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Azd2171和紫杉烷的組合治療的制作方法

文檔序號:1108106閱讀:171來源:國知局
專利名稱:Azd2171和紫杉烷的組合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法,其任選地正在接受電離輻射治療,特別是治療癌癥,特別是涉及實體瘤的癌癥的方法,其包括組合給予AZD2171和紫杉烷;本發(fā)明還涉及包含AZD2171和紫杉烷的藥物組合物;本發(fā)明還涉及用于治療人體或動物體的治療方法中的包含AZD2171和紫杉烷的組合產(chǎn)品;涉及包含AZD2171和紫杉烷的試劑盒;涉及AZD2171和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途,其中所述的溫血動物如人體任選地正在接受電離輻射治療。
正常的血管生成在包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和雌性生殖功能的一些組分的多種過程中起重要作用。不良或病理性的血管生成與包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、癌癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤在內(nèi)的疾病有關(guān)(Fan等,1995,Trends Pharmacol.Sci.1657-66;Folkman,1995,Nature Medicine 127-31)。據(jù)認為,血管通透性的改變在正常和病理性生理學過程中均起作用(Cullinan-Bove等,1993,Endocrinology 133829-837;Senger等,1993,Cancer and MetastasisReviews,12303-324)。已經(jīng)鑒定出若干種具有體外內(nèi)皮細胞生長促進活性的多肽,包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF和bFGF)和血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)。由于其受體的受限制的表達,與FGF相比,VEGF的生長因子活性對內(nèi)皮細胞具有相對特異性。最新證據(jù)表明,VEGF不僅是正常和病理性血管生成的重要刺激物(Jakeman等,1993,Endocrinology,133848-859;Kolch等,1995,Breast CancerResearch and Treatment,36139-155),而且還是血管通透性的重要刺激物(Connolly等,1989,J.Biol.Chem.26420017-20024)。通過VEGF與抗體的螯合作用,VEGF動作的拮抗作用可以抑制腫瘤生長(Kim等,1993,Nature 362841-844)。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在跨越細胞質(zhì)膜的生化信號傳遞中是重要的。這些跨膜分子特征性地由通過質(zhì)膜中的片段與胞內(nèi)酪氨酸激酶域連接的胞外配體-結(jié)合域組成。配體與受體的結(jié)合導致刺激與受體有關(guān)的酪氨酸激酶活性,從而導致受體以及其它胞內(nèi)分子上酪氨酸殘基的磷酸化,酪氨酸磷酸化的這些改變引發(fā)導致各種細胞應答的信號級聯(lián)放大。到目前為止,已經(jīng)鑒定出至少19種通過氨基酸序列同源性定義的不同RTK亞家族。這些亞家族之一目前由fms樣酪氨酸激酶受體Flt-1(也稱為VEGFR-1)、含激酶插入域的受體、KDR(也稱為VEGFR-2或Flk-1)和另一種fms樣酪氨酸激酶受體Flt-4構(gòu)成。已經(jīng)顯示這些相關(guān)RTKs中的兩種,F(xiàn)lt-1和KDR,以高親和性結(jié)合VEGF(De Vries等,1992,Science 255989-991;Terman等,1992,Biochem.Biophys.Res.Comm.1992,1871579-1586)。VEGF與異源細胞中表達的這些受體的結(jié)合與細胞蛋白的酪氨酸磷酸化程度和鈣流量的變化有關(guān)。
VEGF是血管發(fā)生和血管生成的一個關(guān)鍵刺激物。通過誘導內(nèi)皮細胞增殖、蛋白酶表達和遷移以及隨后的細胞的組織化以形成毛細血管,這種細胞因子誘導血管發(fā)芽表型(Keck,P.J.,Hauser,S.D.,Krivi,G.,Sanzo,K.,Warren,T.,F(xiàn)eder,J.,and Connolly,D.T.,Science(Washington DC),2461309-1312,1989;Lamoreaux,W.J.,F(xiàn)itzgerald,M.E.,Reiner,A.,Hasty,K.A.,and Charles,S.T.,Microvasc.Res.,5529-42,1998;Pepper,M.S.,Montesano,R.,Mandroita,S.J.,Orci,L.and Vassalli,J.D.,Enzyme Protein,49138-162,1996.)。此外,VEGF誘導顯著的血管通透性(Dvorak,H.F.,Detmar,M.,Claffey,K.P.,Nagy,J.A.,van de Water,L.,and Senger,D.R.,(Int.Arch.Allergy Immunol.,107233-235,1995;Bates,D.O.,Heald,R.I.,Curry,F(xiàn).E.and Williams,B.J.Physiol.(Lond.),533263-272,2001),促進特征為病理性血管生成的超高通透性的不成熟的血管網(wǎng)狀物的形成。
現(xiàn)已表明,單獨激活KDR足以促進對VEGF的全部主要表型應答,包括內(nèi)皮細胞增殖、遷移和存活以及誘導血管通透性(Meyer,M.,Clauss,M.,Lepple-Wienhues,A.,Waltenberger,J.,Augustin,H.G.,Ziche,M.,Lanz,C.,Büttner,M.,Rziha,H-J.,and Dehio,C.,EMBO J.,18363-374,1999;Zeng,H.,Sanyal,S.and Mukhopadhyay,D.,J.Biol.Chem.,27632714-32719,2001;Gille,H.,Kowalski,J.,Li,B.,LeCouter,J.,Moffat,B,Zioncheck,T.F.,Pelletier,N.and Ferrara,N.,J.Biol.Chem.,2763222-3230,2001)。
喹唑啉衍生物,其是VEGF受體酪氨酸激酶的抑制劑,被描述在國際專利申請公開號WO 00/47212中。AZD2171被描述在WO00/47212中并且是該專利申請的實施例240。AZD2171是4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉 AZD2171在體外(a)酶和(b)HUVEC分析中表現(xiàn)出優(yōu)良的活性,其被描述在WO 00/47212(第80-83頁)中。在酶測定中用于抑制分離KDR(VEGFR-2)和Flt-1(VEGFR-1)酪氨酸激酶活性的AZD2171的IC50值分別是<2nM和52nM。AZD2171有效地抑制VEGF-刺激的內(nèi)皮細胞增殖(在HUVEC試驗中IC50值為0.40.2nM),但是在濃度大約>1250倍(IC50值>500nM)下沒有可感覺到地抑制基本內(nèi)皮細胞增殖。在WO00/47212(第83頁)中所述的體內(nèi)實體瘤模型中,分別用1.5、3和6mg/kg/天AZD2171每日一次口服治療28天后,Calu-6腫瘤異種移植物的生長分別被抑制49%**、69%***和91%***(P**<0.01,P***<0.0001;單尾t檢驗)。在每日一次口服給藥后,AZD2171已經(jīng)表明在一系列模型中將引起廣譜的抗腫瘤活性。
國際專利申請?zhí)朠CT/GB2004/005359描述了AZD2171馬來酸鹽,并且聲明AZD2171馬來酸鹽可以作為單獨療法或可以與一種或多種其它物質(zhì)和/或療法一起使用。該專利文獻列舉了其它物質(zhì),包括紫杉烷類,如Taxol和Taxotere。
在WO 00/47212中描述到,本發(fā)明的化合物″可以以單獨治療的形式使用或除本發(fā)明的化合物外,還可以包括一種或多種其它物質(zhì)和/或療法。這些組合治療可以通過同時、依次或單獨給予治療的各個組分來完成?!錡O 00/47212接著描述了這些組合治療的例子,包括手術(shù)、放療和各種類型的化療劑。
在WO 00/47212中沒有給出AZD2171和紫杉烷的特定組合。
WO 00/47212沒有聲明與其它治療一起的本發(fā)明任何化合物將產(chǎn)生令人吃驚地有益的效果。
我們現(xiàn)已出乎意料地和令人吃驚地發(fā)現(xiàn),特定的化合物AZD2171與從WO 00/47212中所列的組合治療的寬泛說明中的具體選擇(即與紫杉烷)一起將顯著地產(chǎn)生比單獨使用AZD2171和紫杉烷任何一種都要好的效果。特別地,與單獨使用AZD2171和紫杉烷中任何一種相比,AZD2171與紫杉烷組合使用對實體瘤產(chǎn)生顯著更好的效果。
本發(fā)明治療方法的抗癌作用包括,但不局限于,抗腫瘤作用、應答速度、疾病進展時間和存活率。本發(fā)明治療方法的抗腫瘤作用包括但不局限于,抑制腫瘤生長、延遲腫瘤生長、腫瘤退化、腫瘤收縮、在中斷治療時增加腫瘤再生長的時間、減慢疾病進展??梢灶A期,當本發(fā)明的治療方法給予需要治療癌癥(有或者沒有實體瘤)的溫血動物如人時,所述治療方法將產(chǎn)生一種作用,例如,通過測定抗腫瘤作用的程度、應答速度、疾病進展的時間和存活率的一種或多種??拱┳饔冒A防性治療以及對現(xiàn)存疾病的治療。
根據(jù)本發(fā)明,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷。
根據(jù)本發(fā)明,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療包括實體瘤的癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療包括實體瘤的癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,并且涉及給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷;其中AZD2171和紫杉烷各自可以任選地與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷;其中AZD2171和紫杉烷各自可以任選地與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷;其中AZD2171和紫杉烷各自可以任選地與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷;其中AZD2171和紫杉烷各自可以任選地與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療包括實體瘤的癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷;其中AZD2171和紫杉烷各自可以任選地與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療包括實體瘤的癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且涉及給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷;其中AZD2171和紫杉烷各自可以任選地與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種藥物組合物,其包含AZD2171或其藥學上可接受的鹽以及紫杉烷,以及藥學上可接受的賦形劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種藥物組合物,其包含AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽以及紫杉烷,以及藥學上可接受的賦形劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種組合產(chǎn)品,其包含AZD2171或其藥學上可接受的鹽以及紫杉烷,用于在人或動物體的治療方法中使用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種組合產(chǎn)品,其包含AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽以及紫杉烷,用于在人或動物體的治療方法中使用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種試劑盒,其包含AZD2171或其藥學上可接受的鹽以及紫杉烷。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種試劑盒,其包含AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽以及紫杉烷。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種試劑盒,其包含a)AZD2171或其藥學上可接受的鹽,以第一單位劑型存在;
b)紫杉烷,以第二單位劑型存在;以及c)用來包含所述第一和第二劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種試劑盒,其包含a)AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,以第一單位劑型;b)紫杉烷,以第二單位劑型存在;以及c)用來包含所述第一和第二劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種試劑盒,其包含a)AZD2171或其藥學上可接受的鹽,與藥學上可接受的賦形劑或載體一起,以第一單位劑型存在;b)紫杉烷,與藥學上可接受的賦形劑或載體一起,以第二單位劑型存在;以及c)用來包含所述第一和第二劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種試劑盒,其包含a)AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,與藥學上可接受的賦形劑或載體一起,以第一單位劑型存在;b)紫杉烷,與藥學上可接受的賦形劑或載體一起,以第二單位劑型存在;以及c)用來包含所述第一和第二劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供AZD2171或其藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供AZD2171或其藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗癌作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗癌作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供AZD2171或其藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗腫瘤作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗腫瘤作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種治療性的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物如人體有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起,以及同時、依次或單獨給予有效量的紫杉烷,其中紫杉烷可以任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種治療性的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物如人體有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起,以及同時、依次或單獨給予有效量的紫杉烷,其中紫杉烷可以任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
這種治療包括抗血管生成和/或血管通透性作用、抗癌作用和抗腫瘤作用。
在此所定義的本發(fā)明的組合治療可以通過同時、依次或單獨給予所述治療的各個組分來完成。在此所定義的組合治療可以作為單獨的治療使用,或者除本發(fā)明的組合治療外,還包括手術(shù)或放療或其它化療劑。
手術(shù)可以包括在給予使用在此所述的AZD2171進行的組合治療之前、期間或之后部分或全部切除腫瘤的步驟。
任選地與本發(fā)明的組合治療一起使用的其它化療劑包括在WO00/47212中所述的那些,其在此引入作為參考。這種化療可以覆蓋五種主要類型的藥物(i)其它抗血管生成試劑,包括血管靶向試劑;(ii)細胞抑制劑;(iii)生物應答調(diào)節(jié)劑(例如干擾素);(iv)抗體(例如依決洛單抗);和(v)抗增殖/抗腫瘤藥及其組合,如醫(yī)學腫瘤學中使用的;以及其它種類的試劑是
(vi)反義治療;(vii)基因治療方法;和(ix)免疫治療方法。
在本發(fā)明的組合治療中使用的化療劑的具體實例是雷替曲塞、依托泊苷、長春瑞濱、紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他濱、伊立替康(CPT-11)和5-氟尿嘧啶(5-FU,(包括卡培他濱));這種聯(lián)用預期特別可用于治療肺、頭頸、結(jié)腸、直腸、腦、甲狀腺、食管、胃、子宮頸、卵巢、皮膚、乳房、膀胱和胰臟的癌癥。
給予AZD2171、紫杉烷和電離輻射的三重組合可以產(chǎn)生作用,例如抗腫瘤作用,大于由單獨使用AZD2171、紫杉烷和電離輻射的任何一種獲得的那些作用,大于AZD2171和紫杉烷組合所獲得的作用,大于AZD2171和電離輻射組合所獲得的作用,大于紫杉烷和電離輻射組合所獲得的作用。
根據(jù)本發(fā)明,提供了一種在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷,以及在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射。
根據(jù)本發(fā)明,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷,以及在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷,以及在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷,以及在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療包括實體瘤的癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷以及在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療包括實體瘤的癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷以及在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷以及在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射,其中AZD2171和紫杉烷各自可以任選地與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷,以及在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射,其中AZD2171和紫杉烷各自可以任選地與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷,以及在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射,其中AZD2171和紫杉烷各自可以任選地與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷,以及在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射,其中AZD2171和紫杉烷各自可以任選地與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療包括實體瘤的癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷以及在給予AZD2171或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射,其中AZD2171和紫杉烷各自可以任選地與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種在溫血動物如人體中治療包括實體瘤的癌癥的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷以及在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射,其中AZD2171和紫杉烷各自可以任選地與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供AZD2171或其藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途,其中所述的溫血動物如人正在接受電離輻射治療。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途,其中所述的溫血動物如人正在接受電離輻射治療。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供AZD2171或其藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗癌作用的藥物中的用途,其中所述的溫血動物如人正在接受電離輻射治療。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗癌作用的藥物中的用途,其中所述的溫血動物如人正在接受電離輻射治療。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供AZD2171或其藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗腫瘤作用的藥物中的用途,其中所述的溫血動物如人正在接受電離輻射治療。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗腫瘤作用的藥物中的用途,其中所述的溫血動物如人正在接受電離輻射治療。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種治療性的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物如人體有效量的AZD2171或其藥學上可接受的鹽,任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予,以及給予有效量的紫杉烷,任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予,以及給予有效量的電離輻射,其中所述的AZD2171、紫杉烷和電離輻射可以同時、依次或單獨以任何順序給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明提供一種治療性的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物如人體有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予,以及給予有效量的紫杉烷,任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予,以及給予有效量的電離輻射,其中所述的AZD2171、紫杉烷和電離輻射可以同時、依次或單獨以任何順序給予。
用電離輻射治療的溫血動物如人是指在給予包含AZD2171和紫杉烷的藥物或組合治療之前、之后或同時用電離輻射治療的溫血動物如人。例如,在給予包含AZD2171和紫杉烷的藥物或組合治療之前、之后或期間的一周內(nèi),可以將所述的電離輻射給予所述的溫血動物如人。這表明AZD2171、紫杉烷和電離輻射可以同時、依次或單獨以任何順序給予。所述的溫血動物可以同時經(jīng)受AZD2171、紫杉烷和輻射中的每一項作用。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面,所述的電離輻射在給予AZD2171和紫杉烷之前或在給予AZD2171和紫杉烷之一的之后給予。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面,所述的電離輻射在給予AZD2171和紫杉烷之前或在給予AZD2171和紫杉烷之后給予。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面,所述的溫血動物用電離輻射治療之后,給予所述動物AZD2171。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,預期本發(fā)明治療方法的作用至少相當于單獨使用所述治療的每一組分作用相加,即,單獨使用AZD2171和紫杉烷中的每一種或單獨使用AZD2171、紫杉烷和電離輻射中的每一種的作用相加。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,預期本發(fā)明治療方法的作用大于單獨使用所述治療的每一組分作用相加,即,大于單獨使用AZD2171和紫杉烷中的每一種或單獨使用AZD2171、紫杉烷和電離輻射中的每一種的作用相加。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面,預期本發(fā)明治療方法的作用是一種協(xié)同作用。
根據(jù)本發(fā)明,組合治療被定義為獲得一種協(xié)同作用,如果所述的作用在治療上好于組合治療的一種或其它組分以其常規(guī)劑量給予所獲得的作用,正如例如通過測定應答程度、應答速度、疾病進展時間或存活時間所獲得的作用。例如,如果所述的作用在治療上好于單獨由AZD2171或紫杉烷或電離輻射獲得的作用,那么所述的組合治療作用是協(xié)同的。此外,如果在單獨對AZD2171或紫杉烷或電離輻射沒有應答(或應答很差)的患者組中獲得了有益的作用,那么所述的組合治療作用是協(xié)同的。此外,如果組分之一以其常規(guī)劑量給予并且其它組分以降低劑量給予并且獲得了相當于組合治療的組分以常規(guī)劑量給予所獲得的治療效果,例如通過測定應答程度、應答速度、疾病進展的時間或存活時間,那么所述的組合治療作用也被認為獲得了一種協(xié)同作用。特別地,在不損害應答程度、應答速度、疾病進展時間和存活數(shù)據(jù)中的一種或多種的情況下,特別是不損害應答時間,但是比所使用的每一組分的常規(guī)劑量下出現(xiàn)的副作用更小和/或討厭的副作用更小的情況下,如果AZD2171或紫杉烷或電離輻射的常規(guī)劑量可以降低,那么可以認為存在協(xié)同作用。
如上所述,如在此所定義的本發(fā)明的組合治療對它們的抗血管生成和/或血管通透性作用是令人感興趣的。血管生成和/或血管通透性增加存在于各種疾病中,包括癌癥(包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈再狹窄、自身免疫疾病、急性炎癥、淋巴水腫、子宮內(nèi)膜異位、功能障礙性子宮出血和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼睛疾病,包括與年齡有關(guān)的黃斑變性。本發(fā)明的組合治療預期特別是用于預防和治療疾病如癌癥和卡波西肉瘤。
本發(fā)明的組合治療可以用來治療癌癥,特別是包括實體瘤的癌癥。特別地,本發(fā)明的這種組合治療預期有利地減緩原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤的生長,例如結(jié)腸、腦、甲狀腺、胰臟、膀胱、乳房、前列腺、肺和皮膚的原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤。更尤其是,本發(fā)明的組合治療預期有利地在結(jié)腸直腸癌和肺癌例如間皮瘤和非小細胞肺癌(NSCLC)中減緩腫瘤的生長。更特別地,本發(fā)明的這種組合治療預期抑制任何形式的與VEGF有關(guān)的癌癥,包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤以及,例如,抑制那些與VEGF有關(guān)的原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤的生長,尤其是那些它們的生長和擴散顯著地取決于VEGF的腫瘤,例如包括,結(jié)腸(包括直腸)、腦、甲狀腺、胰臟、膀胱、乳房、前列腺、肺、外陰、皮膚和特別是NSCLC的某些腫瘤。
在本發(fā)明的另一方面中,預期AZD2171和紫杉烷,任選地與電離輻射一起,抑制那些與VEGF有關(guān)的原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤的生長,尤其是抑制那些它們的生長和擴散顯著地取決于VEGF的腫瘤的生長。
在此所述的組合物可以以適于口服給藥的形式,例如片劑或膠囊的形式,適于鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥,例如以粉劑或溶液的形式,適于腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸液),例如以無菌溶液、懸浮液或乳液的形式,適于局部給藥例如以膏劑或乳劑的形式,適于直腸給藥例如以栓劑的形式,或者所述的給藥途徑可以通過直接注射到腫瘤中或通過局部給藥。在本發(fā)明的其它實施方案中,組合治療的AZD2171可以以內(nèi)窺鏡、氣管內(nèi)、內(nèi)傷、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或瘤內(nèi)給予。優(yōu)選地,AZD2171是口服給予的。一般說來,在此所述的組合物可以以常規(guī)方式使用常規(guī)賦形劑來制備。本發(fā)明的組合物有利地以單位劑型的形式存在。
AZD2171通常是以單位劑量,以1-50mg每平方米動物身體面積的范圍給予溫血動物的,例如人的劑量為約0.03-1.5mg/kg。單位劑量例如在0.01-1.5mg/kg的范圍內(nèi),優(yōu)選在0.03-0.5mg/kg的范圍內(nèi),并且此劑量范圍通常是治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊通常將包含例如1-50mg的活性組分。優(yōu)選地,所使用的日劑量在0.03-0.5mg/kg的范圍內(nèi)。
紫杉烷包括紫杉醇和多烯紫杉醇。紫杉醇和多烯紫杉醇是商業(yè)上可獲得的。
在本發(fā)明的一種實施方案中,紫杉烷是多烯紫杉醇。
在本發(fā)明的一種實施方案中,紫杉烷是紫杉醇。
可以根據(jù)已知給藥途徑和劑量給予紫杉烷。
例如,紫杉醇可以在約24小時內(nèi)以每3周135-200mg/m2的劑量以輸液形式給予?;蛘呃?,紫杉醇可以在約3小時內(nèi)以每3周135-225mg/m2的劑量以輸液形式給予。或者例如,紫杉醇可以在約1小時內(nèi)以每周80-100mg/m2的劑量以輸液形式給予幾周?;蛘呃纾仙即伎梢栽诩s1小時內(nèi)以每3周200mg/m2的劑量以輸液形式給予。或者例如,紫杉醇可以在約96小時內(nèi)以每3周120-140mg/m2的劑量以輸液形式給予。
可以根據(jù)已知給藥途徑和劑量給藥多烯紫杉醇。例如,多烯紫杉醇可以在1小時內(nèi)以每3周55-100mg/m2的劑量以輸液形式給予。
可以根據(jù)已知作法在臨床放療中使用放療。電離輻射的劑量在臨床放療中是已知的。所使用的放射治療例如將包括使用γ-射線、X-射線和/或由放射性同位素直接釋放出射線。其它形式的DNA損傷因子也包括在本發(fā)明中,例如微波和紫外線照射。例如,X-射線可以以1.8-2.0Gy的日劑量給予,每周5天,連續(xù)給予5-6周。通常,總的分次劑量將在45-60Gy的范圍內(nèi)。單次更大的劑量,例如5-10Gy可以作為一個療程的放療的一部分給予。單一劑量可以在手術(shù)期間給予??梢允褂贸指罘暖煟渲性谝欢螘r間內(nèi)有規(guī)律地給予小劑量的X-射線,例如在幾天內(nèi)每小時給予0.1Gy。放射性同位素的劑量范圍可在大范圍內(nèi)改變,并且取決于同位素的半衰期、所發(fā)射輻射的強度和類型以及細胞攝取。
各自需要治療或預防具體疾病的劑量大小必將隨所治療的宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度而改變。因此,最佳劑量可由治療任何具體患者的醫(yī)師決定。例如,有必要或希望降低組合治療組分的上述劑量以便減少毒性。
本發(fā)明涉及紫杉烷與AZD2171或AZD2171鹽的組合。具體的鹽是AZD2171馬來酸鹽。
特別地,本發(fā)明涉及紫杉烷與游離堿形式的AZD2171的組合。
在藥物組合物中使用的AZD2171的鹽將是藥學上可接受的鹽,但是其它鹽也可以在制備AZD2171及其藥學上可接受的鹽中使用。藥學上可接受的鹽可以,例如,包括酸加成鹽。這些酸加成鹽包括例如與提供藥學上可接受的陰離子的無機或有機酸形成的鹽,例如與鹽酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形式的鹽。此外,藥學上可接受的鹽可以用提供藥學上可接受的陽離子的無機或有機堿形成。這些用無機或有機堿形成的鹽包括例如堿金屬鹽,例如鈉或鉀鹽以及堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽。
AZD2171可以根據(jù)WO 00/47212中所述的方法合成,特別是根據(jù)WO 00/47212的實施例240中所述的方法合成。
AZD2171馬來酸鹽可以根據(jù)國際專利申請?zhí)朠CT/GB2004/005359中所述的方法合成。
例如,下列測試可以用來證明AZD2171與紫杉烷組合的活性。
MX-1人乳腺腫瘤異種移植物模型腫瘤移植步驟在至少四周齡的小鼠上進行。讓人腫瘤異種移植物在雌性無胸腺(nu/nu基因型,Swiss)小鼠上生長。將MX-1腫瘤片段移植到無胸腺小鼠中并讓其生長至0.7-1cm3以提供供體腫瘤組織。將該供體腫瘤用手術(shù)切割,并將更小的腫瘤片段(20-30mg)經(jīng)皮下移植(s.c.)到實驗無胸腺小鼠的右側(cè)。在腫瘤片段移植20天后,當平均腫瘤體積為0.2cm3時,隨機分組(15只動物/組)。在研究期間,將動物用多烯紫杉醇(10mg/kg,靜脈內(nèi)(i.v.)每周一次)或用AZD2171(1.5mg/kg或3mg/kg,口服(p.o.)每日)或僅用藥物運載體治療。其它組的動物(n=15)接受多烯紫杉醇和AZD2171的組合,使用與單一藥劑治療所使用的相同劑量和時間表。讓動物在同一天接受AZD2171和多烯紫杉醇,并且在口服給予AZD2171后2小時再給予多烯紫杉醇。
通過雙向游標卡尺測量評價腫瘤大小至少每周兩次。通過比較對照組與治療組中的腫瘤體積差別,評價從開始治療起的生長抑制。通過比較接受了多烯紫杉醇加AZD2171治療的動物組中的腫瘤生長與僅接受了單一藥劑治療的動物組中的腫瘤生長,來評價組合治療的作用。
使用單尾雙樣品t檢驗來評價統(tǒng)計顯著性。其中AZD2171以3mg/kg或1.5mg/kg的劑量給藥的組合研究的數(shù)據(jù)表示在

圖1和2中。
兩種藥劑AZD2171和多烯紫杉醇的組合比單獨任何一種要更顯著地抑制腫瘤的生長。
可用類似實驗來考察AZD2171、紫杉醇和電離輻射的組合。
權(quán)利要求
1.AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途。
2.AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗癌作用的藥物中的用途。
3.AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗腫瘤作用的藥物中的用途。
4.AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途,其中所述的溫血動物如人正在接受電離輻射治療。
5.AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗癌作用的藥物中的用途,其中所述的溫血動物如人正在接受電離輻射治療。
6.AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗腫瘤作用的藥物中的用途,其中所述的溫血動物如人正在接受電離輻射治療。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的用途,其中AZD2171以游離堿的形式存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的用途,其中所述的紫杉烷是紫杉醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的用途,其中所述的紫杉烷是多烯紫杉醇。
10.藥物組合物,其包含AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽和紫杉烷,以及藥學上可接受的賦形劑或載體。
11.試劑盒,包含AZD2171或其藥學上可接受的鹽和紫杉烷。
12.一種在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷。
13.一種在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法,其包括給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽,并且在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的紫杉烷,以及在給予AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽外的藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予有效量的電離輻射。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或權(quán)利要求13的方法,其中AZD2171以游離堿的形式存在。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項的方法,其中所述的紫杉烷是紫杉醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項的方法,其中所述的紫杉烷是多烯紫杉醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法,其任選地正在接受電離輻射治療,特別是治療癌癥,特別是涉及實體瘤的癌癥的方法,其包括組合給予AZD2171和紫杉烷;本發(fā)明還涉及包含AZD2171和紫杉烷的藥物組合物;本發(fā)明還涉及用于治療人體或動物體的治療方法中的包含AZD2171和紫杉烷的組合產(chǎn)品;涉及包含AZD2171和紫杉烷的試劑盒;涉及AZD2171和紫杉烷在制備用于在溫血動物如人體中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途,其中所述的溫血動物如人體任選地正在接受電離輻射治療。
文檔編號A61K31/517GK1997396SQ200580009216
公開日2007年7月11日 申請日期2005年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
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