專(zhuān)利名稱(chēng)：含有離子對(duì)-微貯庫(kù)的透皮治療系統(tǒng)的制作方法
含有離子對(duì)-微貯庫(kù)的透皮治療系統(tǒng)
透皮治療系統(tǒng)(TTS )是多年來(lái)已知的。這種系統(tǒng)例如用于活性物 質(zhì)如雌二醇、醋炔諾酮、尼古丁、芬太尼、Tolubuterol、乙酰水楊酸、 丁丙諾啡和一 系列其它活性物質(zhì)而被引入治療。對(duì)此人們可將適宜制 藥的活性物質(zhì)分組為中性物質(zhì)(醋炔諾酮、雌二醇、硝酸甘油等)， 酸性物質(zhì)(乙酰水楊酸、酮洛芬、布洛芬等)，和特別是堿性活性物 質(zhì)(尼古丁、芬太尼、Tolubuterol、 丁丙諾啡、莫索尼定、司來(lái)吉蘭、 沙丁胺醇和4艮多其它物質(zhì))。
作為"酸性"活性物質(zhì)或化合物應(yīng)該在此這樣地理解，其為親電 性的并由此可以作為電子對(duì)受體(陰離子形成劑)反應(yīng)，作為"堿性" 活性物質(zhì)或化合物這樣理解，其為親核性的并由此可以作為電子對(duì)供 體(陽(yáng)離子形成劑)反應(yīng)。前者的實(shí)例是中性酸(例如HCL)，陽(yáng)離 子酸(例如冊(cè)4+),或者陰離子酸(如HC(V)。堿性物質(zhì)的實(shí)例是中 性堿(例如冊(cè)3和有機(jī)胺)，陽(yáng)離子堿(例如NH2-冊(cè)3+)和陰離子堿(例 如CLO,)。
透皮治療系統(tǒng)的構(gòu)造通常是薄且分層的，以便其借助于直接面向 皮膚的那側(cè)(粘附層)對(duì)皮膚產(chǎn)生至少暫時(shí)的粘附結(jié)合，經(jīng)此釋放活 性物質(zhì)。為改善透過(guò)皮膚的活性物質(zhì)滲透，除了使用聚合物、樹(shù)脂和 其它藥用助劑以外，還使用液體的系統(tǒng)組分，更狹義地已知為滲透促 進(jìn)劑。該組分的目的是促進(jìn)活性物質(zhì)透過(guò)皮膚的遞送。在此滲透促進(jìn) 劑可以純物理地經(jīng)如下產(chǎn)生作用，即改善活性物質(zhì)在藥物系統(tǒng)內(nèi)的擴(kuò) 散或同時(shí)為增溶劑，并在擴(kuò)散入皮膚之后，引發(fā)熱力學(xué)活化(EP 1 Wl 927 B)或者(更狹義地為增強(qiáng)劑)通過(guò)直接影響在皮膚內(nèi)的擴(kuò)散性， 使得能夠提高對(duì)軀體的物質(zhì)供給。在這些增強(qiáng)劑中，以化學(xué)方面劃分 為被描述為"離子對(duì)形成劑"的亞組。這在前文提及的酸性活性物質(zhì) 情況下，為生理上無(wú)問(wèn)題的親核性堿性添加劑，例如氨、丙胺、氨丁
4三醇(Tromethamol)、三乙醇胺，以及文獻(xiàn)中已知的;f艮多其它物質(zhì)。 在通常使用的堿性活性物質(zhì)的情況下，使用酸性的即親電性添加劑例 如油酸、月桂酸、乙酰丙酸和其它脂肪酸，或者芳族酸如苯甲酸或者 磺酸例如己烷磺酸來(lái)形成離子對(duì)。離子對(duì)是物理化學(xué)分子締合物，其 由兩個(gè)帶電分子構(gòu)成，通過(guò)離子比例的有效中和，形成了一個(gè)外在顯 示近乎中性并由此親脂性的締合物。由此，始終作為該締合物一部份 的活性物質(zhì)，向親脂性、可擴(kuò)散的并因此更適宜皮膚滲透的形態(tài)轉(zhuǎn)變。 出于該原因這種締合物可以為兩種活性物質(zhì)的組合物，例如嗎啡與雙 氯芬酸。大量專(zhuān)利文獻(xiàn)以及一些市場(chǎng)產(chǎn)品都使用此種原理。示例性地 提及EP 305 726B和EP 792 145 B。
在透皮系統(tǒng)內(nèi)使用這種離子對(duì)的問(wèn)題特別是在于，藥物活性物質(zhì) 和用作離子對(duì)形成劑的添加劑都降低了基體聚合物的內(nèi)聚性，并由此 會(huì)降低粘附力。雖然可如下實(shí)現(xiàn)補(bǔ)救，即降低離子形成劑(添加劑) 的濃度并降低藥物活性物質(zhì)的濃度。但是這樣降低了決定活性物質(zhì)通 量的熱力學(xué)活性，其未完全起作用，且活性物質(zhì)通量保持低水平。
從現(xiàn)有技術(shù)出發(fā)的本發(fā)明的任務(wù)設(shè)定也在于提供透皮系統(tǒng)的基 質(zhì)，其含有由具有能帶電的活性物質(zhì)與生理上可接受的抗衡意義上的
離子對(duì)形成添加劑構(gòu)成的離子對(duì)，其中該基質(zhì)不具有活性物質(zhì)未充分 飽和或聚合物不利的軟化的缺點(diǎn)。
與該任務(wù)設(shè)定無(wú)關(guān)， 一段時(shí)間以來(lái)有機(jī)硅和有機(jī)硅粘合材料已知 為透皮基質(zhì)的基礎(chǔ)成分，并且特別是因其良好的相容性而被使用。然 而它們?cè)诟邤U(kuò)散性的情況下，通常對(duì)活性物質(zhì)具有較低的溶解度。因 為其不利的溶解行為，將它們用作所謂的微貯庫(kù)的分散介質(zhì)，其中含 有對(duì)于活性物質(zhì)"雙親性(ambiphile)"的溶劑(EP 1 191 927 B)。
根據(jù)該公開(kāi)，在儲(chǔ)存期間所述雙親性溶劑這樣地溶解活性物質(zhì)，使得 其不結(jié)晶，在透皮治療系統(tǒng)貼附后，所述溶劑通過(guò)遷移至皮膚中而離 開(kāi)基質(zhì)并隨即留下伴隨隨后提高熱力學(xué)活性的過(guò)飽和的活性物質(zhì)。離 子對(duì)和離子對(duì)形成劑不是該公開(kāi)的主題。
可比較的乂^開(kāi)(DE 101 41 651 Al)涉及用于芬太尼和芬太尼衍生物的透皮給藥系統(tǒng)，包括其中具有微貯庫(kù)的有機(jī)硅基質(zhì)，其中含有
作為易于擴(kuò)散的中性物質(zhì)的溶劑，例如二丙二醇或1，3-丁二醇。在用 這種基質(zhì)制備的透皮治療系統(tǒng)的 一般描述中，表明可使用滲透促進(jìn)劑 作為其它內(nèi)含物質(zhì)。在該列舉中除了甘油酯、脂肪醇和脂肪酸酯之外 還有脂肪酸，沒(méi)有表明該脂肪酸在透皮治療系統(tǒng)內(nèi)應(yīng)該位于何處，以 何種形態(tài)。
在DE 39 08 047 C2中描述了陽(yáng)離子活性的離子對(duì)形成劑和陰離 子活性的離子對(duì)形成劑的使用，其中所提及的物質(zhì)之一是藥物活性成 分，另外一種是添加劑，以含水微乳液用于鼻腔、直腸和/或透皮用藥。
但是上述現(xiàn)有技術(shù)并沒(méi)有解決本發(fā)明的任務(wù)，即提供由活性物質(zhì) 和互補(bǔ)的帶電的添加劑組成的具有高熱力學(xué)活性并對(duì)在透皮系統(tǒng)中的 聚合結(jié)構(gòu)盡可能低的影響的離子對(duì)，所述透皮系統(tǒng)含有至少一種聚合 物基質(zhì)。
本發(fā)明的任務(wù)的解決方法在于提供透皮治療系統(tǒng)，其包含作為至 少 一種系統(tǒng)組分的含有微貯庫(kù)由聚硅氧烷聚合物-基礎(chǔ)材料構(gòu)成的基 質(zhì)，其特征在于，在所述微貯庫(kù)中，以由能帶電的活性物質(zhì)和能帶相 反電子的生理上無(wú)問(wèn)題的添加劑構(gòu)成的離子對(duì)而無(wú)溶劑存在的形式包 含活性物質(zhì)，其中該能夠形成離子對(duì)的添加劑以至少等摩爾量存在。
以下將進(jìn)一步描述本發(fā)明。適宜的活性物質(zhì)離子對(duì)原則上在配對(duì) 中由首先以堿性存在的，即親核反應(yīng)性的活性物質(zhì)部分與至少等摩爾 添加的酸性的，即親電反應(yīng)性的添加劑部分構(gòu)成。
為此適宜的活性物質(zhì)是例如尼古丁、莫索尼定、可樂(lè)定、東莨菪 堿、阿托品、丁丙諾啡、芬太尼、沙丁胺醇、美金剛以及其它高效的， 特別是胺類(lèi)活性物質(zhì)。尤其優(yōu)選日劑量不超過(guò)30 mg的活性物質(zhì)，因 為由于有限的皮膚滲透性，在此顯示特別的優(yōu)點(diǎn)。用于形成離子對(duì)的 適宜的親電性添加劑是飽和和不飽和脂肪酸，其經(jīng)支化或未經(jīng)支化、 未經(jīng)修飾或經(jīng)羥基化(蓖麻油酸、乙酰丙酸)或者以其它方式衍生化。 然而完全適宜的添加劑還有芳族化合物，只要它們具有能夠與活性物 質(zhì)構(gòu)造陽(yáng)離子離子對(duì)復(fù)合物的能力。在此示例性提及苯甲酸，庚烷磺酸，以及檸檬酸，酒石酸甚至還有無(wú)機(jī)酸，如磷酸或鹽酸。由于離子 對(duì)形成效率對(duì)于透皮吸收的促進(jìn)以特別的方式通過(guò)親液酸實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選具有辛醇/緩沖液(pH 5. 5分配系數(shù)大于1)的酸添加劑。以類(lèi)似的方式，本發(fā)明的主題是透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，在 微貯庫(kù)中存在離子對(duì)，其由酸性的，即親電性的具有用于陰離子負(fù)荷 能力的活性物質(zhì)和堿性的，即親核反應(yīng)性的具有用于陽(yáng)離子負(fù)荷能力 的添加劑構(gòu)成，所述添加劑至少以等摩爾量添加。所述酸性的，即親 電反應(yīng)性的活性物質(zhì)的實(shí)例是雙氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、乙酰水楊 酸、水楊酸和很多其它活性物質(zhì)，其中優(yōu)選具有少于30 mg的系統(tǒng)日 劑量的那些。對(duì)于這樣的離子對(duì)適宜的添加劑是所有的胺類(lèi)，優(yōu)選二 乙醇胺、三乙醇胺、二甲氨基乙醇、氨丁三醇和任何其它生理相容的 物質(zhì)，其能夠作為堿與陰離子性活性物質(zhì)形成離子對(duì)。本發(fā)明的離子對(duì)，在離散的物理相內(nèi)作為半固體/固體或液體內(nèi)相 包埋在主要由聚硅氧烷構(gòu)成的基質(zhì)中。所述基質(zhì)以及具有所述離子對(duì) 的內(nèi)相還可以含有其它物質(zhì)，例如增強(qiáng)劑，軟化劑，親水或親脂性聚 合物等。但是特別優(yōu)選本發(fā)明的基質(zhì)，其內(nèi)相完全由離子對(duì)(活性物 質(zhì)與至少一種等摩爾量添加的離子對(duì)形成劑的"物理/化學(xué)混合物") 構(gòu)成。以此方式，本發(fā)明的效果，即降低周?chē)挠袡C(jī)硅基質(zhì)間的內(nèi)聚力 和另一方面活性物質(zhì)(活性物質(zhì)-離子對(duì))的飽和度(熱力學(xué)活性)最 大程度提高的效果，是可以達(dá)到的。在最簡(jiǎn)單的情況下，本發(fā)明的基質(zhì)設(shè)置通常活性物質(zhì)不能滲透的， 避免與織物粘結(jié)的背襯層，對(duì)此特別適宜的是聚酯材料。當(dāng)使用的有 機(jī)硅聚合物是有機(jī)硅粘合材料時(shí)，所述基質(zhì)可以作為直接在皮膚上的 粘貼形式設(shè)置。其它解決方法在于與控制性膜、其它粘附層或者貯庫(kù) 層結(jié)合，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本發(fā)明的系統(tǒng)的制備可以根據(jù)多種方法進(jìn)行，也可以基于大量的、 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的在基質(zhì)系統(tǒng)中產(chǎn)生內(nèi)相的方法。對(duì)于前述本發(fā) 明的配方示例性并優(yōu)選采用以下的方法。為了實(shí)現(xiàn)流動(dòng)性，將設(shè)置用于基質(zhì)外相的聚硅氧烷或聚硅氧烷衍 生物與在室溫下?lián)]發(fā)性的、通常不能與水混溶的溶劑混合，從而獲得 可涂展的物質(zhì)。加入"陰離子形成劑"和"陽(yáng)離子形成劑，，，并在劇 烈剪切和攪拌下，使越來(lái)越細(xì)分散的單個(gè)顆粒達(dá)到結(jié)合形成單個(gè)液滴， 其歸因于這兩種添加物的反應(yīng)。隨即將該物質(zhì)以對(duì)于透皮治療系統(tǒng)適度的層厚涂覆到適宜的去粘性(dehasiv)處理的膜上，并且在加熱的 應(yīng)用下這樣地干燥，使得大部分親脂性挑選的溶劑完全除去直至痕量。 該技術(shù)的一種變體基于，將已處于溶液中的聚硅氧烷或者聚硅氧 烷衍生物與由其它溶劑、活性物質(zhì)和至少等摩爾添加量的抗衡離子形 成劑在事先完全溶解后構(gòu)成的前溶液混合。隨即劇烈攪拌，使得后來(lái) 添加的內(nèi)相均勻分布。通過(guò)以下的實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)的制備 實(shí)施例1:將2 g莫索尼定和10 g月桂酸于50 g無(wú)水乙醇中在輕微加熱下 完全溶解。將該、溶液添加至之前準(zhǔn)備好的、200 g固體聚硅氧烷于200 g正庚烷中的溶液，并用攪拌槳攪拌器劇烈攪拌10分鐘。將所得的二 相溶液在攪拌下，以約50 pm的層厚涂覆在經(jīng)氟聚合物表面處理的 PET-膜上，在室溫下干燥3分鐘。所得產(chǎn)品即為本發(fā)明的基質(zhì)，其適 合于進(jìn)一步加工為透皮治療系統(tǒng)。實(shí)施例2:將根據(jù)實(shí)施例1制成的物質(zhì)與50 g微?；徒宦?lián)的聚乙烯吡咯 烷酮混合，并再攪拌約5分鐘。在這種情況下，構(gòu)造了在粒度方面通 過(guò)添加的可膨脹的聚乙烯吡咯烷酮-顆粒決定的內(nèi)相-微貯庫(kù)-大小， 該大小在類(lèi)似實(shí)施例1地進(jìn)行涂層和千燥后，還繼續(xù)保持。
權(quán)利要求
1. 透皮治療系統(tǒng)，其包含活性物質(zhì)不能滲透的背襯層，至少一個(gè)由聚硅氧烷和/或聚硅氧烷衍生物構(gòu)成的、含有微貯庫(kù)的基質(zhì)層，和可剝離的活性物質(zhì)不能滲透的保護(hù)層，其特征在于，基質(zhì)內(nèi)的微貯庫(kù)形成固體、半固體或液體內(nèi)相，該內(nèi)相由至少一種分別來(lái)自在藥理學(xué)上有活性的活性物質(zhì)和添加劑的離子對(duì)組成，其中所述添加劑以至少等摩爾的量存在，并且所述活性物質(zhì)為陽(yáng)離子形成劑和所述添加劑為陰離子形成劑，或者所述活性物質(zhì)為陰離子形成劑和所述添加劑為陽(yáng)離子形成劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng) 以物理化學(xué)分子締合物的形式存在。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng) 基質(zhì)的至少0. 2重量％。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng) 一個(gè)膜層。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng) 附層。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，使用尼古 丁、莫索尼定、可樂(lè)定、東莨菪堿、阿托品、丁丙諾啡、芬太尼及其 衍生物、沙丁胺醇或美金剛作為形成陽(yáng)離子的活性物質(zhì)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，使用雙氯 芬酸、酮洛芬、布洛芬、乙酰水楊酸或水楊酸作為形成陰離子的活性 物質(zhì)。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于， 使用飽和或不飽和脂肪酸或其衍生物作為形成陰離子的添加劑。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中至少 一項(xiàng)的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于， 使用胺作為形成陽(yáng)離子的添加劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，使用二乙醇,其特征在于，所述離子對(duì) ，其特征在于，所述內(nèi)相為 ，其特征在于，其含有至少 ，其特征在于，其還含有粘胺、三乙醇胺、二甲氨基乙醇和/或氨丁三醇。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于， 所述基質(zhì)層含有滲透促進(jìn)劑、軟化劑和/或親水或親脂的聚合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及透皮治療系統(tǒng)，其包含活性物質(zhì)不能滲透的背襯層，和可剝離的、活性物質(zhì)不能滲透的保護(hù)層和至少一個(gè)由聚硅氧烷和/或者聚硅氧烷衍生物構(gòu)成的、含有微貯庫(kù)的基質(zhì)層，所述微貯庫(kù)含有至少一種分別由藥理學(xué)活性的活性物質(zhì)和添加劑構(gòu)成的電子對(duì)，并且活性物質(zhì)為親核性和添加劑為親電性，或者活性物質(zhì)為親電性和添加劑為親核性。
文檔編號(hào)A61K9/70GK101522178SQ200780037725
公開(kāi)日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2007年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月21日
發(fā)明者M·霍斯特曼, T·希勒, W·穆勒 申請(qǐng)人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司