專(zhuān)利名稱(chēng)：：低分子肝素緩釋控釋膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于低分子肝素(包括低分子肝素鈣和低分子肝素鈉)固體口服劑型，特別涉及意中是口服的低分子肝素緩釋控釋膠囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：低分子肝素(lowmolecularweighth印arin，LMWH)是20世紀(jì)80年代在研究未分級(jí)肝素(unfrationatedh印a6n，UFH)分子構(gòu)效時(shí)發(fā)現(xiàn)的，為一組分子量不均一的硫酸多糖混合物。是未分級(jí)肝素經(jīng)化學(xué)或酶法解聚而得，相對(duì)分子質(zhì)量為40006500。LM冊(cè)在臨床上應(yīng)用廣泛，具有抗凝血、抗血栓、調(diào)血脂、降低血液粘度、增強(qiáng)毛細(xì)血管通透性以及改善微循環(huán)等生物活性，可用于防治骨外科術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛以及用于血液透析、體外循環(huán)等。還可應(yīng)用于治療播散性血管內(nèi)凝血、普通抗凝劑不適的特殊病人、靜脈炎綜合癥、心肌梗塞及其引起的局部缺血性疾病、中風(fēng)、血管成形術(shù)、放療引起的血液高凝狀態(tài)等。低分子肝素鈣鹽的分子式如下0303過(guò)去，有資料報(bào)道，低分子肝素口服不吸收。以往的方法通過(guò)測(cè)定血漿中的抗Xa因子，抗IIa因子以及APTT等抗凝活性作為檢測(cè)指標(biāo)，得出了低分子肝素口服無(wú)效的結(jié)論。實(shí)際上后來(lái)的實(shí)驗(yàn)表明，肝素一進(jìn)入血液循環(huán)，即刻被血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取，在血管壁而不是在血液中發(fā)揮其抗血栓作用，同時(shí)證實(shí)低分子肝素對(duì)各凝血因子的抑制活性?xún)H是其抗栓機(jī)理的眾多方面之一。低分子肝素目前只有注射劑用于臨床。但用于預(yù)防和治療血栓需要長(zhǎng)期給藥，尤其是臨床上由高粘血癥和高血脂癥導(dǎo)致的心腦血管血栓性疾病為老年人死亡的重要原因，對(duì)這類(lèi)患者進(jìn)行及時(shí)的治療，給予有效的藥物預(yù)防血栓病的發(fā)生或穩(wěn)定己發(fā)生血栓性疾病患者的病情，使其不再發(fā)展，具有重要意義。對(duì)這類(lèi)患者注射給予低分子肝素注射液，既不方便也存有一定的出血危險(xiǎn)性，臨床上一直期望給藥方便、安全性高的低分子肝素制劑用于臨床。口服緩釋控釋制劑技術(shù)是近年來(lái)發(fā)展很快的一項(xiàng)技術(shù)，在很多品種上已有成功的應(yīng)用，效果明顯?；诖?，如果將這項(xiàng)技術(shù)成功的應(yīng)用于低分子肝素就可以達(dá)到給藥更加方便、安全、有效，擴(kuò)大LMWH在臨床應(yīng)用的目的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種口服低分子肝素緩釋控釋膠囊及其制備方法。通過(guò)制成口服低分子肝素緩釋控釋膠囊制劑，克服目前低分子肝素注射劑型給藥不方便，注射時(shí)引起疼痛及注射部位可能感染等缺點(diǎn)，同時(shí)可以減少給藥次數(shù)，方便患者服用，提高病人服藥的順應(yīng)性。通過(guò)口服低分子肝素緩控釋膠囊制劑釋藥速度的控制，使體內(nèi)藥物濃度平穩(wěn)，避免或減小峰谷現(xiàn)象，有利于提高生物利用度、提高療效。減少用藥的總劑量，降低治療成本。本發(fā)明的內(nèi)容是一種低分子肝素緩釋控釋膠囊制劑，其特征在于它是含有有效量低分子肝素的微丸，同時(shí)其微丸中含有醫(yī)用的緩釋控釋劑；低分子肝素緩控釋膠囊，包括丸芯、含藥層和包衣層；將包衣和不包衣兩部分含藥微丸按一定比例混合，包衣和不包衣含藥微丸按比例混合后裝入膠囊所述的有效量的低分子肝素含量為40mg—160mg，微丸粒徑450nm—180nm;低分子肝素丸芯的重量組成包括，按每IOOO粒緩釋膠囊用重量計(jì)乳糖或果糖或蔗糖40g—160g淀粉或微晶纖維素40g—160g羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃芪膠2g—10g所述的低分子肝素微丸含藥層的重量組成包括，按每iooo粒緩釋膠囊用重量計(jì)羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃芪膠2g—10g所述的低分子肝素微丸包衣層的重量組成包括，按每IOOO粒緩釋膠囊用重量計(jì)述的低分子肝素緩釋控釋膠囊制劑制備方法，其特征在于包括下述步驟-首先選擇直徑為40(Him—800nm，松密度為0.7g/ml—0.9g/ml的丸芯，用粘合劑如糖漿、羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃貧膠等潤(rùn)濕，然后在潤(rùn)濕狀態(tài)將低分子肝素藥粉與適量輔料的混合粉均勻的撒在丸芯上，經(jīng)干燥后制得含藥速釋微丸；將含藥速釋微丸用聚丙烯酸樹(shù)脂或乙基纖維素包衣層包衣，經(jīng)干燥后制得含藥緩釋微丸；最后按膠囊規(guī)格，將含藥速釋微丸和含藥緩釋微丸按一定比例混合裝入相應(yīng)膠囊即可；所用設(shè)備是通用的遠(yuǎn)心式包衣機(jī)、流化床包衣機(jī)或新型糖衣鍋。本發(fā)明的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)是采用由本發(fā)明制備的低分子肝素緩控釋膠囊制劑與低分子肝素注射制劑進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)比研究，結(jié)果表明，兔口服給予低分子肝素膠囊觀察到明顯的降低膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白的作用，對(duì)纖維蛋白原水平也有降低作用，以上作用同注射給予相同劑量的低分子肝素對(duì)比，無(wú)顯著性差異。低分子肝素緩控釋膠囊制劑具有療效肯定，使用方便、減少給藥次數(shù)、安全可靠的特點(diǎn)，為治療高血脂癥、血栓性疾病和冠心病等，提供了一個(gè)新品種。附表1為一次靜脈注射肝素鈣(250u/kg)對(duì)正常家兔血漿中各種脂蛋白一膽固醇及纖維蛋白原的影響.附表2為低分子肝素鈣緩釋膠囊(250u/kg)對(duì)正常家兔血漿中各種脂蛋白一膽固醇及纖維蛋白原的影響。低分子肝素乳糖或果糖或蔗糖淀粉或微晶纖維素40g—160g40g—160g40g—160g聚丙烯酸樹(shù)脂或乙基纖維素增塑劑蓖麻油或鄰苯二甲酸二乙脂95%乙醇除靜電劑滑石粉30g—畫(huà)g5g—15glOOOg—1500g10g—30g。具體實(shí)施例方式低分子肝素緩控釋膠囊制劑，是含有有效量低分子肝素的微丸，同時(shí)其微丸中含有醫(yī)用的緩釋控釋劑。低分子肝素緩控釋膠囊，包括丸芯、含藥層和包衣層。將包衣和不包衣兩部分含藥微丸按一定比例混合，內(nèi)服后未包衣顆粒首先迅速釋放足夠量的藥物，產(chǎn)生治療效果；之后包衣顆粒逐漸釋放藥物使療效持續(xù)，控制不同的包衣層厚度制備含藥顆粒，制得不同釋藥時(shí)間的藥物，包衣和不包衣含藥微丸按一定比例混合后裝入膠囊，口服后可達(dá)到緩釋或控釋的目的。上述的有效量的低分子肝素含量為40mg—160mg，微丸粒徑450nm—180拜。例一低分子肝素丸芯的重量組成包括(每1000粒緩釋膠囊用量)乳糖或果糖或蔗糖40g淀粉或微晶纖維素40g羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃芪膠2g低分子肝素微丸含藥層的重量組成包括(每1000粒緩釋膠囊用量)低分子肝素40g乳糖或果糖或蔗糖40g淀粉或微晶纖維素40g羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃芪膠2g低分子肝素微丸包衣層的重量組成包括(每1000粒緩釋膠囊用量)聚丙烯酸樹(shù)脂或乙基纖維素30g增塑劑蓖麻油或鄰苯二甲酸二乙脂5g95%乙醇1000g除靜電劑滑石粉10g。例二-低分子肝素丸芯的重量組成包括(每iooo粒緩釋膠囊用量)乳糖或果糖或蔗糖160g淀粉或微晶纖維素160g羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃芪膠10g低分子肝素微丸含藥層的重量組成包括(每iooo粒緩釋膠囊用量)低分子肝素160g乳糖或果糖或蔗糖160g淀粉或微晶纖維素160g羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃芪膠10g低分子肝素微丸包衣層的重量組成包括(每IOOO粒緩釋膠囊用量)聚丙烯酸樹(shù)脂或乙基纖維素100g增塑劑蓖麻油或鄰苯二甲酸二乙脂15g95%乙醇1500g除靜電劑滑石粉30g。例三低分子肝素丸芯的重量組成包括(每iooo粒緩釋膠囊用量)乳糖或果糖或蔗糖100g淀粉或微晶纖維素100g羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃芪膠6g低分子肝素微丸含藥層的重量組成包括(每IOOO粒緩釋膠囊用量)低分子肝素100g乳糖或果糖或蔗糖100g淀粉或微晶纖維素100g羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃芪膠6g低分子肝素微丸包衣層的重量組成包括(每IOOO粒緩釋膠囊用量)聚丙烯酸樹(shù)脂或乙基纖維素80g增塑劑蓖麻油或鄰苯二甲酸二乙脂10g95%乙醇1200g除靜電劑滑石粉20g。低分子肝素緩控釋膠囊制劑制備方法包括下述步驟首先選擇直徑為400nm—800nm，松密度為0.7g/ml—0.9g/ml的丸芯，用粘合劑如糖漿、羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃芪膠等潤(rùn)濕，然后在潤(rùn)濕狀態(tài)將低分子肝素藥粉與適量輔料的混合粉均勻的撒在丸芯上，經(jīng)干燥后制得含藥速釋微丸。將含藥速釋微丸用聚丙烯酸樹(shù)脂或乙基纖維素包衣層包衣，經(jīng)干燥后制得含藥緩釋微丸。最后按膠囊規(guī)格，將含藥速釋微丸和含藥緩釋微丸按一定比例混合裝入相應(yīng)膠囊即可。所用設(shè)備是通用的遠(yuǎn)心式包衣機(jī)、流化床包衣機(jī)或新型糖衣鍋。表1.一次靜脈注射肝素鈣(250u/kg)對(duì)正常家兔血漿中各種脂蛋白一膽固醇及纖維蛋白原的影響(r^8,x土sd)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>*P<0.05**P<0.01下降*P<0.05**P〈0.01上升200610129550.9轉(zhuǎn)齒被7/8到表2.低分子肝素鈣緩釋膠囊(250u/kg)對(duì)正常家兔血漿中各種脂蛋白一膽固醇及纖維蛋白原的影響(『8，x±sd)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1、一種低分子肝素緩釋控釋膠囊制劑，其特征在于它是含有有效量低分子肝素的微丸，同時(shí)其微丸中含有醫(yī)用的緩釋控釋劑；低分子肝素緩控釋膠囊，包括丸芯、含藥層和包衣層；將包衣和不包衣兩部分含藥微丸按一定比例混合，包衣和不包衣含藥微丸按比例混合后裝入膠囊所述的有效量的低分子肝素含量為40mg-160mg，微丸粒徑450μm-180μm；低分子肝素丸芯的重量組成包括，按每1000粒緩釋膠囊用重量計(jì)乳糖或果糖或蔗糖40g-160g淀粉或微晶纖維素40g-160g羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃芪膠2g-10g所述的低分子肝素微丸含藥層的重量組成包括，按每1000粒緩釋膠囊用重量計(jì)低分子肝素40g-160g乳糖或果糖或蔗糖40g-160g淀粉或微晶纖維素40g-160g羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃芪膠2g-10g所述的低分子肝素微丸包衣層的重量組成包括，按每1000粒緩釋膠囊用重量計(jì)聚丙烯酸樹(shù)脂或乙基纖維素30g-100g增塑劑蓖麻油或鄰苯二甲酸二乙脂5g-15g95％乙醇1000g-1500g除靜電劑滑石粉10g-30g。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的低分子肝素緩釋控釋膠囊制劑制備方法，其特征在于包括下述步驟首先選擇直徑為400pm—800(am，松密度為0.7g/ml—0.9g/ml的丸芯，用粘合劑如糖漿、羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇或西黃芪膠等潤(rùn)濕，然后在潤(rùn)濕但狀態(tài)將低分子肝素藥粉與適量輔料的混合粉均勻的撒在丸芯上，經(jīng)干燥后制符含藥速釋微丸；將含藥速釋微丸用聚丙烯酸樹(shù)脂或乙基纖維素包衣層包衣，經(jīng)干燥后制得含藥緩釋微丸；最后按膠囊規(guī)格，將含藥速釋微丸和含藥緩釋微丸按一定比例混合裝入相應(yīng)膠囊即可；所用設(shè)備是通用的遠(yuǎn)心式包衣機(jī)、流化床包衣機(jī)或新型糖衣鍋。全文摘要一種低分子肝素緩釋控釋膠囊制劑，它是含有低分子肝素的微丸，緩釋控釋劑。包括丸芯、含藥層和包衣層；將包衣和不包衣兩部分含藥微丸按一定比例混合，包衣和不包衣含藥微丸按比例混合后裝入膠囊有效量的低分子肝素含量為40mg-160mg，微丸粒徑450μm-180μm。選擇直徑為400μm-800μm，松密度為0.7g/ml-0.9g/l的丸芯，用粘合劑潤(rùn)濕，在潤(rùn)濕狀態(tài)將低分子肝素藥粉與輔料的混合粉均勻的撒在丸芯上，干燥后制得含藥速釋微丸；將含藥速釋微丸用包衣層包衣，干燥后制得含藥緩釋微丸；最后將含藥速釋微丸和含藥緩釋微丸按一定比例混合裝入膠囊。作用同注射同劑量的低分子肝素對(duì)比，無(wú)顯著性差異。具有療效肯定，使用方便、減少給藥次數(shù)、安全可靠的特點(diǎn)，為治療高血脂癥、血栓性疾病和冠心病新品種。文檔編號(hào)A61K9/52GK101190209SQ200610129550公開(kāi)日2008年6月4日申請(qǐng)日期2006年11月23日優(yōu)先權(quán)日2006年11月23日發(fā)明者周長(zhǎng)海申請(qǐng)人:周長(zhǎng)海