專利名稱：：用于治療神經(jīng)精神障礙的芳基哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了新穎的芳基哌溱衍生物，該衍生物具有醫(yī)學(xué)用途，特別是作為多巴胺和5-羥色胺受體，優(yōu)選為D3、5HT"和5-HT2A受體亞型的調(diào)節(jié)劑，以及特別用于治療包括精神分裂癥的神經(jīng)精神障礙。
背景技術(shù)：
：多巴胺與中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中經(jīng)由多巴胺能受體的若干重要的興奮性和抑制性功能有關(guān)。多巴胺受體最初被分為兩個主要類別Dt和02。目前所克隆的五個多巴胺受體均屬于上述類別。因此，D,-樣受體包括Di和D5，而D廣樣受體包括D2、D3和D"多巴胺受體，并且特別是D2-樣受體被認(rèn)為是不同神經(jīng)障礙和精神障礙，特別是包括精神分裂癥的精神障礙的潛在的治療靶點(diǎn)。與多巴胺受體有關(guān)的其它治療適應(yīng)癥包括抑郁癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、運(yùn)動障礙(例如張力失常)、焦慮、煩亂不安、強(qiáng)迫觀念與行為的障礙、躁狂癥、老年病、癡呆、性功能障礙、肌肉-骨骼疼痛綜合征(例如與纖維肌痛有關(guān)的疼痛)、物質(zhì)濫用(可卡因?yàn)E用和成癮)、藥物成癮者的濫用傾向和戒斷癥狀以及睡眠障礙。其它的治療適應(yīng)癥還包括進(jìn)食障礙，例如進(jìn)食過量、強(qiáng)迫進(jìn)食過量、不能調(diào)節(jié)進(jìn)食、食欲亢進(jìn)以及貪吃癥。本發(fā)明的化合物還可用于治療由成癮物質(zhì)使用終止所引起的濫用傾向和戒斷癥狀。這種成癮物質(zhì)包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草，阿片樣物質(zhì)，例如海洛因、可卡因和嗎啡，大麻，苯二氮萆類，苯二氮萆-樣藥物以及酒精。成癮物質(zhì)的戒斷通常是特征在于焦慮和挫折、憤怒、焦慮、專心困難、煩亂不安、心率減慢和胃口增加以及體重增加的創(chuàng)傷性體驗(yàn)。最終發(fā)現(xiàn)受體選擇性配體在診斷方法中作為診斷工具使用，特別是用于體內(nèi)受體成像(神經(jīng)影像)。W02006/072608描述了芳基哌溱衍生物可用作多巴胺和5-羥色胺受體的調(diào)節(jié)劑。但是，一直沒有報道本發(fā)明的芳基哌噪衍生物。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一組特定的芳基哌溱衍生物顯示出作為多巴胺和5-羥色胺受體，優(yōu)選D"5HT,a和5HT2A受體亞型的調(diào)節(jié)劑的優(yōu)良活性，對hERG無顯著活性，并且當(dāng)該衍生物口服時具有良好的生物利用度。因此，在本發(fā)明的第一方面，它提供了新穎的式I所示的芳基哌嚷4汙生物其對映異構(gòu)體或它的對映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1、f和R3,彼此獨(dú)立地代表氫、甲基、羥基、甲氧基、鹵素、三氟曱基、氰基或羧基。在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的芳基哌溱衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前藥用于制備藥物組合物的用途。從另一方面來看，本發(fā)明涉及芳基哌溱衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前藥作為藥物使用的用途，或用于制備用于治療、預(yù)防或緩解包括人類的哺乳動物的疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，該疾病或障礙或病癥對多巴胺和5-羥色胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。在最后一方面，本發(fā)明提供診斷、治療、預(yù)防或緩解包括人類的活動物體的疾病或障礙或病癥的方法，該疾病、障礙或病癥對多巴胺和5-羥色胺受體，特別是D3、D廣樣和5-HT2受體亞型，優(yōu)選多巴胺D3受體亞型和/或D3/5-HLa或D3/5-HT2A受體亞型的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包括對有此需要的這種活動物體給予治療有效量的本發(fā)明的芳基哌溱衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前藥的步驟。根據(jù)下面詳細(xì)的描述和實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一組特定的芳基哌溱衍生物顯示出作為多巴胺和5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑的優(yōu)良的生物學(xué)特征。因此，在本發(fā)明的第一方面，它提供了新穎的式I所示的芳基哌溱衍生物(I)其對映異構(gòu)體或它的對映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1、112和113彼此獨(dú)立地代表氫、曱基、羥基、曱氧基、卣素、三氟甲基、氰基或羧基。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的芳基哌溱衍生物是式I化合物，其中R1、112和f彼此獨(dú)立地代表氫、甲基、甲氧基、卣素、三氟曱基、氰基或羧基。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的芳基哌溱衍生物是式I化合物，其中R1、112和f彼此獨(dú)立地代表氫、甲基、羥基、曱氧基、卣素或三氟曱基。在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、112和113彼此獨(dú)立地代表氫、甲基、甲氧基、卣素或三氟曱基。在一個還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、f和f彼此獨(dú)立地代表氫、羥基或卣素。在一個還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、W和113彼此獨(dú)立地代表氫或囟素。在一個第三優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的芳基哌嗪衍生物是式I化合物，其中R1、R2和f彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素、羥基或三氟甲基。在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、R'和R3彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或三氟甲基。在一個還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、f和f彼此獨(dú)立地代表氫或鹵素。在一個第四優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的芳基哌噪衍生物是式I化合物，其中R1、r和R'彼此獨(dú)立地代表氫、氟、氯、溴或三氟曱基。在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、f和f彼此獨(dú)立地代表氫或氟。在一個第五優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的芳基哌嚷衍生物是式I化合物，其中R、f和113中的一個代表氫或羥基；并且R1、W和R3中的另外兩個彼此獨(dú)立地代表甲基、曱氧基、鹵素、三氟甲基、氰基或叛基。在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、f和113中的一個代表氫；并且R1、W和R3中的另外兩個代表曱基、甲氧基、鹵素、三氟曱基、氰基或羧基。在一個還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、112和113中的一個代表氫或羥基；并且R1、W和W中的另外兩個代表鹵素，并且特別是氟。在一個還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、W和113中的一個代表氫或羥基；并且R1、112和W中的另外兩個代表卣素，并且特別是氟。在一個還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、f和113中的一個代表氫；并且R1、112和R3中的另外兩個代表鹵素，并且特別是氟。在一個第六優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的芳基哌溱衍生物是式I化合物，其中R1、W和113中的兩個代表氫；并且R1、112和113中的最后一個代表甲基、羥基、甲氧基、卣素、三氟甲基、氰基或羧基。在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、f和113中的兩個代表氫；并且R1、W和R3中的最后一個代表甲基、曱氧基、鹵素、三氟甲基、氰基或羧基。在一個還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、f和113中的兩個代表氫；并且R1、112和113中的最后一個代表羥基。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的芳基哌嗪衍生物是N-(4-(4-苯基哌溱-l-基)丁基)喹啉-6-甲酰胺；或喹啉-6-羧酸{4-[4-(2，3-二氟-苯基)-哌嗪-l-基]-丁基}-酰胺；其對映異構(gòu)體或它的對映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。認(rèn)為在本文中所描述的兩個或多個實(shí)施方案的任意組合包含在本發(fā)明的范圍之中。藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明的芳基哌溱衍生物可以適合于預(yù)期給藥的任何形式提供。合適的形式包括本發(fā)明的芳基哌溱衍生物的藥學(xué)上(生理學(xué)上)可接受的鹽和前藥(predrug)或前藥(prodrug)形式。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括，但不限于無毒的無機(jī)和有機(jī)酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、疏酸鹽、曱酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙氫萘酸鹽、庚酸鹽、延胡索酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽衍生的鹽、鄰苯二曱酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。所述鹽可通過本領(lǐng)域描述的和^^知的方法形成。立體同分異構(gòu)體本發(fā)明的一些芳基哌嗪衍生物可以(+)和(-)形式以及外消旋形式(土)存在。這些同分異構(gòu)體的外消旋體以及個體同分異構(gòu)體本身包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。外消旋體形式可通過7>知的方法和技術(shù)#皮拆分為旋光對映體。分離非對映異構(gòu)體的鹽的一種方法是通過使用光學(xué)活性酸，并且通過堿處理釋放光學(xué)活性胺。用于將外消旋體拆分為旋光對映體的另一種方法是基于在光學(xué)活性基質(zhì)上的色譜?？蛇M(jìn)行立體選擇合成方法。因此，本發(fā)明的外消旋化合物可被拆分為它們的旋光對映體，例如通過D-或L-鹽(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分步結(jié)晶。過本發(fā)明芳基哌溱衍生物與光學(xué)活性的活化羧酸(例如那些衍生自(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸)反應(yīng)形成非學(xué)活性的氯甲酸醋i"反應(yīng)形成非對映異構(gòu)體的、氨i甲酸醋進(jìn)行拆;:用于拆分旋光同分異構(gòu)體的其它的方法是本領(lǐng)域公知的。所述方法包括被JaquesJ，ColletA,&WilenS在"Enantiomers，Racemates，andResolutions",JohnWileyandSons,NewYork(1981)中所描述的那些。光學(xué)活性化合物還可由光學(xué)活性原料制備。制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的芳基哌溱衍生物可通過常規(guī)化學(xué)合成方法，例如在工作實(shí)施例中所描述的那些方法制備。通常，酰胺可通過標(biāo)準(zhǔn)操作將酸或酰氯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基酰胺制備。酯可通過酸性原料與1，4-二羥基丁烷反應(yīng)獲得。在末端羥基被溴取代之后，羥基酰胺在堿的存在下經(jīng)芳基哌噪處理產(chǎn)生所需的最終產(chǎn)物?；诤逊秶幕衔锟捎蛇m合的苯酚開始合成，然后經(jīng)1，4-二羥基丁烷或1，5-二幾基戊烷縮合，隨后轉(zhuǎn)化為如上所述的最終產(chǎn)物。本發(fā)明中間體化合物可通過與光學(xué)活性的活化羧酸(例如那些衍生自(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸)10反應(yīng)形成的非對映異構(gòu)體的酰胺或通過中間體化合物與光學(xué)活性的氯甲酸酯等反應(yīng)形成非對映異構(gòu)體的氨基曱酸酯進(jìn)行拆分。生物學(xué)活性本發(fā)明的芳基哌嗪衍生物被發(fā)現(xiàn)具有對多巴胺和5-羥色胺受體的選擇性。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的芳基哌。秦衍生物用于治療、預(yù)防或緩解包括人類的哺乳動物的疾病或障礙或病癥的用途，該疾病或障礙或病癥對多巴胺和5-羥色胺受體，特別是D3、5HTu和5-HTu受體亞型的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。此外，本發(fā)明的芳基哌溱衍生物對hERG沒有顯著活性，并且當(dāng)其口服給藥時具有良好的生物利用度。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的芳基哌溱衍生物用于治療、預(yù)防或援解包括人類的哺乳動物的疾病或障礙或病癥的用途，該疾病或障礙或病癥對多巴胺和5-羥色胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病、障礙或病癥是神經(jīng)障礙或精神障礙，特別是精神障礙，包括精神分裂癥、抑郁癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、運(yùn)動障礙(特別是張力失常)、焦慮、煩亂不安、強(qiáng)迫觀念與行為的障礙、躁狂癥、老年病、癡呆、性功能障礙、肌肉-骨骼疼痛綜合征(特別是與纖維肌痛有關(guān)的疼痛)、睡眠障礙、物質(zhì)濫用或成癮、以及藥物成癮者的濫用傾向和戒斷癥狀、可卡因?yàn)E用或成癮。在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，疾病、障礙或病癥是神經(jīng)障礙或精神障礙，特別是精神障礙，優(yōu)選為精神分裂癥。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明所預(yù)期的疾病、障礙或病癥是精神分裂癥或帕金森氏病。在一個第三優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明所預(yù)期的疾病、障礙或病癥是進(jìn)食障礙、進(jìn)食過量、強(qiáng)迫進(jìn)食過量、不能調(diào)節(jié)進(jìn)食、食欲亢進(jìn)或貪吃癥。在一個第四優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明所預(yù)期的疾病、障礙或病癥由成癮物質(zhì)使用終止所引起的濫用傾向或戒斷癥狀。這種成癮物質(zhì)包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草，阿片樣物質(zhì)，例如海洛因、可卡因和嗎啡，大麻，苯二氮萆類，苯二氮萆-樣藥物以及酒精。成癮物質(zhì)的戒斷通常是特征在于焦慮和挫折、憤怒、焦慮、專心困難、煩亂不安、心率減慢和胃口增加以及體重增加的創(chuàng)傷性體驗(yàn)。在另外的優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的芳基哌嗪衍生物在診斷方法中作為診斷工具使用，特別是用于體內(nèi)受體成像(神經(jīng)影像)。藥物組合物在另一方面，本發(fā)明提供了新穎的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的本發(fā)明的芳基哌溱衍生物。在用于治療的本發(fā)明的芳基哌嗪衍生物可以化學(xué)原料化合物的形式給予時，優(yōu)選在組合物中引入任選的在生理學(xué)上可接受的鹽的形式的活性成分以及一種或多種佐劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)藥物助劑。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的芳基哌嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，以及本領(lǐng)域公知并使用的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。所述載體必須是"可接受的"，其含義是該載體與其它制劑成分是相容的，并且對其接受者無害。本發(fā)明的藥物組合物可通過適合于所需治療的任何便利的途徑給予。優(yōu)選的給藥途徑包括口服，特別是以片劑、膠嚢、糖衣丸、粉末或液體形式口服，以及非腸道給藥，特別是經(jīng)皮、皮下、肌肉內(nèi)、或靜脈內(nèi)注射給藥。本發(fā)明的藥物組合物可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用適合于所需制劑的標(biāo)準(zhǔn)方法和常規(guī)技術(shù)制備。當(dāng)需要時，使用適合于提供活性成分持續(xù)釋放的組合物。在制劑技術(shù)和給藥方面的其它細(xì)節(jié)可參考最新版的Remington'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.,Easton，PA)。實(shí)際劑量取決于待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，并且在醫(yī)生的判斷范圍之內(nèi)，而且可隨著本發(fā)明特定情況通過劑量滴定而改變以產(chǎn)生所需治療效果。但是，目前預(yù)期含有約0.1-約500mg活性成分/單位劑量，優(yōu)選為約1-約100mg活性成分/單位劑量，最優(yōu)選為約1-約10mg活性成分/單位劑量的藥物組合物適用于治療性處理?；钚猿煞挚梢砸粋€或幾個劑量/天給予。在某種情況中，在低至0.ljLig/kgi.v.和lng/kgp.o.的劑量可獲得滿意的結(jié)果。目前，劑量范圍的上限被認(rèn)為是約10mg/kgi.v.和IOOmg/kgp.o.。優(yōu)選的范圍是約0.ljug/kg-約10mg/kg/天i.v.，以及約1mg/kg-約100mg/kg/天p.o.。治療方法在另一方面中，本發(fā)明提供了用于診斷、治療、預(yù)防或緩解包括人類的活動物體的疾病或障礙或病癥的方法，該疾病、障礙或病癥對多巴胺和5-羥色胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，并且該方法包括對有此需要的包括人類的活動物體給予治療有效量的本發(fā)明的芳基哌嗪衍生物。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"治療"涵蓋了治療、預(yù)防(prevention)、預(yù)防(prophylaxis)或緩解，并且術(shù)語"疾病，，涵蓋了與所討論的疾病有關(guān)的疾病(illnesses)、疾病(diseases)、障礙和病癥。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的適應(yīng)癥預(yù)期為上述那些。目前預(yù)期活性藥物成分(API)的合適劑量在約0.1-約1000mgAPI/天，更優(yōu)選為約10-約5t)0mgAPI/天，最優(yōu)選為約30-約100mgAPI/天，但是取決于確切的給藥方式、給藥的形式、所考慮的適應(yīng)癥、受試者并且特別是所參加的受試者的體重，以及進(jìn)一步主管醫(yī)生或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。實(shí)施例本發(fā)明還根據(jù)下述實(shí)施例進(jìn)行舉例說明，該實(shí)施例并非意欲以任何方式限制要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1制備實(shí)施例為了獲得5,和52所遵循的合成策略在下面的方案1中報道。通過使用三氧化鉻使市售的6-甲基喹啉在酸性介質(zhì)中被氧化為相應(yīng)的全啉-6-羧酸(2)。所述酸2在l-羥基苯并三唑(HOBt)和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的存在下借助于與4-氨基丁醇的偶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為羥基酰胺3。后者在羥基基團(tuán)溴化之后生成溴-衍生物4，該溴-衍生物4在堿的存在下經(jīng)適當(dāng)?shù)姆蓟咪谔幚砩伤璧漠a(chǎn)物(5u)。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>a)Cr03、H20/H2S04回流；b)4-氨基-l-丁醇、EDC、HOBt、TEA、CH2Cl2干燥，rt;c)CBr4、PPh3、CH3CN，rt;d)用于的l-苯基哌溱或用于52的8、TEA、CH3CN，回流。根據(jù)方案2通過標(biāo)準(zhǔn)的鈀催化反應(yīng)以及隨后經(jīng)三氟乙酸(TFA)脫保護(hù)，從Boc-哌嗪和1-溴-2,3-二氟苯(6)中獲得合成52所必需的2，3-二氟苯基哌溱。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>a)Boc-哌嗪、Pd2(dba)3、BINAP、Na(UBu、甲苯；b)TFA、CH2C12。實(shí)驗(yàn)部分試劑購自Aldrich并且按原樣使用。反應(yīng)過程使用配備有UV檢測的Merk硅膠60F254(0.040-0.063mm)通過TLC監(jiān)測。Merk硅膠60F254(0.040-0.063mm)用于柱色諳。使用電熱8103裝置在Pyrex毛細(xì)管中測定熔點(diǎn)，并且未校正。'HNMR和"CNMR在Varian300MHz光譜儀上記錄，并使用TMS作為內(nèi)標(biāo)。分裂模式被描述為單峰(s)、雙峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、雙雙峰(dd)和寬峰(br);化學(xué)位移(5)的數(shù)值以ppm表示并且偶合常數(shù)(J)以赫茲表示。ESI-MS譜通過Agilent1100系列LC/MSD鐠儀和LCQDeca-THERMOFINNIGAN譜儀進(jìn)行。元素分析在PerkinElmer240C元素分析儀上進(jìn)行，并且除非另有說明否則所述結(jié)果在理論值的±0.4%之內(nèi)。產(chǎn)率是指純產(chǎn)物，并且并未優(yōu)化。所有濕敏性反應(yīng)在氬氣氛下使用烘干的玻璃器皿和無水溶劑進(jìn)行。所有有機(jī)層使用無水硫酸鈉干燥。為了試驗(yàn)，化合物5,,2通過標(biāo)準(zhǔn)操作轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。6-喹啉羧酸(2)(中間體化合物)在(TC在氬氣氛下，向6-曱基喹啉(100.0mg,0.70mmol)在H20(1.0mL)和H2SO4(0.25mL)的溶液中，分份加入三氧化鉻(272.0mg，2.72匪o1)，并且在回流24小時。在冷卻時分離的硫酸氫鹽的結(jié)晶沉淀通過過濾取出，溶解在10%氫氧化鈉水溶液中，并且在用己烷洗滌后經(jīng)乙酸再沉淀產(chǎn)生85.Omg的標(biāo)題化合物(70%的產(chǎn)率)，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化在下述步驟中使用。'HNMR，300MHz，(DMSO-")57.61(dd,1H,力=8.3Hz,^=4.2Hz)，8.08(d,1H，/=8.8Hz)，8.20(dd,1H，力=8.8Hz，刀=1.7Hz)，8.56(d，1H,/=8.2Hz)，8.67(m，1H)，9.00(dd，1H，力=4.1Hz，力=1.5Hz),13.20(brs，1H);13CNMR，300MHz，(DMSO-")122.9，127.9,129.2，129.5,130.0，131.7,138.2，150.0，153.4,167.7;ESI-MS邁々196[M+Na]+，174[M+H]+。分析(d。HN02)C，H，N。N-(4-羥基丁基)會啉-6-曱酰胺(3)(中間體化合物)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在0。C在氬氣氛下，向6-喹啉羧酸(2)(200.Omg，1.16mmo1)在干燥的二氯甲烷(20.0mL)的溶液中加入三乙胺(162.0yL，1.16mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(171.0mg，1.27mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(243.0mg，1.27纖ol);該懸浮液加熱至室溫并攪拌lh。然后，加入4-氨基-1-丁醇(117.0JUL,1.27mmol)并且該混合物在室溫攪拌過夜。使所得的懸浮液揮發(fā)，并且借助于快速色譜法(10%曱醇在氯仿中)純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生275.0mg的3，為白色固體(97%的產(chǎn)率)。Mp(甲醇)121-122。C;^NMR，300MHz,(CDC13)51.67—1.84(m,4H)，2.13(brs，1H);3.48-3.59(m，2H)，3.76(m，2H),7.02(brs，1H)，7.43(m,1H)，8.01-8.12(m，2H)，8.20(d，1H,/=8.5Hz)，8.30(m,1H)，8.94(m，1H)。ESI-MS/77々511[2M+Na]+，267[M+Na]+，245[M+H]+。分析(CHH16N202)C,H，N。N-(4-溴丁基)喹啉-6-曱酰胺(4)(中間體化合物)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在室溫在劇烈攪拌下，向N-(4-羥基丁基)喹啉-6-甲酰胺(5)(500.0mg,2.05mmol)在干燥的乙腈(30.0mL)中的溶液中加入三苯基膦(808.0mg，3.08mmol)和四溴化碳(1021.0mg，3.08mmol)。在2h后，所述混合物經(jīng)15%NaOH淬滅并且經(jīng)EtOAc(3x1GmL)提取。干燥有機(jī)層并且使其揮發(fā)。對殘余物進(jìn)行色譜(10%甲醇在氯仿中)產(chǎn)生480.0mg的4(75%的產(chǎn)率)，為黃色固體。^NMR，300MHz,(CDCh)51.66(m,2H)，1.77(m,2H)，3.26(m，2H)，3.36(m，2H)，7.22(dd,1H，,=8.2Hz,^-4.4Hz)，7.79(brs，1H),7.88(m,2H),7，97(dd，1H，,-8.9Hz，/,=1.9Hz)，8.17(d,1H,/=1.5Hz)，8.75(dd，1H，/7=4.3Hz，^=1.6Hz);ESI-MS歷/z637[2M+Na]+，330[M+Na]+,308[M+H]+。分析(C"H15BrN20)C，H,N。4_(2，3-二氟苯基)哌喚-l-羧酸叔丁酯(7)(中間體化合物)在密封的試管中，將1-溴-2，3-二氟苯(517mg，2.68咖ol)Pd2(dba)2(2%)、BINAP(4%)和叔丁醇鈉(386.4mg，4.02mraol)加入到N-Boc-哌溱(500mg，2.68mmol)中，并且該固體溶解在干燥的曱苯(5mL)中。所述混合物在7(TC攪拌90min，經(jīng)Celite⑧過濾，經(jīng)乙酸乙酯洗滌，并且有機(jī)層在減壓下?lián)]發(fā)。粗制物經(jīng)快速色譜法(40%乙酸乙酯在己烷中)純化產(chǎn)生7,為淡黃色(pailyellow)固體(95%的產(chǎn)率)HNMR,300MHz,(CDC1》51.38(s，9H)，2.91(m，4H)，3.48(m,4H)，6.55(m，1H),6.66(m，1H)，6.83(m，1H)。ESI-MS/zz々321[M+Na+]，221，199。分析(C15H2。F2N202)C，H，N。l-(2，3-二氟苯基)哌噢三氟乙酸鹽(8)(中間體化合物)將三氟乙酸(4mL)加入到7，在冰浴上冷卻，并且該混合物在室溫攪拌60min。粗制物濃縮并且經(jīng)二乙醚洗滌，直到該固體無色。N-(4-(4-苯基哌溱-l-基)丁基)喹啉-6-甲酰胺(化合物在氬氣氛下，向N-(4-溴丁基)喹啉-6-甲酰胺(4)(480.Orag,1.5617mmol)在干燥乙腈(30.0mL)中的攪拌溶液加入1-苯基哌嗪(238.0jaL，1.56mmol)和三乙胺(240.0iaL,1.72mmol)，并且該溶液在攪拌下回流過夜。除去溶劑，并且對粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜(10%曱醇在氯仿中)產(chǎn)生390.Omg的5i(65。/。的產(chǎn)率)，為白色固體mp(甲醇)151-152。C;'HNMR，300MHz,(CDCh)51.65—1.75(m，4H),2.45(m,2H)，2.58(m，4H)，3.14(m，4H)，3.54(m，2H),6.84(m,3H)，7.07(brs,1H)，7.23(m，2H)，7.41(m，1H)，8.03(m，1H)，8.13(m，2H),8.26(m,1H)，8.95(m，1H);13CNMR(CDC13);24.7，27.6，40.4，49.2，53.4，58.1,116.2，120.0，122.1,127.5，127.8，129.3,130.1，133.1，137.1，149.5，151.4(2C1V)，125.1，167.3;ESI-MS/Z7々411[M+Na]+，389[M+H]+。分析(C24H28N40)C，H，N。N-(4-(2，3-二氟苯基-1-基)丁基)喹啉-6-曱酰胺(化合物52)在氬氣氛下，向N-(4-溴丁基)喹啉-6-曱酰胺(4)(120.0mg，0.39mraol)在干燥的乙腈(10.0mL)中的攪拌溶液加入1-(2，3-二氟苯基)哌溱三氟乙酸鹽(8)(181mg，0.585mmol)和三乙胺(109pL，0.78mmol),并且該溶液在攪拌下回流過夜。除去溶劑，并且對粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜(10%甲醇在氯仿中)產(chǎn)生100.0mg的52(60%的產(chǎn)率)，為無定形固體'HNMR，300MHz,(CDC13)51.72(m,4H)，2.47(t，2H，/=6.9Hz),2.61(m，4H)，3.06(m，4H),3.54(q，2H,/=6.1Hz)，6.55(t，1H,/=7.8Hz)，6.76(m，1H),6.92(m，2H)，7.45(m，1H)，8.03(m,1H)，8.15(m，1H),8.25(m，1H)，8.29(m，1H)，8.97(m，1H)。ESI-MS/z/z447[M+Na]+，425[M+H]+。分析(C24H26F2N40)C,H,N。實(shí)施例2生物學(xué)活性體外結(jié)合研究使用下述具體測定條件通過MDSPharmaServices完成的標(biāo)準(zhǔn)受體結(jié)合測定確定本發(fā)明化合物5對多巴胺和5-羥色胺受體亞型的親和力。從這些測定中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物5對多巴胺DS具有選擇性，并且具有亞納摩爾范圍的Ki。多巴胺D3(MDS目錄No.219800)人類重組CH0細(xì)胞配體=0.7nM卩H]-螺哌隆非特異性的=25mMs(-)-舒必利5-羥色胺5-HTu(MDS目錄No.271110)人類重組(CHO細(xì)胞)配體=1.5nM[3H]8-OH-DPAT非特異性的=10pM麥角千酯5-羥色胺5-HT2A(MDS目錄No.271650)人類重組(CH0細(xì)胞)配體=0.5nM。H]酮色林非特異性的=ljaM米安色林權(quán)利要求1.式I所示的芳基哌嗪衍生物其對映異構(gòu)體或它的對映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地代表氫、甲基、羥基、甲氧基、鹵素、三氟甲基、氰基或羧基。2.權(quán)利要求1的芳基哌嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、RS和R3彼此獨(dú)立地代表氫、曱基、羥基、甲氧基、鹵素或三氟甲基。3.權(quán)利要求1的芳基哌嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2和f彼此獨(dú)立地代表氫、卣素、羥基或三氟曱基。4.權(quán)利要求1的芳基哌溱衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地代表氫、氟、氯、溴或三氟曱基。5.權(quán)利要求1的芳基哌溱衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、f和R3中的一個代表氫或羥基；并且R1、R2和R3中的另外兩個彼此獨(dú)立地代表甲基、甲氧基、卣素、三氟甲基、氰基或羧基。6.權(quán)利要求1的芳基哌溱衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2和W中的兩個代表氫；并且R1、R2和R3中的最后一個代表甲基、羥基、甲氧基、鹵素、三氟曱基、氰基或羧基。7.權(quán)利要求l的芳基哌溱衍生物，該衍生物是N一(4-(4-苯基哌溱-l-基)丁基)會啉-6-甲酰胺；或喹啉-6-羧酸{4-[4-(2，3-二氟-苯基)-哌嗪-l-基]-丁基)-酰胺；其對映異構(gòu)體或它的對映異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的芳基哌溱衍生物、或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其前藥，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的芳基哌溱衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，用作藥物。10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的芳基哌嗪衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥用于制備藥物組合物的用途。11.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的芳基哌溱衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備用于治療、預(yù)防或緩解包括人類的哺乳動物的疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，該疾病、障礙或病癥對多巴胺和5-羥色胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述疾病或障礙或病癥是神經(jīng)障礙或精神障礙，特別是精神障礙、精神分裂癥、抑郁癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、運(yùn)動障礙、張力失常、焦慮、煩亂不安、強(qiáng)迫觀念與行為的障礙、躁狂癥、老年病、癡呆、性功能障礙、肌肉-骨骼疼痛綜合征、與纖維肌痛有關(guān)的疼痛、睡眠障礙、物質(zhì)濫用或成癮以及藥物成癮者的濫用傾向和戒斷癥狀、可卡因?yàn)E用或成癮。13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述疾病或障礙或病癥是神經(jīng)障礙或精神障礙，特別是精神障礙，優(yōu)選為精神分裂癥。14.診斷、治療、預(yù)防或緩解包括人類的活動物體的疾病或障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對多巴胺和5-羥色胺受體，特別是D3、D廣樣和5-HT2受體亞型，優(yōu)選為多巴胺D3受體亞型和/或D3/5-HT1A或D3/5-HL受體亞型的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包括對有此需要的這種活動物體給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的芳基哌溱衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥的步驟。全文摘要本發(fā)明提供了新穎的式(I)所示的芳基哌嗪衍生物，該衍生物具有醫(yī)學(xué)用途，特別是作為多巴胺和5-羥色胺受體，優(yōu)選為D₃、5HT_1A和5-HT_2A受體亞型的調(diào)節(jié)劑，以及特別用于治療包括精神分裂癥的神經(jīng)精神障礙。文檔編號A61P25/00GK101568524SQ200780038217公開日2009年10月28日申請日期2007年10月12日優(yōu)先權(quán)日2006年10月13日發(fā)明者C·法特魯索,G·卡姆皮亞尼,J·施爾-克魯戈,K·S·尼爾森,L·S·馬德森,S·布逖尼,S·弗朗斯施尼,Z·I·薩勒申請人:錫耶納技術(shù)研究大學(xué)