專利名稱：抗乙肝病毒的二胺化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類抗乙肝病毒的二胺化合物的制備方法和應(yīng)用，屬于抗乙肝病毒的化合物及其合成方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
乙型肝炎表面抗原簡稱為HBsAg，存在于乙肝病毒的外殼部分。血清中檢出HBsAg是乙型肝炎的早期診斷指標(biāo)之一。乙肝病毒感染后，大部分人沒有臨床表現(xiàn)，但在血液中可檢出HBsAg，這類人通常稱為HBsAg攜帶者。乙型肝炎e抗原簡稱為HBeAg，為HBcAg的可溶性成份，HBeAg與病毒Dane顆粒、乙肝病毒DNA具有伴隨關(guān)系，是乙肝病毒復(fù)制活躍的血清學(xué)指標(biāo)，血清HBeAg陽性說明傳染性強(qiáng)。肝細(xì)胞受乙肝病毒入侵后，乙肝病毒本身并不直接引起肝細(xì)胞病變，乙肝病毒只是利用肝細(xì)胞攝取的養(yǎng)料賴以生存并在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。病毒復(fù)制的乙肝表面抗原、乙肝e抗原和乙肝核心抗原都釋放在肝細(xì)胞膜上，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來辨認(rèn)，并發(fā)生反應(yīng)，造成免疫過激或免疫低下。這種在肝細(xì)胞膜上發(fā)生的抗原抗體反應(yīng)可造成肝細(xì)胞的損傷和破壞，從而產(chǎn)生一系列臨床癥狀。
本課題組在發(fā)明具有抑制乙肝病毒DNA復(fù)制的叔胺氧化物后(專利申請CN1733708A)，在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)，與其結(jié)構(gòu)類似的新的二胺化合物具有較好的抑制HBsAg和HBeAg的作用，可以認(rèn)為該類二胺化合物具有直接的抗HBV作用及保肝、護(hù)肝作用。
文獻(xiàn)報道，臨床上用于治療乙肝的藥物主要有兩種干擾素類以及核苷類抗病毒藥物。干擾素主要是通過細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制，起到抗病毒作用。核苷類藥物是通過直接抑制乙肝病毒DNA復(fù)制，來起到抗病毒作用的。中藥甘草是傳統(tǒng)的保肝、護(hù)肝藥物，其有效成分是甘草甜素，甘草甜素是通過抑制HBsAg來達(dá)到抗病毒及保肝、護(hù)肝作用的，這與我們此次發(fā)明的二胺化合物的作用機(jī)制是相似的，但甘草甜素含量低，提取分離工藝復(fù)雜，質(zhì)量難以控制，影響其廣泛應(yīng)用，而我們所發(fā)明的二胺類化合物，具有合成成本低廉、易得，易于為廣大患者所接受的特點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種抗乙肝病毒的二胺化合物及制備方法和應(yīng)用，該類二胺化合物制備簡單，抑制乙肝病毒表面抗原和e抗原的分泌效果明顯，制備藥物前景廣闊。
本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案加以實現(xiàn)的，一種抗乙肝病毒的二胺化合物，具有通式(I)所示結(jié)構(gòu)
式中R為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜芳基、氨基、被烷基單取代的氨基或被烷基二取代的氨基；R1、R2、R3、R4、R5各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜芳基、烷基酰基、烷氧基?；?、氨基、被烷基單取代的氨基或被烷基二取代的氨基；R6、R7各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷基或任選被取代的芳基；n為1～6的整數(shù)；或者，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7中的任意兩個與它們所連接的原子一起成環(huán)；上述“任選被取代”是指相應(yīng)的基團(tuán)被選自鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基?；⑼檠趸；被?、被烷基單取代的氨基、被烷基二取代的氨基、任選被烷基取代的磺酰基或者任選被烷基單取代或二取代的氨基?；簧鲜觥巴榛笔侵妇哂?～10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；上述“烷氧基”是指具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基；上述“環(huán)烷基”是指具有3～8個碳原子的環(huán)烷基；上述“芳基”是指具有6～12個碳原子的芳基基團(tuán)；上述“雜芳基”是指具有5～12個原子的不飽和的雜芳基基團(tuán)，其中選自N、O或S中的1至3個，或其中選自N和O，或N和S，或O和S，或N、O和S雜原子；上述“雜環(huán)基”是指具有5～12個原子的飽和的雜環(huán)基基團(tuán)，其中選自N、O或S中的1至3個，或其中選自N和O，或N和S，或O和S，或N、O和S雜原子。
上述的式(I)所示的化合物，其中R為氫、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的烷氧基、具有3～8個碳原子的環(huán)烷基、苯基、吡咯、吡啶、嘧啶、氨基；R1、R2、R3、R4、R5各自獨立地為氫、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的烷氧基、具有3～8個碳原子的環(huán)烷基、苯基、吡咯、吡啶、嘧啶、氨基或氨基?；籖6、R7各自獨立地為氫、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的烷氧基或具有3～8個碳原子的環(huán)烷基；n為1、2或3。
上述的式(I)所示的化合物，其中R為甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基、環(huán)己基；R1、R2、R3、R4、R5各自獨立地為甲基、乙基、甲氧基或苯基；R6、R7各自獨立地為甲基、乙基、甲氧基或環(huán)己基；n為1。
上述的式(I)所示的化合物，包括下列化合物(Z)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(Z)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(Z)-N-(4-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(Z)-N-(2-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(Z)-N-(4-甲基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(Z)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺。
以式(II)所示的化合物為原料， 式中R為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜芳基、氨基、被烷基單取代或二取代的氨基；R1、R2、R3、R4、R5各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜芳基、烷基?；⑼檠趸；?、氨基、被烷基單取代或二取代的氨基；R6、R7各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳基；n為1～6的整數(shù)；
式(II)所示的化合物，包括下列化合物(E)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲基氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(E)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(E)-N-(4-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(E)-N-(2-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(E)-N-(4-甲基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(E)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲基氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺，制備式(I)所示的化合物的方法，其特征在于包括以下過程按式(II)所示的化合物與雙氧水摩爾比1∶1.05～1∶10配比，溶于甲醇或乙醇溶劑中，于室溫下氧化10天后，去除溶劑得式(I)化合物。
上述式(I)所示的化合物應(yīng)用于制備預(yù)防或治療與乙肝病毒有關(guān)的疾病的藥物。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點提供了新的有用的抑制乙肝病毒的二胺化合物及其合成與應(yīng)用，合成路線簡單，制備成本低廉。
具體實施例方式
以下內(nèi)容為式(I)中的一些具體化合物的具體制備過程，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在此基礎(chǔ)之上，利用相同的反應(yīng)原理和結(jié)合常規(guī)的技術(shù)手段，完全可以得到式(I)所示的全部化合物。
實施例1(Z)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺的制備；取20mL乙醇，稱取0.500g(E)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺，加入到50mL圓底燒瓶中，向上述混合物中加0.789g28％過氧化氫，室溫反應(yīng)10天后，經(jīng)減壓除去溶劑，真空抽干得到(Z)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺0.499g，產(chǎn)率95％。IR(KBr，cm-1)2952，2861，1662，1494，1389，699；1HNMR(CDCl3，ppm.)1.88(s，3H)，2.53(s，6H)，4.28(d，2H)，5.12(d，2H)，7.02-7.43(m，10H)，8.02(s，1H)。
實施例2(Z)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺的制備；取20mL乙醇，稱取0.500g(E)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺，加入到50mL圓底燒瓶中，向上述混合物中加0.718g28％過氧化氫，室溫反應(yīng)10天后，經(jīng)減壓除去溶劑，真空抽干得到(Z)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺0.492g，產(chǎn)率94％。IR(KBr，cm-1)2953，2847，1662，1499，1389，752；1HNMR(CDCl3，ppm.)1.84(s，3H)，2.51(s，6H)，3.715(s，3H)，4.21-4.32(m，2H)，4.99-5.13(m，2H)，7.00-7.38(m，9H)，7.91(s，1H)。
實施例3(Z)-N-(4-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺的制備；取20mL乙醇，稱取0.500g(E)-N-(4-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺，加入到50mL圓底燒瓶中，向上述混合物中加0.745g28％過氧化氫，室溫反應(yīng)10天后，經(jīng)減壓除去溶劑，真空抽干得到(Z)-N-(4-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺0.477g，產(chǎn)率91％。IR(KBr，cm-1)2956，2863，1639，1508，1383，704；1HNMR(CDCl3，ppm.)1.85(s，3H)，2.54(s，6H)，4.21-4.32(m，2H)，4.97-5.17(m，2H)，6.70(s，1H)，7.02-7.43(m，9H)。
實施例4(Z)-N-(2-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺的制備；取20mL乙醇，稱取0.500g(E)-N-(2-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺，加入到50mL圓底燒瓶中，向上述混合物中加0.745g 28％過氧化氫，室溫反應(yīng)10天后，經(jīng)減壓除去溶劑，真空抽干得到(Z)-N-(2-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺0.487g，產(chǎn)率93％。IR(KBr，cm-1)2949，2883，1658，1498，1388，759；1HNMR(CDCl3，ppm.)1.95(s，3H)，3.02(d，6H)，4.19(d，2H)，4.54(d，1H)，5.15(d，1H)，6.81(s，1H)，7.08-7.37(m，9H)。
實施例5(Z)-N-(4-甲基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺的制備；取20mL乙醇，稱取0.500g(E)-N-(4-甲基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺，加入到50mL圓底燒瓶中，向上述混合物中加0.754g 28％過氧化氫，室溫反應(yīng)10天后，經(jīng)減壓除去溶劑，真空抽干得到(Z)-N-(4-甲基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺0.498g，產(chǎn)率95％。IR(KBr，cm-1)2954，2852，1650，1513，1392，702；1HNMR(CDCl3，ppm.)1.86(s，3H)，2.35(s，3H)，2.53(s，6H)，4.29(s，2H)，5.11(d，2H)，6.77(s，1H)，6.96-7.3 5(m，9H)。
實施例6(Z)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺的制備；取20mL乙醇，稱取0.500g(E)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺，加入到50mL圓底燒瓶中，向上述混合物中加0.678g 28％過氧化氫，室溫反應(yīng)10天后，經(jīng)減壓除去溶劑，真空抽干得到(Z)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺0.475g，產(chǎn)率91％。IR(KBr，cm-1)2955，2853，1662，1384，1273，1015，781，700；1HNMR(CDCl3，ppm.)1.75-1.84(m，3H)，2.44-2.69(m，6H)，3.62-3.74(m，2H)，4.97-5.23(m，2H)，6.92(s，1H)，7.14-7.92(m，12H)。
實施例7(Z)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺的制備；取20mL甲醇，稱取0.500g(E)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺，加入到50mL圓底燒瓶中，向上述混合物中加0.220g 28％過氧化氫反應(yīng)10天后，經(jīng)減壓除去溶劑，真空抽干得到(Z)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺0.372g，產(chǎn)率71％。IR(KBr，cm-1)2952，2861，1662，1494，1389，699；1HNMR(CDCl3，ppm.)1.88(s，3H)，2.53(s，6H)，4.28(d，2H)，5.12(d，2H)，7.02-7.43(m，10H)，8.02(s，1H)。
實施例8(Z)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺的制備；取20mL甲醇，稱取0.500g(E)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺，加入到50mL圓底燒瓶中，向上述混合物中加1.971g28％過氧化氫反應(yīng)10天后，經(jīng)減壓除去溶劑，真空抽干得到(Z)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺0.500g，產(chǎn)率95％。IR(KBr，cm-1)2952，2861，1662，1494，1389，699；1HNMR(CDCl3，ppm.)1.88(s，3H)，2.53(s，6H)，4.28(d，2H)，5.12(d，2H)，7.02-7.43(m，10H)，8.02(s，1H)。
實施例9(Z)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺的制備；取20mL甲醇，稱取0.500g(E)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺，加入到50mL圓底燒瓶中，向上述混合物中加0.190g28％過氧化氫反應(yīng)10天后，經(jīng)減壓除去溶劑，真空抽干得到(Z)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺0.365g，產(chǎn)率70％。IR(KBr，cm-1)2955，2853，1662，1384，1273，1015，781，700；1HNMR(CDCl3，ppm.)1.75-1.84(m，3H)，2.44-2.69(m，6H)，3.62-3.74(m，2H)，4.97-5.23(m，2H)，6.92(s，1H)，7.14-7.92(m，12H)。
實施例10(Z)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺的制備；取20mL甲醇，稱取0.500g(E)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺，加入到50mL圓底燒瓶中，向上述混合物中加1.696g28％過氧化氫反應(yīng)10天后，經(jīng)減壓除去溶劑，真空抽干得到(Z)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺0.491g，產(chǎn)率94％。IR(KBr，cm-1)2955，2853，1662，1384，1273，1015，781，700；1HNMR(CDCl3，ppm.)1.75-1.84(m，3H)，2.44-2.69(m，6H)，3.62-3.74(m，2H)，4.97-5.23(m，2H)，6.92(s，1H)，7.14-7.92(m，12H)。
實施例11抗乙型肝炎病毒活性測試測試原理以2.2.15細(xì)胞為乙型肝炎病毒載體，測定樣品產(chǎn)生HBsAg、HBeAg的能力。
測試材料和方法1.細(xì)胞株2.2.15細(xì)胞。
2.樣品處理樣品臨用前溶于DMSO配成適當(dāng)濃度，檢測時用培養(yǎng)液作3倍稀釋，共8個稀釋度。
3.陽性對照藥拉米夫定，由葛蘭素威康公司生產(chǎn)。
4.測試方法2.2.15細(xì)胞種96孔培養(yǎng)板，36小時后按以上稀釋度分別加入樣品及陽性對照藥，同時設(shè)細(xì)胞對照孔，加藥后96小時后分別更換含不同稀釋濃度樣品的培養(yǎng)液，于加藥后第8天分別收集細(xì)胞上清及2.2.15細(xì)胞，采用RIA法檢測細(xì)胞上清中HBsAg、HBeAg的分泌量，分別計算IC50及SI。
5.測試結(jié)果1.樣品(Z)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺、(Z)-N-(4-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺、(Z)-N-(4-甲基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺、(Z)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺、(Z)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺對2.2.15細(xì)胞HBsAg的分泌有抑制作用，TC50分別為160.25、77.04、53.42、160.25、21.38μg/ml；IC50分別為11.43、5.95、3.40、10.43、2.24μg/ml；SI分別為14.02、12.95、15.71、15.36、9.54。
2.樣品(Z)-N-(4-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺、(Z)-N-(4-甲基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺、(Z)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺對2.2.15細(xì)胞HBeAg的分泌有抑制作用，IC50分別為19.86、8.59、4.86μg/ml；SI分別為3.88、6.22、4.40。
由測試結(jié)果可知，本發(fā)明中的式(I)化合物對乙肝病毒表面抗原和e抗原的分泌有抑制作用，可用于制備能夠治療或預(yù)防乙型肝炎的藥物。
權(quán)利要求
1.一種抗乙肝病毒的二胺化合物，具有通式I所示結(jié)構(gòu) 式中R為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜芳基、氨基、被烷基單取代的氨基或被烷基二取代的氨基；R1、R2、R3、R4、R5各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜芳基、烷基?；?、烷氧基酰基、氨基、被烷基單取代的氨基或被烷基二取代的氨基；R6、R7各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷基或任選被取代的芳基；n為1～6的整數(shù)；或者，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7中的任意兩個與它們所連接的原子一起成環(huán)；上述“任選被取代”是指相應(yīng)的基團(tuán)被選自鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基酰基、烷氧基酰基、氨基、被烷基單取代的氨基、被烷基二取代的氨基、任選被烷基取代的磺?；蛘呷芜x被烷基單取代或二取代的氨基?；簧鲜觥巴榛笔侵妇哂?～10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；上述“烷氧基”是指具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基；上述“環(huán)烷基”是指具有3～8個碳原子的環(huán)烷基；上述“芳基”是指具有6～12個碳原子的芳基基團(tuán)；上述“雜芳基”是指具有5～12個原子的不飽和的雜芳基基團(tuán)，其中選自N、O或S中的1至3個，或其中選自N和O，或N和S，或O和S，或N、O和S雜原子；上述“雜環(huán)基”是指具有5～12個原子的飽和的雜環(huán)基基團(tuán)，其中選自N、O或S中的1至3個，或其中選自N和O，或N和S，或O和S，或N、O和S雜原子。
2.如權(quán)利要求1所述的抗乙肝病毒的二胺化合物，其特征在于R為氫、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的烷氧基、具有3～8個碳原子的環(huán)烷基、苯基、吡咯、吡啶、嘧啶、氨基；R1、R2、R3、R4、R5各自獨立地為氫、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的烷氧基、具有3～8個碳原子的環(huán)烷基、苯基、吡咯、吡啶、嘧啶、氨基或氨基酰基；R6、R7各自獨立地為氫、具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～6個碳原子的烷氧基或具有3～8個碳原子的環(huán)烷基；n為1、2或3。
3.如權(quán)利要求2所述的抗乙肝病毒的二胺化合物，其特征在于R為甲基、乙基、甲氧基、環(huán)丙基或環(huán)己基；R1、R2、R3、R4、R5各自獨立地為甲基、乙基、甲氧基或苯基；R6、R7各自獨立地為甲基、乙基、甲氧基或環(huán)己基；n為1。
4.如權(quán)利要求1所述的抗乙肝病毒的二胺化合物，選自下列化合物(Z)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(Z)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(Z)-N-(4-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(Z)-N-(2-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(Z)-N-(4-甲基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(Z)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲基氧代氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺。
5.一種制備權(quán)利要求1所述的抗乙肝病毒的二胺化合物的方法，該方法以式II所示的化合物為原料 式中R為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜芳基、氨基、被烷基單取代或二取代的氨基；R1、R2、R3、R4、R5各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜芳基、烷基?；?、烷氧基?；被?、被烷基單取代或二取代的氨基；R6、R7各自獨立地為氫、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳基；n為1～6的整數(shù)；式II所示的化合物，包括下列化合物(E)-N-苯基-N-(2-N’，N’-二甲基氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(E)-N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(E)-N-(4-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(E)-N-(2-氟苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(E)-N-(4-甲基苯基)-N-(2-N’，N’-二甲基氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺；(E)-N-(1-萘基)-N-(2-N’，N’-二甲基氨基甲基-3-苯基烯丙基)乙酰胺，制備式I所示的化合物的方法，其特征在于包括以下過程按式II所示的化合物與雙氧水摩爾比1∶1.05～1∶10配比，溶于甲醇或乙醇溶劑中，于室溫下氧化10天后，去除溶劑得式I化合物。
6.一種權(quán)利要求1所述的化合物的應(yīng)用，用于制備預(yù)防或治療與乙肝病毒有關(guān)的疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗乙肝病毒的二胺化合物及其制備方法和制備藥物的應(yīng)用，屬于抗乙肝病毒的化合物及其合成方法與應(yīng)用。所述的二胺化合物具有通式(I)所示結(jié)構(gòu)。該類化合物的制備，以通式(II)所示的化合物為原料，經(jīng)直接氧化制備而成。該類化合物能夠用于制備預(yù)防或治療與乙肝病毒有關(guān)的疾病的藥物。本發(fā)明的優(yōu)點，合成路線簡單，制備成本低廉，具有較高的應(yīng)用價值。
文檔編號A61P31/00GK1962615SQ20061012950
公開日2007年5月16日 申請日期2006年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月22日
發(fā)明者李春葆, 李享 申請人:天津大學(xué)