)化而制備。
式(I)化合物可依本領(lǐng)域已知將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的方法轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的N-氧化物形式。該N-氧化反應(yīng)通?？赏ㄟ^式(I)的起始物質(zhì)與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)而進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物包含例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可包含過氧酸，例如苯過甲酸或經(jīng)鹵素取代的苯過甲酸，例如3-氯苯過甲酸，過氧烷酸，例如過氧乙酸，烷基過氧化氫，例如叔丁基過氧化氫。適當(dāng)?shù)娜軇┯欣缢?，低碳醇，例如乙醇等，烴類，例如甲苯，酮類，例如2-丁酮，鹵化烴類，例如二氯甲烷，及該溶劑的混合物。
式(I)化合物，其中R1或R2未經(jīng)取代，可通過與C1-4烷基-S(＝O)p-W6(其中W6表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如氯等)于適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二乙基-乙胺存在下且于適當(dāng)?shù)娜軇├缫译娲嬖谙路磻?yīng)，轉(zhuǎn)化成其中R1或R2含有C1-4烷基-S(＝O)p-取代基的化合物。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-6烷基氧基羰基取代基，可通過于適當(dāng)?shù)娜軇├缍f烷存在下與適當(dāng)?shù)膲A(例如氫氧化鈉)反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中R1或R2含有羧基取代基。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-6烷基氧基羰基取代基，也可通過與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如LiBH于適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽蚨f烷存在下反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中R1或R2含有CH2-OH取代基。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-6烷基氧基羰基取代基，也可通過與適當(dāng)?shù)乃崂琨}酸等反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中R1或R2未經(jīng)取代。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-5烷基-羰基取代基，可通過與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如NaBH4于適當(dāng)?shù)娜軇├绱?例如甲醇)存在下反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-5烷基-CH(OH)-取代基。
式(I)化合物，其中R1或R2含有C1-6烷基氧基取代基，可通過與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如BBr3于適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榛蚨纫彝榇嬖谙路磻?yīng)，而轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中R1或R2含有OH取代基。
式(I)化合物，其中R1或R2含有羧基取代基，可通過與該雜環(huán)于適當(dāng)?shù)拿撍?偶合)劑(例如N′-(乙基甲酰亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，于適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選于適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，進(jìn)行反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中R1或R2含有Het-C(＝O)-取代基，其中Het表示含有至少一個N原子的任選經(jīng)取代單環(huán)飽和雜環(huán)，該雜環(huán)經(jīng)由N原子連接于C(＝O)基團(tuán)。此反應(yīng)也可以快速合成反應(yīng)形式進(jìn)行，因而使用公知用于快速合成的連接于適當(dāng)?shù)妮d體(例如聚苯乙烯)的適當(dāng)試劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)。純化反應(yīng)混合物時，也可使用適當(dāng)?shù)目焖俸铣稍噭?-乙烯基-4-(異氰酸甲酯基)-苯聚合物與乙烯基苯。
式(I)化合物，其中Ry表示烯丙基，可通過與適當(dāng)?shù)拇呋瘎├鏟d(PPh3)4及適當(dāng)?shù)挠H核劑例如
于適當(dāng)?shù)娜軇├缍纫彝榇嬖谙路磻?yīng)，而轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中Ry表示氫。
式(I)化合物，其中Ry表示-S(＝O)p-芳基，其中芳基是經(jīng)硝基取代的苯基，可通過與LiOH及HS-CH2-C(＝O)-OH于適當(dāng)?shù)娜軇├鏝，N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中Ry表示氫。
式(I)化合物及某些本發(fā)明中間體可含有不對稱碳原子。該化合物及該中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可通過施加本領(lǐng)域已知方法而制得。例如，非對映異構(gòu)體可通過物理方法諸如選擇性結(jié)晶或色譜法技術(shù)而分離，例如逆流式分配、手性液相色譜法及諸如此類方法?？赏ㄟ^先以適當(dāng)?shù)牟鸱謩?例如手性酸)將消旋混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)鹽或化合物的混合物；隨之通過例如選擇性結(jié)晶或色譜法技術(shù)(例如液相色譜法及其類方法)物理性分離該非對映異構(gòu)鹽或化合物的混合物；最后將該分離的非對映異構(gòu)鹽或化合物轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的對映異構(gòu)體，而從消旋混合物制得對映異構(gòu)體。也可自適當(dāng)?shù)闹虚g體及起始物質(zhì)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式制得純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其前提條件為中間反應(yīng)立體特異性地進(jìn)行。
分離式(I)化合物及中間體的對映異構(gòu)形式的備選方式包括液相色譜法或SCF(超臨界流體)色譜法，尤其是使用手性固定相。
某些中間體及起始物質(zhì)是已知化合物且可購得或可根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制備。
式(II)中間體，其中X表示-X1-NH-C(＝O)-，而X1表示直接鍵或Z1，該中間體表示為式(II-a)，可通過式(IX)中間體與式(XVII)中間體，其中P表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，例如叔丁基氧基羰基，于適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙路磻?yīng)，接著于適當(dāng)?shù)乃崂缛宜岽嬖谙拢矣谶m當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙?，將形成的?XVIII)中間體脫保護(hù)，而制備。在進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)之前，式(XVIII)中間體可任選通過與C1-4烷基鹵，例如CH3I，于適當(dāng)?shù)膲A例如NaH及適當(dāng)?shù)娜軇├鏝，N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成式(XVIII′)中間體。

式(II-a)中間體，其中Rx表示氫，該中間體表示為式(II-a-1)，可通過式(IX)中間體與式(IXX)中間體于適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙路磻?yīng)，接著于適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缣可香K或阮內(nèi)鎳、任選適當(dāng)?shù)拇呋瘎┒舅?例如噻吩溶液)及適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽虼?例如甲醇)存在下，將形成的式(XX)中間體氫化(H2或N2H4.H2O)而制備。進(jìn)行氫化反應(yīng)之前，式(XX)中間體可任選通過與C1-4烷基鹵(例如CH3I)于適當(dāng)?shù)膲A例如NaH及適當(dāng)?shù)娜軇├鏝，N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式(XX′)中間體。

式(II-a)中間體，其中Rx表示氫且其中X1表示直接鍵，該中間體表示為式(II-a-2)，可通過式(XXI)中間體與Cl3COC(＝O)-Cl反應(yīng)，接著與式(IXX)中間體于適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二乙基-乙胺及適當(dāng)?shù)娜軇├缂妆酱嬖谙路磻?yīng)，接著于適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缣可香K或阮內(nèi)鎳、任選適當(dāng)?shù)拇呋瘎┒舅?例如噻吩溶液)及適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽虼?例如甲醇)存在下將形成的式(XXII)中間體氫化(H2或N2H4.H2O)而制備。進(jìn)行氫化反應(yīng)之前，式(XXII)中間體可任選通過與C1-4烷基鹵(例如CH3I)于適當(dāng)?shù)膲A例如NaH及適當(dāng)?shù)娜軇├鏝，N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成式(XXII′)中間體。

式(II)中間體，其中X表示-O-C(＝O)-，該中間體表示為式(II-b)，可通過式(LII)中間體與式(LIII)中間體(其中W3表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如氯)于NaH及適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽嬖谙路磻?yīng)，接著于下一步驟中在H2、適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如炭上鉑)、適當(dāng)?shù)拇呋瘎┒舅?例如噻吩)及適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙酸)存在下將形成的式(LIV)產(chǎn)物氫化而制備。

式(V)中間體可通過式(II)中間體與式(XXIII)中間體(其中W7表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如氯、溴等)于適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二乙基-乙胺、N，N-二異丙基-乙胺及適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榛騈，N-二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(X)中間體，其中Y包含NH-C(＝O)-Z2-，該中間體表示為式(X-a)，其中Y1表示連接基團(tuán)Y的其余部分，包括直接鍵，可根據(jù)以下反應(yīng)流程圖制備，其中式(XXIV)中間體，其中P表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，例如苯甲基氧基羰基或叔丁基氧基或苯甲基，且其中W8表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如氯等，與式(IXX)中間體于適當(dāng)?shù)膲A例如NaHCO3及適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙路磻?yīng)，形成式(XXV)中間體，接著于下一步驟中，于適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缣可香K及適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽按?例如甲醇)存在下將該式(XXV)中間體氫化(H2)，形成式(XXVI)中間體。于下一步驟中，該式(XXVI)中間體與式(IV)中間體于適當(dāng)?shù)膲A例如NaHCO3及適當(dāng)?shù)娜軇├缫译娲嬖谙路磻?yīng)，形成式(XXVII)中間體，此中間體于下一步驟中在H2、適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缣可镶Z及適當(dāng)?shù)娜軇├绱?例如甲醇)存在下且任選于適當(dāng)?shù)乃崂缂淄榛撬岽嬖谙?；或于適當(dāng)?shù)乃崂缛宜峒斑m當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙?；或于甲酸銨、適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缣可镶Z及適當(dāng)?shù)娜軇├绱?例如甲醇)存在下脫保護(hù)。

前述反應(yīng)流程圖中，式(XXVI)中間體也可與式(III)中間體于適當(dāng)?shù)幕罨瘎├鏢OCl2或Cl-C(＝O)-C(＝O)-Cl、適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二乙基-乙胺或N，N-二異丙基-乙胺及適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榛騈，N-二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行反應(yīng)?；蚴?III)中間體可與式(XXVI)中間體于適當(dāng)?shù)拿撍?偶合)劑(例如N′-(乙基甲酰亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，于適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選于適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下進(jìn)行反應(yīng)。
式(XXVII)中間體也可與C1-4烷基鹵(例如CH3I)于適當(dāng)?shù)膲A例如NaH及適當(dāng)?shù)娜軇├鏝，N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)，以形成式(XXVIII)中間體，其可根據(jù)前述方法脫保護(hù)產(chǎn)生式(X-a’)中間體。
式(X)中間體，其中Y表示-C(＝O)-NRx-Z2-Y1-，而Y1如前定義，該中間體表示為式(X-b)，可通過于適當(dāng)?shù)乃崂鏗Cl或三氟乙酸等及適當(dāng)?shù)娜軇├绱?例如異丙醇)或二氯甲烷存在下，或于H2及適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缣可镶Z及適當(dāng)?shù)娜軇├绱?例如甲醇)存在下，將式(XLIV)中間體(其中P表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如叔丁基氧基羰基或苯甲基)脫保護(hù)而制備。式(XLIV)中間體可通過式(XLV)中間體與式(XLVI)中間體于適當(dāng)?shù)拿撍?偶合)劑(例如N′-(乙基甲酰亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，于適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選于適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下反應(yīng)而制備。

式(III)中間體可通過于適當(dāng)?shù)娜軇├缢?、四氫呋喃或?例如甲醇)存在下，以適當(dāng)?shù)膲A例如氫氧化鉀或氫氧化鈉水解式(IXXX)中間體而制備。

式(IXXX)中間體，其中R1表示Het1，其中該Het1為進(jìn)一步經(jīng)任選經(jīng)取代的苯基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)所取代的任選經(jīng)取代雜環(huán)，可通過經(jīng)保護(hù)任選經(jīng)取代雜環(huán)與任選經(jīng)取代的苯基于適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缫宜徕Z存在下，于適當(dāng)?shù)拇呋瘎┡湮惑w例如1，1’-(1，5-戊二基)雙[1，1’-二苯膦]、適當(dāng)?shù)膲A例如乙酸鉀及適當(dāng)?shù)娜軇├鏝-甲基-吡咯烷-2-酮存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備；或 通過經(jīng)保護(hù)任選經(jīng)取代雜環(huán)與帶有適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(例如鹵基，例如溴、碘等)的任選經(jīng)取代苯基，于適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缫宜徕Z存在下，于適當(dāng)?shù)拇呋瘎┡湮惑w例如1，3-丙二基雙[二苯膦]、適當(dāng)?shù)膲A例如乙酸鉀或碳酸銫及適當(dāng)?shù)娜軇├鏝-甲基-吡咯烷-2-酮存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備；或 通過經(jīng)保護(hù)任選經(jīng)取代雜環(huán)與帶有適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(例如鹵基，例如溴、碘等)的任選經(jīng)取代雜環(huán)于適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缫宜徕Z存在下，于適當(dāng)?shù)拇呋瘎┡湮惑w例如1，3-丙二基雙[二苯膦]、適當(dāng)?shù)膲A例如乙酸鉀或碳酸銫及適當(dāng)?shù)娜軇├鏝-甲基-吡咯烷-2-酮存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。
式(IXXX)中間體，其中R1表示進(jìn)一步經(jīng)任選經(jīng)取代的苯基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)所取代的任選經(jīng)取代苯基，可如此制備。
式(IXXX)中間體，其中Y1含有NRy，其中Ry表示C2-4烯基，可通過與C2-4烯基-W9(其中W9表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如碘等)于適當(dāng)?shù)膲A例如K2CO3或N，N-二異丙基-乙胺及適當(dāng)?shù)娜軇├鏝，N-二甲基甲酰胺或醇例如乙醇存在下進(jìn)行反應(yīng)，而自對應(yīng)的中間體(其中Ry表示氫)制備。
式(IXXX)中間體，其中Y1含有NRy，其中Ry表示-S(＝O)p-芳基，可通過與W10-S(＝O)p-芳基(其中W10表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如氯等)于適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二乙基-乙胺及適當(dāng)?shù)娜軇├缫译娲嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)，而自對應(yīng)的中間體(其中Ry表示氫)制備。
式(III)中間體，其中Y1表示-NRy-C(＝O)-NRy-，該中間體表示為式(III-a)，可通過式(XXX)中間體與式(XXXI)中間體于適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二乙基-乙胺及適當(dāng)?shù)娜軇├缫译娲嬖谙路磻?yīng)，接著于適當(dāng)?shù)娜軇├缢按?例如乙醇)存在下，以適當(dāng)?shù)膲A例如KOH將形成的式(XXXII)中間體脫保護(hù)而制備。

式(IX)中間體，其中X1表示直接鍵且R2含有Het-C1-4烷基取代基，其中Het表示以式(XXXVIII)表示的單環(huán)飽和含N雜環(huán)，該式(IX)中間體表示為式(IX-a)，可通過式(XXXVIII)中間體與式(XXXIX)中間體于適當(dāng)?shù)拿撍?偶合)劑例如N′-(乙基甲酰亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP)存在下，任選連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，于適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選于適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。形成的式(XL)中間體可隨之于下一步驟中于適當(dāng)?shù)倪€原劑例如硼烷存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽嬖谙拢€原成式(XLI)中間體，其可隨之于HCl二乙醚溶液及適當(dāng)?shù)娜軇├缂妆交蛞译娲嬖谙乱怨鈿廪D(zhuǎn)化成式(IX-a)中間體。
式(XL)中間體也可于HCl二乙醚溶液及適當(dāng)?shù)娜軇├缂妆交蛞译婊蚨燃淄榇嬖谙乱怨鈿廪D(zhuǎn)化成式(IX-b)中間體。

式(IX-a)中間體也可通過式(XXXVIII)中間體與式(XLXI)中間體(其中W4表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如氯等)于適當(dāng)?shù)娜軇├缫译娲嬖谙路磻?yīng)，形成式(XLI’)中間體，其可如前文針對中間體(XLI)所述般地轉(zhuǎn)化成式(IX-a)中間體而制備。

式(XXXIV)中間體，其中X表示-X1-HN-C(＝O)-，該中間體表示為式(XXXIV-a)，可通過將式(XLII)中間體于適當(dāng)?shù)膲A例如氫氧化鈉存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇├缍f烷及任選的醇例如甲醇存在下進(jìn)行水解而制備。式(XLII)中間體可通過式(IX)中間體與式(XLIII)中間體于適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二乙基-乙胺及適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙路磻?yīng)而制備。

式(XXXIV)中間體，其中X表示-X1-C(＝O)-，該中間體表示為式(XXXIV-b)，可通過式(XLII-a)中間體于適當(dāng)?shù)膲A例如氫氧化鈉存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇├缍f烷及任選的醇(例如甲醇)存在下水解而制備。式(XLII-a)中間體可通過式(XI)中間體與式(XLIII)中間體于適當(dāng)?shù)拿撍?偶合)劑(例如N′-(乙基甲酰亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯并三唑或氯羥基笨并三唑，于適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選于適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，進(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(XI)中間體可通過式(XLVII)中間體于LiOH、酸例如HCl及適當(dāng)?shù)娜軇?例如醇，例如甲醇)存在下水解而制備。式(XLVII)中間體，其中R2含有Het-C1-4烷基作為取代基，該中間體表示為式(XLVII-a)可通過式(XLVIII)中間體(其中W5表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如溴等)與式(XXXVIII)中間體反應(yīng)而制備。下述的式(XLVIII-a)中間體可通過式(XLIX)中間體與N-溴琥珀酰亞胺于2，2′-(1，2-二氮烯二基)雙[2-甲基丙烷腈]及適當(dāng)?shù)娜軇├鏑Cl4存在下反應(yīng)而制備。式(XLIX)中間體，其中X1表示CH2，該中間體表示為式(XLIX-a)，可通過式(XLX)中間體與鈉金屬在適當(dāng)?shù)腃1-4烷基-OH存在下反應(yīng)，隨后添加適當(dāng)?shù)乃崂缌蛩岫苽?。?XLX)中間體可通過式(XXI-a)中間體與1，1-二甲基乙基-亞硝酸酯、CuCl2、1，1-二氯乙烯于適當(dāng)?shù)娜軇├缫译嬷蟹磻?yīng)而制備。

式(XXXVI-a)中間體可根據(jù)以下反應(yīng)流程圖制備。第一步驟中，式LV中間體(其中W11表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如氟)于4-甲基-苯磺酸及適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙?，與3，4-二氫-2H-吡喃反應(yīng)，形成式(LVI)中間體。該中間體于下一步驟中與式(LVII)中間體(其中P表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，例如苯甲基)于Na2CO3及適當(dāng)?shù)娜軇├鏝，N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)，形成式(LVIII)中間體。于下一步驟中，該中間體于適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缣可香K、催化劑毒素例如噻吩及適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽嬖谙乱訦2氫化，形成式(LIX)中間體。此中間體隨后與式(III)中間體于適當(dāng)?shù)拿撍?偶合)劑(例如N′-(乙基甲酰亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，于適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選于適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，進(jìn)行反應(yīng)。此式(LIX)中間體與式(III)中間體的反應(yīng)也可于適當(dāng)?shù)幕罨瘎?例如Cl-C(＝O)-C(＝O)-Cl)、適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二乙基-乙胺)及適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下進(jìn)行。此反應(yīng)可以快速合成反應(yīng)的形式進(jìn)行，因而使用公知用于快速合成的適當(dāng)試劑，例如連接于適當(dāng)?shù)妮d體(例如聚苯乙烯)的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。純化反應(yīng)混合物時，也可使用適當(dāng)?shù)目焖俸铣稍噭?，例?-乙烯基-4-(異氰酸甲酯基)-苯聚合物與乙烯基苯。于下一步驟中，式(LX)中間體于適當(dāng)?shù)拇呋瘎├缣可镶Z、適當(dāng)?shù)膲A例如N，N-二乙基-乙胺及適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽嬖谙乱訦2脫保護(hù)，形成式(LXI)中間體，其可于下一步驟中于適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙屡c式(IX)中間體反應(yīng)，以得到式(XXXVI-a)中間體。

式(XXXVII-a)中間體可通過式(XI)中間體(其中X1被經(jīng)保護(hù)的(P，例如叔丁基氧基羰基)氨基取代，該中間體表示為式(XI-a))與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)拿撍?偶合)劑(例如N′-(乙基甲酰亞胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺單鹽酸鹽(EDCI)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、六氟磷酸1-[雙(二-甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HBTU)、六氟磷酸1-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物(HCTU)、四氟硼酸O-苯并三唑基四甲基異脲鎓(TBTU)或氰基膦酸二乙酯(DECP))存在下，任選連同使用羥基苯并三唑或氯羥基苯并三唑，于適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)存在下，且任選于適當(dāng)?shù)膲A(例如N，N-二異丙基-乙胺或N，N-二乙基-乙胺)存在下，進(jìn)行反應(yīng)而制備。

式(XI)中間體，其中X1表示CHOH，該中間體表示為式(XI-b)，可通過式(LXII)中間體于ZnBr2、Si(CH3)3-CN及酸例如HCl存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄榇嬖谙拢M(jìn)行反應(yīng)而制備。式(LXII)中間體可通過式(LXIII)中間體(其中W12表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵基，例如溴等)與N，N-二甲基甲酰胺于BuLi及適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)而制備。

藥理學(xué)部分 如前文所述，本發(fā)明涉及DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)提高一種或多種飽食激素(尤其是GLP-1)濃度的用途。本發(fā)明也涉及DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)用于制造供預(yù)防或治療(尤其是供治療)可因提升高濃度的的一種或多種飽食激素而受益的疾病(尤其是可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病)使用的藥物的用途。尤其，提高血漿中或門靜脈血液中(特別是血漿中)的GLP-1濃度。提高的GLP-1濃度，例如提高的GLP-1血漿濃度或門靜脈血液中提高的GLP-1濃度，表示已攝取DGAT1抑制劑的受試者的GLP-1濃度較處于相同條件但未攝取DGAT1抑制劑的受試者提高或增加。尤其在空腹條件或餐后(特別是餐后)提高GLP-1濃度。
提高GLP-1濃度的化合物的治療用途包括但不限于改善學(xué)習(xí)、促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)及/或舒緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的癥狀，例如，經(jīng)由調(diào)節(jié)神經(jīng)形成，例如帕金森氏癥(Parkinson′s Disease)、阿茲海默氏癥(Alzheimer′sDisease)、亨丁頓氏癥(Huntington′s Disease)、ALS、中風(fēng)、出血、腦中風(fēng)、ADD及神經(jīng)精神綜合征；將肝臟干/祖細(xì)胞轉(zhuǎn)化成功能性胰臟細(xì)胞；防止β-細(xì)胞受損及刺激β-細(xì)胞增殖；治療胰臟炎；治療肥胖；抑制食欲且誘發(fā)飽食感；治療腸激躁癥或發(fā)炎性腸疾，諸如克隆氏癥(Crohn′sdisease)及潰瘍性結(jié)腸炎；降低與心肌梗塞及中風(fēng)有關(guān)的發(fā)病率及/或死亡率；治療特征為缺乏Q波心肌梗塞的急性冠心綜合征；減輕手術(shù)后代謝改變；治療心肌休眠或糖尿病性心肌病變；抑制血漿血液去甲腎上腺素濃度；增加尿鈉排泄，降低尿鉀濃度；治療與中毒性血容量過多有關(guān)的病況或病癥，例如腎衰竭、充血性心臟衰竭、腎病綜合征、肝硬化、肺水腫及高血壓；誘發(fā)肌收縮反應(yīng)且增加心肌收縮能力；治療多囊性卵巢綜合征；治療呼吸困難；經(jīng)由非消化路徑改善營養(yǎng)，即經(jīng)由靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、腹膜或其它注射或輸液；治療腎病變；治療左心室收縮功能不全，例如左心室射血分率異常；抑制十二指腸逆流，例如用以治療或預(yù)防腸胃病癥，諸如腹瀉、手術(shù)后傾倒綜合征及腸激躁癥，及作為內(nèi)視鏡手術(shù)的術(shù)前用藥；治療危重癥多發(fā)性神經(jīng)病變(CIPN)及全身性發(fā)炎反應(yīng)綜合征(SIRS)；調(diào)節(jié)三酸甘油酯濃度及治療血脂障礙；治療在局部缺血后因血流再灌注所致的器官組織損傷(例如腦組織損傷)；改善局部缺血及再灌流后的腦組織的功能；處理冠心病危險因子(CHDRF)綜合征。其它可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病包括但不限于局部缺血性心肌頓抑；局部缺血/再灌流損傷；急性心肌梗塞；左心室功能不全；血管疾病；神經(jīng)病變，包括與第II型糖尿病有關(guān)的末梢感覺神經(jīng)病變；與骨骼有關(guān)的病癥，包括骨質(zhì)疏松癥、肥胖、糖尿病。因為對GLP-1的作用，DGAT抑制劑也可用以提供心臟保護(hù)。
支持以上適應(yīng)癥的參考文獻(xiàn)包括Experimental Neurology，卷203(2)，pp293-301(2007)；US7,186,683；J.Pharm.Exp.Ther.卷312，1期，pp303-308(2005)；Diabetes，卷54，pp 146-151(2005)；US2007/0021339，其以引用方式并入本文。
鑒于DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，本發(fā)明式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，可作為藥物。尤其，本發(fā)明涉及作為藥物的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，尤其是作為供預(yù)防或治療可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病使用的藥物。尤其，本發(fā)明也涉及式(I)化合物的用途，其用以制造供預(yù)防或治療可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病使用的藥物，諸如前述疾病及病癥。
鑒于DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)的前述用途，提供一種治療患有疾病的包括人類的溫血動物的方法或一種預(yù)防包括人類的溫血動物罹患疾病的方法，該疾病可因提高的GLP-1濃度而受益，尤其是一種治療患有可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病的包括人類的溫血動物的方法。該方法包含給藥有效量的DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)至包括人類的溫血動物。
鑒于式(I)化合物的DGAT抑制活性，提供一種治療患有疾病的包括人類的溫血動物的方法或一種預(yù)防包括人類的溫血動物罹患疾病的方法，該疾病可因提高的GLP-1濃度而受益，尤其是一種治療患有可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病的包括人類的溫血動物的方法。該方法包含給藥有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物至包括人類的溫血動物。
鑒于DGAT抑制活性，尤其是DGAT1抑制活性，本發(fā)明也涉及作為藥物的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，尤其是作為供預(yù)防或治療可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病使用的藥物。本發(fā)明也涉及式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的用途，其用以制造供預(yù)防或治療可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病或病癥使用的藥物?？梢蛞种艱GAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病或病癥包括但不限于代謝病癥，諸如肥胖及與肥胖相關(guān)的病癥(包括末梢血管疾病、心臟衰竭、心肌局部缺血、腦部局部缺血、心肌病變)，糖尿病，尤其是第II型糖尿病及其所致的并發(fā)癥(諸如視網(wǎng)膜病變，神經(jīng)病變，腎病變)，X綜合征，胰島素抵抗，葡萄糖耐受性不良，受損的空腹血糖病況，血糖過低，血糖過高、血中尿酸過高，血中胰島素過高，胰臟炎，血中膽固醇過高，血脂過高，血脂障礙，混合型血脂障礙，高甘油三酸酯血癥及非酒精性脂肪肝疾病，脂肪肝，腸脂增加，非酒精性脂肪性肝炎，肝纖維化，代謝性酸中毒，酮癥，代謝不良綜合征；皮膚病況，諸如痤瘡，牛皮癬；心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病變、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風(fēng)、局部缺血、局部缺血性再灌流損傷、動脈瘤、再狹窄及動脈狹窄；腫瘤疾病，諸如實體腫瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤及內(nèi)皮癌，例如乳癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、其它腸胃道癌癥(例如食道癌及胰腺癌)、前列腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌；及其它對于DGAT功能(尤其是DGAT1功能)的調(diào)節(jié)(尤其是抑制)具有敏感性或有反應(yīng)的疾病及病況。
可因抑制DGAT (尤其是DGAT1)而受益的特別疾病或病癥是選自肥胖、血中膽固醇過高、血脂過高、血脂障礙、混合型血脂障礙、高甘油三酸酯血癥、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎及糖尿病，尤其是第II型糖尿病。
鑒于式(I)化合物的DGAT抑制活性，提供一種治療患有疾病的包括人類的溫血動物的方法或一種預(yù)防包括人類的溫血動物罹患疾病的方法，該疾病為可因抑制DGAT而受益的疾病，尤其是一種治療患有可因抑制DGAT而受益的疾病的包括人類的溫血動物的方法。該方法包含給藥有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物至包括人類的溫血動物。
本發(fā)明也提供用以預(yù)防或治療可因提高的GLP-1濃度而受益或可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病的組合物，尤其是用以治療可因提高的GLP-1濃度而受益或可因抑制DGAT(尤其是DGAT1)而受益的疾病。該組合物包含治療有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明化合物可調(diào)配成各種用于給藥的藥學(xué)形式。至于適當(dāng)?shù)慕M合物，可例出所有一般用于全身給藥藥物的組合物。制備本發(fā)明藥學(xué)組合物時，作為活性成份的有效量特定化合物(任選為鹽形式)與藥學(xué)上可接受的載體組合為密切摻合物，該載體視給藥所需的制劑形式而可采用各種形式。期望這些藥學(xué)組合物為適于(特別)經(jīng)口、直腸、經(jīng)皮或通過腸胃外注射給藥的單元劑型。例如，制備經(jīng)口劑型組合物時，可采用任一種一般藥學(xué)介質(zhì)，例如若為經(jīng)口液體制劑諸如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液時，則為水、二醇、油、醇等；或若為粉劑、丸劑、膠囊及片劑時，則為固體載體，諸如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為給藥簡易，故片劑及膠囊代表最優(yōu)選經(jīng)口劑量單元形式，此時顯然采用固體藥學(xué)載體。就腸胃外組合物而言，載體通常包含無菌水，至少大部分，盡管可包括其它成份，例如增進(jìn)溶解度?？芍苽淅缈勺⑸淙芤海渲性撦d體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可制備可注射懸浮液，此時可采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。也包括意圖在使用前的短時間內(nèi)轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。適于經(jīng)皮給藥的組合物中，該載體任選包含滲透促進(jìn)劑及/或適當(dāng)?shù)臐櫇駝?，任選結(jié)合較低比例的具有任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑，該添加劑不會對皮膚造成明顯傷害。該添加劑可幫助給藥至皮膚且/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可依各種方式給藥，例如以經(jīng)皮貼劑形式、以滴涂劑形式、以軟膏形式。
本發(fā)明化合物也可經(jīng)由吸入或吹入通過本領(lǐng)域采用的由此方式給藥的方法及調(diào)配物給藥。因此，本發(fā)明化合物通?？捎谌芤?、懸浮液或干燥粉劑形式給藥于肺部。針對經(jīng)口或鼻吸入或吹入而遞送溶液、懸浮液或干燥粉劑而發(fā)展的任何系統(tǒng)皆適用于本發(fā)明化合物的給藥。
本發(fā)明化合物也可于滴劑形式局部給藥，尤其是眼用滴劑。該眼用滴劑可為溶液或懸浮液形式。針對遞送作為眼用滴劑的溶液或懸浮液所發(fā)展的任何系統(tǒng)皆適用于本發(fā)明化合物的給藥。
特別優(yōu)選將前述藥學(xué)組合物調(diào)配成單元劑型，因為給藥簡便且劑量均勻。本發(fā)明所使用的單元劑型表示適于作為單元劑量的物理上不連續(xù)單元，每一單元各含有經(jīng)計算與所需的藥學(xué)載體結(jié)合而產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的活性成份。該單元劑型的實例有片劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉包、糯米紙囊劑、栓劑、可注射溶液或懸浮液等，及其分離多劑物(segregated multiples)。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，準(zhǔn)確劑量及給藥頻率視所使用的特定式(I)化合物、所治療的特定病況、所治療病況的嚴(yán)重度、特定患者的年齡、體重、性別、病癥程度及一般身體狀況及該個體可能服用的其它藥物而定。此外，顯然該有效日劑量可視所治療的受試者的反應(yīng)且/或視開出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評估而降低或增加。
視給藥模式而定，藥學(xué)組合物優(yōu)選包含0.05至99重量％，更佳0.1至70重量％，再更佳0.1至50重量％的式(I)化合物，及1至99.95重量％，更佳30至99.9重量％，再更佳50至99.9重量％的藥學(xué)上可接受的載體，所有百分比皆以組合物的總重計。
鑒于前述DGAT抑制劑的影響及/或DGAT抑制劑對GLP-1濃度的影響，本發(fā)明也涉及 a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物與二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)的組合物。
DPP-4是一種廣泛表達(dá)于許多組織(諸如肝、肺、腎、腸刷狀緣膜、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞)中的跨膜細(xì)胞表面氨基肽酶。DPP-4裂解脯氨酸或丙氨酸殘基位于第二氨基末端位置的肽。許多胃腸激素為DPP-4，尤其是GLP-1的底物。DPP-4抑制劑因而抑制GLP-1的裂解，由此提供GLP-1濃度的增加。因此，前述組合可用以結(jié)合DGAT抑制劑及DPP4抑制劑的活性，以提高GLP-1濃度。通過給藥DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，與DPP4抑制劑，可定靶不同機(jī)制，來達(dá)到提高的GLP-1濃度。如此，使用該組合可降低針對GLP-1濃度期望的提高所需的DGAT抑制劑及DPP4抑制劑的劑量(相比于作為單一療法給藥DGAT抑制劑或DPP4抑制劑時)。因此，這些組合可降低或消除單一療法的副作用，而不妨礙增加GLP-1濃度的活性。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物及DPP4抑制劑的組合可作為藥物。本發(fā)明也涉及一種產(chǎn)品，其包含(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)DPP4抑制劑，作為用以同時、分別或依序用于治療可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病的組合制劑。該組合或產(chǎn)品的不同藥物可連同藥學(xué)上可接受的載體一起組合成單一制劑或其各可連同藥學(xué)上可接受的載體存在于分開的制劑中。
可與本發(fā)明DGAT抑制劑(尤其是DGAT1抑制劑)組合的該DPP4抑制劑可為已知的DPP4抑制劑，例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)及saxagliptin。
b)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物與GLP-1類似物的組合。該GLP-1類似物可視為在GLP-1受體的激動劑。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物及GLP-1類似物的組合可作為藥物。本發(fā)明也涉及一種產(chǎn)品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)GLP-1類似物，作為用以同時、分別或依序用于治療可因提高的GLP-1濃度而受益的疾病的組合制劑。該種組合或產(chǎn)品的不同藥物可連同藥學(xué)上可接受的載體一起組合成單一制劑或其各可連同藥學(xué)上可接受的載體存在于分開的制劑中。
可與本發(fā)明DGAT抑制劑組合的該GLP-1類似物可為已知的GLP-1類似物，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR或利拉魯肽(liraglutide)。
c)DGAT抑制劑，尤其是DGAT 抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物與抗糖尿病劑(anti-diabeticum)的組合。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物及抗糖尿病劑(anti-diabeticum)的組合可作為藥物。本發(fā)明也涉及一種產(chǎn)品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)抗糖尿病劑(anti-diabeticum)，作為用以同時、分別或依序用于治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合制劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病。該組合或產(chǎn)品的不同藥物可連同藥學(xué)上可接受的載體一起組合成單一制劑或其各可連同藥學(xué)上可接受的載體存在于分開的制劑中?？膳c本發(fā)明DGAT抑制劑組合的該抗糖尿病劑(anti-diabeticum)可為已知的抗糖尿病劑(anti-diabeticum)，例如二甲雙胍(metfbrmin)、格列本脲(glibenclamide)、羅格列酮(rosiglitazon)、匹格列酮(pioglitazon)、瑞格列奈(repaglinide)、格列美脲(glimepiride)、阿卡波糖(acarbose)、革列齊特(glicazide)、格列甲嗪(glipizide)、那格列奈(nateglinide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1抑制劑或11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑。
d)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑的組合。磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑，已知為胰島素促泌劑，通過抑制劑cAMP的水解來促進(jìn)GLP-1的信息傳遞。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物及磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑的組合可作為藥物。本發(fā)明也涉及一種產(chǎn)品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑，作為用以同時、分別或依序用于治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合制劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該組合或產(chǎn)品的不同藥物可連同藥學(xué)上可接受的載體一起組合成單一制劑或其各可連同藥學(xué)上可接受的載體存在于分開的制劑中?？膳c本發(fā)明DGAT抑制劑組合的該磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，尤其是PDE10A或PDE11A抑制劑可為已知的PDE抑制劑，例如罌粟堿、PQ-10、二吡啶達(dá)摩(dipyridamole)、異丁司特(ibudilast)或他達(dá)拉非(tadalafil)。
e)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物與食欲抑制劑的組合。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物及食欲抑制劑的組合可作為藥物。本發(fā)明也涉及一種產(chǎn)品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)食欲抑制劑，作為用以同時、分別或依序用于治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合制劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該組合或產(chǎn)品的不同藥物可連同藥學(xué)上可接受的載體一起組合成單一制劑或其各可連同藥學(xué)上可接受的載體存在于分開的制劑中。可與本發(fā)明DGAT抑制劑組合的該食欲抑制劑可為已知的食欲抑制劑，例如西布曲明(sibutramine)及苯丁胺(phentermine)。
f)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物與具有CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))作用模式的抗肥胖藥物，例如CB1拮抗劑或反向激動劑的組合。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物及具有CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))作用模式的抗肥胖藥物的組合可作為藥物。本發(fā)明也涉及一種產(chǎn)品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)具有CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))作用模式的抗肥胖藥物，作為用以同時、分別或依序用于治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合制劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該組合或產(chǎn)品的不同藥物可連同藥學(xué)上可接受的載體一起組合成單一制劑或其各可連同藥學(xué)上可接受的載體存在于分開的制劑中?？膳c本發(fā)明DGAT抑制劑組合的該具有CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))作用模式的抗肥胖藥物可為已知的抗肥胖藥物，例如利莫那班(Rimonabant)、奧利斯特(orlistat)、SLV-319或MK-0364。
g)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物與降血脂藥物例如3-羥基-3-甲基-戊二酰基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、FXR(法尼酯衍生物X受體)及LXR(肝X受體)配位體、消膽胺(cholestyramine)、fibrates、煙堿酸及阿司匹林的組合。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物及降血脂藥物的組合可作為藥物。本發(fā)明也涉及一種產(chǎn)品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)降血脂藥物，作為用以同時、分別或依序用于治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合制劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該組合或產(chǎn)品的不同藥物可連同藥學(xué)上可接受的載體一起組合成單一制劑或其各可連同藥學(xué)上可接受的載體存在于分開的制劑中?？膳c本發(fā)明DGAT抑制劑組合的該降血脂藥物可為已知的降血脂藥物，例如洛唯司汀(lovastatin)、普瑞唯司汀(pravastatin)、辛唯司汀(simvastatin)、普瑞唯司汀(pravastatin)、西瑞唯司汀(cerivastatin)、美唯司特汀(mevastatin)、維洛司汀(velostatin)、弗唯司汀(fluvastatin)、達(dá)唯司汀(dalvastatin)、阿托唯司汀(atorvastatin)、羅蘇代他汀(rosuvastatin)及瑞唯司汀(rivastatin)。
h)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物與過氧化物酶體增殖物活化劑受體的激動劑(例如非諾貝特(fenofibrate))的組合。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物及過氧化物酶體增殖物活化劑受體的激動劑例如非諾貝特(fenofibrate)的組合可作為藥物。本發(fā)明也涉及一種產(chǎn)品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)過氧化物酶體增殖物活化劑受體的激動劑例如非諾貝特(fenofibrate)，作為用以同時、分別或依序用于治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合制劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該組合或產(chǎn)品的不同藥物可連同藥學(xué)上可接受的載體一起組合成單一制劑或其各可連同藥學(xué)上可接受的載體存在于分開的制劑中。
i)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物與抗高血壓劑的組合。
而且，DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物及抗高血壓劑的組合可作為藥物。本發(fā)明也涉及一種產(chǎn)品，其含有(a)DGAT抑制劑，尤其是DGAT1抑制劑，更特別是式(I)化合物、其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，及(b)抗高血壓劑，作為用以同時、分別或依序用于治療可因提高的GLP-1濃度或DGAT抑制而受益的疾病的組合制劑，該疾病例如糖尿病，尤其是第II型糖尿病或肥胖。該組合或產(chǎn)品的不同藥物可連同藥學(xué)上可接受的載體一起組合成單一制劑或其各可連同藥學(xué)上可接受的載體存在于分開的制劑中?？膳c本發(fā)明DGAT抑制劑組合的該抗高血壓劑可為已知的抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，諸如伊他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)及托塞米(torsemide)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，諸如貝那普利(benazepril)、巰甲丙脯酸(captopril)、恩納普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、里辛諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、貝諾普利(perinodopril)、喹哪普利(quinapril)、瑞普利(rampril)及福辛普利(trandolapril)；Na-K-ATP酶膜泵的抑制劑，諸如地高辛(digoxin)；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑諸如奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)及法西多曲(fasidotril)；血管緊張素II拮抗劑，諸如坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)，依貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)及纈沙坦(valsartan)，尤其是纈沙坦(valsartan)；腎素抑制劑，諸如地替吉侖(ditekiren)、札吉侖(zankiren)、特列吉侖(terlakiren)、阿利吉侖(aliskiren)、RO 66-1132及RO-66-1168；β-腎上腺素受體阻斷劑，諸如醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、貝他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、那得洛爾(nadolol)、普萘洛爾(propranolol)、索塔洛爾(sotalol)及提莫洛爾(timolol)；正性肌力藥，諸如地高辛(digoxin)、多巴酚丁胺(dobutamine)及米力農(nóng)(milrinone)；鈣通道阻斷劑，氨氯地平(amlodipine)、芐普地爾(bepridil)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼非地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)及維拉帕米(verapamil)；醛固酮受體拮抗劑；和醛固酮合成酶抑制劑。
以下實施例用以舉例說明本發(fā)明。
實驗部分 下文中，術(shù)語”m.p.”表示熔點，”THF”表示四氫呋喃，”EtOAc”表示乙酸乙酯，”MeOH”表示甲醇，”HOBT”表示1-羥基-1H-苯并三唑，”DIPE”表示二異丙基醚，”DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺，”Et3N”或”TEA”表示三乙基胺，”DPPENT”表示1，1’-(1，5-戊二基)雙[1，1’-二苯膦]，”連接樹脂的-N＝C＝O”表示經(jīng)異氰酸根合基團(tuán)官能化的基于聚苯乙烯的樹脂，例如與乙烯基苯的1-乙烯基-4-(異氰酸甲酯基)-苯聚合物，”PS-碳二亞胺”表示結(jié)合于聚苯乙烯樹脂的N-環(huán)己基碳二亞胺，”DCM”表示二氯甲烷，”TBTU”表示四氟硼酸1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物，”MP-碳酸鹽”為大孔甲基聚苯乙烯碳酸三乙基銨(大孔聚苯乙烯陰離子-交換樹脂，其是結(jié)合于樹脂的碳酸四烷基銨等價物)，”DECP”表示氰基膦酸二乙酯，”DIPEA”表示二異丙基乙基胺，”TFA”表示三氟乙酸，”NBS”表示N-溴琥珀酰亞胺，”AIBN”表示2，2’-偶氮基雙[異丁腈]且”HBTU”表示六氟磷酸1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓(1-)3-氧化物。
MiniBlockTM(Mettler Toledo)為設(shè)計用于并行合成的靈活、易使用的工具。
ArgoScoopTM樹脂(Biotage)分配器為設(shè)計用以便利地分配聚合物清除劑及試劑的可變體積樹脂勺。
某些通過反相高效液相色譜法(HPLC)純化的化合物使用以下方法(在通過HPLC方法A的化合物程序中表示)。當(dāng)需要時，本領(lǐng)域技術(shù)人員可略微調(diào)整此方法，以得到更佳分離結(jié)果。
HPLC方法A 產(chǎn)物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。使用兩種流動相(A相90％的0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN；B相CH3CN)。首先，85％A及15％B于40毫升/分鐘流率下保持0.5分鐘。之后以41分鐘施加梯度至10％A及90％B，流率為80毫升/分鐘。之后以20分鐘施加梯度至100％B，流率為80毫升/分鐘，保持4分鐘。
A.中間體的制備 實施例A1 a.制備中間體1
[4-(4-哌啶基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.025摩爾)于CH2Cl2(100毫升)中的混合物在冰浴上冷卻下加以攪拌。逐滴添加1，3-二氯-2-異氰酸根合苯(0.027摩爾)于CH2Cl2(25毫升)中的溶液。使反應(yīng)混合物溫至室溫。反應(yīng)混合物于室溫攪拌一小時。濾出形成的沉淀物，以DIPE洗滌并干燥。收率6.2克的中間體1。蒸發(fā)對應(yīng)的濾液溶劑。殘留物于DIPE下研制，濾出并干燥。收率4.2克的中間體1。
b.制備中間體2
中間體1(根據(jù)A1.a制備)(0.022摩爾)及三氟乙酸(25毫升)于CH2Cl2(250毫升)中的混合物于室溫攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物于DIPE下研制，濾出并干燥。此部分(11.2g)通過添加氨水轉(zhuǎn)化成游離堿。此混合物以DCM萃取。分離的有機(jī)層經(jīng)干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。收率7.6克的中間體2。
c.制備中間體3
3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酸(0.001摩爾)溶解于DMF(5毫升)以得到儲液(I)。部分儲液(I)(1.2毫升，含有0.00024摩爾的3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酸)置入MiniBlock內(nèi)。以ArgoScoop添加PS-碳二亞胺，1.9毫摩爾/克(0.0004摩爾)。添加1-羥基-1H-苯并三唑(0.00030摩爾)于DMF(1毫升)中的溶液，混合物振蕩30分鐘。添加中間體2(根據(jù)A1.b制備)(0.0002摩爾)于DMF(3.5毫升)中的溶液且反應(yīng)混合物振蕩過夜。以ArgoScoop添加MP-碳酸鹽，2.8毫摩爾/克(0.00090摩爾)及連接樹脂的-N＝C＝O，1.8毫摩爾/克(0.0002摩爾)。反應(yīng)混合物振蕩過夜，然后過濾。添加DCM(4毫升)，混合物振蕩2小時。過濾混合物并蒸發(fā)濾液溶劑(Genevac)。殘留物通過HPLC純化。收集產(chǎn)物級分且加以處理。收率0.066克的中間體3(S-對映異構(gòu)體)。
d.制備中間體25
中間體2(根據(jù)A1.b制備)(0.00027摩爾)及Et3N(0.0004摩爾)于CH2Cl2(5毫升)中的混合物攪拌并于冰浴上冷卻。逐滴添加溴乙酰氯(0.00027摩爾)。反應(yīng)混合物于冰浴上冷卻下攪拌一小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物于CH3CN/DIPE下研制。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生中間體25(原樣使用于后續(xù)反應(yīng)步驟)。
實施例A2 a.制備中間體4
1-(4-硝基苯基)-哌嗪(0.02413摩爾)于CH2Cl2p.a.(100毫升)中的混合物在冰浴上攪拌。之后在反應(yīng)混合物于冰浴上攪拌下逐滴添加在DCMp.a.(20毫升)中的1，3-二氯-2-異氰酸根合苯(0.02660摩爾)。在2小時期間，使反應(yīng)混合物溫至室溫且于室溫攪拌。過濾反應(yīng)混合物且以DIPE洗滌(適量)。于真空中干燥沉淀物。收率8.923克的中間體4(94％；黃色粉末) b.制備中間體5
中間體4(根據(jù)A2.a制備)(0.047摩爾)于CH3OH(200毫升)、THF(200毫升)及于CH3OH中的NH3(100毫升)中的混合物于室溫攪拌15分鐘，隨后于室溫(大氣壓)以Pt/C 5％(4克)作為催化劑于噻吩溶液存在下(3毫升；于DIPE中4％)氫化。吸收H2后(3當(dāng)量)，濾出催化劑(產(chǎn)物也為沉淀物，因此通過DCM洗滌過濾殘留物而溶解)。蒸發(fā)結(jié)合的濾液溶劑。收率14.616克的中間體5。
c.制備中間體26
Et3N(1100毫升)添加于中間體5(0.006023摩爾)于DMF(20毫升)中的溶液。于攪拌下逐滴添加2-溴乙酰溴(0.007228摩爾)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時，之后添加50毫升水。濾出形成的沉淀物且以水洗滌。收率2.454克的中間體26(84％)(淡綠色結(jié)晶)。
實施例A3 a.制備中間體6
氯甲酸三氯甲基酯(0.008摩爾)逐滴添加于2-氯-4，6-二甲氧基苯胺鹽酸鹽(0.008摩爾)及Et3N(4.1毫升)于干燥甲苯(100毫升)中的于攪拌下的溶液中。反應(yīng)混合物于60℃攪拌2小時，直至起始苯胺完全反應(yīng)(通過TLC控制)。1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.63克；0.008摩爾)于DCM(25毫升)中的溶液添加于在60℃于攪拌下的反應(yīng)混合物中。于60-70℃持續(xù)攪拌1小時。之后，反應(yīng)混合物于真空中濃縮。所形成的黃色沉降物以水處理并過濾。之后，以水、乙醚洗滌并風(fēng)干24小時。收率3.19克的中間體6(98％；黃色粉末)。
b.制備中間體7
將小批量的阮內(nèi)鎳添加于中間體6(0.00757摩爾)及肼.H2O(3.5毫升)于甲醇(170毫升)中在45℃的溶液中且攪拌以防止劇烈反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完全時(通過TLC控制)，濾出催化劑，以熱甲醇(50毫升)及氯仿(70毫升)洗滌。洗液及濾液于真空中濃縮。殘留物于苯中稀釋并濃縮。此程序重復(fù)兩次。最終化合物以己烷研制并過濾。收率2.705克的中間體7(91％；暗色結(jié)晶粉末)。
實施例A4 a.制備中間體8
1-(4-硝基苯基)哌嗪(0.244摩爾)及NaHCO3(0.269摩爾)于CH2Cl2(300毫升)中的混合物于冷水浴上攪拌。以一小時逐滴添加氯甲酸苯基甲基酯(0.257摩爾)于DCM(60毫升)中的溶液。反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌20小時。添加CH3CN(50毫升)。添加水(250毫升)?；旌衔飻嚢柽^周末。分層，分離的有機(jī)層經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑，之后以甲苯共同蒸發(fā)。殘留物于DIPE(250毫升)中攪拌，過濾，洗滌，然后干燥(真空，50℃)。收率77.5克的中間體8(93％)。
b.制備中間體9
中間體8(0.23摩爾)于CH3OH(150毫升)及THF(150毫升)中的混合物于50℃以Pt/C，5％(5克)作為催化劑進(jìn)行氫化。吸收H2后(17升)，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，之后以甲苯共同蒸發(fā)。殘留物于DIPE(250毫升)及EtOAc(20毫升)下研制，之后過濾，以DIPE洗滌并于真空中在50℃干燥。收率54.9克的中間體9(77％)。
c.制備中間體10
中間體9(0.115摩爾)及NaHCO3(0.13摩爾)于CH3CN(400毫升)中的混合物于水浴上攪拌。逐滴添加苯丁酰氯(0.12摩爾)于CH3CN(50毫升)中的溶液。反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫攪拌3日?；旌衔锏钩鲋了?2升)內(nèi)，隨后攪拌一小時。濾出沉淀物，以水洗滌，隨后自乙醇再結(jié)晶。濾出沉淀物，以乙醇洗滌，并干燥(真空，50℃)。收率45.9克的中間體10(87％)。
c-1.制備中間體37
4-甲氧基苯乙酸(1.000克，0.00602摩爾)及SOCl2(4.4毫升，0.0602摩爾)的血紅色溶液于60℃攪拌45分鐘。蒸發(fā)溶液且以甲苯共同蒸發(fā)。殘留物溶解于DCM(10毫升)中且溶液于冰浴上冷卻。之后添加中間體9(根據(jù)A4.b制備)(1.875克，0.00602摩爾)及N，N-二異丙基-乙胺(1.50毫升，0.00903摩爾)且反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。溶液以5％檸檬酸處理(20毫升)且以DCM萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)層隨后以10％Na2CO3(20毫升)處理，形成有機(jī)層中的懸浮液，將其分離，蒸發(fā)并共同蒸發(fā)。收率2.862克的中間體37(蒼白色固體；純；m.p.173℃(DSC方法))。
d.制備中間體11
中間體10(0.095摩爾)于CH3OH，p.a.(500毫升)中的溶液于Parr裝置中氫化(8磅壓力)，以Pd/C，10％(5克)作為催化劑。吸收H2后(1當(dāng)量)，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。添加甲苯且于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上共沸。油狀殘留物于靜置時固化。除1克外，殘留物于室溫在干燥器中于泵真空下干燥。收率30.4克中間體11(98.9％)。
d-1.制備中間體38
中間體37(根據(jù)A4.c-1制備)(2.35克，0.00511摩爾)、Pd/C 10％(0.5克)、甲烷磺酸(0.5克，0.00520摩爾)、H2(適量)及CH3OH(50毫升)的混合物于室溫氫化過夜。產(chǎn)物進(jìn)行后處理。收率1.982克的中間體38(甲烷磺酸鹽)(m.p.202℃(DSC方法)。
實施例A5 a.制備中間體12
苯丁酸(0.0113摩爾)及SOCl2(1.17毫升)于CH2Cl2(20毫升)中的混合物回流2小時。蒸發(fā)溶劑且以甲苯共同蒸發(fā)2次。殘留物溶解于CH2Cl2(20毫升)。此混合物于室溫以20分鐘逐滴添加于4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.0094摩爾)及Et3N(1.8毫升)于CH2Cl2(30毫升)中的溶液中且于室溫攪拌91小時。反應(yīng)混合物以H2O萃取且隨之以Na2CO3水溶液(10％)洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集所需的產(chǎn)物級分，蒸發(fā)溶劑，以CH3OH共同蒸發(fā)。殘留物溶解于H2O。此混合物以DCM萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。收率2.012克的中間體12。
b.制備中間體13
于石蠟中NaH 60％(0.0016摩爾)添加于中間體12(0.0014摩爾)于干燥DMF(20毫升)中的溶液中，隨后于室溫攪拌1小時。CH3I(0.0027摩爾)添加于反應(yīng)混合物并攪拌21小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物分配于H2O及CH2Cl2之間。分離的有機(jī)層經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集產(chǎn)物級分，蒸發(fā)溶劑，以CH3OH/CH3CN共同蒸發(fā)。收率0.444克的中間體13。
c.制備中間體14
CF3COOH(0.550毫升)添加于中間體13(0.0007摩爾)于CH2Cl2(10毫升)中的溶液中且混合物于室溫攪拌40小時。反應(yīng)混合物以Na2CO3水溶液(10％)萃取。分離的有機(jī)層經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集產(chǎn)物級分并蒸發(fā)溶劑。收率0.200克的中間體14。
實施例A6 a.制備中間體15
化合物N-甲基甘氨酸乙基酯鹽酸鹽(7.00毫摩爾)及Et3N(1.033毫升)于乙腈(5毫升)中的混合物于室溫攪拌20分鐘?；衔?-異氰酸根合丙烷(6.65毫摩爾)逐滴添加于反應(yīng)混合物且于室溫持續(xù)攪拌5小時。之后反應(yīng)混合物以DCM稀釋(20毫升)且以H2O(10毫升)洗滌。將有機(jī)層分離，以Na2SO4干燥并于真空中濃縮。殘留物通過快速色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯)。收率0.908克的中間體15(64％；帶黃色的油)。
b.制備中間體16
KOH(6毫摩爾))于H2O(3毫升)中的溶液添加于中間體15(0.003摩爾)于乙醇(3毫升)中的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時。之后反應(yīng)混合物以H2O(20毫升)稀釋且以DCM萃取(5毫升)。將水層分離，以濃HCl酸化至pH＝3-4且以二氯甲烷/乙醇混合物-10/1萃取(3×5毫升)。結(jié)合的有機(jī)萃取物以Na2SO4干燥并于真空中濃縮。收率0.275克的中間體16(58％；帶黃色的油)。其不另外純化地使用于合成的下一步驟。
c.制備中間體17
中間體16(0.002342摩爾)、EDCI(0.002253摩爾)、Et3N(0.582毫升)于THF(20毫升)中的混合物于室溫攪拌20分鐘。之后添加化合物4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯胺(0.001802摩爾)及HOBT(0.002253摩爾)且持續(xù)于室溫攪拌24小時。之后，于真空中蒸發(fā)溶劑，殘留物以水稀釋(20毫升)，過濾形成的沉淀物且以水洗滌。經(jīng)洗滌的沉淀物溶解于DCM/乙醇混合物-10/1(50毫升)。此溶液通經(jīng)Shott氏濾器上的硅膠。于真空中蒸發(fā)濾液。殘留物以乙酸乙酯研制。濾出沉淀物且以乙酸乙酯洗滌。收率0.239克的中間體17(31％)。
d.制備中間體18
CH3OH(10毫升)于氬下添加于中間體17(0.496毫摩爾)、甲酸銨(1.983毫摩爾)及Pd/C 10％(0.106克)的混合物中。反應(yīng)混合物于50℃攪拌2小時。濾出催化劑且以甲醇洗滌。結(jié)合的濾液于真空中濃縮。殘留物溶解于DCM(30毫升)且以水洗滌(10毫升)。將有機(jī)層分離，以Na2SO4干燥并于真空中濃縮。殘留物以水研制；濾出所得的沉淀物，以水洗滌并風(fēng)干。收率0.091克的中間體18(55％)。
實施例A7 a.制備中間體19
[4’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-2-甲酸(0.09摩爾)于CH2Cl2(500毫升)及DMF(5毫升)中攪拌。逐滴添加乙烷二酰氯(0.09摩爾)?；旌衔飻嚢?小時以產(chǎn)生混合物1。4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯胺.鹽酸鹽(0.046摩爾)于CH2Cl2(500毫升)及Et3N(20毫升)中于冰浴上攪拌以產(chǎn)生混合物2?；旌衔?逐滴添加于混合物2。形成的混合物攪拌且回流過夜，之后冷卻且以水洗滌。有機(jī)層分離，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物通過于硅膠上的管柱色譜法純化(洗脫劑DCM/CH3OH 98/2)。收集所需的產(chǎn)物級分并蒸發(fā)溶劑。殘留物于DIPE中研制。濾出沉淀物并干燥。收率5.6克的中間體19。
b.制備中間體20
中間體19(根據(jù)A7.a制備)(0.025摩爾)于CH3OH(250毫升)中的混合物于50℃氫化過夜，以Pd/C 10％(2克)作為催化劑。吸收H2后(1當(dāng)量)，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物于DIPE中研制。濾出沉淀物并干燥。收率7.7克的中間體20(73％)。
實施例A8 a.制備中間體21
苯丁酸(0.0131摩爾)及SOCl2(12毫升)的混合物于攪拌下回流1小時。于真空中移除過量SOCl2。殘留物以干燥苯(15毫升)稀釋且隨之濃縮(重復(fù)兩次)。之后，于攪拌下將于苯中的酰基氯溶液(10毫升)逐滴添加于4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯胺(0.0094摩爾)、Et3N(2.8毫升)及干燥苯(45毫升)的混合物中。反應(yīng)混合物于攪拌下回流3小時。觀察到沉降。反應(yīng)混合物連同所形成的沉淀物一起濃縮。之后，殘留物分配于DCM(60毫升)及10％K2CO3水溶液(40毫升)之間。將有機(jī)層分離，以水洗滌，以MgSO4干燥，并于真空中濃縮。殘留物以乙醚-己烷混合物研制。濾出形成的沉淀物并風(fēng)干。收率3.71克的中間體21(96％)。
a-1.制備中間體22
中間體22根據(jù)A8.a制備，不同處是苯丁酸應(yīng)以4-甲氧基苯乙酸置換。收率3.9g(100％)的中間體22。
b.制備中間體23
中間體21(根據(jù)A8.a制備)(0.0897摩爾)溶解于甲醇(350毫升)且于回流下攪拌1小時(溶解度差)。之后將Pd/C 10％(0.6克)及NH4HCO3(4克)添加于反應(yīng)混合物。形成的混合物回流4小時。添加額外量的Pd/C 10％(0.2克)及NH4HCO3(2克)。形成的混合物再回流4小時。之后，于紙濾器上濾出催化劑。濾液于真空中濃縮。殘留物以CH2Cl2(100毫升)稀釋且以K2CO3(50毫升10％溶液)洗滌。將有機(jī)層分離，以水洗滌，以MgSO4干燥，并于真空中濃縮。收率2.437克(80％)的中間體23(帶綠色的固體化合物)。(根據(jù)LC/MS，于目標(biāo)產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)N-甲?；苌?，約7％)。
c.制備中間體24
中間體22(0.0939摩爾)(根據(jù)A8.a制備-1)溶解于甲醇(350毫升)且于回流下攪拌1小時。之后將Pd/C 10％(0.8克)及NH4HCO3(0.088摩爾)添加于反應(yīng)混合物。形成的混合物回流4小時。通過紙濾器濾出催化劑。濾液于真空中濃縮。殘留物于DCM中稀釋(100毫升)且以K2CO3洗滌(50毫升10％溶液)。將有機(jī)層分離，以水洗滌，以MgSO4干燥，并于真空中濃縮。收率得到2.503克(81％)固體狀的粗制中間體24。根據(jù)LC/MS，于目標(biāo)產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)N-甲酰基衍生物的摻合物(約12％)。粗產(chǎn)物通過于硅膠上管柱色譜法純化且以丙酮及后續(xù)甲醇洗脫。適于目標(biāo)產(chǎn)物的洗脫劑為MeOH/Et3N的混合物(3/1)。收集所需的級分且加以處理。收率2.08克(67％)的中間體24。
實施例A9 a.制備中間體27
中間體4(根據(jù)A2.a制備)(0.0025摩爾)及NaH 60％(0.00030摩爾)于DMF(50毫升；以

分子篩干燥)中的混合物于室溫攪拌25分鐘。之后將CH3I(0.173毫升)添加于反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后再次添加CH3I(0.032毫升)。反應(yīng)混合物攪拌270分鐘。蒸發(fā)溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集產(chǎn)物級分，溶劑以甲苯及CH3CN共同蒸發(fā)。收率0.410克的中間體27(黃色粉末)。
b.制備中間體28
中間體27(根據(jù)A9.a制備)(0.001摩爾)于CH3OH(25毫升)及THF(25毫升)中的混合物于室溫下，以Pt/C 5％(0.2克)作為催化劑，于噻吩溶液存在下(0.2毫升；于DIPE中4％)進(jìn)行氫化。吸收H2后(3當(dāng)量)，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液溶劑。殘留物懸浮于DCM，然后再次以硅藻土過濾(管柱以CH3OH預(yù)洗，以移除仍存在于殘留物中的少量催化劑)。蒸發(fā)濾液。收率0.376克的中間體28。
實施例A10 制備中間體29
化合物29(根據(jù)B17制備)(0.0004摩爾)于吡啶(p.a.，以分子篩干燥)(3毫升)中的溶液于冰浴上攪拌。甲烷磺酰氯(0.0007摩爾)于CH2Cl2，p.a.(0.5毫升)中的溶液通過注射器逐滴添加。添加后，反應(yīng)混合物再于0℃攪拌1小時且于室溫2攪拌小時。蒸發(fā)溶劑。收率中間體29。殘留物原樣使用。
實施例A11 制備中間體30
5-氯-2，3-二氫-4-苯并呋喃胺(0.0019摩爾)及于甲苯中20％光氣(3毫升)的混合物于高壓容器中在140℃反應(yīng)18小時。加熱期間，混合物開始變成溶液。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，蒸發(fā)揮發(fā)物，且以甲苯共同蒸發(fā)。粗制中間體30原樣使用于后續(xù)反應(yīng)步驟。
實施例A12 a.制備中間體31
N-(2-氯苯基)-β-丙氨酸甲基酯(0.0137摩爾)、3-碘-1-丙烯(0.042摩爾)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(6.90毫升)于DMF(15毫升)中的混合物于60℃攪拌6小時。之后于減壓下在95℃/30mm Hg蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。以DCM(20毫升)及K2CO3(7％水溶液，20毫升)的混合物處理殘留物。將有機(jī)層分離，以MgSO4干燥，于減壓下移除溶劑。殘留物通過色譜法純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯-10/1)。收率(84％)的中間體31(黃色油)。
b.制備中間體32
KOH(0.016摩爾)于水(9毫升)中的溶液添加于中間體31(0.0114摩爾)于MeOH(60毫升)中的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌5小時。之后于真空中蒸干溶劑。殘留物溶解于MeOH(40毫升)且以濃HCl中和(d＝1.19；V＝1.30毫升)。濾出沉淀的KCl且以MeOH洗滌(10毫升)。于減壓下自濾液移除溶劑。殘留物通過色譜法純化(洗脫劑CHCl3/丙酮-25/1)。收率1.954克的中間體32(72％)。
實施例A13 a.制備中間體33
2-硝基苯磺酰氯(0.0127摩爾)添加于N-(鄰-氯苯甲基)-β-丙氨酸甲基酯(0.0127摩爾)于二噁烷(10毫升)中的溶液中。反應(yīng)混合物于回流下攪拌8小時。當(dāng)反應(yīng)完成時，反應(yīng)混合物以水稀釋(100毫升)且以CH2Cl2萃取(3×50毫升)。結(jié)合的有機(jī)層以Na2SO4干燥。于減壓下移除溶劑。目標(biāo)產(chǎn)物于添加己烷后結(jié)晶。收率3.627克的中間體33(94％；白色結(jié)晶粉末)。
b.制備中間體34
將濃HCl(7.00毫升)添加于中間體33(0.0117摩爾)于二噁烷(10毫升)中的溶液。反應(yīng)混合物于回流下攪拌8小時。當(dāng)反應(yīng)完成時，反應(yīng)混合物以水稀釋(100毫升)且以DCM萃取(3×50毫升)。結(jié)合的有機(jī)萃取物以Na2SO4干燥。于減壓下移除溶劑。目標(biāo)產(chǎn)物于添加己烷后結(jié)晶。收率3.627克的中間體34(94％；白色結(jié)晶粉末)。
實施例A14 a.制備中間體35
2，4-二甲基苯乙酸(0.5克，0.003摩爾)、DCM(20毫升)及DMF(1毫升)的混合物于室溫攪拌。添加SOCl2(1毫升)。反應(yīng)混合物攪拌且回流2小時。蒸發(fā)溶劑(2x DCM)。殘留物溶解于DCM且此溶液逐滴添加于4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯胺(0.813克，0.003摩爾)、DCM(30毫升)及DIPEA(1.5毫升)于10℃的混合物中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。之后添加H2O且混合物攪拌15分鐘。有機(jī)層分離，干燥并蒸發(fā)溶劑。殘留物于DIPE中進(jìn)行后處理。濾出固體并干燥。收率0.780克的中間體35。
b.制備中間體36
中間體35(0.0018摩爾)于CH3OH(50毫升)中的混合物以Pd/C 10％(0.050克)作為催化劑進(jìn)行氫化。吸收H2后(47毫升)，以Dicalite過濾混合物。蒸發(fā)溶劑且殘留物自DIPE結(jié)晶。濾出固體并干燥。收率0.483克的中間體36。
實施例A15 a.制備中間體39
4-氨基-3，5-二氯苯甲酰氯(0.0680摩爾)于CH2Cl2，p.a.(100毫升)中的溶液于冰浴冷卻下逐滴添加于吡咯烷(14.8毫升；0.18摩爾)于CH2Cl2，p.a.(100毫升)中的溶液。添加后，反應(yīng)混合物再于0℃攪拌1小時。反應(yīng)混合物以H2O(150毫升)洗滌。分離的有機(jī)層以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，且以甲苯共同蒸發(fā)。殘留物(19克)于二氧化硅上使用CH2Cl2-CH3OH 99/1作為洗脫劑進(jìn)行過濾。結(jié)合所需的級分并蒸發(fā)，且以甲苯共同蒸發(fā)。收率16.5克的中間體39(94％)。
b.制備中間體40
中間體39(根據(jù)A15.a制備)(16.5克；0.0636摩爾)及硼烷-THF 1M于THF(175毫升)中的溶液攪拌且回流4小時。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，添加更多硼烷-THF 1M于THF(200毫升)中的溶液且反應(yīng)混合物攪拌且另外回流3小時。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，緩緩倒入1升攪拌的冰-水中。持續(xù)攪拌18小時。添加NaHCO3(35克)，形成的懸浮液以CH2Cl2萃取。分離的有機(jī)層以H2O洗滌，以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，且以甲苯共同蒸發(fā)。殘留物于iPrOH(75毫升)中研制，且濾出固體，以2x iPrOH洗滌，于濾液中添加HCl-iPrOH 6N(25毫升)并蒸發(fā)溶劑。殘留物(10.5克)以EtOAc(75毫升)攪拌并傾除。殘留物以EtOAc(75毫升)研制，過濾，且以2x EtOAc洗滌。形成的于濾器上的固體溶解于CH2Cl2+NaHCO3飽和水溶液，形成的雙相溶液攪拌30分鐘。有機(jī)層分離，以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，且以甲苯共同蒸發(fā)。收率3.5克的中間體40(22％)。
c.制備中間體41
1M HCl二乙醚溶液(4.9毫升；0.0049摩爾)于N2流下添加于中間體40(根據(jù)A15.b制備)(0.57克；0.0023摩爾)于以分子篩干燥的CH3CN p.a.(20毫升)中的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物置于冰浴上，添加20％光氣甲苯溶液(1.75毫升)。反應(yīng)混合物再于室溫攪拌(添加后立即移除冰浴)歷經(jīng)18小時。添加更多20％光氣甲苯溶液(0.6毫升)，且反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫攪拌65小時。粗制中間體41原樣使用于后續(xù)反應(yīng)步驟。
d.制備中間體42
HCl 1M的Et2O溶液(10.32毫升；0.0206摩爾)添加于中間體40(4.6克；0.0188摩爾)于以分子篩干燥的CH3CN p.a.(75毫升)及CH2Cl2 p.a(10毫升)中的攪拌溶液中。持續(xù)攪拌1小時。形成沉淀物。反應(yīng)混合物于冰浴上冷卻，添加20％光氣甲苯溶液(14毫升)。反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌3小時。添加額外20％光氣甲苯溶液(7毫升)，且反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫攪拌18小時。濾出產(chǎn)物，以CH3CN洗滌(3x)，并于50℃于真空中干燥1小時。收率5.45克的中間體42(94％)。
e.制備中間體43
4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯(3.732克；0.0159摩爾)添加于中間體42(4.9克；0.0159摩爾)及CH2Cl2(100毫升)的攪拌混合物中。添加TEA(4.478毫升；0.0319摩爾)，形成的溶液進(jìn)一步于室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物以NaHCO3飽和水溶液洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)。殘留物于Et2O中攪拌，過濾，以3x Et2O洗滌，并于50℃于真空中干燥。
收率6.55克的中間體43(81.35％；m.p.161-167℃)。
f.制備中間體44
中間體43(5.88克；0.0116摩爾)添加于1，4-二噁烷(75毫升)并攪拌。溫和地添加NaOH(35毫升；0.035摩爾)且反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時。形成混濁的混合物。反應(yīng)混合物于室溫另外攪拌72小時。添加MeOH(25毫升)。反應(yīng)混合物另外攪拌72小時。添加HCl 1N(35毫升)且反應(yīng)混合物攪拌18小時。過濾并以H2O洗滌。于50℃于真空中干燥24小時。收率4.88克中間體44(88％)。
實施例A16 a.制備中間體46
DECP(3.168克；0.01942摩爾)于室溫下添加于2，6-二氯苯乙酸(3.063克；0.01494摩爾)、4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯(3.5克；0.01494摩爾)及DIPEA(0.6毫升)于THF(30毫升)中的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。使固體產(chǎn)物沉淀，過濾，以CH3OH洗滌并于真空中干燥。收率6克的中間體46(95％)。
b.制備中間體47
NaOH(3.418克；0.0854毫摩爾)于室溫下添加于中間體46(6克；0.0142摩爾)于H2O(30毫升)、CH3OH(30毫升)及二噁烷(90毫升)中的懸浮液中。之后反應(yīng)混合物于室溫攪拌4日。之后將1N HCl添加于反應(yīng)混合物(pH≤3)。使固體產(chǎn)物沉淀，過濾，以H2O洗滌并于真空中干燥。收率5.2克的中間體47(93％)。
實施例A17 a.制備中間體48
DCM(75毫升)添加于4-氨基-3，5-二氯苯乙酸(2.86克；0.013摩爾)中并攪拌，形成混濁的混合物。添加Et3N(5.5毫升；0.0391)之后，添加吡咯烷(1.3毫升；0.0158摩爾)。添加DECP(2.5毫升；0.015摩爾)。添加N2-流歷經(jīng)數(shù)分鐘，關(guān)閉容器。18小時后，反應(yīng)混合物通過飽和NaHCO3水溶液洗滌DCM層來加以萃取并萃取該CH2Cl2-層。此層以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)且以甲苯共同蒸發(fā)，產(chǎn)生4.317克。殘留物通過經(jīng)二氧化硅管柱色譜法來純化(洗脫劑97/3CH2Cl2/MeOH)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑，以甲苯共同蒸發(fā)。收率3.104克的中間體48(87％)。
b.制備中間體49
硼烷THF 1M(30毫升；0.03摩爾)添加于中間體48(2.88克；0.0105摩爾)于THF(干燥)(60毫升)中的混合物中并回流18小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。反應(yīng)混合物添加至H2O(300毫升)及HCl(濃)(300毫升)于冰浴上的攪拌溶液并回流30分鐘。反應(yīng)混合物再次冷卻且放置于冰浴上。緩緩添加K2CO3-粉末。反應(yīng)混合物以CH2Cl2萃取并添加一些水。分離CH2Cl2-層，以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)且以甲苯共同蒸發(fā)。
殘留物于Et2O中攪拌且以1N HCl萃取，分層，以1N HCl萃取第二次。分離HCl-層且與第一次部分結(jié)合。以NaHCO3中和至pH 8且以CH2Cl2萃取。添加一些水以溶解沉淀的鹽。分層，CH2Cl2-層以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)且以甲苯共同蒸發(fā)。于真空中在50℃干燥18小時。殘留物于Et2O中與1M HCl/Et2O(15毫升)一起攪拌，過濾并以Et2O洗滌。收率3.05克的中間體49(HCl)(98％)。
c.制備中間體50
中間體49(3克；0.0101摩爾)于室溫溶解于HCl 1M的Et2O溶液(10毫升；0.01摩爾)及干燥CH3CN(150毫升)且攪拌30分鐘。分批將20％光氣的甲苯溶液(706毫升；0.0152摩爾)添加于攪拌混合物。反應(yīng)混合物于室溫下溫和攪拌20小時。之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)且以甲苯(干燥)共同蒸發(fā)。收率2.89克的中間體50(99％)。
實施例A18 a.制備中間體51
(3-吡咯烷-1-yl苯基)甲基胺(8克；0.0408摩爾)溶解于DCM(50毫升)。將Et3N(25毫升；0.178摩爾)添加于攪拌溶液。添加1-(1，1-二甲基乙基)-4-(4-羧基苯基)-1-哌嗪甲酸酯(10.429克；0.034摩爾)且攪拌混合物。添加CH2Cl2(100毫升)且隨之添加DECP(11.9毫升；0.0796摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌18小時。之后混合物于飽和NaHCO3-溶液中攪拌。將有機(jī)層分離，以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)且以甲苯共同蒸發(fā)。收率15.815克的中間體51(99％)。
b.制備中間體52
中間體51(1克；0.00215摩爾)溶解于iPrOH(125毫升)且添加HCliPrOH(2.152毫升；0.0129摩爾)。反應(yīng)混合物加熱至60℃且攪拌18小時。添加HCl iPrOH(0.36毫升；1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物于60℃攪拌48小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物且以甲苯共同蒸發(fā)。反應(yīng)混合物于Et2O中攪拌并過濾。
殘留物于NaHCO3溶液中攪拌1小時且以CH2Cl2萃取。分層，CH2ClX2-層以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)且以甲苯共同蒸發(fā)。殘留物于DIPE中攪拌并過濾。在50℃于真空中干燥18小時。收率0.514克的中間體52(66％)。
實施例A19 a.制備中間體53
將DECP(5.9毫升；0.0395摩爾)添加于1-(1，1-二甲基乙基)-4-(4-羧基苯基)-1-哌嗪甲酸酯(10克；0.0326摩爾)及4-甲氧基苯甲基胺(4.7毫升；0.036摩爾)于Et3N(9.2毫升；0.0655摩爾)及CH2Cl2(250毫升)中的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時。添加飽和NaHCO3溶液(150毫升)且混合物攪拌30分鐘。之后添加H2O(100毫升)且混合物攪拌30分鐘。分層且CH2Cl2-層以MgSO4干燥，蒸發(fā)，以甲苯共同蒸發(fā)且于真空中在50℃下干燥3小時。收率15.21克的中間體53(107％)。
b.制備中間體54
中間體53(0.998克；0.00235摩爾)添加于CH2Cl2(20毫升)并攪拌，隨之緩緩添加TFA(1.75毫升；0.0236摩爾)且混合物攪拌18小時。將CH2Cl2及某些過量的TFA蒸發(fā)并溶解于CH2Cl2(100毫升)。添加H2O(200毫升)，混合物劇烈攪拌，添加某些NaHCO3直至不再產(chǎn)生CO2且水層變堿性。分層，CH2Cl2-層以MgSO4干燥，濾出并蒸發(fā)(收率＝0.682克)。殘留物于DIPE中攪拌并過濾，于50℃于真空中干燥72小時。收率0.563克的中間體54(74％)。
實施例A20 a.制備中間體55
DCM(25毫升)添加于4-氨基-3，5-二氯苯乙酸(0.754克；0.00343摩爾)并攪拌。添加Et3N(1.45毫升，0.0103摩爾)，之后添加甲基哌嗪(0.46毫升；0.00415摩爾)。添加DECP(0.65毫升；0.00391摩爾)之后，沖入某些N2并關(guān)閉容器。于室溫攪拌72小時后，反應(yīng)混合物于飽和NaHCO3水溶液中攪拌并分層。有機(jī)層以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)且以甲苯共同蒸發(fā)。收率1.172克。干燥化合物于DCM中與飽和K2CO3-溶液一起攪拌。分層，添加一些水。CH2Cl2-層以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)并以二甲苯共同蒸發(fā)。為自DECP純化產(chǎn)物，通過于HCl/2-丙醇6N(3毫升)中攪拌殘留物而使HCl-鹽反應(yīng)。殘留物溶解于DIPE中，攪拌15小時后，過濾殘留物(固體)且以DIPE洗滌。于真空中在50℃干燥1小時。收率1.3克的中間體55(99％)。
b.制備中間體56
中間體55(1.3克；0.00384摩爾)于0℃溶解于HCl 1M的Et2O溶液(4.2毫升；0.0042摩爾)及干燥CH3CN(20毫升)中，謹(jǐn)慎地將20％光氣的甲苯溶液添加于攪拌中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌2小時，之后自冰取出，進(jìn)一步于室溫攪拌50小時。添加20％光氣的甲苯溶液(1.92毫升；1當(dāng)量)且反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌36小時。之后添加20％光氣的甲苯溶液(1.0毫升；0.5當(dāng)量)。反應(yīng)混合物另外攪拌18小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并以干燥甲苯共同蒸發(fā)。收率1克的中間體56(79％)。
殘留物直接使用于后續(xù)反應(yīng)步驟。
實施例A21 a.制備中間體57
1，1-二氯乙烯(26.0毫升；0.327摩爾)逐滴添加于亞硝酸1，1-二甲基乙酯(20.0毫升；0.167摩爾)及無水CuCl2(17.6克；0.131摩爾)于100毫升的無水乙腈中在冰浴上充分冷卻的混合物中。反應(yīng)溫度保持低于10℃。之后，于低于15℃的溫度逐滴添加溶解于無水乙腈(100毫升)的2，6-二氯-4-甲基苯胺(19.2克；0.109摩爾)。形成的混合物于室溫攪拌直至停止釋出氣體，且混合物保持于室溫過夜。反應(yīng)混合物謹(jǐn)慎地倒入20％HCl(200毫升)中且以CH2Cl2萃取(3×100毫升)。結(jié)合的有機(jī)相以20％HCl洗滌，以Na2SO4干燥并于真空中濃縮。形成的油以己烷(100毫升)稀釋并過濾，產(chǎn)生結(jié)晶產(chǎn)物2-(2，6-二氯-4-甲基-苯基)-乙酰胺。濾液于真空中在低于50℃的溫度下濃縮。收率29.36克的中間體57(粗產(chǎn)物在不另外純化的情況下使用于后續(xù)步驟)。
b.制備中間體58
鈉金屬(11.5克；0.502摩爾)溶解于MeOH(100毫升)逐滴添加于中間體57(29.361克；0.10摩爾)在MeOH(100毫升)中的溶液?；旌衔锘亓?小時。將硫酸(95％，20毫升)添加于冷卻的反應(yīng)混合物?；旌衔锘亓?小時，冷卻至室溫并倒入H2O(500毫升)。混合物以CH2Cl2萃取(3×100毫升)。結(jié)合有機(jī)層，以硫酸鈉干燥并于真空中蒸發(fā)。所得產(chǎn)物(28.088克)于真空中蒸餾。
收率第1部分2.999克，第2部分1.951克且第3部分13.127克。
將第2部分及第3部分結(jié)合并再蒸餾一次 收率第4部分2.649克及11.610克的中間體58(第5部分)。
c.制備中間體59
2，6-二氯-4-甲基苯乙酸甲酯(10.27克；0.044摩爾)溶解于CCl4(100毫升)。之后將NBS(9.41克；0.053摩爾)及AIBN(0.363克；0.0022摩爾)添加于溶液。形成的混合物于攪拌回流10小時。將溶液冷卻，通經(jīng)硅膠層。硅膠以CCl4(100毫升)及己烷(200毫升)洗滌。結(jié)合的濾液于真空中濃縮。所得的殘留物在冷卻后變成結(jié)晶。收率12.85克。殘留物從己烷再結(jié)晶。收率10.30克的中間體59(混合物，于原來狀態(tài)使用于后續(xù)步驟)。
d.制備中間體60
將中間體59(8.682克)及吡咯烷(6.86毫升；0.0835摩爾)混合并加熱至90-100℃歷經(jīng)5分鐘。添加水(50毫升)，形成的混合物以CH2Cl2萃取(3×50毫升)。將結(jié)合的有機(jī)層分離，以Na2SO4干燥并于真空中蒸發(fā)。所得的殘留物(8.178克的棕色油)以HCl乙醚溶液(2M，25毫升)處理。得到半結(jié)晶沉淀物。傾除過量HCl乙醚(ether)溶液，將乙醚(30毫升)添加于該沉淀物，且于攪拌下逐滴添加丙酮直至形成結(jié)晶產(chǎn)物。濾出形成的沉淀物，以丙酮洗滌并風(fēng)干。收率5.347克的中間體60(43％)。
e.制備中間體61
中間體60(5.00克；14.76毫摩爾)及LiOH.H2O(1.24毫升；29.53毫摩爾)溶解于水(20毫升)及CH3OH(40毫升)的混合物中并回流20分鐘。添加濃HCl(3毫升)且混合物于真空中蒸發(fā)。添加濃HCl(5毫升)，形成的懸浮液以丙酮(20毫升)稀釋。懸浮液回流5分鐘且冷卻至室溫。濾出所形成的帶黃色結(jié)晶產(chǎn)物，以丙酮洗滌并風(fēng)干。收率3.791克的中間體61(79％)。
f.制備中間體62
TEA(1.20毫升；8.62毫摩爾)添加于中間體61(0.700克；2.156毫摩爾)于CH2Cl2(15毫升)中的懸浮液中。立即形成澄清溶液。將DECP(0.400毫升；2.587毫摩爾)添加于反應(yīng)混合物。形成的混合物于室溫攪拌10分鐘。將1-(4-硝基苯基)哌嗪(0.536克；2.587毫摩爾)于CH2Cl2(10毫升)中的溶液添加于反應(yīng)混合物?；旌衔镉谑覝財嚢?小時。反應(yīng)混合物以2％碳酸鉀水溶液洗滌，以Na2SO4干燥且通經(jīng)硅膠墊。所得的溶液于真空中濃縮。所得的殘留物以己烷處理。濾出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物并風(fēng)干。收率0.525克的中間體62(51％)。
g.制備中間體63
中間體62(0.500克；1.047毫摩爾)、單水合肼(0.265克；5.237毫摩爾)及阮內(nèi)鎳

于H2O中的50％漿液(0.50克)溶解于CH3OH(50毫升)，于回流下攪拌10分鐘。自熱溶液濾出催化劑，以熱甲醇洗滌。濾液于真空中濃縮。殘留物以水與i-PrOH的混合物(1/1)處理。濾出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，以少量i-PrOH，己烷洗滌并風(fēng)干。
收率為0.272克的中間體63(58％) 收集分離目標(biāo)化合物之后的所有濾液，以水稀釋(20毫升)且以CH2Cl2萃取。CH2Cl2溶液以Na2SO4干燥并于真空中濃縮。殘留物產(chǎn)生0.150克的中間體63，其不加純化地使用于后續(xù)步驟。
中間體85

是依類似方式制備。
實施例A22 a.制備中間體64
2，6-二氯-4-氯甲基苯基胺(3.68克；0.0149摩爾)分批添加于1-甲基磺?；哙?2.971克；0.0181摩爾)及二異丙基胺(8.2毫升；0.058摩爾)于CH3CN(100毫升)中的攪拌溶液(于水浴中)。反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫攪拌18小時。兩部分P1及P2通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3種流動相的梯度。A相90％的0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集所需的級分且加以處理。蒸發(fā)溶劑且以甲苯共同蒸發(fā)。收率2.24克的中間體64(44％)。
b.制備中間體65
HCl 1M的Et2O溶液(1.22毫升；0.00244摩爾)添加于中間體62(750毫克；0.00222摩爾)于以分子篩干燥的CH3CN p.a.(10毫升)中的攪拌溶液。持續(xù)攪拌15分鐘。形成沉淀物。反應(yīng)混合物于冰浴上冷卻，添加20％光氣甲苯溶液(1.66毫升；0.00332摩爾)。反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌18小時。過濾混合物，以干燥CH3CN洗滌3次并于真空中在50℃干燥18小時。
收率0365克的中間體65(45％)。
實施例A23 a.制備中間體66
NaH 60％(0.396克；0.0099摩爾)于N2氛圍下分批添加于2，6-二氯酚(1.614克；0.0099摩爾)于以分子篩干燥THF p.a.(50毫升)中的攪拌溶液。添加后，持續(xù)攪拌15分鐘。添加4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪羰基氯(0.89克；0.0033摩爾)，且反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物再于回流下攪拌17小時30分鐘。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，倒入200毫升冰-水中。持續(xù)攪拌15分鐘。濾出產(chǎn)物，以3x H2O洗滌，并于50℃于真空中干燥。收率1.3克的中間體66(99％)。
b.制備中間體67
中間體66(1.3克；0.00328摩爾)于乙酸(50毫升)及噻吩(6.901毫升；0.00328摩爾)中的溶液以Pt/C 5％(0.3克)氫化。吸收計算量的H2(0.00984摩爾)之后，濾出催化劑。
蒸發(fā)濾液且以甲苯共同蒸發(fā)2次。殘留物溶解于CH2Cl2，且以NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離的有機(jī)層以MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)，且以甲苯共同蒸發(fā)。殘留物于Et2O中攪拌，過濾，以3x Et2O洗滌，并于50℃于真空中干燥。收率0.94克的中間體67(78％)。
實施例A24 a.制備中間體83
4-甲氧基苯乙酸(5.0克；0.03009摩爾)于CH2Cl2(100毫升)中的溶液于室溫攪拌。添加4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(8.35克；003009摩爾)及Et3N(6.3毫升；0.04514摩爾)。之后，將EDCI(5.77克；0.03009摩爾)及HOBT(4.07克；0.03009摩爾)添加于混合物。形成的反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。于真空中蒸發(fā)溶劑。殘留物以甲醇洗滌，然后干燥。收率11.9克的中間體83(93％)。
b.制備中間體84
中間體83(11.9克；0.028摩爾)于1，4-二噁烷(20毫升)中的混合物于室溫攪拌。將4M HCl的1，4-二噁烷溶液(50毫升；0.200摩爾)添加于混合物。之后反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。于真空中蒸發(fā)溶劑。收率10.0克的中間體84(99％)。
實施例A25 a.制備中間體68
4-氨基-3，5-二氯苯乙腈(3.41克；0.017摩爾)溶解于THF(25毫升)中且添加1M硼烷的THF溶液(25毫升；0.025摩爾)。72小時之后，反應(yīng)混合物變混濁、變黃且變凝膠。反應(yīng)混合物添加至200毫升HCl 1M(于水中)于冰中的攪拌溶液中，以NaHCO3(粉末)中和且以CH2Cl2萃取。分層，CH2Cl2-層以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)且以甲苯共同蒸發(fā)。
收率＝2.90克。水-層再次以CH2Cl2萃取，分離，以MgSO4干燥，濾出并蒸發(fā)。水-層再次如前萃取。結(jié)合不同批物質(zhì)產(chǎn)生3.93克。產(chǎn)物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3種流動相的梯度。A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集所需的級分且加以處理。
將所需的級分蒸發(fā)，以甲醇共同蒸發(fā)3x且以甲苯共同蒸發(fā)。于真空中在50℃干燥18小時。收率＝1.065克的中間體68(31％)。
b.制備中間體69
溶于CH2Cl2(70毫升)中的對-甲苯磺酸甲酯(2.128克；0.0114摩爾)逐滴添加于中間體68(1.065克；0.00519摩爾)于DIPEA(2.146毫升；0.013摩爾)及CH2Cl2(70毫升)中在0℃的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物保持于0℃歷經(jīng)8小時，之后使混合物溫至室溫。152小時后，過濾反應(yīng)混合物且以CH2Cl2洗滌1x。于真空中在50℃干燥18小時。收率＝1.230克的中間體69(56％)。
c.制備中間體70
將光氣20％的甲苯溶液(895μl；1.5當(dāng)量)添加于中間體69(0.5克；0.00119摩爾)于以分子篩干燥的CH3CN p.a.(10毫升)中在冰浴上的攪拌溶液。添加20％光氣甲苯溶液(600毫升；1當(dāng)量)且反應(yīng)混合物再于室溫攪拌。蒸發(fā)反應(yīng)混合物直至無光氣，濃縮反應(yīng)混合物。粗制反應(yīng)混合物使用于后續(xù)反應(yīng)步驟中。
實施例A26 a.制備中間體71
將3，4-二氫-2H-吡喃(4.27毫升；0.0468摩爾)及4-甲基-苯磺酸(0.02克；0.000116摩爾)添加于2-氟-5-硝基苯甲醇(8.0克；0.0468摩爾)于CH2Cl2(200毫升)中的溶液中且攪拌1小時。反應(yīng)混合物以飽和NaHCO3水溶液(20毫升)、H2(50毫升)及鹽水(20毫升)洗滌。分離兩層。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。收率中間體71(粗制物于原樣使用于后續(xù)反應(yīng)步驟)。
b.制備中間體72
中間體71(0.0468摩爾)、1-(苯基甲基)哌嗪(8.2克；0.0468摩爾)及Na2CO3(11.8克；0.0936摩爾)于DMF(100毫升)中的混合物溫至60℃并攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑且殘留物分配于EtOAc(20毫升)及H2O(400毫升)之間。分離兩層。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物于玻璃濾器上以硅膠純化(洗脫劑正己烷/EtOAc自100/0至5/2)。收集純級分并蒸發(fā)溶劑。收率13.2克的中間體72(68％)。
c.制備中間體73
中間體72(13.0克；0.032摩爾)于THF(150毫升)中的混合物以Pt/C5％(2克)作為催化劑于噻吩溶液(1毫升)存在下進(jìn)行氫化。吸收H2后(3當(dāng)量)，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。反應(yīng)混合物濃縮至干。收率12克的中間體73(98％)。
d.制備中間體74
苯丁酸(0.24克；0.0014摩爾)于DMF(12毫升)中于室溫攪拌。添加PS-碳二亞胺樹脂(1.4克；0.0026摩爾)且接著HOBT(0.270克；0.002摩爾)，反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。添加于DMF(18毫升)中的中間體73(0.5克；0.0013摩爾)且反應(yīng)混合物振蕩過夜。將MP-碳酸鹽樹脂(1.4克；0.004摩爾)且隨之連接樹脂的-N＝C＝O(0.7克；0.0013摩爾)添加于反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物振蕩過夜。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液溶劑。收率0.7克的中間體74。
e.制備中間體75
中間體74(0.7克；0.0013摩爾)于THF(50毫升)中的混合物于50℃以Pd/C10％(0.2克；0.2克)作為催化劑于Et3N(1毫升)存在下進(jìn)行氫化。吸收H2后(1當(dāng)量)，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。收率中間體75(于原樣使用于后續(xù)反應(yīng)步驟)。
f.制備中間體76
中間體75(0.7克；0.0016摩爾)及1，3-二氯-2-異氰酸根合苯(0.34克；0.0018摩爾)于CH2Cl2(10毫升)中的混合物于室溫攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑。收率中間體76(于原樣使用于后續(xù)反應(yīng)步驟)。
實施例A27 a.制備中間體77
EDCI(0.713克；3.72毫摩爾)添加于γ-氧代-苯丁酸(0.602克；3.38毫摩爾)、中間體9(根據(jù)A4.b制備)、HOBT(0.041克；0.3毫摩爾)、DIPEA(0.67毫升；406毫摩爾)于以分子篩干燥的THF/DMF 1∶1(20毫升)中的溶液中并于室溫攪拌過周末。將反應(yīng)蒸干產(chǎn)生4.897克。此殘留物以1％檸檬酸及CH2Cl2萃取，結(jié)合的萃取物以NaHCO3溶液洗滌。有機(jī)相產(chǎn)生1.798克。其含有86％產(chǎn)物及14％起始物質(zhì)。將此殘留物溶解于CH3CN/MeOH(1/1v/v)且以數(shù)滴12N HCl酸化，接著添加水至1/4比例的水/有機(jī)溶劑，以進(jìn)行RP HPLC純化，得到某些結(jié)晶物質(zhì)，將其分離并干燥以產(chǎn)生830毫克。同樣于濾液中回收第二批結(jié)晶物質(zhì)，產(chǎn)生233毫克，此也為純化合物。結(jié)合此兩部分且通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3種流動相的梯度。A相90％的0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集所需的級分且加以處理。
部分蒸發(fā)溶劑后(于其中添加少量Na2CO3溶液以得到堿性pH，之后開始蒸發(fā))，溶液以CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)并加以處理產(chǎn)生167毫克的中間體77。
b.制備中間體78
中間體77(1.052克；2.23毫摩爾)于CH3OH(50毫升)中的混合物于室溫以10％Pd/C(0.3克)作為催化劑氫化過夜。處理之后收率為685毫克的中間體78(91％)。
實施例A28 制備中間體79
HBTU(6.37克，16.80毫摩爾)添加于中間體38(根據(jù)A4.d-1制備)、2-氯-α-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-苯乙酸(4.00克；14.毫摩爾)、DIPEA(9.3毫升；56毫摩爾)于以分子篩干燥的DMF(100毫升)中的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。將反應(yīng)蒸發(fā)以產(chǎn)生22.53克。產(chǎn)物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加具有2相的梯度。A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3CN)。收集所需的級分且加以處理。于30-35℃部分蒸發(fā)后，以CH2Cl2(2×400毫升)萃取，接著EtOAc萃取(300毫升)，干燥(MgSO4)并后處理有機(jī)相，自CH2Cl2得到4512毫克殘留物且自EtOAc得到45毫克。收率4512毫克(54.3％)(R及S-對映異構(gòu)體的混合物)。此部分于SFC上(管柱OJ-H，含有0.2％異丙基胺的30％CH3OH)分離成其對映異構(gòu)體。級分A產(chǎn)生1780毫克(R*對映異構(gòu)體)且級分B產(chǎn)生1770毫克的中間體79(S*對映異構(gòu)體)。
實施例A29 a.制備中間體80
吡咯烷(45.2克；0.650摩爾)逐滴添加于1-溴4-(溴甲基)-2-氯苯(168克；0.590摩爾)及Et3N(98毫升；0.708摩爾)于THF(適量)(500毫升)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜?；旌衔镆运礈?，分離，以Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物通過于硅膠上的管柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2)。收集所需的級分并移除溶劑。收率50克的中間體80(31％)。
b.制備中間體81
于N2氛圍下反應(yīng)。中間體80(14.0克；0.05099摩爾)于THF(200毫升)中的溶液于-78℃攪拌15分鐘。以15分鐘時間將2.5Mn-BuLi的THF溶液(20毫升；0.05099摩爾)添加于混合物。30分鐘后，將DMF(3.95毫升；0.05099摩爾)于THF(20毫升)中的溶液逐滴添加于混合物。使反應(yīng)溫度緩緩升高至室溫，且混合物攪拌過夜。通過添加0℃的水來終止反應(yīng)。混合物以乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。結(jié)合有機(jī)層，以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并于真空中蒸發(fā)溶劑。收率10.4克的中間體81。粗產(chǎn)物不進(jìn)一步純化而直接使用于后續(xù)步驟。
c.制備中間體82
中間體81(6克；0.0268摩爾)于CH2Cl2(50毫升)中的溶液中添加三甲基硅烷甲腈(6毫升)及ZnBr2(0.3克)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌5小時。之后將混合物加熱至50℃并攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻至0℃且添加濃HCl(適量)。混合物于室溫攪拌過夜，接著攪拌且回流1小時。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入水內(nèi)且以乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生3.0克粗產(chǎn)物。0.8克粗產(chǎn)物通過制備HPLC純化。(Ymc250×20毫米，流動相0-25％CH3CN％于H2O(0.1％三氟-乙酸)，流速15毫升/分鐘，結(jié)束時間17.2分鐘)。收集產(chǎn)物級分并蒸發(fā)溶劑。收率0.1克的中間體82。
B.制備最終化合物 實施例B1 制備化合物1
環(huán)己烷乙酸(0.00012摩爾)溶解于DMF(1.2毫升)。添加PS-碳二亞胺、2.1毫摩爾/克)及HOBT(0.00015摩爾)。反應(yīng)混合物振蕩30分鐘。添加中間體5(根據(jù)A2.b制備)(0.0001摩爾)于DMF(2毫升)中的溶液。反應(yīng)混合物振蕩過夜。添加MP-碳酸鹽、6.2毫摩爾/克(0.00045摩爾)及連接樹脂的-NCO、1.8毫摩爾/克(0.0001摩爾)?；旌衔镉谑覝卣袷庍^夜。過濾混合物。添加CH2Cl2(2毫升)?；旌衔镎袷幰恍r，然后再次過濾。蒸發(fā)濾液溶劑(GeneVac)。殘留物通過HPLC純化。收集產(chǎn)物級分且加以處理。收率0.0128克的化合物1。
實施例B2 a.制備化合物2
EDCI(0.000302摩爾)添加于中間體5(根據(jù)A2.b制備)(0.000275摩爾)、1-(乙?；被?-環(huán)戊烷甲酸(0.000275摩爾)、HOBT(0.000028摩爾)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.000329摩爾)于以

分子篩干燥的THF(5毫升)中的混合物中且接著于室溫攪拌64小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物溶解于CH3OH(5毫升)中。蒸發(fā)溶液的溶劑(于N2下)。干燥的殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集所需的產(chǎn)物級分并蒸發(fā)溶劑，接著以CH3OH共同蒸發(fā)。收率0.038克的化合物2。
b.制備化合物3
EDCI(0.0015摩爾)添加于中間體5(根據(jù)A2.b制備)(0.0014摩爾)、3-苯氧基丙酸(0.0014摩爾)、HOBT(0.0001摩爾)及THF/DMF1/1干燥(10毫升)于N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.272毫升)中的溶液中且接著于室溫攪拌116小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流動相施加梯度(A相(0.5％NH4OAc，H2O中)/CH3CN90/10)；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集產(chǎn)物級分且后處理溶劑。收率0.293克的化合物3。
c.制備化合物4
N-(2-氯苯基)甘氨酸(0.377毫摩爾)、EDCI(0.377毫摩爾)及Et3N于CH2Cl2(6毫升)中的混合物于室溫攪拌20分鐘。隨后添加中間體5(根據(jù)A2.b制備)(0.342毫摩爾)及HOBT(0.377毫摩爾)且持續(xù)于室溫攪拌24小時(通過LC/MS控制)。于減壓下移除溶劑。殘留物以水處理；濾出形成的沉淀物且以水洗滌。目標(biāo)產(chǎn)物通過快速色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH-50/1)且接著進(jìn)行HPLC(CH3CN/H2O-9/1)。收集所需的級分且加以處理。收率0.021克(11.5％)的化合物4(米黃色結(jié)晶粉末)。
d.制備化合物5
中間體5(根據(jù)A2.b制備)(2.73毫摩爾)、1-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)戊烷甲酸(2.75毫摩爾)及HOBT(2.8毫摩爾)于Et3N(0.4毫升)及DMF(p.a.，以分子篩干燥)(50毫升)中的混合物于室溫攪拌。添加EDCI(2.8毫摩爾)。反應(yīng)混合物于N2氛圍下在室溫攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物于水(50毫升)中攪拌，濾出，以水洗滌，然后于50℃干燥(真空，空氣流)。產(chǎn)物于沸騰乙醇中攪拌(60毫升)，趁熱經(jīng)dicalite過濾且濾液放置3日。濾出產(chǎn)物，以乙醇洗滌(3x)，并于50℃于真空下干燥。收率0.44克的化合物5(28％)。
e.制備化合物6
DMF(0.2毫升)添加于中間體34(根據(jù)A13.b制備)(1.50毫摩爾)及乙烷二酰氯(2.00毫摩爾)于DCM(7毫升)中的混合物中。之后反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。于減壓下移除溶劑。殘留物再懸浮于CHCl3(10毫升)，然后再次蒸發(fā)溶劑。將溶解于DCM(2毫升)中的殘留物添加于中間體5(根據(jù)A2.b制備)及Et3N(0.280毫升)于C6H6(8毫升)中的混合物中。反應(yīng)混合物回流4小時且保持于室溫過夜。之后于減壓下移除溶劑且殘留物以水洗滌。濾出沉淀物，以水且以乙醚-乙醇混合物洗滌。收率0.380克的化合物6(51％)。
f.制備化合物7
中間體32(根據(jù)A12.b制備)(1.200毫摩爾)、TBTU(1.400毫摩爾)及Et3N(0.031毫升)于CH3CN(10毫升)中的混合物于室溫攪拌1小時。隨后添加中間體5(根據(jù)A2.b制備)且連續(xù)于室溫攪拌18小時。濾出形成的沉淀物，以乙醚洗滌并風(fēng)干。收率0.479克的化合物7(82％)。
實施例B3 制備化合物8
將庚酰氯(0.0014摩爾)添加于中間體5(根據(jù)A2.b制備)(0.0014摩爾)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.210毫升)于CH2Cl2(20毫升)及干燥DMF(0.1毫升)中的溶液且隨后于室溫攪拌17小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物于H2O(10毫升)及CH3OH(1毫升)中攪拌。將Na2CO3(0.2克)添加于混合物且攪拌1小時。濾出沉淀物，以EtOAc洗滌且以Et2O洗滌。再次結(jié)合殘留物及濾液。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，留下含水濃縮物。攪拌此混合物，濾出形成的沉淀物且以Et2O洗滌。將殘留物干燥(真空)。收率0.395克的化合物8。
實施例B4 a.制備化合物9
中間體5(根據(jù)A2.b制備)(0.410毫摩爾)、2-吡啶丙酰氯鹽酸鹽(根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制備)(0.435毫摩爾)及Et3N(0.133毫升)溶解于CH3CN(5毫升)且于80℃攪拌5小時。之后，添加5毫升水，且反應(yīng)混合物以DCM萃取。萃取物以Na2SO4干燥并于真空中濃縮。形成的殘留物通過于硅膠上管柱色譜法純化(洗脫劑DCM/甲醇-10/1)。收率0.014克的化合物9(7％)。
b.制備化合物351
4-甲氧基苯乙酰氯(0.135克；0.730毫摩爾)添加于中間體63(根據(jù)A21.g制備)(0.272克；0.608毫摩爾)及TEA(0.130毫升；0.912毫摩爾)溶解于DCM(5毫升)中的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌0.5小時。反應(yīng)混合物于真空中濃縮。殘留物以i-PrOH/己烷(3/1)處理。所形成的結(jié)晶產(chǎn)物經(jīng)過濾，以少量i-PrOH、己烷洗滌并風(fēng)干。收率0.098克的化合物351(45％)。
實施例B5 制備化合物10
NaH 60％(0.000183摩爾)添加于中間體28(根據(jù)A9.b制備)(0.000166摩爾)于DMF(2毫升；以

分子篩干燥)中的混合物中且攪拌155分鐘。此混合物添加至在THF(1毫升；以

分子篩干燥)中的庚酰氯(0.000332摩爾)中且接著于室溫攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。收集產(chǎn)物級分且加以處理。收率0.043克的化合物10(淡棕色油狀膠)。
實施例B6 a.制備化合物11
中間體11(根據(jù)A4.d制備)(0.0002摩爾)及1-溴-2-異氰酸根合-3，5-二甲基苯(0.0002摩爾)于DCM(3毫升)中的混合物于室溫攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑。收率0.060克的化合物11。
b.制備化合物12
中間體11(根據(jù)A4.d制備)(0.0005摩爾)、中間體30(根據(jù)A11制備)(0.0005摩爾)及DCM(3毫升)的混合物于室溫攪拌48小時。濾出固體部分，以3x DCM洗滌，并于50℃干燥(真空)。收率0.24克。此部分于5毫升DCM/MeOH 90/10中攪拌5小時，過濾，且以2x DCM/MeOH90/10洗滌。蒸發(fā)濾液，于5毫升沸騰EtOH中攪拌，趁熱過濾，以3x熱EtOH洗滌，并于50℃干燥(真空)。收率0.03克的化合物12(13％)。
c.制備化合物13
將中間體11(根據(jù)A4.d制備)(0.0005摩爾)添加于1，3-二氯-2-異氰酸根合-5-(三氟甲氧基)苯(0.00125摩爾)及DCM(3毫升)的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫攪拌18小時。添加更多1，3-二氯-2-異氰酸根合-5-(三氟甲氧基)苯(0.00125摩爾)，且反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物以二氧化硅上過濾，使用DCM/MeOH 98/2作為洗脫劑。結(jié)合所需的級分并蒸發(fā)，并以MeOH共同蒸發(fā)。收率0.051克的化合物13(17％)。
d.制備化合物14
將1，3-二氯-2-異氰酸根合苯(0.256毫摩爾)添加于中間體18(根據(jù)A6.d制備)(0.270毫摩爾)于乙腈(5毫升)中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫攪拌24小時。濾出形成的沉淀物，以DCM洗滌并風(fēng)干。根據(jù)LC/MS，反應(yīng)混合物中殘留約10％的中間體18。因此沉淀物以DCM稀釋(5毫升)且將1，3-二氯-2-異氰酸根合苯(0.008克)添加于此懸浮液。混合物于室溫攪拌24小時。濾出所形成的沉淀物，以DCM洗滌并風(fēng)干。收率0.095克的化合物14(67％)。
e.制備化合物223
中間體38(根據(jù)A4.d-1制備)(0.97克；0.0023摩爾)、Et3N(2.8毫升；0.0200摩爾)、以分子篩干燥的CH3CN(20毫升)及以分子篩干燥的DMF(5毫升)的混合物添加于中間體41(根據(jù)A15.c制備)(粗制物；0.0023摩爾)及以分子篩干燥的CH3CN(20毫升)的攪拌混合物中。反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物倒入200毫升H2O，產(chǎn)物以150毫升CH2Cl2萃取。分離的有機(jī)層以NaHCO3飽和水溶液洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)。殘留物攪拌于CH3CN，過濾，以3x CH3CN洗滌，并于50℃干燥(真空)。收率0.75克的化合物223(54.7％)。


化合物223a(甲烷磺酸鹽) 通過添加甲醇(70毫升；1.73摩爾)至化合物223(4克；6.71毫摩爾)且接著添加甲烷磺酸(1當(dāng)量；6.71毫摩爾)，將化合物223轉(zhuǎn)化成其甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)。于室溫攪拌30分鐘后，蒸干溶液。固化的物質(zhì)隨之以丙酮(60毫升)研制，過濾，以丙酮及DIPE洗滌，于真空爐中在45℃干燥3小時，產(chǎn)生0.87克的化合物223a(甲烷磺酸鹽)。
3.3克此法制備的化合物223a(不同批物質(zhì)的組合)進(jìn)一步懸浮于在90℃的PGMEE(聚乙二醇單甲基醚或1-甲氧基-2-丙醇)。冷卻至室溫后，產(chǎn)物于攪拌下經(jīng)2日后結(jié)晶。濾出結(jié)晶物質(zhì)，以PGMEE(5毫升)洗滌并于真空爐中在45℃干燥，產(chǎn)生0.87克的化合物223a。
f.制備化合物227
中間體52(根據(jù)A18.b制備)(0.514克；1.41毫摩爾)溶解于TEA(1毫升；7.115毫摩爾)及DCM(50毫升)中，添加中間體50(根據(jù)A 17.c制備)(0.402克；1.41毫摩爾)且溶解于100毫升DCM(50毫升；2500毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌48小時。反應(yīng)混合物在NaHCO3于H2O中的飽和溶液中攪拌。于該層中添加CH2Cl2/MeOH 90/10及水。分層，CH2Cl2-層以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)并共同蒸發(fā)。殘留物于DIPE中攪拌并過濾，以EtOH洗滌且以DIPE洗滌一次。使濾液沉淀并過濾，以DIPE洗滌并于真空中在50℃干燥18小時。
收率0.369克的化合物227(40％)。
g.制備化合物228
中間體56(根據(jù)A20.b制備)(0.5克；0.00152摩爾)溶解于DCM(10毫升)中并攪拌。將溶液添加于中間體54(根據(jù)A19.b制備)(0.5克；0.00152摩爾)于TEA(1毫升)及DCM(20毫升)中的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物在NaHCO3飽和水溶液中攪拌。分層，有機(jī)層以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)且以甲苯共同蒸發(fā)，產(chǎn)生1.33克。
產(chǎn)物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3種流動相的梯度。A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集所需的級分并蒸干，以MeOH，隨之以甲苯共同蒸發(fā)。殘留物于Et2O中攪拌，過濾，于真空中在50℃干燥18小時。收率0.330克的化合物228(33％)。
h.制備化合物268
中間體65(根據(jù)A22.b制備)(0.365克；0.001摩爾)添加于中間體38(根據(jù)A4.d-1制備)(0.326克；0.001摩爾)于三乙基胺(0.704毫升；0.00501摩爾)及CH2Cl2(10毫升)中的攪拌溶液中。持續(xù)攪拌3小時后，發(fā)現(xiàn)形成沉淀物。減緩攪拌。緩緩攪拌36小時后，過濾反應(yīng)混合物，以CH2Cl2洗滌x3，并于真空中在50℃干燥20小時。收率0.335克的化合物268(48％)。
i.制備化合物317
中間體38(根據(jù)A4.d-1制備)(1.183克；0.00281摩爾)溶解于DMF(5毫升)中且以CH2Cl2/NaHCO3飽和溶液萃取。分層，CH2Cl2-層以MgSO4干燥并過濾。中間體70(根據(jù)A25.c制備)(于CH3CN中的粗制反應(yīng)混合物)以DIPEA(0.557毫升；0.00337摩爾)添加于在CH2Cl2(25毫升)中的濾液。18小時后，形成沉淀物，過濾，以1x CH2Cl2/DMF及2x CH2Cl2洗滌并于真空中在50℃干燥20小時。收率＝0.573克的化合物317(80％)。
實施例B7 a.制備化合物15
氯甲酸三氯甲基酯(0.0065摩爾)添加于2，6-二氯-4-甲氧基苯胺(0.001摩爾)及Et3N(0.4毫升)于干燥甲苯(16毫升)中的溶液中。反應(yīng)混合物于60℃攪拌2小時，直至起始苯胺完全反應(yīng)(通過TLC控制)。之后，將中間體24(根據(jù)Ag.c制備)于DCM(4毫升)中的溶液添加于60℃在攪拌下的反應(yīng)混合物中。發(fā)現(xiàn)形成沉淀物。于60-70℃持續(xù)攪拌1小時。之后，反應(yīng)混合物于真空中濃縮。所形成的沉降物以水處理并過濾。之后，以水、乙酸乙酯、乙醚洗滌，并風(fēng)干。收率0.360克的化合物15(66％)。
b.制備化合物16
氯甲酸三氯甲基酯(0.001摩爾)添加于4-氨基-3，5-二氯酚(0.002摩爾)于干燥乙酸乙酯(30毫升)中于冷卻下的溶液中，之后反應(yīng)混合物回流2小時，接著添加于氯仿中的中間體24(根據(jù)A8.c制備)(0.00154摩爾)。反應(yīng)混合物回流19小時。濾出所形成的固體并風(fēng)干。產(chǎn)物通過熱甲醇洗滌沉降物而純化。形成的沉降物與甲醇(10毫升)一起回流，之后過濾。收率0.260克的化合物16(32％，白色固體化合物)。
實施例B8 制備化合物17
中間體36(根據(jù)A14.b制備)(0.2毫摩爾)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(適量)于DCM(2毫升)中的混合物于10℃攪拌。逐滴添加2-甲基苯磺酰氯(0.2毫摩爾)于CH2Cl2(1毫升)中的混合物且反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物級分且加以處理。殘留物溶解于DCM并于Isolute濾器上干燥。蒸發(fā)濾液。收率0.057克的化合物17。
實施例B9 制備化合物18
中間體11(根據(jù)A4.d制備)(0.433毫摩爾)及1-(2，6-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮(0.476毫摩爾)于EtOH，p.a.(4毫升)中的混合物于密封試管中在110℃攪拌85小時。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并蒸發(fā)溶劑。過濾殘留物，經(jīng)硅膠純化，使用DCM/MeOH(98∶2)作為洗脫劑。收集所需的級分并蒸發(fā)溶劑且以EtOH共同蒸發(fā)。殘留物于放置時固化。產(chǎn)物攪拌于EtOH(2.5ml)，過濾，以EtOH洗滌，再次過濾并于50℃干燥(真空)。收率0.127克的化合物18(56％)。
實施例B10 a)制備化合物19
EDCI(0.0012摩爾)添加于2-氯-α-羥基笨乙酸(0.0011摩爾)、中間體11(根據(jù)A4.d制備)(0.0011摩爾)、HOBT(0.0001摩爾)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.213毫升)于DMF/THF(1/1以分子篩干燥)(10毫升)中在室溫的混合物中。配置0.050克的2-氯-α-羥基苯乙酸的第二反應(yīng)混合物(相同條件)，結(jié)合兩混合物并蒸干。殘留物通過HPLC方法A純化?；厥盏募壏钟?2℃部分蒸發(fā)以移除揮發(fā)物，接著以CH2Cl2萃取。干燥后(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到380毫克黃色油狀殘留物。此殘留物以數(shù)滴MeOH懸浮于沸騰DIPE中并于室溫攪拌過夜。過濾并于真空中在50℃干燥后，恢復(fù)白色粉狀物質(zhì)。收率328毫克的化合物19(RS)。
b)制備中間體352
中間體29(根據(jù)A29.c制備)(0.2克；0.00074摩爾)于CH2Cl2(10毫升)中于室溫攪拌。添加Et3N(0.3毫升；0.00222摩爾)，隨之添加EDCI(0.14克；0.00074摩爾)及HOBT(0.1克；0.00074摩爾)。將中間體84(根據(jù)A24.b制備)(0.2克；0.00074摩爾)添加于混合物。形成的反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。添加水，且混合物以CH2Cl2萃取(3×10毫升)，結(jié)合有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并于真空中蒸發(fā)溶劑。殘留物通過高效液相色譜法純化(管柱Venusil 250×21.5毫米，流動相21-51％CH3CN％(0.1％TFA)，流速15毫升/分鐘，結(jié)束時間20分鐘)。收集所需的級分并于真空中蒸發(fā)移除CH3CN。殘留物以飽和NaHCO3中和至pH＝8，隨后以CH2Cl2萃取(3×10毫升)。結(jié)合有機(jī)層，以鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾并于真空中蒸發(fā)濾液溶劑。收率0.050克的化合物352(12％)。
實施例B11 a.制備化合物20
中間體25(根據(jù)A1.d制備)(0.0001摩爾)、2-丙烯-1-胺(0.0001摩爾)及Na2CO3(0.0001摩爾)于DMF(3毫升)中的混合物于室溫攪拌18小時。于N2流下在50℃蒸發(fā)溶劑。殘留物攪拌于水(2毫升)。此混合物以DCM萃取(10毫升)。分離的有機(jī)層經(jīng)Isolute濾器過濾(用以干燥)。于N2流下在50℃蒸發(fā)濾液溶劑。收率0.015克的化合物20。
b.制備化合物21
中間體26(根據(jù)A2.c制備)(0.000247毫摩爾)、苯胺(0.000247摩爾)及K2CO3(0.000371摩爾)的混合物于DMF(2毫升)中在室溫攪拌24小時。之后反應(yīng)混合物加熱至50℃且于50℃持續(xù)攪拌8小時(通過LC/MS控制)。之后，將水(10毫升)添加于反應(yīng)混合物，濾出形成的沉淀物且以水洗滌。殘留物通過管柱色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯/丙酮-1/1)。收率0.050克的化合物21(41％)(白色結(jié)晶)。
c.制備化合物22
中間體26(根據(jù)A2.c制備)(0.000411摩爾)、2，4-二甲基苯胺(0.000432摩爾)及Et3N(0.070毫升)的混合物于DMF(10毫升)中在室溫攪拌20小時(通過LC/MS控制)。當(dāng)反應(yīng)完全時，于減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過管柱色譜法分離(洗脫劑DCM/MeOH-20/1)。收率0.042克的化合物22(21％)(白色結(jié)晶)。
實施例B12 制備化合物23
中間體3(根據(jù)A1.c制備)(最多0.0002摩爾)及三氟乙酸(0.2毫升)于CH2Cl2(2毫升)中的混合物于室溫振蕩4小時。蒸發(fā)溶劑。添加甲苯且于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上共沸。收率0.068克的化合物23(S-對映異構(gòu)體)。
實施例B13 制備化合物24
于水中40％CH3NH2(1毫升)添加于中間體29(根據(jù)A 10制備)(0.0003摩爾)及CH3CN(2.5毫升)于冰浴上的攪拌混合物中。形成的溶液再于0℃攪拌5分鐘且于室溫18小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物通過反相高效液相色譜法純化。(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。以所述的流動相施加梯度(A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH(任選使用)；C相CH3CN)。結(jié)合所需的級分且蒸發(fā)有機(jī)揮發(fā)物。濾出產(chǎn)物，以3x H2O洗滌，并于50℃干燥(真空)。收率0.05克的化合物24(33％)。
實施例B14 a.制備化合物25
化合物222(根據(jù)B11.c制備)(0.000161摩爾)溶解于HCl(5毫升的15％水溶液)且于室溫攪拌4小時。反應(yīng)混合物保持過夜。經(jīng)由折疊濾器濾出不溶沉降物。將飽和Na2CO3溶液添加于濾液至達(dá)pH＝10。濾出形成的沉淀物，以水及3％Na2CO3水溶液洗滌。之后通過管柱色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯/丙酮-1/1)。收率0.024克的化合物25(30％)(白色結(jié)晶粉末)。
b.制備化合物26
將Et3N(0.093毫升)添加于化合物25(根據(jù)B14.a制備)于CH3CN(7毫升)中的懸浮液且此混合物于40℃攪拌10分鐘。之后于攪拌下逐滴添加甲烷磺酰氯(0.023毫升)。反應(yīng)混合物于攪拌下回流2小時(通過LC/MS控制)。于減壓下移除溶劑。目標(biāo)產(chǎn)物通過快速色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH-10/1)。收率0.055克的化合物26(36％)(白色結(jié)晶粉末)。
實施例B15 制備化合物27
1N NaOH水溶液(0.4毫升)添加于化合物47(根據(jù)B6.a制備)(0.0001摩爾)及1，4-二噁烷(2毫升)的攪拌混合物中。形成的溶液進(jìn)一步于室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物于冰浴上冷卻，且添加0.4毫升1N HCl。將體積濃縮至約0.5毫升，添加4毫升H2O。混合物攪拌1小時，過濾，以3x H2O洗滌，并于50℃干燥(真空)。收率0.067克的化合物27(91％)。
實施例B16 制備化合物28
將2M LiBH4的THF溶液(2毫升)添加于化合物47(根據(jù)B6.a制備)(0.0005摩爾)及THF p.a.(6毫升)(以分子篩干燥)的攪拌混合物中。形成的溶液進(jìn)一步于室溫攪拌18小時。添加更多2M LiBH4的THF溶液(0，8毫升)，且反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫攪拌24小時。添加更多2M LiBH4的THF溶液(0,4毫升)，且反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫攪拌65小時。于反應(yīng)混合物中緩緩添加20毫升H2O，接著20毫升DCM。持續(xù)攪拌5小時。濾出固體部分，以2x H2O及2x DCM洗滌，并于50℃干燥(真空)。收率0.12克的化合物28(42％)。
實施例B17 制備化合物29
NaBH4(0.0072摩爾)分批添加于化合物53(根據(jù)B6.a制備)(0.0060摩爾)及CH3OH(100毫升)的攪拌混合物中。反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物于冷水浴上冷卻，逐滴添加40毫升H2O。添加后，持續(xù)攪拌1小時，然后混合物放置2小時。濾出固體部分，以3×15毫升MeOH/H2O 1/2洗滌，并于50℃干燥(真空，空氣流)。收率2.85克的化合物29(86％)。
實施例B18 制備化合物30
化合物190(根據(jù)B7.a制備)(0.00117摩爾)及BBR3(0.0047摩爾)于干燥二氯乙烷(15毫升)中的混合物于20℃攪拌10小時，于室溫保持一夜。之后，反應(yīng)混合物倒出至攪拌下的冷氨水溶液(50毫升7％溶液，5℃)。過濾混合物且沉降物以水、乙醚/乙醇混合物(4/1)、乙醚洗滌，并風(fēng)干。收率0.480克的化合物30(78％)。
實施例B19 制備化合物31
化合物221(根據(jù)B2.f制備)(0.00216摩爾)，1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(0.011摩爾)及Pd(PPh3)4(0.00026摩爾)于干燥二氯乙烷(40毫升)中的混合物在氬氛圍下于50℃攪拌6小時。于真空中移除溶劑。殘留物溶解于CH2Cl2(50毫升)中。濾除形成的溶液的不溶組份且以K2CO3水溶液(40毫升10％溶液)洗滌。將有機(jī)層分離，以水洗滌，以MgSO4干燥并于真空中濃縮。暗紅色殘留物通過于硅膠上管柱色譜法純化(洗脫劑CHCl3/Me2CO-7/1)。濃縮含有目標(biāo)產(chǎn)物的級分。
收率0.78克的化合物31(白-粉紅色粉末)。
實施例B20 制備化合物32
化合物173(根據(jù)B2.c制備)(0.000458摩爾)、2-巰基乙酸(0.064毫升)及LiOH.H2O(0.000456摩爾)于DMF(6毫升)中的混合物于室溫攪拌24小時。反應(yīng)混合物以水稀釋并過濾形成的沉淀物，以水洗滌并風(fēng)干。殘留物通過快速色譜法純化(洗脫劑DCM/MeOH 20/1)。收率0.040克的化合物32(16％)(結(jié)晶粉末)。
實施例B21 a)制備化合物224
DECP(0.412毫升；0.00276摩爾)添加于中間體44(根據(jù)A 15.f制備)(0.94克；0.00197摩爾)、3-(1-吡咯烷基)-苯甲胺(0.482克；0.00246摩爾)、CH2Cl2p.a.(20毫升)及TEA(0.553毫升，0.00394摩爾)的攪拌混合物中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌24小時。濾出固體部分，以CH2Cl2(3x)洗滌，并于50℃于真空中干燥。收率0.94克的化合物224(75％；m.p.224-230℃) b)制備化合物225
DECP(0.108克；0.00066摩爾)添加于中間體47(根據(jù)A16.b制備)(0.2克；0.000509摩爾)、3，5-二甲氧基苯甲胺(0.102克；0.00061摩爾)及DIPEA(0.1毫升)于CH3CN(5毫升)中于室溫的溶液中。之后反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。之后反應(yīng)混合物濃縮至干，殘留物以EtOAc洗滌。收率159毫克的化合物225(58％)。
實施例B22 制備化合物267
將TEA(0.84毫升；6.04毫摩爾)添加于中間體61(根據(jù)A21.e制備)于CH2Cl2(15毫升)中的懸浮液中。將DECP(0.275毫升；1.811毫摩爾)添加于反應(yīng)混合物。混合物于室溫攪拌10分鐘。將中間體52(根據(jù)A18.b制備)(0.660克；1.811毫摩爾)添加于反應(yīng)混合物。混合物于室溫攪拌3小時。濾出結(jié)晶產(chǎn)物，以CH2Cl2洗滌并風(fēng)干。
收率0.313克的化合物267(27％)。
實施例B23 制備化合物270及271
化合物29(根據(jù)B17制備)(0.08克，0.0001摩爾)經(jīng)由AS-H管柱(直徑20毫米×長度250毫米)；方法梯度洗脫為(20-60％含有0.2％2-丙基胺的2-丙醇)/CO2(速率為1.6且保持0.1分鐘)；流速40毫升/分鐘；管柱加熱器40℃；且噴嘴壓力100bar；注射4毫克/毫升；收集方法固定時間)通過超臨界流體色譜法分離成其對映異構(gòu)體。
收集兩組產(chǎn)物級分。
蒸發(fā)第一洗脫級分組((A)-組，立體中心標(biāo)示*R；相對立體化學(xué))的溶劑，隨后以MeOH共同蒸發(fā)。收率0.019克的化合物270。
蒸發(fā)第二洗脫級分組((B)-組，立體中心標(biāo)示*S；相對立體化學(xué))的溶劑，隨后以CH3OH共同蒸發(fā)。收率0.017克的化合物271。
實施例B24 制備化合物275
將化合物27(根據(jù)B15制備)(0.133克；0.0002摩爾)溶解于DMF(2毫升)。添加PS-CDI，1.9毫摩爾/克(0.320克；0.0006摩爾)且添加于DMF(2毫升)中的HOBT(0.041克；0.003摩爾)。反應(yīng)混合物于室溫振蕩1小時。添加于DMF(2毫升)中的1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.0002摩爾)。反應(yīng)混合物振蕩過夜。添加1毫摩爾/克MP-碳酸鹽(0.5克)及與聚合物結(jié)合的異氰酸酯(0.111克；0.0002摩爾)。反應(yīng)混合物振蕩過夜。過濾反應(yīng)混合物，添加CH2Cl2(3毫升)，混合物振蕩2小時且再次過濾。以Genevac蒸發(fā)濾液。產(chǎn)物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3種流動相的梯度。A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集所需的級分并蒸發(fā)溶劑。收率22毫克的化合物275。
實施例B25 制備化合物299及300
將3-氯-苯過甲酸(3333.18毫克；1.931毫摩爾)添加于化合物223(根據(jù)B6.e制備)(886毫克；1.485毫摩爾)于DCM(20毫升)及CH3OH(20毫升)中的溶液中并于室溫攪拌。反應(yīng)于30℃蒸干。產(chǎn)物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3種流動相的梯度。A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集兩個所需的洗脫級分并加以處理。
于35℃部分蒸發(fā)后，該兩個級分先以EtOAc萃取，接著以DCM萃取，干燥(MgSO4)并加以處理，自EtOAc萃取產(chǎn)生9毫克級分A且自DCM萃取產(chǎn)生7毫克殘留物。級分B的EtOAc萃取產(chǎn)生15毫克殘留物，而DCM萃取無殘留物。將兩殘留水層蒸干且于30℃以MeOH/CH3CN共同蒸發(fā)，自級分A產(chǎn)生106毫克，自級分B產(chǎn)生200毫克。級分A及級分B于50℃以MeOH/CH3CN共同蒸發(fā)。收率195毫克的化合物299及100毫克的化合物300。
實施例B26 制備化合物308
將4-甲氧基苯乙酰氯(0.162毫升；0.00106摩爾)添加于中間體67(根據(jù)A23.b制備)(0.37克；0.00101摩爾)、NaHCO3(0.0934克；0.00111摩爾)及CH3CN的攪拌混合物中。反應(yīng)混合物再于N2氛圍下攪拌18小時。添加H2O(35毫升)，且持續(xù)攪拌10分鐘。濾出產(chǎn)物，以3x H2O洗滌，并于50℃于真空中干燥。
收率0.46克的化合物308(89％)。
實施例B27 制備中間體326
中間體76(根據(jù)A26.f制備)(0.0016摩爾)于HCl的2-丙醇溶液(2毫升)及2-丙醇(2毫升)中的混合物于室溫攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑。殘留物于H2O及NH4OH(適量)中攪拌。此混合物以CH2Cl2萃取。分離的有機(jī)層經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物通過高效液相色譜法純化(用NH4HCO3緩沖劑的標(biāo)準(zhǔn)梯度洗脫)。收集產(chǎn)物級分并蒸發(fā)溶劑。收率0.160克的化合物326。
實施例B28 制備中間體333
將HBTU(722.654毫克；1.906毫摩爾)添加于2，6-二氯苯基乙酸(325.587毫克；1.588毫摩爾)、中間體78(根據(jù)A27.b制備)(539毫克；1.588毫摩爾)、DIPEA(789.353毫克；4.764毫摩爾)于以分子篩干燥的DMF(20毫升)中的溶液中并于室溫攪拌。將反應(yīng)蒸發(fā)以產(chǎn)生2204毫克。產(chǎn)物通過反相高效液相色譜法純化(Shandon

C18 BDS(堿去活化二氧化硅)8微米，250克，I.D.5厘米)。施加3種流動相的梯度。A相0.25％NH4HCO3水溶液；B相CH3OH；C相CH3CN)。收集所需的級分并于30℃部分蒸發(fā)，以CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)并加以處理。收率434毫克的化合物333(52％)。
實施例B29 制備中間體337
中間體79(根據(jù)A28制備)(1203毫克；2.028毫摩爾)以TFA(2.5毫升；33.655毫摩爾)及CH2Cl2(22.5毫升)的混合物處理并于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生2.656克。殘留物以1M NaOH/CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)并處理后，所得產(chǎn)物通過于二乙醚中攪拌而研制過夜。收率944毫克化合物337。
實施例B30 制備中間體351
將4-甲氧基苯乙酰氯(0.135克；0.730毫摩爾)添加于中間體63(根據(jù)A21.g制備)(0.272克；0.608毫摩爾)及TEA(0.130毫升；0.912毫摩爾)溶解于CH3CN(5毫升)中的混合物中。反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。濾出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，以水，i-PrOH及己烷洗滌并風(fēng)干。收率0.242克的化合物351(67％)。
實施例B31 制備中間體292
化合物單(苯基甲基)戊烷二酸酯(1.478克；6.75毫摩爾)、TBTU(2.56克；7.84毫摩爾)及Et3N(1.71毫升；12.2毫摩爾)于乙腈(50毫升)中的混合物于20℃攪拌1小時。隨后添加中間體85(根據(jù)A21.g制備)，形成的混合物于20℃另外攪拌24小時。蒸發(fā)溶液，殘留物以10％K2CO3水溶液(20毫升)且以CH2Cl2(30毫升)處理。將有機(jī)層分離并以MgSO4干燥。于真空中移除溶劑。所得的粗產(chǎn)物(2,843克)通過管柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Et3N-1300∶1)。收率1.262克的化合物292(34％)。
表1列出根據(jù)前述實施例中之一制備的化合物。
表1


































R*，S*＝相對立體化學(xué) C.分析部分 本發(fā)明化合物的(LC)MS特性分析是使用下列方法。
一般方法A HPLC測量是使用Alliance HT 2790(Waters)系統(tǒng)進(jìn)行，此系統(tǒng)包含具有脫氣器的四元泵、自動取樣機(jī)、管柱烘箱(設(shè)定于40℃)、二極管陣列探測器(DAD)及管柱，如以下分別的方法所詳述。來自管柱的流體分流至MS探測器。MS探測器構(gòu)建成具有電噴霧電離化來源。使用0.1秒駐留時間于1秒中自100掃描至1000而取得質(zhì)譜。毛細(xì)針電壓為3kV且來源溫度是保持于140℃。使用氮作為霧化器氣體。數(shù)據(jù)取得是以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)達(dá)成。
一般方法B LC測量是使用Acquity UPLC(Waters)(超效液相色譜法)系統(tǒng)達(dá)成，此系統(tǒng)包含二元泵、試樣編排器、管柱加熱器(設(shè)定于55℃)、二極管陣列探測器(DAD)及管柱，如以下分別的方法所詳述。來自管柱的液流分流至MS探測器。MS探測器構(gòu)建成具有電噴霧電離化來源。使用0.02秒駐留時間于0.18秒中自100掃描至1000而取得質(zhì)譜。毛細(xì)針電壓為3.5kV且來源溫度是保持于140℃(DSC)。使用氮作為霧化器氣體。數(shù)據(jù)取得是以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)達(dá)成。
一般方法C 許多化合物的LCMS分析于Surveyor MSQTM(Thermo Finnigan，USA)上進(jìn)行，其包含光電二極管陣列探測器(PDA；190-800納米)及管柱，如以下分別的方法所詳述。來自管柱的液流分流至MS光譜儀。MS探測器建構(gòu)成具有APCI(大氣壓化學(xué)電離化，+或-離子)。質(zhì)譜通過于0.3秒中自45掃描至1000(原子質(zhì)量單位)而取得。一般APCI條件使用10μA的電暈放電電流及30V的錐電壓。APCI探針溫度為640℃。使用氮作為霧化器氣體。數(shù)據(jù)取得以XcaliburTM數(shù)據(jù)系統(tǒng)達(dá)成。
方法1 除一般方法B外另外于橋連乙基硅氧烷/二氧化硅(BEH)C18管柱(1.7微米，2.1×50毫米)上進(jìn)行反相UPLC(超效液相色譜法)，流率為0.8毫升/分鐘。使用兩種流動相(流動相A于H2O/甲醇95/5中0.1％甲酸；流動相B甲醇)以進(jìn)行于1.3分鐘中自95％A及5％B至5％A及95％B，保持0.2分鐘梯度條件。使用注射體積為0.5μl。
正電離化模式的錐電壓為10V且負(fù)電離化模式為20V。
方法2 除一般方法A外另外于Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)上進(jìn)行反相HPLC，流率為1.6毫升/分鐘。采用三種流動相(流動相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動相B乙腈；流動相C甲醇)以進(jìn)行于6.5分鐘中自100％A至1％A，49％B及50％C，于1分鐘中達(dá)到1％A及99％B且保持這些條件歷經(jīng)1分鐘并以100％A再平衡1.5分鐘的梯度條件。使用注射體積為10μl。正電離化模式的錐電壓為10V且負(fù)電離化模式為20V。
方法3 除一般方法A外另外于Chromolith(4.6×25毫米)上進(jìn)行反相HPLC，流率為3毫升/分鐘。采用三種流動相(流動相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動相B乙腈；流動相C甲醇)以進(jìn)行自96％A，2％B及2％C，0.9分鐘達(dá)到49％B及49％C，于0.3分鐘達(dá)到100％B，保持0.2分鐘梯度條件。使用注射體積為2μl。正電離化模式的錐電壓為10V且負(fù)電離化模式為20V。
方法4(僅有MS) 有數(shù)種化合物僅記錄質(zhì)譜(無R(t))。該MS探測器構(gòu)建成具有電噴霧電離化來源。使用0.1秒駐留時間于1秒中自100掃描至1000而取得質(zhì)譜。毛細(xì)針電壓為3kV且來源溫度保持于140℃。使用氮作為霧化器氣體。數(shù)據(jù)取得以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)達(dá)成。正電離化模式的錐電壓為10V且負(fù)電離化模式為20V。
方法5 除一般方法C外另外于Waters XTerra MS C18管柱(3.5μm，2.1×30毫米)上進(jìn)行反相HPLC，流率為1.0毫升/分鐘。使用兩種流動相(流動相A0.1％甲酸水溶液；流動相B乙腈)。首先，100％A保持0.1分鐘。之后于3分鐘中施加梯度至5％A及95％B，保持0.8分鐘。注射體積為1μl。管柱處于室溫。
方法6 除一般方法A外管柱加熱器設(shè)定于60℃。另外于Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)上進(jìn)行反相HPLC，流率為1.6毫升/分鐘。采用三種流動相(流動相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動相B乙腈；流動相C甲醇)以進(jìn)行于6.5分鐘中自100％A至50％B及50％C，于0.5分鐘中達(dá)到100％B且保持這些條件歷經(jīng)1分鐘，并以100％A再平衡1.5分鐘的梯度條件。使用注射體積為10μl。正電離化模式的錐電壓為10V且負(fù)電離化模式為20V。
方法7 除了一般方法之外另外將管柱加熱器設(shè)定于45℃。于Atlantis C18管柱(3.5微米，4.6×100毫米)上進(jìn)行反相HPLC，流率為1.6毫升/分鐘。使用兩種流動相(流動相A70％甲醇+30％H2O；流動相B于H2O/甲醇95/5中0.1％甲酸)以進(jìn)行于9分鐘中自100％B至5％B+95％A，且保持這些條件歷經(jīng)3分鐘的梯度條件。使用注射體積為10μl。
正電離化模式的錐電壓為10V且負(fù)電離化模式為20V。
熔點 數(shù)值為波峰值或熔融范圍，具有此分析方法常見的實驗不確定度。
以DSC823e(Mettler-Toledo)測定多個化合物熔點。以30℃/分鐘的溫度梯度測定熔點。最大溫度為300℃(表2中以DSC表示)。
許多化合物以Kofler熱態(tài)實驗臺測量熔點，該實驗臺是由具有線性溫度梯度的熱板、滑動指標(biāo)及攝氏溫標(biāo)構(gòu)成(表2以Kofler表示)。
許多化合物的熔點于Sanyo Gallenkamp熔點裝置取得(表2以SanyoGallenkamp表示)。
表2分析數(shù)據(jù)-Rt表示停留時間(以分鐘計)，[M+H]+表示化合物的質(zhì)子化質(zhì)量，方法表示(LC)MS所使用的方法。
*化合物317是測量[M]+而非[M+H]+ 表3分析數(shù)據(jù)-Rt表示停留時間(以分鐘計)，[M-H]-表示化合物的脫質(zhì)子化質(zhì)量(負(fù)模式)，方法表示(LC)MS所使用的方法。
旋光性 本發(fā)明化合物的旋光性測量是使用以下方法。
使用Perkin Elmer 341旋光儀測量旋光性。[α]D20表示在20℃溫度下以具有鈉光D線波長(589納米)的光測量的旋光性。元件池(cell)光路長度為1dm。實際值后列出用以測量旋光性的溶液的濃度及溶劑。結(jié)果總列于表4。
表4旋光性 D.藥理學(xué)實施例 A)本發(fā)明化合物對DGAT1活性的抑制的測量 本發(fā)明化合物對DGAT1活性的抑制活性的篩檢是依單孔方法檢測使用包含DGAT1的膜制劑及包含DGAT1底物的微膠粒，和通過放射發(fā)光決定進(jìn)入閃爍板(flashplate)表面附近的所形成的放射性三酰基甘油。
該檢測詳細(xì)描述于WO2006/067071，其內(nèi)容以引用方式并入本文。
DGAT1活性指通過DGAT1酶將經(jīng)輔酶A活化的脂肪酸轉(zhuǎn)移至1，2-二?；视偷?-位置，因此形成三酸甘油酯分子。
檢測步驟1DGAT1的表達(dá) 將人類DGAT1(NM012079.2)克隆至pFastBac載體內(nèi)，此載體含有轉(zhuǎn)譯起點，如文獻(xiàn)所述位于N端的FLAG-標(biāo)簽及位于ATG之前的病毒Kozak序列(AAX)，以改善昆蟲細(xì)胞中的表達(dá)。表達(dá)如文獻(xiàn)所述般地(Cases，S.，Smith，S.J.，Zheng，Y.，Myers H.M，Lear，S.R.，Sande，E.，Novak，S.，Collins，C.，Welch，C.B.，Lusis，A.J.，Erickson，S.K.和Farese，R.V.(1998)Proc.Natl..Acad.Sci.USA 95，13018-13023.)使用SF9細(xì)胞達(dá)成。
檢測步驟2制備DGAT1膜 通過離心(13000rpm-15min-4℃)收集轉(zhuǎn)染72h的SF9細(xì)胞且于2x500毫升溶胞緩沖劑(0.1M蔗糖，50mM KCl，40mM KH2PO4，30mMEDTA pH 7.2)中進(jìn)行細(xì)胞溶解。通過細(xì)胞破碎儀將細(xì)胞均質(zhì)化。離心1380rpm-15min-4℃(丟棄SN)之后，片粒再懸浮于500毫升溶胞緩沖劑中，且通過于34000rpm(100000g)超高速離心60分鐘(4℃)而收集全部細(xì)胞膜。所收集的細(xì)胞膜再懸浮于細(xì)胞溶解緩沖劑中，分成小份，以10％甘油儲存于-80℃直至使用。
檢測的步驟3制備包含DGAT底物的微膠粒 材料 a)1，2-二油?；?sn-甘油，10毫克/毫升(1，2-二?；视?DAG)) 溶解于乙腈；于氮下蒸發(fā)乙腈溶液且于氯仿中重構(gòu)，最終濃度為10毫克/毫升。
b)L-α-磷酰膽堿，1毫克/毫升(磷酰膽堿(PC)) 溶于氯仿最終濃度為1毫克/毫升且儲存于4℃。
c)L-α-磷脂酰-L-絲氨酸，1毫克/毫升(磷脂酰絲氨酸(PS)) 溶于氯仿最終濃度為1毫克/毫升且儲存于4℃。
方法 將1毫升二油?；?sn-甘油(10毫克/毫升)添加于在厚玻璃容器中的10毫升的L-α-磷酰膽堿(1毫克/毫升)及10毫升的L-α-磷脂酰-L-絲氨酸(1毫克/毫升)。于氮下蒸發(fā)且置于冰上15分鐘。于10毫升Tris/HCl(10mM，pH 7.4)中在冰上通過超聲波處理重構(gòu)。超聲波處理程序組成為在超聲波處理浴中10秒超聲波處理周期、接著10秒于冰上冷卻，重復(fù)此超聲波處理周期，直至得到均勻溶液(花費約15分鐘)。所得微膠粒在稍后使用之前儲存于-20℃且含有最終濃度為1.61mM的DAG。
檢測的步驟4DGAT FlashPlateTM檢測 材料 a)檢測緩沖劑 50mM Tris-HCl(pH 7.4)，150mM MgCl2，1mM EDTA，0.2％BSA。
b)N-乙基順丁烯二酰亞胺，5M 將5克溶解于最終體積8毫升的DMSO 100％中且在使用前以等分試樣儲存于-20℃。
c)底物混合物(1片384孔板＝3840μl) 612μl微膠粒儲液(51μM最終) 16.6μl油?；鵆oA 9.7mM 23μl[3H]-油酰基CoA(49Ci/毫摩爾，500μCi/毫升) 3188.4μl Tris pH 7.4，10mM d)酶混合物(1片384孔板＝3520μl)(5μg/毫升) 將11.73μl of DGAT膜儲液(1500μg/毫升儲液)添加于3508μl檢測緩沖劑。
e)終止混合物(1片384孔板＝7.68毫升)(250mM) 將384μl N-乙基順丁烯二酰亞胺(5M)添加于3.456毫升DMSO100％，且進(jìn)一步以3.84毫升DMSO 10％稀釋3.84毫升的該溶液。
方法 膜制劑中DGAT活性于50mM Tris-HCl(pH 7.4)，150mM MgCl2，1mM EDTA及0.2％BSA中，在384孔模式最終體積50μl含有50μMDAG，32μg/毫升PC/PS及8.4μM[3H]-油?；鵆oA(比活性30n Ci/孔)，使用紅色位移Basic Image FlashPlateTM (Perkin Elmer Cat.No.SMP400)檢測。
詳言之，將10μl酶混合物及10μl底物混合物添加于30μl檢測緩沖劑中，任選于1μl DMSO(空白組及對照組)或1μl待測試化合物存在下。此反應(yīng)混合物于37℃培育120分鐘，通過添加20μl終止混合物來停止酶反應(yīng)。將板密封且于室溫使囊泡沉降過夜。將該板于1500rpm離心5分鐘且于Leadseeker中測量。
以不同濃度試驗化合物進(jìn)行實驗，基于％CTRLmin(經(jīng)歸一化對照組的％)計算并繪出曲線。％CTRLmin根據(jù)等式1計算， 等式1％CTRLmin＝(試樣-LC)/(HC-LC) 其中HC(高對照組)意指在含有酶及底物但不含試驗化合物的孔中測得的放射發(fā)光值的中值，LC(低對照組)意指在含有底物而不含酶且不含試驗化合物的孔中測得的中值背景放射發(fā)光值，試樣意指在含有酶、底物及特定濃度的試驗化合物的孔中測得的放射發(fā)光值。
計算的％CTRLmin值形成∑形(sigmoidal)劑量反應(yīng)下降曲線，自此曲線計算pIC50值(-logIC50，其中IC50表示試驗化合物產(chǎn)生50％的DGAT1活性抑制的濃度)。表5顯示式(I)化合物的pIC50值。
為了決定本發(fā)明化合物對DGAT1相對于對DGAT2的選擇性，也依前述檢測決定化合物對DGAT2的抑制活性，稍加修飾以得到DGAT2的最優(yōu)選檢測條件。試驗化合物未對DGAT2顯示抑制活性(人類DGAT2(NM032564)如J.Biolog.Chem.276(42)，pp38870-38876(2001)所述般地克隆并表達(dá))。
表5pIC50值(以M表示的IC50值) B)試驗化合物對GLP-1血漿濃度的影響的體內(nèi)研究 如下研究通過DGAT抑制劑對GLP-1血漿濃度的提高 犬禁食22小時的時間。在時間0時，動物以胃管灌食給予含有18％脂肪(w/w)的液體食物。試驗化合物與食物一起經(jīng)口給予。之后，決定GLP-1的餐后血漿曲線。因此，在預(yù)定時間間隔將血液收集于冰冷的Vacutainers EDTA-血漿管中，于給藥后0小時(剛好在灌食前)及0.5、1、2、4、6、8及24小時測量試樣中GLP-1濃度。每個劑量組包括六只犬(3雄犬及3雌犬)，血漿GLP-1曲線與先前在相同條件但未給藥試驗化合物時所測定的自身GLP-1曲線比較。
血漿中GLP-1測定以LINCO Research的高血糖素樣肽-1(活性)ELISA套件96-孔板進(jìn)行。
測試化合物24、30及223且發(fā)現(xiàn)增加GLP-1濃度(化合物223參見圖1)。
除了血漿GLP-1曲線之外，也可測定血漿三酸甘油酯曲線且與先前于相同條件但未給藥試驗化合物時所測定的自身三酸甘油酯曲線比較。給藥化合物223之后，降低三酸甘油酯濃度。
E.組合物實施例 這些實施例中所使用的”活性成份”(a.i.)表示式(I)化合物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式、及N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物；尤其是表示例示化合物中任一種。
本發(fā)明調(diào)配物的一般配方實例如下 1.片劑 活性成份 5至50毫克 磷酸二鈣 20毫克 乳糖 30毫克 滑石 10毫克 硬脂酸鎂 5毫克 馬鈴薯淀粉加至200毫克 2.懸浮液 制備經(jīng)口給藥用的水性懸浮液，使得每一毫升含有1至5毫克的活性成份，50毫克的羧基甲基纖維素鈉，1毫克的苯甲酸鈉，500毫克的山梨糖醇及加至1毫升的水。
3.注射劑 通過將1.5％(重量/體積)的活性成份在0.9％NaCl溶液中攪拌而制備腸胃外組合物。
4.軟膏 活性成份 5至1000毫克 硬脂醇3克 羊毛脂5克 白礦脂15克 水加至100克
權(quán)利要求
1.一種包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式的下式的化合物
其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，
其中
A 表示CH或N；
虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵；
X 表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；
Z1表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各可任選經(jīng)羥基或氨基所取代；且其中連接于C1-6烷二基中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；
Y 表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；
Z2表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基可各自任選經(jīng)以下基團(tuán)所取代C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接于Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；
Rx表示氫或C1-4烷基；
Ry表示氫；C1-4烷基，其任選經(jīng)C3-6環(huán)烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
R1表示C1-12烷基，其任選經(jīng)氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環(huán)烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環(huán)烷基；金剛烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當(dāng)Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫；
R2表示氫、C1-12烷基、C2-6烯基或R3；
R3表示C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)可任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基羰基氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
R4表示氫；任選經(jīng)羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；Het-C1-4烷基；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
R5表示氫或C1-4烷基；
R6表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基羰基；
R7表示氫或C1-4烷基；或
R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環(huán)5、6或7-元雜環(huán)，其可另外含有一個或多個各自獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子；且該雜環(huán)可任選經(jīng)C1-4烷基所取代；
R8表示氫、鹵基、C1-4烷基、經(jīng)羥基取代的C1-4烷基；
芳基表示苯基或經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
芳基1表示苯基、萘基或芴基；該苯基、萘基或芴基各任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基所取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
Het表示含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
Het1表示含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
p 表示1或2；
其前提條件為若X表示-O-C(＝O)-，則R2表示R3；且
其前提條件為不包括
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中
A 表示CH或N；
虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵；
X 表示-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；
Z1表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經(jīng)羥基取代；
Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；
Z2表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經(jīng)以下基團(tuán)所取代C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接于Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；
Rx表示氫或C1-4烷基；
Ry表示氫；C1-4烷基，其任選經(jīng)C3-6環(huán)烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
R1表示C1-12烷基，其任選經(jīng)氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環(huán)烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環(huán)烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當(dāng)Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫；
R2表示氫、C1-6烷基、C2-6烯基或R3；
R3表示C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，其中該C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基可任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
R4表示氫；任選經(jīng)羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
R5表示氫或C1-4烷基；
R6表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基羰基；
R7表示氫或C1-4烷基；或
R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環(huán)5、6或7-元雜環(huán)，其可另外含有一個或多個各自獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子；且該雜環(huán)可任選經(jīng)C1-4烷基所取代；
芳基表示苯基或經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
芳基1表示苯基、萘基或芴基；該苯基、萘基或芴基各任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
Het表示含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
Het1表示含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)芳基-C(＝O)-取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
p 表示1或2；
其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X表示-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-NRx-C(＝S)-或-S(＝O)p-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中X表示-NRx-C(＝O)-或-Z1-NRx-C(＝O)-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中X表示-NRx-C(＝O)-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中A表示N。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中R1表示芳基1或Het1。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Het1表示嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡啶基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基，該雜環(huán)各任選經(jīng)一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自鹵基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、-S(＝O)p-C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中芳基1表示苯基、萘基或經(jīng)一或二個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基或Het。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R1表示經(jīng)C1-6烷基氧基取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物，其中R2表示R3。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R3表示苯基、萘基或2，3-二氫苯并呋喃基，該環(huán)各任選經(jīng)一至五個取代基所取代，該取代基各獨立選自鹵基、任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷基、多鹵基C1-6烷基、C1-6烷基硫基、多鹵基C1-6烷基氧基、羧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、硝基、R5R4N-C(＝O)-，R5R4N-C1-6烷基、HetC1-4烷基、Het-C(＝O)-C1-4烷基、Het-C(＝O)-。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R3表示經(jīng)三個取代基所取代的苯基，每一取代基各獨立選自鹵基或HetC1-4烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物，其中式(I)化合物為下式的化合物(I’)
其中R3a及R3a各獨立地表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；且其中R3c表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物，其中式(I)化合物為式(I″)化合物
本發(fā)明第十實施方案為前述作為實施方案的式(I)的那些化合物或其任一子集，其中式(I)化合物為式(I”)化合物
其中R3a及R3a各獨立地表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；且其中R3c表示氫；羥基；羧基；鹵基；C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；芳基；芳基氧基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的化合物，其中R3a及R3b各獨立地表示鹵基、C1-6烷基或C1-6烷基氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R3a及R3b各獨立地表示鹵基。
18.根據(jù)權(quán)利要求14、15、16或17中任一項所述的化合物，其中R3c表示氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；Het-C(＝O)-、HetC1-4烷基或Het-C(＝O)-C1-4烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3c表示HetC1-4烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項所述的化合物，其中p表示2。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項所述的化合物，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其中Z2表示C1-6烷二基或C2-6烯二基。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-且Z2表示亞甲基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項所述的化合物，其中Rx表示氫。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的化合物，其中Ry表示氫或C1-4烷基或-S(＝O)p-芳基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式
其中A表示CH或N；X表示-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-NRx-C(＝S)-；Z1表示C1-6烷二基；其中該C1-6烷二基可任選經(jīng)羥基或氨基所取代；且其中連接于C1-6烷二基中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；Z2表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各自可任選經(jīng)以下基團(tuán)所取代C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接于Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；Rx表示氫或C1-4烷基；Ry表示氫；C1-4烷基；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；R1表示C1-12烷基，其任選經(jīng)氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環(huán)烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環(huán)烷基；金剛烷基；芳基1；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當(dāng)Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy ；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫；R2表示C1-12烷基或R3；R3表示苯基、萘基、2，3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該苯基、萘基、2，3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)可任選經(jīng)以下基團(tuán)所取代一、二、三、四或五個取代基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；R4表示氫；任選經(jīng)羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；Het-C1-4烷基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；R5表示氫或C1-4烷基；R6表示C1-4烷基或C1-4烷基羰基；R7表示氫或C1-4烷基；或R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環(huán)5、6或7-元雜環(huán)，其可進(jìn)一步含有一個或多個各獨立選自O(shè)或N的雜原子；R8表示氫、鹵基、經(jīng)羥基取代的C1-4烷基；芳基表示苯基或經(jīng)一或二個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自鹵基；C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；硝基；芳基1表示苯基或萘基；其中苯基可任選經(jīng)一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；鹵基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基或Het；Het表示至少含有N原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)一個取代基所取代，該取代基選自任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷基羰基或-S(＝O)p-C1-4烷基；Het1表示含有至少一個各獨立選自N、O或S的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或至少含有O原子的雙環(huán)非芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)一或二個取代基所取代，每個取代基各獨立選自鹵基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基-羰基；-S(＝O)p-C1-4烷基；芳基；或芳基C1-4烷基；p表示2。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物選自
其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物為
其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物為
30.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物，其用作為藥物。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物，其用于治療肥胖、血中膽固醇過高、血脂過高、血脂障礙、混合型血脂障礙、高甘油三酸酯血癥、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎或糖尿病。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其用于治療第II型糖尿病。
33.一種藥學(xué)組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體，及作為活性成份的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物。
34.化合物用以制造供預(yù)防或治療可因抑制DGAT 1而受益的疾病使用的藥物的用途，其中該化合物為下式的化合物
包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中
A表示CH或N；
虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵；
X表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；
Z1表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基各可任選經(jīng)羥基或氨基所取代；且其中連接于C1-6烷二基中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；
Y 表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；
Z2表示選自以下基團(tuán)的二價基團(tuán)C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基；其中該C1-6烷二基、C2-6烯二基或C2-6炔二基可各自任選經(jīng)以下基團(tuán)所取代C1-4烷基氧基、C1-4烷基硫基、羥基、氰基或芳基；且其中連接于Z2定義中同一碳原子的兩個氫原子可任選由C1-6烷二基置換；
Rx表示氫或C1-4烷基；
Ry表示氫；C1-4烷基，其任選經(jīng)C3-6環(huán)烷基或芳基或Het所取代；C2-4烯基；或-S(＝O)p-芳基；
R1表示C1-12烷基，其任選經(jīng)氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環(huán)烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環(huán)烷基；金剛烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當(dāng)Y 表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；則R1也可表示氫；
R2表示氫、C1-12烷基、C2-6烯基或R3；
R3表示C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并呋喃基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)，其中該C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或含有1或2個N原子的6元芳族雜環(huán)可任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)羥基取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基-C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基羰基氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；R5R4N-C(＝O)-；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
R4表示氫；任選經(jīng)羥基或C1-4烷基氧基所取代的C1-4烷基；R7R6N-C1-4烷基；C1-4烷基氧基；Het；Het-C1-4烷基；芳基；R7R6N-C(＝O)-C1-4烷基；
R5表示氫或C1-4烷基；
R6表示氫；C1-4烷基；C1-4烷基羰基；
R7表示氫或C1-4烷基；或
R6及R7可與其所連接的氮一起形成飽和單環(huán)5、6或7-元雜環(huán)，其可另外含有一個或多個各自獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子；且該雜環(huán)可任選經(jīng)C1-4烷基所取代；
R8表示氫、鹵基、C1-4烷基、經(jīng)羥基取代的C1-4烷基；
芳基表示苯基或經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代的苯基，每個取代基各獨立選自羥基；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
芳基1表示苯基、萘基或芴基；該苯基、萘基或芴基各任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基所取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
Het表示含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基、氨基或單-或二(C1-4烷基)氨基所取代的C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基羰基；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-4烷基)氨基；-S(＝O)p-C1-4烷基；
Het1表示含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的單環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；或含有至少一個各獨立選自O(shè)、S、S(＝O)p或N的雜原子的雙環(huán)或三環(huán)非芳族或芳族雜環(huán)；該單環(huán)雜環(huán)或該雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)任選經(jīng)至少一個取代基，尤其是一、二、三、四或五個取代基所取代，每個取代基各獨立選自羥基；氧代；羧基；鹵基；任選經(jīng)羧基、C1-4烷基氧基羰基或芳基-C(＝O)-所取代的C1-6烷基；任選經(jīng)芳基或芳基-C(＝O)-所取代的羥基C1-6烷基；多鹵基C1-6烷基；任選經(jīng)C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基氧基；C1-6烷基硫基；多鹵基C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基-羰基，其中C1-6烷基可任選經(jīng)芳基所取代；氰基；氨基羰基；單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基；硝基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；R5R4N-C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基-NRx-；芳基-NRx-；Het-NRx-；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基-NRx-；芳基C1-4烷基-NRx-；HetC1-4烷基-NRx-；-S(＝O)p-C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-；芳基；芳基氧基；芳基C1-4烷基；芳基-C(＝O)-C1-4烷基；芳基-C(＝O)-；Het；HetC1-4烷基；Het-C(＝O)-C1-4烷基；Het-C(＝O)-；Het-O-；
p 表示1或2；
其前提條件為若X表示-O-C(＝O)-，則R2表示R3；
其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
35.一種根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物的用途，其用于制造供治療肥胖、血中膽固醇過高、血脂過高、血脂障礙、混合型血脂障礙、高甘油三酸酯血癥、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎或糖尿病使用的藥物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的用途，其用以治療第II型糖尿病。
37.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征為
a)使式(II)中間體與式(III)中間體于適當(dāng)?shù)拿撍?偶合)劑存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙虑胰芜x于適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行反應(yīng)；或使式(II)中間體與式(III)中間體于適當(dāng)?shù)幕罨瘎?、適當(dāng)?shù)膲A及適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義且Y1表示連接基團(tuán)Y除NRx-C(＝O)-Z2-以外的其余部分；
b)使式(II)中間體與式(IV)中間體，其中W1表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，于適當(dāng)?shù)膲A及適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義且Y1表示連接基團(tuán)Y除NRx-C(＝O)-Z2-以外的其余部分；
c)使式(V)中間體，其中W2表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，與式(VI)中間體于適當(dāng)?shù)膲A及適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義；
d)使式(V)中間體與式(VII)中間體于適當(dāng)?shù)膲A及適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義且R1表示以氮原子連接于Z2的任選經(jīng)取代單環(huán)飽和雜環(huán)，該R1表示為R1a，
e)于適當(dāng)?shù)乃峒斑m當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙?，將?VIII)中間體(其中P表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基)脫保護(hù)
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義且R1經(jīng)NH2取代，該R1表示為R1’-NH2；
f)使式(IX)中間體與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙虑胰芜x于適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行反應(yīng)，
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義且X1表示直接鍵或Z1；
g)使式(XXI)中間體與Cl3COC(＝O)-Cl或C(＝O)Cl2于適當(dāng)?shù)膲A及適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙路磻?yīng)，接著與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙虑胰芜x于適當(dāng)?shù)膲A存在下反應(yīng)，
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義；
h)使式(XI)中間體與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)拿撍?偶合)劑、適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙虑胰芜x于適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行反應(yīng)；或使式(XI)中間體與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)幕罨瘎?、適當(dāng)?shù)膲A及適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙路磻?yīng)，
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義且X1表示直接鍵或Z1；
i)使式(XII)中間體，其中W3表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，與式(X)中間體，于適當(dāng)?shù)膲A及適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙路磻?yīng)
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義；
j)使式(XIII)中間體，其中W4表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，與式(X)中間體，于適當(dāng)?shù)膲A及適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙路磻?yīng)，
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義；
k)使式(XIV)中間體與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙路磻?yīng)，
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義；
l)使式(XV)中間體與式(X)中間體于適當(dāng)?shù)膲A及適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙路磻?yīng)，
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義且X1表示直接鍵或Z1；
m)使式(XVI)中間體，其中W5表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，與NHR4R5于適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙路磻?yīng)，
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義且R2表示R3，該R3經(jīng)R5R4N-C1-6烷基取代，該R2表示為R3’-C1-6烷基-NR4R5；
n)使式(XXXIV)中間體與式(XXXV)中間體于DECP、適當(dāng)?shù)膲A及適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙路磻?yīng)，
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義且Y2表示Y連接基團(tuán)的其余部分；
o)使式(XXXVI)中間體與適當(dāng)?shù)乃嵊谶m當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙路磻?yīng)，
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義；
p)于適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙乱赃m當(dāng)?shù)乃釋⑹?XXXVII)中間體，其中P表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，脫保護(hù)，
變量根據(jù)權(quán)利要求1所定義且X含有Z1，該Z1經(jīng)氨基取代，該X表示為Z1(NH2)-X2，其中X2表示連接基團(tuán)X的其余部分；
或若需要，依本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)變反應(yīng)將式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)化，另外，若需要，通過酸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性無毒性酸加成鹽或以堿處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性無毒性堿加成鹽，或相反地，通過堿處理將酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿，或通過酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化成游離酸；或若需要，制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式、季胺、溶劑合物或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式的下式(I)的DGAT抑制劑，其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，其中A表示CH或N；虛線在A表示碳原子時表示任選的鍵；X表示-C(＝O)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-；-Z1-C(＝O)-；-Z1-NRx-C(＝O)-；-C(＝O)-Z1-；-NRx-C(＝O)-Z1-；-S(＝O)p-；-C(＝S)-；-NRx-C(＝S)-；-Z1-C(＝S)-；-Z1-NRx-C(＝S)-；-C(＝S)-Z1-；-NRx-C(＝S)-Z1-；Y表示NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-；-NRx-C(＝O)-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-C(＝O)-O-；-NRx-C(＝O)-O-Z2-O-C(＝O)-；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-C(＝O)-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-C(＝O)-O-；-C(＝O)-NRx-Z2-O-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-；-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-C(＝O)-O-；R1表示C1-12烷基，其任選經(jīng)氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-氧基C1-4烷基氧基、C3-6環(huán)烷基或芳基所取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6環(huán)烷基；金剛烷基；芳基1；芳基1C1-6烷基；Het1；或Het1C1-6烷基；其前提條件為當(dāng)Y表示-NRx-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy；-NRx-C(＝O)-Z2-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-Z2-；-NRx-C(＝O)-Z2-NRy-C(＝O)-NRy-；-C(＝O)-NRx-Z2-；-C(＝O)-NRx-O-Z2-；或-C(＝O)-NRx-Z2-NRy-時；則R1也可表示氫；R2表示氫、C1-12烷基、C2-6烯基或R3；其前提條件為若X表示-O-C(＝O)-，則R2表示R3；且其前提條件為不包括(A)。本發(fā)明另外涉及制備該化合物的方法、含有該化合物的藥學(xué)組合物及該化合物作為藥物的用途。
文檔編號A61K31/4965GK101678019SQ200880019198
公開日2010年3月24日 申請日期2008年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日
發(fā)明者J·-P·A·M·邦加茨, J·T·M·林德斯, L·米爾波爾, G·R·E·范洛門, E·科塞曼斯, M·布雷肯, C·F·R·N·拜克, M·J·M·伯維爾, K·A·G·J·M·德維佩納爾特, P·W·M·羅文斯, G·M·伯克斯, P·V·達(dá)維登科 申請人:詹森藥業(yè)有限公司