專(zhuān)利名稱(chēng)：抗微生物組合物的制作方法
抗孩史生物組合物
相關(guān)申請(qǐng)的引用
本申請(qǐng)要求2006年8月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/823,960號(hào)以及2006年10月27日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/863,147號(hào)的優(yōu)先片又，其通過(guò)引用的方式結(jié)合于本文。
背景技術(shù)：
目前只于:阮生素4元'1"生細(xì)菌(耐藥菌)(antibiotic-resistant bacteria )和其它微生物以及生物恐怖主義的恐懼，增加了開(kāi)發(fā)新的保護(hù)人們免受樣i生物感染的方法的重要性。例如，開(kāi)發(fā)可以涂覆到表面以提
的。這樣的組合物，例如，可用于醫(yī)院以及細(xì)菌污染已經(jīng)發(fā)生，或預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)生的軍事和民間4亍動(dòng)期間。
在開(kāi)發(fā)新型抗微生物組合物時(shí)，阻止進(jìn)一步的抗生素抗性是重要的。因此，理想地，新型抗微生物組合物將通過(guò)非特異性的、非代謝機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用。
例如，在Robert Engel的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了聚陽(yáng)離子(季銨)線(xiàn)(string )。參見(jiàn)Fabian et al， Syn. Lett,， 1007 (1997); Strekas et al， Arch.Biochem. and Biophys. 364， 129-131 (1999)。據(jù)報(bào)道，這些纖維具有抗菌活性。參見(jiàn)Cohen et al, Heteroat. Chem. 7/， 546-555 (2000)。很顯然，需要可以容易地涂覆到表面例如皮膚上的新型抗微生物組合物。理想地，這些抗微生物組合物不會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌抗性。
發(fā)明內(nèi)容
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，很明顯，這些和其它目的可以通過(guò)提供一種抗微生物組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中所述抗微生物組合物包含載
體和具有以下化學(xué)式(l)的化合物
R、Yi-X-Y2畫(huà)R2
其中
X代表1,4-二氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷(或1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]
辛烷)；
yi和y4蟲(chóng)立地代表包含最少io個(gè)石灰原子并且最多24個(gè)石友原
子的烴鏈；
R'和RS獨(dú)立地代表H、卣素或OR、R3代表H或R4;R4代表-C(0)R5或R6;
r"代表h或包含最少1個(gè)碳原子并且最多4個(gè)碳原子的烴基團(tuán)；以及
r"代表包含最少1個(gè)碳原子并且最多4個(gè)碳原子的烴基團(tuán)。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種抗《殷生物組合物，該抗微生物組合物包含具有以下化學(xué)式(2)的化合物Ri畫(huà)Y匕X-Z-(X-Y、R、
其中
Z代表具有一個(gè)以上伯羥基基團(tuán)的多元醇，其中該伯羥基基團(tuán)中的至少雨個(gè)已被rLy、X或r2-y2-X基團(tuán)取代；
X代表1,4-二氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷(或1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]
辛烷)；
丫2和Y^蟲(chóng)立地代表包含最少10個(gè)碳原子并且最多24個(gè)碳原子的烴鏈；
R^和RS獨(dú)立地代表H、卣素或OR、
R3代表H或R4;
R4代表-C(0)R5或R6;
RS代表H或包含最少1個(gè)碳原子并且最多4個(gè)碳原子的烴基
團(tuán)；
R"代表包含最少1個(gè)碳原子并且最多4個(gè)碳原子的烴基團(tuán)；以
及
n代表直至m-l的任何數(shù)目，其中m代表多元醇中伯羥基基團(tuán)的數(shù)目。
在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及制備一種抗纟殷生物組合物的方R!-Y'-X-Z-(X-Y2-R2)n其中
Z代表具有一個(gè)以上伯羥基基團(tuán)的多元醇，其中該伯羥基基團(tuán) 中的至少兩個(gè)已#皮rLy'-X或r2-Y2-X基團(tuán)耳又^;
X代表l，4-二氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷(或1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛烷)；
Yi和Y"獨(dú)立地代表包含最少10個(gè)石灰原子并且最多24個(gè)石灰原 子的烴鏈；
R^和rS獨(dú)立地代表H、卣素或or、
R3代表h或r4;
R4代表-c(0)R5或r6;
rs代表h或包含最少1個(gè)碳原子并且最多4個(gè)碳原子的烴基
團(tuán)；
R"代表包含最少1個(gè)碳原子并且最多4個(gè)碳原子的烴基團(tuán)；以
及
n代表直至m-l的任何數(shù)目，其中m代表多元醇中伯羥基基團(tuán) 的數(shù)目，
所述方法包括
(a) 提供一種多元醇的溶液；
(b) 將該多元醇的至少兩個(gè)伯羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)；以(c)力口入R-Y-Q,
其中R^表H、鹵素或OR3;
Y代表包含最少I(mǎi)O個(gè)碳原子并且最多24個(gè)碳原子的烴鏈；
并且
Q代表1-氮陽(yáng)離子-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及新型抗樣i生物組合物，其適用于保護(hù)表面和組合物 免受孩i生物(例如，細(xì)菌)感染。可以用本發(fā)明的抗樣i生物組合物 處理;微生物可以在其上存活并生長(zhǎng)的任何表面。 一些實(shí)例包括金 屬、木材、塑料、玻璃、蛋白質(zhì)以及碳水化合物的表面。這些表面 可以是醫(yī)療設(shè)備和儀器的表面；運(yùn)動(dòng)服裝和裝備的表面；合成材料， 如聚酯和人造纖維的表面；以及食物，如蔬菜類(lèi)、塊莖類(lèi)、水果等 的表面。
類(lèi)似地，可以用本發(fā)明的抗樣￡生物組合物來(lái)處理在其中微生物 可以存活并生長(zhǎng)的任何組合物。組合物的一些實(shí)例包括涂料、牙膏、 洗液、以及〗匕妝品。
在本說(shuō)明書(shū)中，區(qū)分烴基團(tuán)和烴鏈。烴基團(tuán)僅在一端與另一個(gè) 化學(xué)部分4建合。烴鏈在每一端獨(dú)立地與另一個(gè)化學(xué)部分4建合，例如， 鍵合于基團(tuán)，或鍵合于原子。
抗孩i生物化合物
本發(fā)明 一方面，組合物包含具有以下結(jié)構(gòu)的抗孩吏生物化合物rH畫(huà)y、rz。
化學(xué)式1
在化學(xué)式1中，X代表如下所示的1，4-二氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2] 辛烷(或1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷)。
Y和Y2獨(dú)立地代表烴鏈。R^和r2獨(dú)立地代表H、卣素或OR3,其 中鹵素是指氟、氯、溴或碘；rS代表H或R、 ！^代表-C(0)r5或 R6; R"代表H或烴基團(tuán)；以及116代表烴基團(tuán)。
115和116的烴基團(tuán)包含最少l個(gè)石灰原子并且最多4個(gè)^^灰原子(即， CrC4)。 一個(gè)基團(tuán)的碳原子可以都是飽和的，或可以都是不飽和的。 可替換地，該基團(tuán)可以包含飽和的和不飽和的碳原子的組合。不飽 和烴基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)雙4建和/或三4定。
烴基團(tuán)的一些實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、丙烯基、異丙基、 丁基、叔丁基、仲丁基、以及1-丁炔基或2-丁炔基。另外的烴基團(tuán) 包括3-丁烯基和1，3-丁二烯基。優(yōu)選的烴基團(tuán)是甲基和乙基。
在化學(xué)式l中的烴《連是未支化的。 一個(gè)烴鏈的,友原子可以都是 々包和的，或可以都是不々包和的。可^,換地， 一個(gè)經(jīng)鏈可以包含々包和 的和不々包和的^友原子的組合。不々包和烴4連包含一個(gè)或多個(gè)雙4建和/ 或三鍵。
在yi和丫2的烴鏈中碳原子的最少數(shù)目是io。在丫2的烴
鏈中碳原子的最多數(shù)目是24。 Y'和丫2的優(yōu)選鏈長(zhǎng)是12或16個(gè)碳
廣
\ 7
14原子。在一個(gè)例舉i兌明性的實(shí)施方式中，yW戈表12個(gè)^友原子的烴
鏈而丫2代表16個(gè)^灰原子的烴《連。在另一種實(shí)施方式中，Y^nY2 均代表12個(gè)石灰原子的烴鏈。在又一個(gè)實(shí)施方式中，Y和Y"均代表 16個(gè)^灰原子的烴鏈。
飽和d(rC24烴鏈的一些實(shí)例包括癸基、十二烷基、十四烷基、
十六烷基、以及十八烷基鏈。不飽和do-C24烴鏈的一些實(shí)例包括油
烯基鏈、亞油烯基鏈(linoleyl)、以及亞麻基(linolenyl)鏈，尤 其是順-油烯基鏈、順,順-亞油烯基鏈、以及順，順,順-亞麻基鏈。
本發(fā)明另 一方面，組合物包含具有以下結(jié)構(gòu)的抗樣i生物化合
物
R、Y!-X-Z-(X-Y2-R2)n 化學(xué)式2
在化學(xué)式2中，R1、 R2、 Y1、 Y2以及X 4戈表具有與上文4十對(duì) 具有化學(xué)式1的化合物所述的相同限制、性能和/或優(yōu)選的相同結(jié) 構(gòu)。
本發(fā)明的抗微生物化合物，例如，化學(xué)式1或化學(xué)式2，包含 一個(gè)或多個(gè)陰離子以平4釺季銨基團(tuán)的電荷。該陰離子可以是單電 荷、雙電荷或三電荷。陰離子的一些實(shí)例包括一價(jià)陰離子如囟化物 (侈'B口， f-、 cr、 Bf牙口r)、 OH-、以及H—; 二《介陰離子如S-2、 co3—2、 S(V2;以及三價(jià)陰離子如PCV3、以及P(V3。
多元醇
在化學(xué)式2中，Z代表一種多元醇，即，改性多元醇，在其未 改性狀態(tài)下具有 一 個(gè)以上的伯羥基基團(tuán)，其中在未改性狀態(tài)下的伯羥基基團(tuán)中的至少兩個(gè)已被rLy^X或r2-y2-X基團(tuán)取代。該多元 醇，即未改性多元醇，可以是具有一個(gè)以上伯羥基基團(tuán)的任何分子。 該未改性多元醇可以是例如^^連烷多元醇、聚醚、 >碳水化合物或蛋白 質(zhì)。
本發(fā)明的鏈烷多元醇是一種具有最少兩個(gè)石灰原子并且最多12 個(gè)碳原子以及至少兩個(gè)伯羥基基團(tuán)的鏈烷。鏈烷多元醇的 一 些實(shí)例 包4舌甘油、甘露醇、乙二醇、1,5-戊二醇、1,2,3,4，5,6，7,8-辛/\醇、 1 ，6,12-十二烷三醇、以及3-甲醇基-1，6-己六醇。
該多元醇，例如，未改性多元醇，可以是聚醚。在本"i兌明書(shū)中， 聚醚是指具有一個(gè)以上醚基團(tuán)和至少兩個(gè)伯羥基基團(tuán)的分子，例 如，聚醚可以具有最少一個(gè)醚基團(tuán)，和最多約10,000、優(yōu)選約1,000、 更優(yōu)選約100、以及最優(yōu)選約IO個(gè)醚基團(tuán)。聚醚的一些實(shí)例包括聚 乙二醇和聚四氫呋喃(即，聚(四亞曱基醚)二醇，
oh(och2ch2ch2ch2)noh)。
碳水化合物包括糖類(lèi)，例如，單糖、寡糖、以及多糖。在寡糖 中糖單元的最少數(shù)目為2。在寡糖中糖單元的最多數(shù)目通常為12, <尤選為10。
多糖具有12個(gè)以上的糖單元，并且可以具有高達(dá)l欠千個(gè)單元， 例如高達(dá)最多約10,000。在本說(shuō)明書(shū)中，多糖是指(+)-葡萄糖的聚 合物，并且包括纖維素、淀粉以及糖原。這些糖可以是D或L構(gòu)型。 #唐單元可以是醛#唐或酮沖唐。
糖單元的碳數(shù)可以是三碳至約六碳。三碳糖的實(shí)例是甘油醛。 四碳糖的實(shí)例包括赤蘚糖和蘇糖。五-灰糖的實(shí)例包括核糖、阿拉伯 糖、木糖以及來(lái)蘇糖。六碳糖的實(shí)例包括阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖以及塔羅糖。所有這些糖進(jìn)一步 包括相應(yīng)的2'-脫氧書(shū)f生物。
多元醇可以是具有至少兩個(gè)氨基酸(帶有伯羥基基團(tuán))的聚氨
基酸。聚氨基酸包括寡肽和蛋白質(zhì)。寡肽具有2至12個(gè)氨基酸殘 基。通常，蛋白質(zhì)具有12個(gè)以上的氨基酸殘基并且直至約l，OOO個(gè) 氨基酸殘基。
化學(xué)式2中的字母n代表直至m-l的任何數(shù)目，其中m代表 在多元醇Z(即未改性多元醇)中的伯羥基基團(tuán)的凄t目。例如，n 代表已被Ri-Y^X或R2-Y2-X取代的羥基基團(tuán)的數(shù)目，并且可以是 大于零并且直至m-l的任何數(shù)目。m的最小值是2、 4、以及6。 m 的最多數(shù)目取決于多元醇的類(lèi)型。
碳水化合物可以含有^t千個(gè)并唐單元。每個(gè)^f唐單元通常包含一個(gè) 伯羥基基團(tuán)。通常，對(duì)于一種碳水化合物來(lái)說(shuō)，m應(yīng)不大于10,000。
蛋白質(zhì)可以包含高達(dá)1,000個(gè)氨基酸殘基并且有時(shí)更多。典型 的蛋白質(zhì)包含約300個(gè)氨基酸殘基。在二十種天然存在的氨基酸中， 僅絲氨酸包含伯羥基基團(tuán)。通常，對(duì)于蛋白質(zhì)來(lái)說(shuō)，m應(yīng)不大于200。
優(yōu)選地，本發(fā)明的鏈烷多元醇包含最少兩個(gè)碳原子并且最多12 個(gè)碳原子、以及至少兩個(gè)伯羥基基團(tuán)。通常，對(duì)于本發(fā)明的鏈烷多 元醇來(lái)i兌，m應(yīng)不大于8。
例如，當(dāng)Z是2，3-羥曱基-1,4-丁二醇時(shí)，該鏈烷多元醇包含四 個(gè)伯羥基基團(tuán)。m的數(shù)值是4而n可以是直至3的任何數(shù)目。對(duì)于 2,3-羥曱基-l,4-丁二醇的抗;微生物組合物例如n的凄t值可以為2。
17在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，該多元醇是一種凝膠劑。凝膠劑的一 些實(shí)例包括多糖、蛋白質(zhì)、以及它們的混合物。
碳水化合物凝膠制劑的一個(gè)實(shí)例是樹(shù)膠。天然樹(shù)膠的一個(gè)實(shí)例
是刺槐豆膠(locust bean gum )。
多糖凝膠制劑的另外實(shí)例是果膠、瓊脂、褐藻酸或角叉膠或其 鹽。褐藻酸鹽的一些實(shí)例包4舌褐藻ii臾鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸4妄以及 褐藻酸鉤。
蛋白質(zhì)凝膠制劑包括明膠。蛋白質(zhì)明膠制劑的一些實(shí)例包括明 膠A、明膠B、以及膠原。
化學(xué)式2的化合物(其中Z是凝膠制劑)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，它 們包含內(nèi)部凝膠制劑，該內(nèi)部凝膠制劑共價(jià)4建合于抗樣t生物的1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或l-氮陽(yáng)離子-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷部分。因 此，這些化合物能夠形成凝月交而無(wú)需加入另外的凝力交劑。 一種優(yōu)選 的組合物是凝膠，其包含按照化學(xué)式2的化合物，其中在沒(méi)有另外 的凝膠劑存在的情況下Z是凝膠劑，例如， 一種基本上由該化合物 和水構(gòu)成的凝月交。
羥基基團(tuán)的活化
借助于本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法，可用于本發(fā)明組合物的化合物 (例如，多元醇)中的羥基基團(tuán)可以被活化，用于共價(jià)鍵合于l,4-二 氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或l-氮陽(yáng)離子-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛;^充?？梢酝ㄟ^(guò) 將羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成親電子離去基團(tuán)而實(shí)現(xiàn)羥基基團(tuán)的活化。適宜的 親電子離去基團(tuán)包括，例如，鹵素基團(tuán)或活性酯基團(tuán)。一些適宜的囟素基團(tuán)包括氯和溴。例如，通過(guò)分別用亞石克酰 (二 )氯或三溴化磷進(jìn)行處理，可以將羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成氯或溴基團(tuán)。
適宜的酯離去基團(tuán)包括石黃酸酯。通過(guò)在適宜介質(zhì)中用 一種試劑 處理羥基基團(tuán)，可以將羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成石黃酸酯。該試劑可以，例如， 包括苯石黃酰氯、對(duì)曱苯磺酰氯、以及甲石黃酰氯。用于該反應(yīng)的適宜 介質(zhì)包括但不限于吡啶、己烷、庚烷、醚、曱苯、乙酸乙酯、以及 它們的';艮合物。
試劑的量、適宜介質(zhì)的體積、以及其它反應(yīng)條件對(duì)于本領(lǐng)域技 術(shù)人員而言是已^口的。
然后，在使得離去基團(tuán)被取代的條件下，用1 ，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛烷或用R'-Y'-Q (化學(xué)式3)處理該活化的多元醇，其中Q代表 l-氮陽(yáng)離子-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。W和Y'為如上文所述的。這樣 的條件在本技術(shù)領(lǐng)域是熟知的。
沒(méi)有必要活化在一種材料表面上存在的所有可利用的伯羥基 部位。例如，可以活化在一個(gè)表面上的至少約10%的可利用的羥基 基團(tuán)以隨后提供足夠的抗微生物活性。優(yōu)選地，可以活化至少約 25%的可利用的羥基基團(tuán)，更優(yōu)選至少約50%，并且最優(yōu)選至少約 75%的可利用的羥基基團(tuán)。
例如，當(dāng)Z是包含2,000個(gè)葡萄糖單元的碳水化合物時(shí)，m為 2，000,而n可以是直至1，999的任何數(shù)目。2,000個(gè)單元的碳水化 合物的抗孩i生物組合物可以例如n的#1值為1，500。
在另一個(gè)實(shí)例中，當(dāng)Z是包含300個(gè)氨基酸殘基(其中15個(gè) 是絲氨酸)的蛋白質(zhì)時(shí)，m為15,而n可以是直至14的任何數(shù)目。 300個(gè)殘基蛋白質(zhì)的抗孩i生物組合物可以例如n的數(shù)值為7。藥物組合物
本發(fā)明的組合物包含化學(xué)式1或化學(xué)式2的化合物以及適宜局 部涂覆的載體(例如，藥用載體)。如本領(lǐng)域4支術(shù)人員已知的，這 些組合物可以為4壬-阿形式。例如，這些組合物可以為洗液、噴霧劑 或^l膏的形式。在洗液形式中，所述化合物是油和水的流動(dòng)暢通的 乳劑的一部分。在噴霧劑形式中，所述化合物作為液體被分散在氣 體中，其中液滴具有大于10微米的直徑。在軟膏形式中，所述化 合物-陂懸浮在粘性流體中。以在載體中達(dá)到約25。/。(w/w)的量的組 合物的局部涂覆是合適的。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可以根據(jù)組 合物的目的來(lái)調(diào)節(jié)上述量。
可替換地，按照化學(xué)式1或化學(xué)式2的化合物可以與凝膠劑組 合以形成凝膠。凝膠劑(包括藥用凝膠劑)的一些實(shí)例包括樹(shù)膠， 尤其是天然樹(shù)力交、淀粉、果月交、瓊脂以及明膠。
本發(fā)明的藥物組合物可以包含化學(xué)式1或化學(xué)式2的化合物， 其中Y^口 丫2各自代表不同烴鏈的混合。在一種優(yōu)選實(shí)施方式中， 該藥物組合物包含這才羊的^f匕合物，其中至少約25%，伊0選至少約 50%，更優(yōu)選至少約75%，以及最優(yōu)選至少約90%的Y1和Y2的烴 鏈分別具有12個(gè)碳原子和16個(gè)碳原子。
在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及適合于局部給藥的新型藥 物組合物。這些組合物具有抗樣i生物活性，并且可以容易制備并涂 覆到人體表面。這樣的表面包括，例如，皮膚，以及易于局部給藥 的粘膜表面，例如，口腔、鼻內(nèi)、肛門(mén)、以及陰道表面。
抗孩i生物活性
20包括根據(jù)本發(fā)明的抗孩史生物化合物的組合物表現(xiàn)出優(yōu)異的抗 微生物性能。在本說(shuō)明書(shū)中，抗微生物性能是指阻止單細(xì)胞生物例 如細(xì)菌、真菌、藻類(lèi)和酵母菌、以及霉菌生長(zhǎng)的能力。
細(xì)菌包括革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌。革蘭氏陽(yáng)性菌的一些 實(shí)例包括，例如，蠟樣芽胞桿菌、藤黃微球菌、以及金黃色葡萄球 菌。革蘭氏陰性菌的一些實(shí)例包括，例如，大腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、 陰溝腸才干菌、以及普通變形4干菌。酵母菌的菌4朱包4舌，例如，酉良酒 酵母。
上述作用的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)是沒(méi)有消耗抗微生物劑。此外，抗 微生物活性是非特異性的和非代謝性的。因此，可以降低促進(jìn)微生 物的抗性4朱的危險(xiǎn)。
為了證明根據(jù)本發(fā)明獲得的抗微生物性能，將本發(fā)明的組合物 涂覆到不同表面并測(cè)試抗微生物活性。結(jié)果描述如下。
實(shí)施例
在以下實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)如dabco-Cn是指具有化學(xué)式R匕Y、Q(即 上述化學(xué)式3 )的化合物，其中R1代表H， Y1代表具有n個(gè)碳原子 的烴鏈，而Q代表l-氮陽(yáng)離子-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。因此， dabco-C12是指l-十二烷基-l-氮陽(yáng)離子-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
實(shí)施例la:明膠B-dabco-C12、 14、 16的制備
將30克明膠B溶解于在飽和碳酸氫鈉溶液中的1當(dāng)量曱苯石黃 酰氯(TsCl)?！嚼粼?容液在室溫下反應(yīng)1天。用水洗滌曱苯磺酰化 明膠B并干燥。然后將曱苯磺酰化明膠B加入dabco-Cn (n=12、14、以及16的混合)在水中的1摩爾當(dāng)量溶液，并使其反應(yīng)3天。 用水洗滌固體明膠B產(chǎn)物并使其干燥。
實(shí)施例lb:明膠A-dabco-C12、明膠A-dabco-C14、以及明膠 A-dabco-C16的制備
將30克明膠A溶解于在飽和碳酸氬鈉溶液中的1當(dāng)量TsCl。 Y吏該溶液在室溫下反應(yīng)1天。用水洗滌曱苯石黃酰化明月交A并干燥。 然后將曱苯磺酰化明膠A加入dabco-Cn(r^l2、14或16)在水中的1 摩爾當(dāng)量溶液，并4吏其反應(yīng)3天。用水洗滌固體明月交A產(chǎn)物并4吏其 干燥。
實(shí)施例2:瓊脂糖-OTS的制備
用1摩爾當(dāng)量的TsCl (5.33克)處理5克瓊脂糖。將該瓊脂糖 /TsCl混合物加入到飽和NaHC03溶液中。該NaHC03混合物在室 溫下"t覺(jué)4半3天。
實(shí)施例3:瓊脂糖-OTS的制備
用l摩爾當(dāng)量的TsCl U0.7克)處理10克瓊脂糖。將該瓊脂 糖/TsCl混合物加入到々包和NaHC03溶液。該NaHC03混合物在室 溫下攪^半1天。
實(shí)施例4:藍(lán)紙-瓊脂糖-OTS (未洗滌)的制備
將6個(gè)藍(lán)紙條加入按照實(shí)施例3制備的瓊脂糖-OTS中達(dá)5分 鐘。然后將這些紙條進(jìn)行風(fēng)干(未洗滌)，以用作對(duì)照組。
實(shí)施例5:瓊脂糖-dabco-C16的制備用在H20中的1摩爾當(dāng)量的dabco-C16 (38.25克)處理按照 實(shí)施例2制備的32.27克瓊脂糖-OTS。經(jīng)處理的混合物以100,000 rmp離心7分鐘以除去過(guò)多H20。剩余的溶液在室溫下4覺(jué)拌3天。
實(shí)施例6:藍(lán)紙-瓊脂糖-OTS (經(jīng)洗滌)的制備
將8個(gè)藍(lán)紙條加入按照實(shí)施例3制備的瓊脂糖-OTS中并在室 溫下攪拌5分鐘。這些紙條用自來(lái)水洗滌5分鐘，然后風(fēng)干。
實(shí)施例7:顯微鏡玻璃-瓊脂糖-OTS (經(jīng)洗滌)的制備
將3個(gè)顯微鏡載玻片加入到按照實(shí)施例3制備的瓊脂糖-OTS 中并在室溫下攪拌3天。這些載玻片在自來(lái)水中洗滌5分鐘，然后 風(fēng)干。得到的載玻片用作對(duì)照組。
實(shí)施例8:顯微鏡玻璃-瓊脂糖-OTS (未洗滌)的制備
在室溫下，將3個(gè)顯微鏡載玻片加入到按照實(shí)施例3制備的瓊 脂糖-OTS中3天。風(fēng)干這些載玻片。得到的載玻片用作對(duì)照組。
實(shí)施例9:顯微鏡玻璃-瓊脂糖-dabco-C16 (經(jīng)洗滌)的制備
將3個(gè)顯微鏡載玻片加入到按照實(shí)施例3制備的瓊脂糖-OTS 中并在室溫下〗覺(jué)4半3天。然后爿尋載3皮片加入dabco-C16并在室溫下 攪拌1天。然后這些載玻片在自來(lái)水中洗滌5分鐘并風(fēng)干。
實(shí)施例10:顯孩丈鏡玻璃-瓊脂糖-dabco (未洗滌)的制備
將3個(gè)顯微鏡載玻片加入按照實(shí)施例3制備的瓊脂糖-OTS并 在室溫下攪拌3天。然后將載玻片加入到dabco-C16并在室溫下攪 拌1天。然后風(fēng)干這些載玻片。實(shí)施例11:塑料條-瓊脂糖-OTS (經(jīng)洗滌)的制備
在室溫下，將3個(gè)塑料條加入按照實(shí)施例2制備的瓊脂糖-OTS 中，時(shí)間為1天。這些塑料條在自來(lái)水中洗滌5分鐘，然后風(fēng)干。
實(shí)施例12:塑料條-瓊脂糖-OTS (未洗滌)的制備
將3個(gè)塑料條加入按照實(shí)施例2制備的瓊脂糖-OTS并在室溫 下攪拌1天。然后將這些塑料條風(fēng)千。這些塑料條可以用作對(duì)照組。
實(shí)施例13:塑料條-瓊脂糖-dabco=C16 (經(jīng)洗滌)的制備
將3個(gè)塑料條加入按照實(shí)施例2制備的瓊脂糖-OTS并在室溫 下攪拌1天。然后將這些塑沖+條加入dabco-C16并在室溫下攪拌1 天。然后這些條在自來(lái)水中洗滌5分鐘并風(fēng)干。
實(shí)施例14:塑料條-瓊脂糖-dabco-C16 (未洗滌)的制備
將3個(gè)塑料條加入按照實(shí)施例2制備的瓊脂糖-OTS并在室溫 下攪拌1天。然后將這些條加入dabco-C16并在室溫下攪拌1天。 然后將這些條風(fēng)干。
實(shí)施例15:瓊脂糖-OTS的制備
用在飽和NaHC03溶液中的1摩爾當(dāng)量的TsCl ( 5.325g )處理 5克瓊脂糖，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。
實(shí)施例16:顯微鏡玻璃-瓊脂糖-OTS的制備將10個(gè)顯微鏡載玻片加入按照實(shí)施例15制備的瓊脂糖-OTS 并在室溫下攪拌4天。然后這些載玻片在自來(lái)水中洗滌5分鐘，接 著風(fēng)干。
實(shí)施例17:瓊脂糖-dabco-C16的制備
將按照實(shí)施例15制備的140.0克瓊脂糖-OTS加入1摩爾當(dāng)量 (154.22 g )的dabco-C16并在室溫下攪拌4天。完全蒸發(fā)掉溶劑并 使表面石更化(或固化)。
實(shí)施例18:顯微鏡玻璃-瓊脂糖-dabco-C16的制備
將按照實(shí)施例17制備的瓊脂糖-dabco-C16溶解于600 ml H20。 將10個(gè)顯樣"竟載3皮片加入到得到的溶液中，時(shí)間為1天。然后這 些載玻片在自來(lái)水中洗滌5分鐘，接著風(fēng)干。
實(shí)施例19:瓊脂糖-OTS的制備
200mL用NaHC03飽和的水。用l摩爾當(dāng)量的TsCl (5.33g) 處理5.0克瓊脂糖純粉末(MR=-0.13/-0.005 ),然后加入到飽和 NaHC03溶液。獲得的混合物在室溫下攪拌1天。
實(shí)施例20:瓊脂糖-OTS的制備
100mL用NaHC03飽和的水。用1摩爾當(dāng)量的TsCl ( 5.33克) 處理5.0克瓊脂并唐純并分末(MR=-0.13/-0.005 ),然后加入到飽和 NaHC03溶液。獲得的混合物在室溫下攪拌1天。
實(shí)施例21:瓊脂沖唐-dabco-C 16的制備
25用1摩爾當(dāng)量的dabco-C16 ( JH23 )處理曱苯石黃?；傊堑?液體形式，按照實(shí)施例19制備的瓊脂糖-OTS,然后在室溫下攪拌 2天。
實(shí)施例22:瓊脂糖-dabco-C16 (適合噴霧瓶使用)的制備
用1摩爾當(dāng)量的dabco-C16處理甲苯石黃酰4匕瓊脂并唐的液體形 式，按照實(shí)施例20制備的瓊脂糖-OTS。加入25mL水并將該混合 物在室溫下攪拌2天。加入100 mL的H20并將該溶液再次在室溫 下攪拌3小時(shí)以溶解所有固體成分。
實(shí)施例23:瓊脂糖-OTS的制備
將5.0克瓊脂4唐純4分末(3.0g MR=-0.02和2.0g MR=-0.13+/-0.005的混合)加入到l摩爾當(dāng)量TsCl (5.34g)。將該混合物加入 在350mL水中的々包和NaHC03溶液并在室溫下攪拌4天。
實(shí)施例24:瓊脂糖-dabco-C12的制備
用1摩爾當(dāng)量的dabco-C12 (2.91g)處理2.65克瓊脂糖-OTS， 然后在200mL水中在室溫下4覺(jué)4半1天。
實(shí)施例25:顯樣丈鏡玻璃-瓊脂糖-dabco-C12 (經(jīng)洗滌)的制備
將5個(gè)顯微4竟載玻片方文置在4安照實(shí)施例26制備的瓊脂糖 -dabco-C12中并在室溫下4覺(jué)拌4天。然后這些載^皮片在自來(lái)水洗滌 5分4中并風(fēng)千。
實(shí)施例26:顯微鏡玻璃-瓊脂糖-dabco-C12 (未洗滌)的制備將5個(gè)顯孩"竟載玻片放置在按照實(shí)施例26制備的瓊脂糖 -dabco-C12中并在室溫下4覺(jué)4半4天。然后風(fēng)干這些載3皮片。
實(shí)施例27:蓋玻片-瓊脂糖-dabco-C12 (經(jīng)洗滌)的制備
將5個(gè)蓋玻片放置在按照實(shí)施例26制備的瓊脂糖-dabco-C12 中并在室溫下攪拌4天。然后這些蓋玻片在自來(lái)水中洗滌5分鐘并 風(fēng)干。
實(shí)施例28:蓋玻片-瓊脂糖-dabco-C12 (未洗滌)的制備
將5個(gè)蓋玻片放置在按照實(shí)施例26制備的瓊脂糖-dabco-C12 中并在室溫下攪拌4天。然后風(fēng)干這些蓋^皮片。
實(shí)施例29:甘油-(dabco-C12)m的制備，其中m為2或3
將甘油溶液與在碳酸氫鈉水溶液中的對(duì)甲苯磺酰氯合并。將在 乙醇中的Dabco-C12加入到該溶液。該混合物在室溫下攪拌24小 時(shí)。
實(shí)施例30:含甘油-(dabco-C12)m的涂料的制備，其中m為2或3
制備10.0克甘油-(dabco-C12)m (其中m為2或3)和100mL 水的溶液。將該溶液加入到907.2g涂料中并充分混合。然后通過(guò)噴 霧或刷子將該涂料涂覆到一個(gè)表面上。
實(shí)施例31:包含dabco的乳膠涂料的制備
在100 mL乳膠涂料(Behr Premium Plus, #5340; Glidden Evermore Flat #EM9011; Minwax Polyacrylic Clear Satin; Minwax Polyacrylic Clear Gloss )的樣品中加入10g的二-^,3'-(l-十六烷基-l,4-二氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2'-四氯化丙醇，然后在混合才幾中混合1 分鐘。將得到的混合物涂覆到適當(dāng)?shù)谋砻妫?，木材或聚氨酯?然后^f吏其風(fēng)干。
權(quán)利要求
1.一種抗微生物組合物，包含載體和具有以下化學(xué)式(1)的化合物R1-Y1-X-Y2-R2其中X代表1，4-二氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；Y1和Y2獨(dú)立地代表包含最少10個(gè)碳原子并且最多24個(gè)碳原子的烴鏈；R1和R2獨(dú)立地代表H、鹵素或OR3；R3代表H或R4；R4代表-C(O)R5或R6；R5代表H或包含最少1個(gè)碳原子并且最多4個(gè)碳原子的烴基團(tuán)；以及R6代表包含最少1個(gè)碳原子并且最多4個(gè)碳原子的烴基團(tuán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中，所述組合物是 一種藥物并且所述載體是適合于局部給藥的藥用載體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中，R^和J^代表 H、 Cl或OH。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中，Ri和R"代表 H。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中，Y1和Y2包含具有12個(gè)石灰原子的烴鏈。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中，Y1和Y2包含具有16個(gè)碳原子的烴鏈。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中，Y1包含具有12個(gè)碳原子的烴鏈而Y2包含具有16個(gè)碳原子的烴鏈。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中，Y1和Y2各自代表烴鏈的混合。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗微生物組合物，其中，至少50%由YM戈表的烴鏈包含12個(gè)碳原子，并且至少50%由丫2代表的爛《連包含16個(gè)^灰原子。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗微生物組合物，其中，至少75%由YM戈表的烴鏈包含12個(gè)碳原子，并且至少75%由y2代表的爛鏈包含16個(gè)》友原子。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗微生物組合物，其中，至少90%由Yi代表的烴鏈包含12個(gè)碳原子，并且至少90%由ys代表的烴《連包含16個(gè)^灰原子。
12. 才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的抗《殷生物組合物，其中，所述藥物組合物是一種凝膠。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中，所述藥物組合物是庫(kù)欠膏、洗'液或噴霧劑。
14. 一種抗微生物組合物，包含具有以下化學(xué)式(2)的化合物R!-Y!畫(huà)X畫(huà)Z-(X-Y2-R2)n其中Z代表具有一個(gè)以上伯羥基基團(tuán)的多元醇，其中所述伯羥 基基團(tuán)中的至少兩個(gè)已被R1 -Y1 -X或R2-Y2-X基團(tuán)取代；X代表1，4-二氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；Yi和Y"蟲(chóng)立:t也^表包含最少I(mǎi)O個(gè)石灰原子并且最多24個(gè) 碳原子的烴鏈；R^和r2獨(dú)立地"戈表H、卣素或OR3;R3代表H或R4;R4代表畫(huà)C(0)R5或R6;rs代表h或包含最少1個(gè),灰原子并且最多4個(gè)碳原子的 烴基團(tuán)；R"代表包含最少1個(gè)碳原子并且最多4個(gè)碳原子的烴基 團(tuán)；以及n代表直到m-l的4壬^r凄t目，其中m代表在所述多元醇 中伯羥基基團(tuán)的數(shù)目。
15. 4艮據(jù)4又利要求14所述的抗孩丈生物組合物，其中，所述多元醇 是鏈烷多元醇。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的抗微生物組合物，其中，所述鏈烷多 元醇是甘油、甘露醇、乙二醇或聚乙二醇。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的抗微生物組合物，其中，所述多元醇 是碳水化合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的抗微生物組合物，其中，所述多元醇是蛋白質(zhì)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的抗微生物組合物，其中，所述多元醇是凝膠劑。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的抗微生物組合物，其中，所述凝膠劑是多糖。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的抗微生物組合物，其中，所述多糖是樹(shù)膠、果膠、瓊脂、褐藻酸或其鹽、或角叉膠。
22. 才艮據(jù)權(quán)利要求19所述的抗樣t生物組合物，其中，所述凝膠劑是蛋白質(zhì)。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的抗微生物組合物，其中，所述蛋白質(zhì)是明膠或膠原。
24. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的抗微生物組合物，其中，yi和y2包含具有12、 14、 16或18個(gè)石友原子的烴基團(tuán)。
25. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的抗微生物組合物，其中，Y'和Y"代表烴4連的混合。
26. 4艮據(jù)4又利要求14所述的抗-微生物組合物，其中，所述烴鏈的混合包含具有12個(gè)碳原子的烴鏈和具有16個(gè)碳原子的烴鏈。
27. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的抗微生物組合物，其中，至少25%的所述烴鏈具有12個(gè)^友原子并且至少25%的所述烴鏈具有16個(gè)碳原子。
28. #4居4又利要求14所述的抗-微生物組合物，其中，至少75%的 所述烴鏈具有12個(gè)-友原子或16個(gè)-友原子。
29. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的抗微生物組合物，其中，至少90%的 所述烴鏈具有12個(gè)碳原子或16個(gè)碳原子。
30. 才艮據(jù)權(quán)利要求14所述的抗孩丈生物組合物，其中，R^和RS獨(dú) 立地代表H、 Cl或OH。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的抗孩i生物組合物，其中，1^和112代 表H。
32. 才艮據(jù)4又利要求14所述的抗樣i生物組合物，其中，所述組合物 是涂料。
33. 才艮才居片又利要求14所述的抗樣i生物組合物，其中，所述組合物 是織物。
34. 才艮據(jù)4又利要求14所述的抗孩i生物組合物，其中，所述組合物 是藥物組合物。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的抗微生物組合物，其中，所述藥物組 合物是凝膠。
36. 4艮據(jù)4又利要求35所述的抗孩i生物組合物，其中，所述凝力交基 本上由所述化合物和水構(gòu)成。
37. 一艮據(jù);f又利要求34所述的抗孩t生物組合物，其中，所述藥物組 合物是專(zhuān)t膏、洗液或噴霧劑。
38.—種制備抗樣史生物組合物的方法，包含具有以下化學(xué)式(2)的化合物R、Y、X-Z-(X-Y2-R2)n其中Z代表具有一個(gè)以上伯羥基基團(tuán)的多元醇，其中所述伯羥基基團(tuán)中的至少兩個(gè)已被r^-y、x或r2-y2-x基團(tuán)取代；X代表1,4-二氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；y4口 Y2獨(dú)立地代表包含最少io個(gè)碳原子并且最多24個(gè)^友原子的烴4連；R^和RS獨(dú)立地代表H、卣素或OR、R3代表H或R4;R4代表-C(0)R5或R6;RS代表H或包含最少1個(gè)碳原子并且最多4個(gè)碳原子的烴基團(tuán)；W代表包含最少1個(gè)碳原子并且最多4個(gè)碳原子的烴基團(tuán)；以及n代表直至m-l的任何數(shù)目，其中m代表在所述多元醇中的伯羥基基團(tuán)的數(shù)目，所述方法包^r:(a)、提供一種多元醇的溶液，其中所述多元醇具有一個(gè)以上的伯羥基基團(tuán)；(b )將所述多元醇的至少兩個(gè)伯羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)；以及(c)力o入R匿Y-Q,其中rm戈表h、鹵素或OR3;Y代表包含最少I(mǎi)O個(gè)碳原子并且最多24個(gè)碳原子的烴鏈；并且Q代表1-氮陽(yáng)離子-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述離去基團(tuán)是磺酸酯基團(tuán)或鹵素基團(tuán)。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述離去基團(tuán)是選自由對(duì)曱苯磺酸酯、苯磺酸酯和甲磺酸酯組成的組中的磺酸酯基團(tuán)。
41. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述離去基團(tuán)是選自由氯和溴組成的組中的囟素基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明旨在提供抗微生物的表面，該抗微生物的表面包含1，4-二氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷以及烴基團(tuán)和/或烴鏈。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及抗微生物組合物，其中在多元醇上的羥基基團(tuán)被1，4-二氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷取代。本發(fā)明還涉及制備包含多元醇的抗微生物組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/00GK101583350SQ200780037869
公開(kāi)日2009年11月18日 申請(qǐng)日期2007年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月30日
發(fā)明者卡林·梅爾科尼安, 羅伯特·恩格爾, 雅伊梅李·約蘭妮·里佐 申請(qǐng)人:紐約城市大學(xué)研究基金會(huì);佩斯大學(xué);長(zhǎng)島大學(xué)