專利名稱：：作為孕酮受體調(diào)節(jié)劑的吡咯烷酮苯胺的制作方法作為孕酮受體調(diào)節(jié)劑的吡咯烷酮苯胺
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及用作孕酮受體調(diào)節(jié)劑的吡咯烷酮苯胺。子宮內(nèi)膜異位癥是一種疾病，其特征為在子宮外位點子宮內(nèi)膜組織的生長(稱為損傷)。這種損傷附屬物(attachment)可導(dǎo)致疼痛、痛經(jīng)、性交疼痛和不育。椐估計大于80%的患有慢性骨盆痛的患者最終診斷為患有子宮內(nèi)膜異位癥。生育年齡的婦女中該疾病的患病率為約7-10%，而家族相關(guān)風(fēng)險增加10倍。確定的診斷只有通過腹腔鏡檢查而得到，但通常從疾病發(fā)生到明確的診斷有約10年的延遲。與其子宮源一致，相信子宮內(nèi)膜異位的損傷激素性依賴于雌激素；因此，功能性對抗雌激素產(chǎn)生或作用的治療，如含孕酮受體(PR)調(diào)節(jié)劑的藥物能有效緩解癥狀。目前的治療目標(biāo)包括用抗炎劑減少疼痛和用激素調(diào)節(jié)藥物暫停卵巢周期。另一種認(rèn)為是激素性響應(yīng)于雌激素的疾病為子宮平滑肌瘤(纖維瘤)，其表現(xiàn)為主要發(fā)生于生育年齡婦女的良性子宮平滑肌腫瘤。纖維瘤的發(fā)生比率為20-25%且為子宮切除的主要指征。最通常的癥狀為月經(jīng)過多、骨盆痛/不適、膀胱和腸壓迫癥狀、以及可能不育。平滑肌瘤的藥物治療包括那些通常為子宮內(nèi)膜異位癥所開的藥方，且由于其安全性、耐受性、使用的方便和價格，包含孕酮受體調(diào)節(jié)劑的治療是最常見的。大多數(shù)藥物研究集中于通過完全激動或拮抗孕酮受體的調(diào)節(jié)作用。例如，黃體酮是與孕酮受體相互作用的分子以推測為類黃體酮的方式激活或抑制在靶細(xì)胞中的基因表達(dá)。盡管黃體酮用于口服避孕、激素療法和治療生殖疾病如子宮內(nèi)膜異位癥和平滑肌瘤，但這些藥物引起許多副作用，包括突破出血、情緒改變、痤瘡、體重增加和乳房觸痛。自相矛盾地，雖然孕酮受體拮抗劑如米非司酮已表現(xiàn)為有潛力的治療劑，但數(shù)據(jù)限制在少數(shù)幾個患者中，且沒有安慰劑對照的隨機(jī)試驗。D.DeManno等人(6fero/Af2M3」^79-7032」，報道了asoprisnil為具有混合的激動/拮抗活性的孕酮受體調(diào)節(jié)劑。盡管該試劑治療子宮內(nèi)膜異位癥或纖維瘤的功效不確定，源自健康女性受試者的早期數(shù)據(jù)表明該藥物誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮和閉經(jīng)，其暗示了一種對人的主要地孕酮受體拮抗劑作用。不幸的是，PR拮抗劑如RU-486易于促使流產(chǎn)。因此，需要發(fā)現(xiàn)一種方式以抑制雌激素-依賴的子宮內(nèi)膜異位的生長，同時減少與當(dāng)前的孕酮受體調(diào)節(jié)治療相關(guān)的全身效應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容在第一方面，本發(fā)明提供由下式表示的化合物或其可藥用鹽其中X為H、卣素或CF3;R1為H、C廣CV烷基、C，-C6-烷氧基羰基-(CH2)。-、C廣(V烷基羰基氧基-(CH2)p-、C,-C6-烷氧基-d-C5-烷基、羥基-d-C6-烷基、C3-CV環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-(CH2)nr、C,-C6-烷基-雜環(huán)烷基-(CH2)m-、-CH2CF3、C廣CV烷基羰基-(CH2)。-、C3-Cr鏈烯基、萘基、-(CH2)m-雜芳基-(R3)n或-(CH2)m-苯基-(R3')n;和R2為C,-Cr烷基、d-Q-烷氧基羰基、d-C6-烷氧基羰基-Q-Cr烷基、C,-C6-烷氧基-C,-Cr烷基、C3-CV環(huán)烷基、C3-CV環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、d-CV烷基-雜環(huán)烷基、CVC4-鏈歸基、萘基、雜芳基-(R、或苯基-(W)n;其中m為0至6的整數(shù)；n為0至5的整數(shù)；o為1至6的整數(shù)；p為2至6的整數(shù)；其中每個R3獨立地為C廣CV烷基、F、Cl、Br、CF3、C,-Q-烷氧基、二甲基氨基、C2-Q-鏈烯基或CN,或其中2個R基團(tuán)與和它們相連的雜芳基環(huán)一起形成稠合的環(huán)；且其中每個W獨立地為C廣C6-烷基、F、Cl、Br、CF3、C-C6-烷氧基、二曱基氨基、C2-Cr鏈烯基或CN,或其中2個R"'基團(tuán)與和它們相連的苯環(huán)一起形成稠合的雙環(huán)。本發(fā)明的化合物用作孕酮受體調(diào)節(jié)劑。發(fā)明詳述本發(fā)明為由下式表示的化合物或其可藥用鹽其中X為H、卣素或CF3;R1為H、C,-C6-烷基、CrCV烷氧基羰基-(CH2)。-、C,-C6-烷基羰基氧基-(CH2)p-、C,-Q-烷氧基-d-C5-烷基、羥基-CrCr烷基、C3-CV環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-(CH2)m畫、C廣CV烷基-雜環(huán)烷基-(CH2)m-、-CH2CF3、d-C6-烷基羰基-(CH2)。-、C3-CV鏈烯基、萘基、-(CH2)m-雜芳基_(R3)n或-(CH2)m-苯基-(R3')n;和R2為Q-Cs-烷基、d-C6-烷氧基羰基、d-CV烷氧基羰基-CrC5-烷基、d-C6-烷氧基-d-Cr烷基、CrQ-環(huán)烷基、(:3-(36-環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、CrC6-烷基-雜環(huán)烷基、CVC4-鏈烯基、萘基、-雜芳基-(113)11或-苯基-(113')[1;其中m為0至6的整數(shù)；n為0至5的整數(shù)；o為1至6的整數(shù)；p為2至6的整數(shù)；其中每個R獨立地為C,-CV烷基、F、Cl、Br、CF3、d-C6-烷氧基、二曱基氨基、CrCr鏈烯基或CN，或其中2個W基團(tuán)與和它們相連的雜芳基環(huán)一起形成稠合的環(huán)；且其中每個R'獨立地為C廣CV烷基、F、Cl、Br、CF3、C,-C6-烷氧基、二曱基氨基、C2-Cr鏈烯基或CN,或其中2個R'基團(tuán)與和它們相連的苯環(huán)一起形成稠合的雙環(huán)。如本文所述，"C,-6-烷基"是指1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基及其異構(gòu)體。合適的d-CV烷氧基的實例包括曱氧基和乙氧基基團(tuán)；合適的C廣CV烷氧基羰基-(CH2)。-基團(tuán)的實例包括-C(CH3)2C(0)OCH2CH3和-CH2CH2C(0)0叔丁基基團(tuán)；合適的C廣C6-烷氧基-C，-C6-烷基的實例為CH3OCH2-(曱氧基曱基)；C廣CV烷基羰基氧基-(CH2)p基團(tuán)的實例包括CH3CH2C(0)OCH2CH2^pCH3C(0)OCH2CH2-;合適的(33-(:6-環(huán)烷基基團(tuán)的實例包括環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)；合適的C3-Q-環(huán)烯基的實例為環(huán)己烯基?！绫疚乃?，"雜環(huán)烷基"是指包含至少一個選自N、O和S的雜原子的3-6-元環(huán)。合適的雜環(huán)烷基基團(tuán)的實例包括哌咬基、吡咯烷基、吡。秦基、嗎啉代和1,3-二氧戊環(huán)-2-基。類似的，"C,-C6-烷基-雜環(huán)烷基"是指被d-C6-烷基取代的雜環(huán)烷基。Cj-Q-烷基-雜環(huán)烷基的實例為N-曱基哌啶基。類似的，雜環(huán)烷基-(CH2)m-的實例為哌啶基-CH2-，且d-C6-烷基-雜環(huán)烷基-(CH2)m-的實例為CH3-哌啶基-CH2-。本文所用的術(shù)語"雜芳基"是指包含至少一個選自N、O和S的雜原子的芳族基團(tuán)。合適的雜芳基基團(tuán)的實例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、哺唑基、異喝唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、嘧咬基和苯并遙二唑基基團(tuán)。所述雜芳基和苯基基團(tuán)也可如本文所述被取代。雜芳基還包括多于一個雜芳基基團(tuán)，例如，吡。定基噻吩基和曱氧基吡啶基噻吩基基團(tuán)。C3.4-鏈烯基是指烯丙基、異丙烯基、-CH2CH=CHCH3和-ch2CH2Cik:h2基團(tuán)。當(dāng)R2為雜芳基-(R、或苯基-(R、且n為2或3,兩個R3或R'基團(tuán)可與分別和它們相連的雜芳基或苯基一起形成稠合的基團(tuán)。這種稠合的二環(huán)基團(tuán)的實例包括苯并二氧雜環(huán)己二烯基(benzodioxinyl)和苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)。本文使用的術(shù)語"IC5o"是指抑制50%的FluormonePLRed結(jié)合至孕酮受體所需的化合物的摩爾濃度。而且，pICso為摩爾ICso的負(fù)對數(shù)。本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括通過加成無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的鹽；或通過加成有機(jī)酸如乙酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、苯曱酸、對曱苯磺酸、曱磺酸、萘磺酸或酒石酸形成本發(fā)明的化合物可以旋光異構(gòu)體存在，包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體，以及所有比例的異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物。.事實上，本發(fā)明另一方面為下式的化合物或其可藥用鹽其中R1、W和X如上定義。在另一方面，其中W為CrCV烷基或千基；W為苯基-(R"n，其中n為0至2的整數(shù)；且X為氯。在另一方面，R'為曱基、乙基或異丙基;W為氯、氟、三氟曱基或曱基；且11=0、1、2或3。在另一方面，本發(fā)明為由以下結(jié)構(gòu)表示的化合物或其可藥用鹽其中n為0、1或2。在另一方面，本發(fā)明為化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物選自2-氯-4-{[(3^-1-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-曱基苯基)曱基]氨基}2-氯-4-{[(2-氟苯基)曱基][(3。小曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}千2-氯-4-{[(2,4-二氟苯基)曱基][(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈;芐腈；2-氯-4-{[(2,3-二氟苯基)曱基][(35>1-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；2-氯-4-[[(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基](苯基曱基)氨基]芐腈；2-氯-4-{[(2,5-二氯苯基)曱基][(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；2-氯-4-{[(2-氯-5-氟苯基)曱基][(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；2-氯-4-{[(2-氯苯基)曱基][(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；2-氯-4-{[(35)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-曱基苯基)曱基]氨基}芐腈；2-氯-4-{[(2,3-二氟-4-曱基苯基)曱基][(3^-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；2-氯-4-{[(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基][(5-氟-2-曱基苯基)曱基]氨基}千腈；2-氯-4-{[(2-氯苯基)曱基][(35>1-(1-曱基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；和2-氯-4-{[(2，5-二氯苯基)曱基][(35>1-(1-曱基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}千腈。本發(fā)明還涉及包括本發(fā)明通式的化合物和其可藥用的載體的藥物組合物。該組合物可配制為通過任何途徑給藥，例如口服、局部或腸胃外給藥。該組合物可為片劑、膠嚢、粉末、顆粒、錠劑、乳劑或液體制劑(如口服或無菌腸胃外溶液或懸浮液)的形式。生物試驗縮寫HATU-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-iV，7V,7V',iV，-四曱基脲鏡六氟磷酸DMA-WW-二曱基乙酰胺NMM-7V-曱基嗎啉NMO-7V-曱基嗎啉氧化物HMDS-六曱基二珪氮烷(hexamethyldisilazane)CDI-羰基二咪唑CBz-C6H5OC(0)-Acquest/Biosystems為多方式讀數(shù)器(FP讀數(shù)器)；CHAPS是指3-膽氨基丙基-二曱基銨l-丙磺酸鹽；DTT是指二硫蘇糖醇。PR結(jié)合測試-該測試根據(jù)制造商方案進(jìn)行(PRCompetitorAssayKitRed-(Invitrogen,Carlsbad,CA-ProductNo.P2962))，進(jìn)行少量修改。簡言之，40nMPR-LigandBindingDomain,2nMFl匿monePLRed和lmMDTT被溶解且混合于補(bǔ)充有2mMCHAPS的CompletePRRED緩沖液中。將10混合物分配于Greiner低容量板的每個孔，孔中含有所需濃度的化合物。以200g旋轉(zhuǎn)板l分鐘，且覆蓋以防止反應(yīng)物見光，然后在室溫培養(yǎng)約2小時。板在AcquestTMUltraHighThroughputScreeningAssay檢測系統(tǒng)(商標(biāo)為LJLBiosystems,Sunnyvale,CA)上讀數(shù)，使用530-25nm激發(fā)和580-10nm發(fā)射干擾濾器和561nmDichroic鏡。數(shù)據(jù)分析所有數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化(normalized)為每個板上16個高的和16個低的對照孔的平均值。然后使用適合以下形式的四參數(shù)曲線其中a為最小值，b為Hill斜率，c為XC50且d為最大值。數(shù)據(jù)表示為平均pIC5Q，具有n個實驗的平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物可用于治療與子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤、痛經(jīng)、月經(jīng)過多、早產(chǎn)和不育相關(guān)的疾病或病癥。該化合物還可用作避孕藥或用于激素療法。因此，本發(fā)明還涉及治療患者的方法，包括給藥于患者有效量的式I化合物或其可藥用鹽，或其溶劑化物或其組合以治療子宮內(nèi)膜異位癥或子宮平滑肌瘤?；衔镏苽浔景l(fā)明的化合物可以多種方式制備。例如，在第一方法中，氨基酸la可轉(zhuǎn)化為酰胺lb(流程1)。用P2Ss處理lb得到所需的硫代酰胺lc。選擇性還原硫代酰胺lc生成相應(yīng)的仲胺，其在曱苯中回流后環(huán)化為吡咯烷酮ld。酸性裂解Boc-胺ld產(chǎn)生伯胺le,其可經(jīng)歷芳基氟置換以形成苯胺lf。隨后用NaH和親電子試劑(I^CH2Y，其中Y有利地為Br或I)處理If得到所需產(chǎn)物lg。流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>流程2在制備所需吡咯烷酮的第二方法中，可通過用氨基酸2a置換芳基氟而制備苯胺2b(流程2)。然后酸2b可使用所示的兩種不同的方法被還原為醇2c。然后醇2c可被曱苯磺酰化以形成2d。用疊氮化鈉處理2d得到疊氮化物2e，然后其可在氫化條件下還原以得到所需伯胺2f。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>伯胺2f可根據(jù)流程3被取代。例如在方案A中，在NaBH4的存在下，2f可與羥腈反應(yīng)，其中R^'和R「每個獨立地為CrQ-烷基，且R1為CHR卩R「，以形成3a?；衔?a也可通過用醛和NaB(OAc)3H還原胺化2f而制備。2f的氨基可根據(jù)方案C被R1取代，其中首先2f轉(zhuǎn)化為磺酰胺3b。該磺酰胺可被烷基化以形成3c(Y:離去基團(tuán))，其可轉(zhuǎn)化為所需的仲胺3a。流程3方案B2fX3a仲胺3a可通過多種方法轉(zhuǎn)化為所需的吡咯烷酮，例如，如流程4所示。例如，叔丁基酯3a可在酸性條件下裂解以形成TFA鹽，然后其可轉(zhuǎn)化為HC1鹽4a。在熱條件下用六曱基二硅氮烷處理4a可提供環(huán)化的p比咯烷酮lf，其可隨后用NaH和親電子試劑處理以得到所需產(chǎn)物lg(如流程1所示)?；蛘撸?a可在酸性條件下裂解然后直接轉(zhuǎn)化為曱基酯4b。曱基酯4b可在不同堿性條件環(huán)化以形成lf,其可轉(zhuǎn)化為lg(如流程1所示)。流程4(方法2繼續(xù))HOCNW國方案A2f-2)NaBH4方案C2fN03Et3N，CH2CI2R1丫，K2C03DMFK2C03,DMF多，-X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>烯丙基取代的吡咯烷酮5a可通過Os04和NMO轉(zhuǎn)化為二醇5b。然后5b可裂解為醛5c,其直接還原為所需的醇5d。而且，用硼烷-THF處理5a得到醇5e。流程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>吡咯烷酮核芯的備選途徑描述于流程6。氨基琥珀酸6a可被Cbz基團(tuán)保護(hù)，然后縮合成酐6b。然后酐6b可通過與曱基胺和乙酸酐反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酰亞胺6c。然后酰亞胺6c可通過選擇性還原轉(zhuǎn)化為吡咯烷酮6d，其可在氫化條件下脫保護(hù)然后轉(zhuǎn)化為吡咯烷酮的苯曱酸鹽6e。吡咯烷酮鹽6e可轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物，如流程1所示。1)NaBH4CbzN^v1)Pd/C,H-T>=0-12)Et3SiH^-n;2)笨曱酸實驗以下實施例僅為解釋性目的，而不是為限制本發(fā)明的范圍。使用上述測試，所有這些實施例顯示的IC5Q小于10|uM。質(zhì)子核磁共振(lHNMR)光i普在400MHz記錄，且化學(xué)位移以距離內(nèi)標(biāo)物四曱基硅烷(TMS)向低場的百萬分之幾(ppm)報道。NMR數(shù)據(jù)的縮寫如下s=單峰，<1=雙峰，t-三峰，q-四峰，m=多峰，dd=雙二重峰，dt二雙三重峰，app:顯然的(apparent)，br:寬峰。J表示以赫茲測量的NMR耦合常數(shù)。CDCl3為氘代氯仿，DMSO-d6為六氘代二曱基亞砜，且CD30D或d4-CH30H為四氘代甲醇。質(zhì)譜使用電噴霧(ES)或大氣壓化學(xué)電離(APCI)技術(shù)獲得。E.Merck硅膠60F-254薄層板用于薄層色譜法?？焖偕V法在E.Merck硅膠60(230-400目)硅膠上進(jìn)行或在ISCOCombi-快速純化體系上使用預(yù)填充的硅膠柱進(jìn)行。制備性HPLC使用Gilson色譜體系使用30x100mmXterraPrepRP柱以流速40mL/分鐘進(jìn)行。所使用的溶劑體系的可變梯度為18%至90%乙腈/水，使用0.1%TFA或氬氧化銨以調(diào)節(jié)pH至10。Celite⑧為由酸洗的硅藻土組成的助濾劑，且其為ManvilleCorp"Denver,Colorado的注冊商標(biāo)。中間體1:2-氯-4-([(3S)-l-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基〉芐腈17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>a)(25>2-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1,1-二曱基乙基)氧基]-4-氧代丁酸2-氯-4-氟千腈(2.13g,13.8mmol)、(25>2-氨基-4-[(1,1-二曱基乙基)氧基]_4-氧代丁酸(2.6g，13.8mmol)和NaHC03(3.5g,41.4mmol)在DMSO(70mL)和H2O(10mL)中在95。C攪拌15h。冷卻后，反應(yīng)混合物用H20(100mL)稀釋且用Et20(100mL)洗滌。將H20層酸化至CongoRed中點且用Et20(2x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用H20洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并濃縮以得到標(biāo)題產(chǎn)物(3.59g,80%)，其為泡沫。'H-NMR(CDC13)5:1.45(9H,s),2.89(2H，m),3.54(1H,m)，4.42(1H，m)，6.55(1H，d,/=8.8Hz),6.70(1H,s)，7.43(1H，d,/=8,4Hz)。LC-MS(ES)m/e325,4(M+H)+。b)(3Q-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-羥基丁酸1,1-二曱基乙基酯在-10。C將氯曱酸異丁酯(2.01g，14.8mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加至(25>2-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1,1-二曱基乙基)氧基]-4-氧代丁酸(4.57g,14.1mmol)和麗M(1.56g，15.5mmol)在THF(50mL)中Mel,K2CO:的溶液中。攪拌30分鐘后，通過Celite填料(pad)過濾該反應(yīng)混合物，且濾液冷卻至-10。C。向冷卻的濾液中緩慢添加NaBH4(0.80g，21mmol)在H2O(10mL)中的溶液，且反應(yīng)溶液在-10。C攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌45分鐘。該反應(yīng)用NH4C1水溶液終止，并用Et20(2x)萃取。該有機(jī)萃取物用5%Na2C03、冷卻的0.1NHC1和H20洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過硅膠色譜法，使用0%MeOH的CH2C12溶液至3%MeOH的CH2Cl2溶液的梯度進(jìn)行純化，以得到標(biāo)題產(chǎn)物(2.83g，64%),其為固體。！11-"織(CDC13)5:1.45(9H，s)，2.61(2H，m)，3.79(2H,d,/=4.4Hz),3.93(1H,m),6.55(1H,dd,J=8Hz，4Hz),6.72(1H,d，7=2Hz),7.41(1H,d，/=8.8Hz)。LC-MS(ES)m/e311.5(M+H)+。c)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[(4-曱基苯基)磺?；鵠氧基}丁酸1,1-二曱基乙基酯將對-曱苯磺酰氯(18.2g,96mmol)分批添加至冰冷的(35)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-羥基丁酸1,1-二曱基乙基酯(27.0g,87mmol)在p比啶(75mL)中的溶液中。在0。C攪拌15分鐘后，去除水浴且該反應(yīng)在室溫攪拌2.5小時。將該反應(yīng)倒入攪拌的水/H2O(400mL)中。當(dāng)產(chǎn)物固化后，將其過濾，且固體用H20完全洗滌。將該固體溶于EtOAc(350mL),且用H20、檸檬酸水溶液和H20依次洗滌。將EtOAc溶液用活性炭處理，干燥(MgS04),過濾，且蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用Et2O(150mL)和石油醚(50mL)的混合物研磨以得到純產(chǎn)物(35.0g，87%)。'H-NMR(CDC13)5:1,42(9H，s)，2.47(3H,s)，2.60(2H，m),4.04(1H,m),4.22(2H,m)，6.45(1H,dd,/=8Hz，4Hz),6.56(1H,d,/=2.4Hz),7.35(3H,m),7.75(2H，d,7=8.4Hz)。LC-MS(ES)m/e465.3(M+H)+。d)(36>4-疊氮基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1，1-二曱基乙基酯(3Q-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-([(4-曱基苯基)磺?；鵠氧基)丁酸1,1-二曱基乙基酯(35.0g,76mmol)和疊氮化鈉(9.83g，150mmol)在DMF(150mL)中在65。C攪拌2.25小時。冷卻后，該反應(yīng)用冷H20(500mL)稀釋且用Et20(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用H20(3x)洗滌，用活性炭處理且干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于少量Et20中，并通19過短的硅膠填料過濾。蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物(26.9g，>100%),其為油狀物。'H-麗R(CDC13)5:1.46(9H，s),2.58(2H,m),3.56(2H,d,J=5.2Hz),3.99(1H，m),6.54(1H,d,/=8Hz)，6.99(1H,s),7.43(1H,d,J=8.8Hz)。LC-MS(ES)m/e336.3(M+H)+。e)(35>4-氨基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯將Pt02(0.98g)在EtOH(100mL)中用H2(40psi)在Parr振蕩器上還原20分鐘。向該混合物中添加(35>4-疊氮基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1，1-二曱基乙基酯(25.5g，76mmol)在EtOH(100mL)中的溶液，且該反應(yīng)在Parr振蕩器上在H2(35psi)下震蕩2.5小時。反應(yīng)混合物通過Celite填料過濾并濃縮。殘余物溶于CH2C12,用H20洗滌，用MgS04干燥，過濾并去除溶劑。將殘余物用Et20(75mL)研磨，急冷，且過濾以得到標(biāo)題產(chǎn)物(19.8g,84%)。'H-NMR(CD3OD)5:1.39(9H,s),2.39(m，m)，2.58(1H,m),2.73(1H,m)，2.79(1H,m),3.97(1H,m)，6.68(1H，d,/=8Hz),6.84(1H，s)，7.44(1H，d,J=8.8Hz)。LC-MS(ES)m/e310.6(M+H)+。f)(36>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸l,l-二甲基乙基酯經(jīng)20分鐘將2-硝基苯磺酰氯(14.15g，64mmol)在CH2C12(50mL)中的溶液滴加至冰冷的(3Q-4-氨基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯(19.8g，64mmol)和Et3N(6.5g，64mmol)在CH2C12(150mL)中的溶液，且該反應(yīng)在室溫攪拌30分鐘。該反應(yīng)用H20和冷的0.1NHC1洗滌。有機(jī)層用CaCl2干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物直接用于下一步。g)(3Q-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基[(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基}丁酸l，l-二曱基乙基酯源自前一步的粗(3Q-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-([(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1,l-二曱基乙基酉旨、Mel(18.2g,128mmol)和K2C03(325目，17.7g,128mmol)在DMF(100mL)中的混合物在室溫攪拌70分鐘。該反應(yīng)用H20(200mL)稀釋且用Et20(3x)萃取。有機(jī)萃取物用H2Q(2x)20洗滌，用CaCl2干燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物直接用于下一步。h)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸1,1-二曱基乙基酯源自前一步的粗(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{曱基[(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基}丁酸1,l-二曱基乙基酯(31.8g)、苯硫酚(1.5當(dāng)量，10.32g,94mmol)和K2C03(325目，3當(dāng)量，25.9g,188mmol)在DMF(100mL)中在室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用H20(300mL)稀釋且用Et20(4x)萃取。有機(jī)萃取物用H20和10。/。Na2C03水溶液洗滌，干燥，并濃縮以得到標(biāo)題產(chǎn)物，其被2-硝基苯基苯基硫醚副產(chǎn)物(31.7g)污染。該受污染的產(chǎn)物直接用于下一步。i)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸曱基酯，鹽酸鹽將源自前一步的(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸1,1-二曱基乙基酯(31.4g)溶于MeOH(100mL)和4NHCl/二嗜烷(30mL)的混合物中，并于60。C加熱1.25小時。將該溶劑濃縮至漿液，添加Et20(200mL)，過濾固體，用Et20完全洗滌以得到標(biāo)題化合物(15.6g)。j)2-氯-4-{[(35>1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈將(36>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸曱基酯，鹽酸鹽(15,6g.,49mmole)和K2C03(325目，15.0g,110mmole)在MeCN(120mL)和MeOH(30mL)中的混合物在攪拌下在68°C加熱20分鐘。蒸發(fā)溶劑，且殘余物在EtOAc和H20之間分配。水層用EtOAc(2x)萃取，合并的EtOAc萃取物用H20和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物(10.3g)用Et20研磨，急冷且過濾固體，以得到標(biāo)題化合物(9.93g,81%)。LC-MS(ES)m/e250(M+H)+。中間體1的備選途徑2-氯-4-W3S)-l-曱基-5-氣代-3-吡咯烷基l氨基l芐腈21人人中間體la)7VM[(l,l-二曱基乙基)氧基]羰基LA^曱基-L-(x-天冬酰胺苯基曱基酯將A^V-二異丙基乙基胺(15,10g,116.8mmol)和HATU(10.77g，28.34mmol)添加至Boc-Asp-(OBzl)-OH(7.61g,23.54mmol)和曱基胺鹽酸鹽(5.03g,74.50mmol)在DMA(31mL)中的懸浮液。在室溫攪拌18小時后，反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋且用飽和NaHC03洗滌。有機(jī)層用H20洗滌多次，用Na2S04干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過硅膠色譜法，使用0%MeOH的CH2Cl2溶液至4%MeOH的(^2(312溶液的梯度進(jìn)行純化，以得到標(biāo)題產(chǎn)物(6.2g,78。/。)，為白色固體。'H-NMR(CDC13)5:1.471(9H,s),2.730(1H，m),2.818(3H,d,/=4.8Hz)，3.120(1H,m),4.520(1H,s),5.156(2H，m),5.660(1H,s),6.430(1H,s),7.378(5H，m)。LC-MS(ES)m/e337.2(M+H)+。b)(35>3-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-(曱基氨基)-4-硫代丁酸苯基甲基酯將7VM[(l,l-二曱基乙基)氧基]羰基)-A^曱基-L-a-天冬酰胺苯基曱基酯(4.20g,12.48mmol)和五硫化二磷(3.33g,7.49mmol)溶于THF(105mL)，且該反應(yīng)物在室溫攪拌4小時。添加飽和NaHC03且反應(yīng)用EtOAc萃取。濃縮有機(jī)層且殘余物溶于CH2C12:Et20(l:1),且通過良好填充的硅膠柱過濾以得到標(biāo)題產(chǎn)物(3.3g,75%)，其為白色固體。'H-NMR(CDC13)5:1.461(9H,s),2.960(1H,m),3.149(3H,d,/=5.2Hz),3.270(1H,m),4,820(1H,s)，5.137(2H,m),5.770(1H,s),7.374(5H,m),8.380(1H,s)。LC-MS(ES)m/e353.6(M+H)+。c)[(35>1-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將NaBH4(2.7g,74.23mmol)分批添加至冰冷的(35>3-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-(曱基氨基)-4-硫代丁酸苯基曱基酯(3.3g,9.36mmol)和NiCl2.6H20(5.1g,21.62mmol)在THF(50mL)和EtOH(50mL)中的溶液中，且反應(yīng)混合物在室溫攪拌2.5天。然后所得黑色混合物通過Celite填料過濾，且濃縮濾液。向該殘余物中添加曱苯(15mL)且溶液回流12小時。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)且通過硅膠色譜法，使用0%MeOH的CH2C12溶液至10%MeOH的CH2C12溶液的梯度進(jìn)行純化，以得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.96g，480/。)，其為白色固體。'H-NMIi(CDCl3)5:l.楊(9H,s)，2.270(1H,dd,/=16Hz,4Hz),2.770(1H,m),2.874(3H,s),3.260(1H,dd,/=8Hz,4Hz),3.720(1H,m)，4.310(1H,s)，4.820(1H,s)。LC-MS(ES)m/e215.2(M+H)+。d"-氯-4-([(3S)-l-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基)千腈將[(3S)-l-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.96g，4.5mmol)懸浮于4NHC1在二惡烷(3mL)中的溶液中，且混合物在室溫攪拌12小時。去除溶劑且殘余物溶于DMSO(27mL)和H20(3mL)中。向該溶液添加2-氯-4-氟千腈(0.77g,4.90mmol)和NaHC03(1.89g,22.5mmo1),且反應(yīng)混合物在75。C攪拌18小時。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物在H20和EtOAc之間分配，且有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過硅膠色譜法，使用0%MeOH的CH2Cb溶液至5%MeOH的CH2Cl2溶液的梯度進(jìn)行純化，以得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.598g,53%)，其為白色固體。'H國NMR(CDC13)5:2.350(1H,m),2.914(4H,m),3.305(1H,m)，3.825(1H,m),4.200(1H,m),4.835(1H，d,/=6.8Hz)，6.492(1H,dd,/=8.4Hz,2.4Hz),6.626(1H，d,J=2,4Hz),7.454(1H,d，J=8.4Hz)丄C醫(yī)MS(ES)m/e250.0(M+H)+。23中間體2:2-氯-4-{[(36>1-(1-曱基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐a)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-曱基乙基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯將(36>4-氨基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯(0.309g,1mmol)、丙酮合氰化氫(O.lg，1.18mmol)和粉碎的4A分子篩在EtOH(5mL)中的混合物在60。C攪拌6小時。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物。濾液用NaBH4(過量)處理并攪拌2.5小時。該反應(yīng)用1120稀釋且用Et20(2x)萃取。有機(jī)萃取物用H20(2x)洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并濃縮以得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.33g,94%)。LC-MS(ES)m/e352.5(M+H)+。b)(36>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-曱基乙基)氨基]丁酸鹽酸鹽將(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-曱基乙基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯(0.33g，0.94mmol)在CH2C12(2mL)中的溶液用TFA(1mL)處理1.5小時，并將反應(yīng)充分蒸發(fā)。殘余物用4NHC1的二哺烷(4mL)溶液處理，然后濃縮(該步進(jìn)行兩次)，且粗產(chǎn)物直接用于下一步。c)2-氯-4-{[(35>1-(1-曱基乙基)_5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈將粗(35)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(l-曱基乙基)氨基]丁酸鹽酸鹽溶于MeCN(20mL)中，并用HMDS(4mL)處理，且反應(yīng)在60。C攪拌15小時。冷卻后，該反應(yīng)用1120稀釋并用Et20(2x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用H20(2x)洗滌，用Na2S04干燥，過濾，濃縮，且通過硅膠色譜法，使用25%EtOAC的己烷溶液至100%EtOAc的己烷溶液的梯度進(jìn)行純中間體2化，以得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.13g,49%)。LC-MS(ES)m/e277.9(M+H)+。中間體3:2-氯-4-{[(35)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>中間體3a)A^-([(U-二曱基乙基)氧基]羰基)-A^-乙基-L-a-天冬酰胺苯基曱基酯該化合物根據(jù)中間體l(部分a)的備選途徑的一般方法制備，除了用乙基胺鹽酸鹽代替曱基胺鹽酸鹽。LC-MS(ES)m/e351.4(M+H)+。b)(35>3-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-(乙基氨基)-4-硫代丁酸苯基曱基酯該化合物根據(jù)中間體l(部分b)的備選途徑的一般方法制備，除了用A^([(l,l-二曱基乙基)氧基]羰基)-A^乙基-L-a-天冬酰胺苯基曱基酯代替A^([(l,l-二曱基乙基)氧基]羰基)-A^-曱基-L-a-天冬酰胺苯基曱基酯。LC-MS(ES)m/e311.2(M匿56)+。c)[(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基曱酸U-二曱基乙基酯該化合物根據(jù)中間體l(部分c)的備選途徑的一般方法制備，除了用(35>3-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-(乙基氨基)-4-硫代丁酸苯基甲基酯代替(35>3-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-(曱基氨基)—4-硫代丁酸苯基甲基酯。LC-MS(ES)m/e229.4(M+H)+。d)2-氯-4-{[(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈該化合物根據(jù)中間體l(部分d)的備選途徑的一般方法制備，除了用氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯代替[(35>1-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯。LC-MS(ES)m/e264.0(M+H)+。中間體3的備選途徑:2-氯-4-{[(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈(a)(3。-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(乙基氨基)丁酸l，l-二曱基乙基酯該化合物用類似于中間體2(部分a)的方法制備，除了用2-羥基丙腈代替丙酮合氰化氬。LC-MS(ES)m/e337.9(M+H)+。b)2-氯-4_{[C35>1-乙基巧-氧代-3-吡咯烷基]氨基}千腈(3Q-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(乙基氨基)丁酸1,1-二曱基乙基酯(5.66g,16.8mmol)、HCl(4M的二嚅烷溶液，40mL)和MeOH(100mL)的溶液在65。C撹拌2小時。冷卻后，濃縮反應(yīng)。向殘余物中添加K2C03(325目，6.6g,47.5mmol)和MeOH(150mL)且反應(yīng)在65。C攪拌1小時。去除溶劑且殘余物在EtOAc和H20之間分配。有機(jī)層用MgS04干燥并濃縮以得到產(chǎn)物，其為白色固體(2.4g,54%),LC陽MS(ES)m/e264.4(M+H)+。中間體3的備選途徑:2-氯-4-{[(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈a)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{乙基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸l，l-二曱基乙基酯源自前一步的粗(3Q-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-([(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基}丁酸1,1-二曱基乙基酯、碘乙烷(2.59mL,32.4mmol)和K2C03(325目，6.71g,48.6mmol)在DMF(93mL)中的混合物在室溫攪拌60分鐘。反應(yīng)用H20(200mL)稀釋且用Et20(3x)萃取。有機(jī)萃取物用H20(2x)洗滌，用Na2S04千燥，過濾，并濃縮。粗產(chǎn)物直接用于下一步。b)(35)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(乙基氨基)丁酸1,1-二曱基乙基酯源自前一步的粗(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{乙基[(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基}丁酸1,1-二曱基乙基酯(16.2mmol)、苯硫酚(l.O當(dāng)量,1.78g，16.2mmol)和K2C03(325目，3當(dāng)量，6.71g,48.6mmol)在DMF(60mL)中在室溫攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物用H20(200mL)稀釋并用Et20(3x)萃取。有機(jī)萃取物用H20和10。/。Na2C03水溶液洗滌，干燥，并濃縮以得到標(biāo)題產(chǎn)物，其被2-硝基苯基苯基硫醚副產(chǎn)物污染。該受污染的產(chǎn)物直接用于下一步。c)(35)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(乙基氨基)丁酸曱酯鹽酸鹽將源自前一步的(35)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(乙基氨基)丁酸U-二曱基乙基酯溶于MeOH(150mL)和4NHC1/二P惡烷(20mL)的混合物中并加熱至60。C保持3小時。將溶劑濃縮至漿液，添加Et20(200mL)，過濾固體，用Et2O充分洗滌以得到標(biāo)題化合物(4.0g)。d)2-氯-4-{[(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈K2C03,DMFEtl，K2CQ3DMF,U人HCINHCH2CH31)10%NaHCO3EtOAc/H20中間體27將(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(乙基氨基)丁酸曱酯鹽酸鹽(4.0g.,13.5mmole)再溶解于乙酸乙酯(50mL)中。添加水(50mL)并在攪拌下添加10%碳酸氬鈉以使pH達(dá)到8.5。濃縮有機(jī)層并再溶解于苯(120mL)中。該溶液在攪拌下在75。C加熱6小時。蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用Et20研磨，急冷并過濾固體以得到標(biāo)題化合物(3.0g,84%)。LC-MS(ES)m/e263(M+H)+。中間體4:2-氯-4-{[(35>5-氧代-1-(苯基曱基)-3-吡咯烷基]氨基}芐腈a)(3Q-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(苯基曱基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯將(3Q-4-氨基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯(0.355g，1.15mmo1)、苯曱醛(0.12g,1.15mmol)和4A分子篩在EtOH(4mL)中在室溫攪拌3小時。向該混合物添加NaBH4(過量)且反應(yīng)再攪拌l小時。過濾反應(yīng)。濾液用H20稀釋并用Et20(2x)萃取。有機(jī)萃取物用H20洗滌，用Na2S04干燥，過濾，濃縮，且通過硅膠色譜法，使用0%MeOH的CH2Cb溶液至5%MeOH的CH2Cl2溶液的梯度進(jìn)行純化，以得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.27g,59%),其為白色固體。LC-MS(ES)m/e400.3(M+H)+。b)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(苯基曱基)氨基]丁酸鹽酸鹽該化合物用類似于中間體2(部分b)的方法制備，除了用(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(苯基曱基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯代替(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-曱基乙基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯。c)2-氯-4-{[(35>5-氧代-1-(苯基曱基)-3-吡咯烷基]氨基}芐腈該化合物用類似于中間體2(部分c)的方法制備，除了用(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(苯基曱基)氨基]丁酸鹽酸鹽代替(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(l-曱基乙基)氨基]丁酸鹽酸鹽。LC-MS(ES)m/e326.6(M+H)+。中間體5:2-氯-4-{[(35>1-(2,2-二曱基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈a)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(2，2-二曱基丙基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯將NaBH(OAc)3(0.5g,2.32mmol)添加至(3Q-4-氨基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯(0.48g,1.55mol)和三曱基乙醛(0.14g,1.60mmol)在CH2C12(35mL)中的溶液中。在室溫攪拌2小時后，該反應(yīng)用CH2C12(35mL)稀釋，用飽和NaHC03洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并濃縮以得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.575g,98。/。)，其為油狀物。LC-MS(ES)m/e380.6(M+H)+。b)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(2，2-二曱基丙基)氨基]丁酸鹽酸鹽該化合物用類似于中間體2(部分b)的方法制備，除了用(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(2,2-二曱基丙基)氨基]丁酸1，1-二曱基乙基酯代替(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-曱基乙基)氨基]丁酸l，l-二曱基乙基酯。c)2-氯-4-{[(35>1-(2,2-二曱基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈該化合物用類似于中間體2(部分c)的方法制備，除了用(35)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(2,2-二曱基丙基)氨基]丁酸鹽酸鹽代替(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-曱基乙基)氨基]丁酸鹽酸鹽。LC-MS(ES)m/e306(M+H)+。中間體6:2_氯-4-{[(35>1-(1-曱基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐中間體6a)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-曱基丙基)氨基]丁酸l，l-二曱基乙基酯該化合物根據(jù)中間體5(部分a)的方法制備，除了用2-丁酮代替三曱基乙醛且用1，2-二氯乙烷代替CH2C12。LC-MS(ES)m/e366.6(M+H)+.b)(3。-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(l-曱基丙基)氨基]丁酸曱酯鹽酸鹽該化合物用類似于中間體l(部分i)的方法制備，除了用(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(l-甲基丙基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯代替(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸l，l-二曱基乙基酯。LC-MS(ES)m/e323.9(M十H)十.c)2-氯-4-{[(3^-1-(1-曱基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}千腈該化合物用類似于中間體l(部分j)的方法制備，除了用(315>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(l-曱基丙基)氨基]丁酸曱酯鹽酸鹽代替30(3Q-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸曱酯鹽酸鹽，且該反應(yīng)攪拌6小時。LC-MS(ES)m/e291.9(M+H)+。中間體7:2-氯-4-{[(35>1-(1-乙基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈中間體7a)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-乙基丙基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯該化合物用類似于中間體5(部分a)的方法制備，除了用3-戊酮代替三曱基乙醛且用1，2-二氯乙烷代替CH2C12。LC-MS(ES)m/e380.6(M+H)+b)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-乙基丙基)氨基]丁酸曱酯鹽酸鹽該化合物用類似于中間體l(部分i)的方法制備，除了用(35)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-乙基丙基)氨基]丁酸1,1-二曱基乙基酯代替(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸l，l-二曱基乙基酯，且該反應(yīng)在65°C攪拌。LC-MS(ES)m/e339.9(M+H)+c)2-氯-4-{[(35>1-(1-乙基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}千腈該化合物用類似于中間體l(部分j)的方法制備，除了用(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-乙基丙基)氨基]丁酸曱酯鹽酸鹽代替(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸曱酯鹽酸鹽，且該反應(yīng)攪拌24小時。LC-MS(ES)m/e305.9(M+H)+中間體8:2-氯-4-([(3Q-5-氧代-l-丙基-3-吡咯烷基]氨基)千腈a)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[[(2-硝基苯基)磺?；鵠(丙基)氨基]丁酸l，l-二曱基乙基酯該化合物用類似于中間體l(部分g)的方法制備，除了用1-溴丁烷代替Mel。LC-MS(ES)m/e537.2(M+H)+。b)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(丙基氨基)丁酸l，l-二曱基乙基酯該化合物用類似于中間體l(部分h)的方法制備，除了用(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[[(2-硝基苯基)磺酰基](丙基)氨基]丁酸U-二曱基乙基酯代替(36>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{曱基[(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基}丁酸1,1-二曱基乙基酯。LC-MS(ES)m/e352.6(M+H)+.c)(35)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(丙基氨基)丁酸曱酯鹽酸鹽該化合物用類似于中間體l(部分i)的方法制備，除了用(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(丙基氨基)丁酸1,1-二曱基乙基酯代替(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸1,1-二曱基乙基酯。LC-MS(ES)m/e310.5(M+H)+,d)2-氯-4-U(3Q-5-氧代-l-丙基-3-吡咯烷基]氨基)芐腈該化合物用類似于中間體l(部分j)的方法制備，除了用(3。-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(丙基氨基)丁酸曱酯鹽酸鹽代替(35)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸曱酯鹽酸鹽。LC-MS(ES)m/e278.5(M+H)+。K2C03,DMFMeCN中間體8CH3CH2CH2BrK2C03,DMF32中間體9:2-氯-4-({(35>1-[2-(曱氧基)乙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}氨基)千腈K2C03,DMFa)(35>3-[(3-氯-4_氰基苯基)氨基]-4-{[2-(曱氧基)乙基][(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基}丁酸1,1-二曱基乙基酯該化合物用類似于中間體l(部分g)的方法制備，除了用2-溴乙基曱基醚代替Mel。LC-MS(ES)m/e553.3(M+H)十.b)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[2-(曱氧基)乙基]氨基}丁酸l，l-二曱基乙基酯該化合物用類似于中間體l(部分h)的方法制備，除了用(35>3-[(3-氯-4_氰基苯基)氨基]-4-{[2-(曱氧基)乙基][(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基)丁酸1,1-二曱基乙基酯代替(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{曱基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1,1-二曱基乙基酯。LC-MS(ES)m/e368.7(M十H)十.c)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[2-(曱氧基)乙基]氨基}丁酸曱酯鹽酸鹽該化合物用類似于中間體l(部分i)的方法制備，除了用(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[2-(曱氧基)乙基]氨基)丁酸1,1-二曱基乙基酯代替(35)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸1,1-二曱基乙基酯。LC-MS(ES)m/e326.6(M+H)+。d)2-氯-4-({(3。-1-[2-(曱氧基)乙基]-5-氧代-3』比咯烷基}氨基)芐腈該化合物用類似于中間體l(部分j)的方法制備，除了用(35>3-[(3-7a)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[[(2-硝基苯基)磺?；鵠(2-丙烯-l-基)氨基]丁酸1,1-二甲基乙基酯該化合物用類似于中間體l(部分g)的方法制備，除了用3-溴-l-丙烯代替MeI。LC-MS(ES)m/e535.8(M+H)+。b)(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(2-丙烯-1-基氨基)丁酸1,1-二曱基乙基酯該化合物用類似于中間體l(部分h)的方法制備，P余了用(35)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[[(2-硝基苯基)磺?；鵠(2-丙烯-l-基)氨基]丁酸1，1-二曱基乙基酯代替(3^-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{曱基[(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基)丁酸l,l-二曱基乙基酯丄C-MS(ES)m/e350.4(M+H)+。c)(35)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(2-丙烯-l-基氨基)丁酸曱酯鹽酸鹽該化合物用類似于中間體l(部分i)的方法制備，除了用(36>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(2-丙烯-l-基氨基)丁酸l，l-二曱基乙基酯代替(3Q-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸1,1-二曱基乙基酯。LC-MS(ES)m/e308.5(M+H)+.氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[2-(曱氧基)乙基]氨基}丁酸曱酯鹽酸鹽代替(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸曱酯鹽酸鹽。LC-MS(ES)m/e294.5(M+H)+。中間體10:2-氯-44f(3。-5-氧代-l-(2-丙烯-l-基)-3-吡咯烷基l氨基i千腈K2CQ3MeCNCl中間體10d)2-氯-4-{[(35>5-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}節(jié)腈該化合物用類似于中間體l(部分j)的方法制備，除了用(35>3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(2_丙烯-1-基氨基)丁酸曱酯鹽酸鹽代替(3Q-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(曱基氨基)丁酸曱酯鹽酸鹽。LC-MS(ES)m/e276.5(M+H)+.制備(35V3-f(3-氯-4-氰基苯基〗氨基l-4-羥基丁酸U-二曱基乙基酯的備選方法在干冰/丙酮浴中在-65。C下，向(25>2-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(l,l-二曱基乙基)氧基]-4-氧代丁酸(115.0g，0.35mol)在THF(300mL)中的溶液中，以能保持或降低溫度的速率分批添加羰基二咪唑(68.9g,0.43mol)。添加完成后，將反應(yīng)再攪拌l小時。將該溶液轉(zhuǎn)移至加套的加料漏斗中，其在套層內(nèi)包含干冰以保持溶液溫度為-70。C,然后添加至NaBH4(16.1g,0.43mol)、冰(600mL)和THF(100mL)的混合物中；將溶液添加至NaBH4混合物的速率要使在添加過程中溫度不超過0。C。將所得反應(yīng)混合物在0。C再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度,然后添加EtOAc(400mL)和H20(400mL)。然后將混合物用2NHC1(約800mL)酸化至pH2.5。分離有機(jī)層，且水層用EtOAc(400mL)萃取兩次。合并的有機(jī)物用H20(400mL)、NaHC03水溶液(400mL)和鹽水(400mL)洗滌，用MgS04干燥，然后過濾，接著真空去除溶劑。將所得固體溶于CH2C12(200mL)中，然后將己烷(400mL)添加至溶液中以沉淀產(chǎn)物。過濾所得漿液，且收集的固體在真空下在環(huán)境溫度置于烘箱中以得到所需產(chǎn)物，109.8g(99.8%)。LC-MS(ES)m/e311.5(M+H)+。實施例1:2-氯-44IT2-氯苯基)曱基lf(3。-l-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基l氨基}千腈35在0°CN2氣氛下將NaH(60%在礦物油中，0.010g,0.26mmol)添加至2-氯-4-([(3S)-l-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基)千腈(0.06g,0.24mmol)的DMF(2mL)溶液中。攪拌IO分鐘后，添加l-(溴曱基)-2-氯苯(0.054g,0.26mmol),并將該反應(yīng)混合物在0°C攪拌15分鐘。該反應(yīng)用H20終止，然后在EtOAc和H20之間分配。有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過柱色譜法，使用5%EtOAc的己烷溶液至100%EtOAc的己烷溶液的梯度進(jìn)行純化，以得到標(biāo)題化合物(0.03g,37%),其為澄清油狀物。'H畫NMR(CDC13)5:2.486(1H，m)，2.797(1H,m),2.866(3H,s),3.383(1H,m),3.785(1H,m)，4.563(2H,m)，4.281(1H，m)，6.519(1H,dd,/=8.8Hz,2.8Hz),6.717(1H，d，/=2.8Hz),6.757(1H,dd,J=7.6Hz,1,2Hz),7.264(2H,m),7.420(2H，m)。LC-MS(ES)m/e374.2(M+H)+。實施例2:2-氯-4-{[(35)-1-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-曱基苯基)曱基]氨基}節(jié)腈將NaH(60%在礦物油中，0.857g,21.4mmol)用pet醚(3x)洗滌，懸浮于DMF(50mL),且冷卻至0。C。經(jīng)20分鐘向該懸浮液中滴加2-氯-4-{[(36>1-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}千腈(5.08經(jīng)，20.0mmol)和DMF(25mL)的溶液。在0。C攪拌30分鐘后，經(jīng)30分鐘將該溶液滴加至預(yù)冷卻的(O。C)l-(碘曱基)-2-曱基苯(7.0g,30.0mmol)的DMF(75mL)溶液中。將該反應(yīng)在0。C再攪拌20分鐘，然后倒入NH4C1水溶液(300mL)和乙醚(300mL)的溶液中。分離各層且水層用Et20(2x300mL)萃取。有^/L萃取物用H20、NaHS03水溶液洗滌，用Mg2S04干燥，過濾，并濃縮。油狀物用異丙醇(1mL)和乙醚(75mL)研磨，過濾該固體，以得到標(biāo)題化合物(5.4g.,76%)，其為白色固體。LC-MS(ES)m/e354.5(M+H)十實施例3:2-氯-4-{「(2-氟苯基)曱基1「(35)-1-(1-曱基乙基)-5-氧代-3-對匕咯烷基]氨基}千腈將NaH(60%在礦物油中，0.026g,0.65mmol)洗掉礦物油然后懸浮于DMF(3mL)中，并冷卻至-20。C。向該懸浮液中添加2-氯-4-{[(35>1-(1-曱基乙基)-5-氧代-3_吡咯烷基]氨基}千腈(0.120g,0.43mmol)溶液。在-20。C攪拌20分鐘后，添加l-(溴曱基)-2-氟苯(0.12g,0.65mmol)的DMF(2mL)溶液，并將該反應(yīng)在-20。C攪拌5分鐘，然后在0。C攪拌5分鐘。該反應(yīng)用NH4C1水溶液終止，用H20稀釋，且用Et20(2x)萃取。有機(jī)萃取物用H20洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并濃縮。殘余物通過硅膠色譜法，使用25%EtOAc的己烷溶液至100%EtOAc的己烷溶液的梯度進(jìn)行純化，以得到產(chǎn)物(0.13g,79%)，其為白色固體。'H-NMR(CDC13)5:1.137(6H,dd，《/=16.8Hz,6.8Hz),2.547(1H,m),2.842(1H，m),3.349(1H,m),3.749(1H,m),4.465(1H,m),4.588(2H,m),4.755(1H,m),6.566(1H,d,/=8.8Hz),6.747(1H,s),7.031(1H，m),7.130(2H，m),7.325(1H,m),7.455(1H，d，/=8.8Hz)。LC畫MS(ES)m/e386.4(M+H)+。實施例4:2-氯-4-U(3^-l-(2-羥基乙基)-5-氧代-3-p比咯烷基ir(2-曱基苯基)曱基]氨基}千腈a)2-氯-4-{[(2-曱基苯基)曱基][(35>5-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}千腈該化合物用類似于實施例2的方法制備，除了用2-氯-4-{[(35>5-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}千腈(中間體IO)代替2_氯-4-{[(36>1-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈。LC-MS(ES)m/e3肌6(M+H)+。b)2-氯-4-{[(35>1-(2，3-二羥基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-曱基苯基)曱基]氨基)芐腈將2-氯-4-{[(2-曱基苯基)曱基][(35>5-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-3_吡咯烷基]氨基}芐腈(30.0mg,0.08mmol)和4-曱基嗎啉氧化物(37.5mg,0.16mmol)溶于THF〃-BuOH/H20(0,5mL/0.2mL/0.1mL)混合物。向該溶液中添加四氧化鋨/2-曱基-2-丙醇溶液(2.5wt%,81.3mg,0.008mmol),且該混合物在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用5%NaHS03(2mL)終止，分離有機(jī)層并濃縮以得到所需產(chǎn)物，其為白色固體(12.0mg,37%產(chǎn)率)。LC-MS(ES)m/e413.7(M+H)+。c)2-氯-4-{[(2-曱基苯基)曱基][(35>5-氧代-1-(2-氧代乙基)-3-吡咯烷基]氨基}千腈將高碘酸鈉水溶液(0.25M的H20溶液，12.8mg,0.06mmol)添加至l氯—4-([(3S)-l-(2,3-二羥基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-曱基苯基)曱基]氨基}芐腈(25.0mg,0.06mmol)的THF溶液。在室溫攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。有機(jī)物用無水MgS04干燥并濃縮以得到標(biāo)題化合物，其為白色泡沫。粗物質(zhì)直接用于下一步驟。d)2-氯-4-{[(35>1-(2-羥基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-曱基苯基)甲基]氨基}芐腈將源自前一步驟的2-氯-4-{[(2-曱基苯基)曱基][(35>5-氧代-1-(2-氧代乙基)-3-吡咯烷基]氨基}芐腈溶于THF中，并添加NaBH4(1.2當(dāng)量)。在室溫攪拌2小時后，反應(yīng)混合物用H20終止，并用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。有機(jī)物用無水MgS04干燥并濃縮以得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(3.5g,兩步為33%)。LC-MS(ES)m/e384.6(M+H)+。實施例5:2-氯-4-{「(35>1-(3-羥基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基1「(2-曱基苯基)曱基]氨基}千腈'Nsq^O艦-，，jp^N^VoN^丫、然后1"1202NaOH一Cl《N"ciHO將硼烷-THF(1.0M,0.25mL,0.25mmol)添加至2-氯-4-{[(2-曱基苯基)曱基][(3^-5-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}芐腈(20,0mg,0.05mmol)的溶液中，且該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。起始物質(zhì)消耗完后；將反應(yīng)混合物用THF(5mL)稀釋，且在0。C滴加H20(1.0mL,2.6mmol)。然后混合物經(jīng)30分鐘溫?zé)嶂潦覝?。?。C添加過氧化氫(30wt%在H20中，36.2mg，0.32mmol)和2NNaOH(0.06mL,0,12mmol)，且將所得混合物在25。C攪拌1小時并在60。C攪拌2小時。冷卻反應(yīng)混合物且用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥并濃縮以得到所需伯醇(terminalalcohol)和仲醇外消旋物的粗混合物。通過HPLC純化30x100XterraPrep,用水(溶劑A)和乙腈(溶劑B)洗脫，無TFA;40至100%(溶劑B)以流速30mL/分鐘洗脫17分鐘，分離標(biāo)題化合物(3.0mg，14%產(chǎn)率)，其為白色固體。LC-MS(ES)m/e398.7(M+H)+。下表闡述了根據(jù)所述方法制備的化合物。(Int=使用的中間體;proced=通常根據(jù)的實施例號，使用合適的親電子試劑。)_實施例號IntProced.結(jié)構(gòu)m/z名稱611N<丁\CI340.22-氯-4-[[(3S)-l-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基](苯基曱基)氨基]芐腈711N<丫\CI358.22-氯-4-{[(2-氟苯基)曱基][(38)-1-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}千腈811々》。392.42-氯-4-{[(2-氯-5-氟苯基)曱基][(3S)小曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}千腈911N<丁\CI408.62-氯-4-([(3S)-l-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]{[2-(三氟曱基)苯基]曱基}氨基)節(jié)腈1011F丁\CI376,62-氯-4-{[(2，3-二氟苯基)曱基][(3S)-l-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}千腈40<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>權(quán)利要求1.由下式表示的化合物或其可藥用鹽其中X為H、鹵素或CF3；R1為H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-(CH2)o-、C1-C6-烷基羰基氧基-(CH2)p-、C1-C6-烷氧基-C1-C5-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-(CH2)m-、C1-C6-烷基-雜環(huán)烷基-(CH2)m-、-CH2CF3、C1-C6-烷基羰基-(CH2)o-、C3-C4-鏈烯基、萘基、-(CH2)m-雜芳基-(R3)n或-(CH2)m-苯基-(R3’)n；和R2為C1-C5-烷基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C5-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C5-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、C1-C6-烷基-雜環(huán)烷基、C2-C4-鏈烯基、萘基、雜芳基-(R3)n或苯基-(R3’)n；其中m為0至6的整數(shù)；n為0至5的整數(shù)；o為1至6的整數(shù)；p為2至6的整數(shù)；其中每個R3獨立地為C1-C6-烷基、F、Cl、Br、CF3、C1-C6-烷氧基、二甲基氨基、C2-C4-鏈烯基、氧代或CN，或其中2個R3基團(tuán)與和它們相連的雜芳基環(huán)一起形成稠合的環(huán)；且其中每個R3’獨立地為C1-C6-烷基、F、Cl、Br、CF3、C1-C6-烷氧基、二甲基氨基、C2-C4-鏈烯基或CN，或其中2個R3’基團(tuán)與和它們相連的苯環(huán)一起形成稠合的雙環(huán)。2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R'為C,-C6-烷基或芐基；W為苯基-(R3、其中n為0至2的整數(shù)；且X為氯。3.權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中W為曱基、乙基或異丙基；R3'為氯、氟、三氟曱基或曱基；且n-0、1、2或3。4.權(quán)利要求1至3中任一項的化合物或其可藥用鹽，所述化合物由以下結(jié)構(gòu)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其可藥用鹽，其中n為0、l或2。5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自2-氯-4-{[(3^-1-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-曱基苯基)曱基]氨基}芐腈；2-氯-4-{[(2-氟苯基)曱基][(3。-1-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；2-氯-4-{[(2,4-二氟苯基)曱基][(36>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；2_氯_4_{[(2,3-二氟苯基)曱基][(35>1-曱基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；2-氯-4-[[(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基](苯基曱基)氨基]芐腈；2_氯_4-{[(2,5-二氯苯基)曱基][(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；2_氯_4_{[(2-氯-5-氟苯基)曱基][(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；2-氯_4-{[(2-氯苯基)曱基][(3。-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；2-氯-4-{[(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-曱基苯基)曱基]氨基}芐腈;2-氯-4-([(2,3-二氟-4-曱基苯基)曱基][(3Q-l-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；2-氯-4-{[(35>1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基][(5-氟-2-曱基苯基)曱基]氨基}芐腈；2-氯-4-{[(2-氯苯基)曱基][(35>1-(1-甲基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}芐腈；和2-氯-4-{[(2,5-二氯苯基)曱基][(35>1-(1-曱基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨l青。6.權(quán)利要求5的化合物的可藥用鹽,7.組合物，其包括a)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物或其可藥用鹽；和b)可藥用的載體。8.—種方法，包括向有此需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1至5中任一項的化合物或其可藥用鹽，以治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤、痛經(jīng)、月經(jīng)過多、早產(chǎn)或不育。9.一種方法，包括向有此需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1至5中任一項的化合物或其可藥用鹽，以提供避孕或激素療法。全文摘要本發(fā)明涉及由下式(I)表示的化合物，或其可藥用鹽、或其溶劑化物、或其組合，其中R¹、R²和X如在本文所定義。本發(fā)明的化合物用作孕酮受體調(diào)節(jié)劑。文檔編號A61K31/4015GK101522190SQ200780037689公開日2009年9月2日申請日期2007年8月7日優(yōu)先權(quán)日2006年8月9日發(fā)明者戴維·G·沃什伯恩,拉蒂沙·C·約翰遜,斯科特·K·湯普森,特拉姆·H·霍昂,詹姆斯·S·弗雷齊,馬利斯·哈蒙德申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司