專利名稱：化學穩(wěn)定的4－羥基三苯氧胺組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-羥基三苯氧胺(4-OHT)的化學穩(wěn)定的異構(gòu)組合物，藥物三苯氧胺的活性的代謝物。
背景技術(shù)：
三苯氧胺同時作為激動劑和拮抗劑作用于全身的雌激素受體，引起廣泛的全身效應(yīng)。它被廣泛地用于治療乳腺癌，因為它阻斷了乳房組織中雌激素的作用，從而減緩或停止已存在的癌細胞的生長，并預防新腫瘤的產(chǎn)生。由于其廣泛的作用，三苯氧胺有著明顯的副作用，這增加了患子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜增生和息肉、深靜脈血栓形成和肺栓塞、肝臟酶水平改變和眼睛毒性包括白內(nèi)障的危險性。另外，用三苯氧胺治療的患者報告有潮熱、陰道分泌物、憂郁癥、閉經(jīng)和惡心等副作用。
由于三苯氧胺的缺點，一些癌癥研究工作者建議用4-羥基三苯氧胺作為治療乳腺癌的替代藥物。4-羥基三苯氧胺作為一種選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，其對易于接受雌激素的組織顯示組織特異性。在乳房組織里，它作為雌激素拮抗劑。研究表明，4-羥基三苯氧胺可以調(diào)節(jié)雌激素相關(guān)受體的轉(zhuǎn)錄活性，這可能有助于它的組織特異性活性。通過與雌激素受體、或Ers的結(jié)合親合度測定，以及對雌激素受體的結(jié)合親合度類似于雌二醇的親和度測定表明，在體外，4-羥基三苯氧胺比三苯氧胺顯示出更多的效力(Robertson etal.，1982，Kuiper et al.et al.，1997)。
研究資料支持4-羥基三苯氧胺在治療乳腺癌中的應(yīng)用。體外研究表明，4-羥基三苯氧胺同時抑制正常和癌腫乳房細胞的生長(Nomura，1985；Malet，1988，2002；Charlier，1995)。另外，經(jīng)皮釋放的4-羥基三苯氧胺顯示了對生長在小鼠皮下的人類乳腺腫瘤的抗腫瘤效應(yīng)(U.S.patent No.5,904,930)。在人類，有限的實驗表明，經(jīng)皮給藥4-羥基三苯氧胺可以集中在局部乳腺腫瘤里，只有微乎其微的全身分布(Mauvais-Jarvis，1986)。4-羥基三苯氧胺還能用于治療乳腺痛，嚴重瘢痕和男子女性型乳房，以及用于減小乳房密度。
4-羥基三苯氧胺，或1-[4-(2-N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(4-羥基苯基)-2-苯基-1-丁烯的化學結(jié)構(gòu)中，兩個碳原子之間的雙鍵產(chǎn)生兩種立體異構(gòu)體類型。與三苯氧胺不同，4-羥基三苯氧胺不具有兩個同樣的苯基，而是具有四個分布于烯烴基的不同的基團。因此，術(shù)語順-反式不能恰當?shù)赜糜?-羥基三苯氧胺的異構(gòu)體。相反，德語Entgegen中的E，意為反向，和德語Zusammen中的Z，意為同向，是恰當?shù)倪\用(參見圖1和2)。4-羥基三苯氧胺的兩個異構(gòu)體都有生物活性，但是Z異構(gòu)體比E異構(gòu)體更具生物活性(U.S.Patent 6,172,263)。
在固態(tài)時，4-羥基三苯氧胺的異構(gòu)混合物是很穩(wěn)定的。然而，在溶液中，出現(xiàn)了Z型和E型的異構(gòu)化。Malet等人注意到，Z-4-羥基三苯氧胺到E-4-羥基三苯氧胺的自發(fā)異構(gòu)化發(fā)生在24-48小時之內(nèi)，但Z/E的比例迅速穩(wěn)定在70/30，不管在儲液，還是培養(yǎng)基或培養(yǎng)細胞中，也不管溫度如何(-20℃，4℃或37℃)。見Malet等人(2002)。Katzenellenbogen等人進一步證明，初始99％純的羥基三苯氧胺異構(gòu)體經(jīng)過時間-和溫度-相關(guān)的異構(gòu)化，結(jié)果2天之后37℃的組織培養(yǎng)基中，它們的異構(gòu)化達到20％。異構(gòu)化的出現(xiàn)在4℃時比在37℃時更慢，并且各種抗氧化劑可以減少其速度。見Katzenellenbogen等人(1985)。根據(jù)4-羥基三苯氧胺的廠商Sigma，當暴露于日光和在培養(yǎng)基里培養(yǎng)時，4-羥基三苯氧胺的E到Z的相互轉(zhuǎn)化過程在低電介常數(shù)的溶劑中更為有利。
異構(gòu)化過程可以潛在地影響以4-羥基三苯氧胺作為活性成分的藥物組合物的活性。因此，為符合國際藥物規(guī)范的要求，需要有化學穩(wěn)定的4-羥基三苯氧胺組合物?！胺€(wěn)定的”藥物組合物是，一種定性和定量的組合物，包括物理、化學和生物學特征，在特定的溫度和濕度條件下保存一段時間沒有顯著變化，例如，在25℃/60％HR下保存3年，在30℃/65％HR下保存1年和/或在40℃/75％HR下保存6個月?！帮@著變化”是指定性和/或定量的差異，其能影響一種藥物組合物的效力、效果或安全性。
為提供穩(wěn)定的4-羥基三苯氧胺組合物，更完整地理解4-羥基三苯氧胺的異構(gòu)化過程將是有利的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，溶液中4-羥基三苯氧胺的異構(gòu)化在異構(gòu)體Z∶E的比率約為1∶1時達到平衡。此外，他們發(fā)現(xiàn)，一旦獲得該平衡比例，它就保持穩(wěn)定。
根據(jù)這個發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供藥物組合物，其含4-羥基三苯氧胺作為活性劑，其中約50％的4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余為E異構(gòu)型。在具體的實施例中，經(jīng)皮給藥的藥物組合物制備成凝膠、溶液或包括醇和水溶媒的另一種藥物劑型。
在一個具體的實施例中，該藥物組合物的凝膠劑包括a)約0.01％到0.20wt％的4-羥基三苯氧胺，b)約0.5％到2.0wt％的十四烷酸異丙酯，c)約60％到75wt％的無水醇，d)約25％到40wt％的水溶媒，e)約0.5％到5wt％的成膠劑，其中的組分百分比為組分重量比組合物重量。
另一方面，本發(fā)明提供一種將藥物組合物給藥于需要的患者來治療或預防病癥的方法，該藥物組合物含4-羥基三苯氧胺作為活性劑，其中約50％的4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余為E異構(gòu)型。這種給藥有效的病癥包括乳腺癌、乳腺痛、乳房密度、嚴重瘢痕和男子女性型乳房。
為了預防或治療，該藥物組合物可以以任何能將4-羥基三苯氧胺釋放到體內(nèi)帶有雌激素受體的細胞的方式給藥。該給藥方式優(yōu)選為經(jīng)皮給藥(局部)，以避免4-羥基三苯氧胺的首過效應(yīng)和相關(guān)的肝臟代謝作用。通過經(jīng)皮給藥，4-羥基三苯氧胺可以應(yīng)用于任何皮膚表面。經(jīng)皮給藥方式應(yīng)用于乳房是有利的，因為4-羥基三苯氧胺趨于集中在帶有雌激素受體的局部皮下組織中。
大量局部制劑適于實施本發(fā)明，但優(yōu)選水醇溶液和水醇凝膠劑。4-羥基三苯氧胺在這些制劑里的濃度可以改變，但該劑量應(yīng)該使局部的4-羥基三苯氧胺組織濃度能有效地對抗雌激素驅(qū)動作用。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于儲存的制劑包，包括(a)含4-羥基三苯氧胺作為活性劑的藥物組合物，其中約50％的4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余為E異構(gòu)型，和(b)一容器，其中所述的藥物組合物在該容器之中。在該制劑包的具體實施例中，該容器可以是一個單劑量包裝，或是一個多劑量容器，例如帶計量泵的容器。
另一方面，本發(fā)明涉及制備該藥物組合物的方法，所述的藥物組合物含4-羥基三苯氧胺作為活性劑，其中約50％的4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余為E異構(gòu)型。


圖1顯示三苯氧胺的E和Z異構(gòu)體。
圖2顯示4-羥基三苯氧胺的可逆異構(gòu)。
圖3顯示25℃時Panchim批號為98RD10079的異構(gòu)體濃度比(作為百分比)。
圖4顯示30℃時Panchim批號為98RD10079的異構(gòu)體濃度比(作為百分比)。
圖5顯示40℃時Panchim批號98RD10079的異構(gòu)體濃度比(作為百分比)。
圖6顯示40℃時ICI批號為Bx17的異構(gòu)體濃度比(作為百分比)。
圖7顯示25℃時溶液II-IV的異構(gòu)體濃度比(作為百分比)。
圖8顯示30℃時溶液II-IV的異構(gòu)體濃度比(作為百分比)。
圖9顯示40℃時溶液II-IV的異構(gòu)體濃度比(作為百分比)。
發(fā)明詳述本發(fā)明基于令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即溶液中4-羥基三苯氧胺的異構(gòu)化在異構(gòu)體Z∶E的比率約為50∶50時達到平衡，而不是由Malet等人所報道的70∶30的比例，而且一旦獲得該平衡比例，它就保持穩(wěn)定。
發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，4-羥基三苯氧胺的E和Z異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)化(參見圖2)是一個可逆反應(yīng)，其平衡常數(shù)k由下式確定K=kfkr=[Z]eq[E]eq=1]]>其中[E]和[Z]是相應(yīng)異構(gòu)體的平衡濃度，kf和kr分別是正反向速率常數(shù)。因此，正反向反應(yīng)的速度是相等的。
這些對于4-羥基三苯氧胺異構(gòu)體的性能的理解使得開發(fā)化學穩(wěn)定的藥物組合物成為可能，該藥物組合物包括大致等份的4-羥基三苯氧胺的Z和E異構(gòu)體。在這樣的組合物中，出現(xiàn)在Z和E型之間的異構(gòu)化不會顯著地影響組合物的效力，效果或安全。
此外，考慮到藥物法規(guī)的嚴格性，特別是為了保存期限內(nèi)的穩(wěn)定性，需要提供組分不會隨時間析出的產(chǎn)品。因此，提供組分穩(wěn)定的、并因此可確實和精確限定的制劑具有巨大優(yōu)勢。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解如何確定給定組合物中E和Z異構(gòu)體的相對含量。例如，作為舉例，可以應(yīng)用高效液相色譜技術(shù)來估算Z/E的比例。
正如以上討論的，現(xiàn)有技術(shù)描述了Z/E比例為70/30的組合物。另外，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，Z異構(gòu)體被認為比E異構(gòu)體具有更高的生物活性。因此，聯(lián)系起來，現(xiàn)有技術(shù)的教導似乎提示一種富含Z異構(gòu)體的組合物。
相反，本發(fā)明提供了含4-羥基三苯氧胺的組合物，其Z/E比例約為50/50，以及提供了制備這種組合物的方法。該比例特別適合于給藥受試者，因為它基本上符合體外組織中發(fā)現(xiàn)的生理平衡比例(Mauvais Jarvis Petal.，Cancer Research，1986，46，pl 521-1525)。
發(fā)明人根據(jù)不同濃度的4-羥基三苯氧胺和不同的醇/水溶媒比例，進行了若干實驗，來研究4-羥基三苯氧胺異構(gòu)體在不同的光照、溫度、PH和濕度及不同的溶媒之下的平衡。簡言之，他們制備了包含不同的Z和E異構(gòu)體比例的、不同濃度的4-羥基三苯氧胺醇溶液，然后，在不同溫度和pH值下，隨著時間流逝觀察發(fā)生于那些溶液中的異構(gòu)化(見下文中的實施例)。經(jīng)過6個月，在許多條件下獲得了Z和E異構(gòu)體的穩(wěn)定比例(約1∶1)，且在所有條件下可觀察到一種清晰的傾向。平衡速率直接取決于溫度、PH、醇/水溶媒含量，光照和4-羥基三苯氧胺的濃度。所有情況下，僅有平衡速率受影響(見下文中的實施例)，然而并非是Z和E異構(gòu)體的最后比例，該比例令人驚訝地保持在約1∶1。
從化學動力學觀點來看，介電常數(shù)是公認的影響溶劑化反應(yīng)速度的基本特性。在這點上，現(xiàn)有的出版物突出了水在微粒降解上的影響。例如，Sanyude等人研究了水∶醇的比例在天冬酰苯丙氨酸甲酯的降解上的影響。他們報道，當溶媒的介電常數(shù)降低時，即，當溶媒中水的濃度降低時，天冬酰苯丙氨酸甲酯的降解速度增長了。相反，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當溶媒的介電常數(shù)增加時，即，當溶媒中水的濃度增加時，4-羥基三苯氧胺的異構(gòu)化速率增加了。
根據(jù)發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了含4-羥基三苯氧胺的藥物組合物，其中約50％的4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余的4-羥基三苯氧胺以E異構(gòu)型存在。在具體的實施例中，約45％-55％，約46％-54％，約47％-53％，約48％-52％，約49％-51％或約50％的4-羥基三苯氧胺為Z異構(gòu)型。優(yōu)選約49％-51％，更優(yōu)選約50％的4-羥基三苯氧胺為Z異構(gòu)型。這些含量限定在平衡狀態(tài)，而不是在藥物組合物的制備中。
4-羥基三苯氧胺的Z和E異構(gòu)體的平衡比例可以通過混合已知量的異構(gòu)體，或通過使組合物經(jīng)過加速平衡過程的條件，例如高溫、高的4-羥基三苯氧胺含量、高的水溶媒含量或紫外線燈，在純醇組合物或醇和水溶媒的混合物中得到。發(fā)明人證明醇(乙醇或異丙醇)的分子大小對異構(gòu)化速率沒有影響。
本發(fā)明的藥物組合物可以制備成任何能夠在體內(nèi)將4-羥基三苯氧胺釋放到雌激素受體的劑型。優(yōu)選地，該組合物制備成“經(jīng)皮給藥制劑”，該短語表示那些藥物從患者皮膚的表面，經(jīng)過角質(zhì)層、表皮和真皮層，釋放入微循環(huán)的任何劑型。通常這通過濃度梯度下的擴散而實現(xiàn)。這種擴散可以經(jīng)由細胞內(nèi)滲透(經(jīng)由細胞)、細胞間滲透(在細胞之間)、經(jīng)附屬物滲透(經(jīng)由毛囊、汗腺和皮脂腺)，或任何這些途徑的組合而發(fā)生。
經(jīng)皮給藥4-羥基三苯氧胺提供若干優(yōu)勢。第一，它避免了口服給藥出現(xiàn)的肝臟代謝(Mauvais-Jarvis eteel.，1986)。第二，經(jīng)皮給藥顯著地降低了全身藥物接觸，以及伴隨的非特異激活遍及全身的雌激素受體的危險性；這是因為局部的4-羥基三苯氧胺主要被吸收入局部組織。特別是，當4-羥基三苯氧胺經(jīng)皮應(yīng)用于乳房時，大概由于其中有許多雌激素受體，藥物高濃度聚集在乳房組織里，而不造成高的血漿濃度(Mauvais-，Jarvis etal.，supra)。
經(jīng)皮給藥的效果取決于許多因素，包括藥物濃度、涂覆的表面積、涂覆時間和持續(xù)時間、皮膚水合作用、藥物的物理化學的特性，以及藥物在制劑和皮膚之間的分配。將藥物設(shè)計成經(jīng)皮釋放制劑，利用這些因素實現(xiàn)最佳釋放。這種制劑通常包括滲透增強劑，其可以通過可逆地改變角質(zhì)層的物理化學特性、改變角質(zhì)層中的水合作用、作為助溶劑，或改變細胞間隙里脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，而減少角質(zhì)層阻力，從而改善經(jīng)皮吸收。這種經(jīng)皮吸收增強劑包括表面活性劑、二甲基亞砜、醇、丙酮、丙二醇、聚乙二醇、脂肪酸或脂肪醇及其衍生物、醇酸(hydroxyacid)、吡咯烷酮、尿素、香精油以及它們的混合物。除了化學增強劑，物理方法也可以提高經(jīng)皮吸收。例如，閉合的繃帶可引起皮膚的水合作用。其他的物理方法包括離子電滲療法和聲滲療法，其分別使用電場和高頻率超聲波，以提高由于其大小和離子特性吸收較差的藥物的吸收。
許多與經(jīng)皮給藥有關(guān)的因素和方法在REMINGTONThe SCIENCE andPRACTICE OF PHARMACY，Alfonso R.Gennaro (Lippincott Williams &Wilkins，2000)，at pages 836-58，and in PERCUTANEOUS ABSORPTIONDRUGS COSMETICS MECHANISMS METHODOLOGY，Bronaugh andMaibach(Marcel Dekker，1999)中有評論。如同這些出版物所證明的，藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員可以使用各種因素和方法來實現(xiàn)有效的經(jīng)皮釋放。
對于經(jīng)皮給藥，4-羥基三苯氧胺可以從水醇溶液、水醇凝膠、軟膏、霜劑、凝膠、乳劑(洗液)、粉劑、油或類似的制劑中釋放。
本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，4-羥基三苯氧胺制備成醇制劑，優(yōu)選制備成水醇凝膠劑。這種凝膠中，每100克凝膠中4-羥基三苯氧胺的含量可以為約0.001到約1.0克。優(yōu)選地，每100克凝膠中4-羥基三苯氧胺的含量為約0.01到約0.2克。在這些實施例里，4-羥基三苯氧胺可以為藥物組合物重量的約0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％或0.20％。
本發(fā)明的4-羥基三苯氧胺制劑通常將包括一種或多種非水溶媒，例如醇溶媒。這些溶媒應(yīng)該能夠溶解4-羥基三苯氧胺和所使用的任何滲透增強劑。它們還應(yīng)該具有低沸點，常壓下優(yōu)選小于100℃，以使它們一經(jīng)接觸皮膚就可以快速的蒸發(fā)。優(yōu)選的醇溶媒為乙醇和異丙醇。特別是，通過一經(jīng)接觸皮膚就迅速蒸發(fā)，乙醇有效促使4-羥基三苯氧胺的經(jīng)皮吸收。根據(jù)本發(fā)明制劑，通常無水醇溶媒的含量為重量的35％到99.9％，優(yōu)選50％到85％，更優(yōu)選60％到75％。因此，凝膠劑中無水非水溶媒的含量為重量的約60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％或75％。
制劑中還可以包括水溶媒，其對制劑中的親水微粒有增溶作用，以及使皮膚濕潤。水溶媒還可以調(diào)節(jié)PH，優(yōu)選的PH為約4到約12，較優(yōu)選為約6到約11，更優(yōu)選為約8到約10，最優(yōu)選為約9。如下文所示，PH以及緩沖溶液的選擇影響著4-羥基三苯氧胺E和Z異構(gòu)體之間的平衡速率。然而，不管緩沖液是什么，最后的平衡比保持在等于約1∶1。
水溶媒包括堿性和堿式的緩沖溶液，包括磷酸緩沖液(例如，二元的或一元的磷酸鈉)，檸檬酸緩沖液(例如，檸檬酸鈉或檸檬酸鉀)和簡單的凈化水。本發(fā)明優(yōu)選磷酸緩沖液。水溶媒的含量優(yōu)選為藥物組合物重量的0.1％到65％，較優(yōu)選為15％到50％，更優(yōu)選為25％到40％。因此，水溶媒的含量可以是約25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％。當制劑中包括水溶媒時，制劑中無水醇溶媒的含量優(yōu)選為約60到約75％。
4-羥基三苯氧胺制劑還可以包括一種或多種經(jīng)皮吸收增強劑。優(yōu)選的經(jīng)皮吸收增強劑是脂肪酸酯。滲透增強劑特別優(yōu)選的例子是十四烷酸異丙酯。當十四烷酸異丙酯用于凝膠時，其含量可以為每100克凝膠含約0.1到約5.0克。優(yōu)選地，十四烷酸異丙酯的含量為每100克凝膠含約0.5到約2.0克。在這些實施例中，十四烷酸異丙酯的含量可以為藥物組合物重量的約0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2.0％。
另外，4-羥基三苯氧胺制劑可以包括一種或多種成膠劑，以增加制劑的粘度和/或起增溶劑的作用。取決于成膠劑的性質(zhì)，它可以為制劑重量的0.1％到20％，優(yōu)選為0.5％到10％，更優(yōu)選為0.5％到5％。因此，成膠劑含量可以是約0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％或5.0％。優(yōu)選的成膠劑包括卡波姆(carbomers)、纖維素衍生物、泊洛沙姆和poloxamines。更特別地，優(yōu)選的成膠劑是殼聚糖、低分子右旋糖酐、果膠、天然膠和纖維素衍生物例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)等等。特別優(yōu)選的成膠劑是羥丙基纖維素。
當制劑中包括成膠劑，特別是非預中和的丙烯酸類聚合物時，有利地，該制劑還可以包括中和劑。中和劑/成膠劑的比例優(yōu)選為10∶1到0.1∶1，較優(yōu)選為7∶1到0.5∶1，更優(yōu)選為4∶1到1∶1。因此，中和劑/成膠劑的比例可以為約7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1或0.5∶1。在存在聚合物的情況下，中和劑應(yīng)該形成可溶于溶媒的鹽。在電荷中和和聚合物鹽形成過程中，中和劑還應(yīng)該使得聚合物鏈的最優(yōu)溶脹成為可能。有效的中和劑包括氫氧化鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、精氨酸、氨基甲基丙醇、三乙醇胺和氨基丁三醇。根據(jù)用于制劑的成膠劑種類，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以選擇中和劑。然而，當使用纖維素衍生物作為成膠劑時，不需要中和劑。
表1描述了兩種特別優(yōu)選的4-羥基三苯氧胺凝膠劑的組分。所有的組分為藥學上可接受的組分。
表14-羥基三苯氧胺凝膠劑的組分

本發(fā)明的藥物組合物可用于治療三苯氧胺和4-羥基三苯氧胺有效的眾多的病癥。例如，它們可用于治療乳腺癌(Mauvais-Jarvis，1986；實施例4)、乳腺痛(Fentiman 1986，1988，1989)、嚴重瘢痕(Hu，1998；Hu 2002)或男子女性型乳房(Gruntmanis and Braunstein(2001))。它們還可以用于預防得病高風險病人的乳腺癌，或在與乳房X線照相術(shù)沖突的情況下用于減少乳房密度(Atkinson，1999；Brisson，2000；Son，1999)。參見序列號為60/433,959，申請日為2002年12月18日；序列號為60/433,958，申請日2002年12月18日；和序列號為60/458,963，申請?zhí)枮?003年4月1日的美國臨時專利申請，這些專利由于引用而成為說明書的一部分，以完整描述這些用途。
雖然本發(fā)明不受任何特殊理論約束，當抗雌激素劑替換非靶組織中的雌二醇時，抗雌激素劑出現(xiàn)了明顯的臨床副作用。因為4-羥基三苯氧胺和雌二醇對雌激素受體有著類似的結(jié)合親合力，當一種化合物的濃度接近另一種時，它們之間結(jié)合受體的競爭將大約相等。如果4-羥基三苯氧胺的濃度超過雌二醇的濃度，前者將優(yōu)先結(jié)合雌激素受體，反之亦然。通過4-羥基三苯氧胺的局部給藥，可以在靶組織里獲得高濃度，同時4-羥基三苯氧胺的血漿水平不會升高到出現(xiàn)明顯的全身競爭結(jié)合雌二醇受體的地步。
對女性來說，4-羥基三苯氧胺的劑量優(yōu)選為使形成的血漿濃度小于約80pg/mL，或小于正常絕經(jīng)期前女性的平均雌二醇濃度。更優(yōu)選地，4-羥基三苯氧胺的劑量為使形成的血漿濃度小于約50pg/mL。對男性來說，4-羥基三苯氧胺的劑量優(yōu)選為使形成的血漿濃度小于約20pg/mL，或小于正常男人的平均雌二醇濃度。最初，每日給藥劑量可以基于4-羥基三苯氧胺的吸收系數(shù)、所需的乳房組織濃度和不該被超過的血漿濃度來估計。當然，取決于個體反應(yīng)，每個患者的首次劑量都可以最佳化。
當將經(jīng)皮制劑用于乳房疾病時，4-羥基三苯氧胺的劑量約為0.25-2.0mg/乳房/天應(yīng)該能獲得所需的結(jié)果，優(yōu)選的劑量為約0.5-1.0mg/乳房/天。在具體的實施例中，4-羥基三苯氧胺的劑量為約0.5、0.75或1.0mg/乳房/天。
當用于治療嚴重瘢痕時，4-羥基三苯氧胺的劑量約為0.25到6μg/cm2/天應(yīng)該能獲得所需的結(jié)果，優(yōu)選的劑量為約0.25到3μg，更優(yōu)選的劑量為0.5到2.5μg/cm2/天。治療瘢痕情況的最優(yōu)選劑量為約1.0和2.0μg/cm2/天。
本發(fā)明藥物組合物可以包裝入制劑包來儲存。這種制劑包包括(a)如上所述的藥物組合物，和(b)容納藥物組合物的容器。該容器可以是單劑量包裝，例如金屬薄片包裝，或多劑量容器，例如帶計量泵的容器。優(yōu)選地，該容器不透光。
另一方面，本發(fā)明涉及用于制備含4-羥基三苯氧胺的藥物組合物的方法。特別地，提供了用于制備如上所述的本發(fā)明藥物組合物的方法。
在一個實施例中，本發(fā)明涉及用于制備藥物組合物的方法，包括使含4-羥基三苯氧胺的組合物達到平衡狀態(tài)的步驟，其中約45％-55％、約46％-54％、約47％-53％、約48％-52％、約49％-51％或約50％的所述的4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余所述的4-羥基三苯氧胺以E異構(gòu)型存在。
另一實施例中，本發(fā)明提供方法，包括下列步驟(i)提供確定量的4-羥基三苯氧胺；(ii)提供至少一個賦形劑；(iii)混合所述的4-羥基三苯氧胺和所述的至少一個賦形劑，從而形成藥物組合物；(iv)使所述的藥物組合物達到平衡狀態(tài)，其中約45％-55％、約46％-54％、約47％-53％、約48％-52％、約49％-51％或約50％的所述4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余的所述4-羥基三苯氧胺以E異構(gòu)型存在。
在一個實施例中，所述步驟(i)包括提供確定量的以Z異構(gòu)型存在的4-羥基三苯氧胺和/或提供確定量的以E異構(gòu)型存在的4-羥基三苯氧胺。4-羥基三苯氧胺可以以各種相對含量的E和Z異構(gòu)體來提供。例如，可以提供僅有一個異構(gòu)體的4-羥基三苯氧胺(例如僅E或僅Z)。還可以提供等量或不等量的兩個異構(gòu)體。
賦形劑是本領(lǐng)域所已知的那些。在本發(fā)明的一個實施例中，所述的賦形劑選自下組水、藥學可接受的含水緩沖液、滲透增強劑、成膠劑、油、中和劑和它們的混合物。如上所述用于本發(fā)明組合物(組分和含量)的各個實施例可以變換到本發(fā)明的方法中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道如何提供所需的組分和所需的含量。
根據(jù)本發(fā)明，所述方法包括使所述的含4-羥基三苯氧胺藥物組合物達到平衡狀態(tài)的步驟。所述的平衡狀態(tài)通常是這樣一種狀態(tài)，其中E/Z異構(gòu)體的比例不會隨時間顯著變化，因為所述的藥物組合物已經(jīng)達到平衡。在所述的平衡狀態(tài)里，約45％-55％、約46％-54％、約47％-53％、約48％-52％、約49％-51％或約50％的所述的4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余的所述4-羥基三苯氧胺以E異構(gòu)型存在。
達到平衡所依據(jù)的動力學取決于各種參數(shù)，例如初始E/Z比例(即最初提供的Z和E異構(gòu)體各自的量)、組合物的最后PH、組合物組分各自的含量和性質(zhì)、組合物的介電常數(shù)、制備溫度、貯存溫度，和可能接觸到的光照(持續(xù)時間、波長等等)。
技術(shù)人員知道如何監(jiān)控異構(gòu)化進程，及如何調(diào)整參數(shù)，以保證確實達到平衡狀態(tài)。
參數(shù)的例子包括-制備過程的溫度為25-40℃，例如30-35℃，和/或-儲存溫度為25-40℃，例如30-35℃，和/或-儲存0.5-6個月，例如1、2、3、4、5或6個月，和/或-制備過程中接觸光照，特別是紫外線燈，和/或-儲存過程中接觸光照，特別是紫外線燈，和/或-組合物的最后PH，和/或-組合物的介電常數(shù)，和/或-水/醇比例，例如組合物中水/乙醇的比例，和/或-初始E/Z比例為2/98、60/40、63/37、70/30、10/90、0/100等等。
本發(fā)明的方法還可以包括將所述藥物組合物包裝到容器中的步驟，例如包裝到單劑量包裝內(nèi)或帶計量泵的多劑量容器內(nèi)。
參考以下說明性實施例將更完全地理解本發(fā)明。
實施例1本實施例說明4-羥基三苯氧胺出現(xiàn)在溶液中的異構(gòu)化，及當異構(gòu)化最終到達平衡時，約50％的4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余為E異構(gòu)型。
A.4-羥基三苯氧胺溶液的制備基于以下凝膠配方制備包含4-羥基三苯氧胺的水醇溶液4-羥基三苯氧胺0.057g十四烷酸異丙酯1.000gKlucel1.500g無水乙醇 66.500g磷酸緩沖液qsf 100.000g水醇溶液中，磷酸緩沖液被Klucel取代。緩沖液的組分如下KH2PO4 0.8526g
Na2HPO4 3.4826g凈化水 1000g制備含五種不同濃度(0.02％、0.04％、0.06％、0.08％和0.10％)的4-羥基三苯氧胺的溶液。每種溶液的組分如下表所示。

在每個指定的濃度，分離含Z-4-羥基三苯氧胺溶液或制備Z和E-4-羥基三苯氧胺的混合物。測試來自三家獨立制造商的4-羥基三苯氧胺-PANCHIM4-OHT E+Z(批號98RD10079)-PANCHIM4-OHT Z(批號7421)-ICI4-OHT Z(批號Bx 17)-SIGMA4-OHT Z(批號092K4075).
因為僅從SIGMA買到少量的Z-4-羥基三苯氧胺，因此該批號只制備了一種0.06％的溶液。如下所述，僅在25℃和40℃下測試該溶液。
B.研究條件每種溶液被分成三份，裝入30ml的棕色玻璃瓶中，然后將玻璃瓶置于溫度調(diào)節(jié)到25、30和40℃的烤箱中。
在研究開始時和2周、1個月、2個月、3個月、4個月和5個月時測定Z-和E-4-羥基三苯氧胺異構(gòu)體的相對含量。
C.分析方法使用高效液相色譜來確定每種4-羥基三苯氧胺異構(gòu)體的相對含量，使用4-羥基三苯氧胺的標準溶液作為參考。高效液相色譜的操作參數(shù)如下柱BECKMAN ULTRASPHERE ODS 250×4.6mm5um流動相60％的用25％鹽酸調(diào)整PH到2.5的0.5％三乙胺水溶液40％乙腈流速0.8ml/min波長245nm注入體積20μl持續(xù)時間20min對于高效液相色譜，水醇溶液在流動相中稀釋，得到的4-羥基三苯氧胺的濃度接近于2.3μg/ml。

洗脫順序如下4-OHT E保留時間約13.3分鐘4-OHT Z保留時間約15.0分鐘。
用下式計算每種異構(gòu)體的百分比


D.數(shù)據(jù)擬合可逆性的異構(gòu)化反應(yīng)和到達平衡符合以下關(guān)系logAo-AeqA-Aeq=kf+kr2.303×t]]>其中Ao＝反應(yīng)物的初始濃度Aeq＝處于均衡狀態(tài)的同一反應(yīng)物的濃度A＝A在時間t時的濃度
Kf＝正向速率常數(shù)Kr＝反向速率常數(shù)t＝以月計的時間作為時間的函數(shù)，(Ao-Aeq)/(A-Aeq)的對數(shù)函數(shù)曲線給出一條斜率為(Kf+Kr)/2.303的直線，y截距為0。
E.結(jié)果下表顯示了研究的結(jié)果；由6個月時間點，許多溶液在Z和E異構(gòu)型的比例約為1∶1時達到平衡。異構(gòu)體相互轉(zhuǎn)變的速率常數(shù)直接取決于溫度、純Z異構(gòu)體的初始濃度和E/Z異構(gòu)體混合物的初始濃度。
濃度為0.02％到0.1％的4-羥基三苯氧胺Z和E異構(gòu)型各自的含量作為時間的函數(shù)如圖3、4和5所示。4-羥基三苯氧胺溶液于25℃(圖3)、30℃(圖4)和40℃(圖5)儲存。4-羥基三苯氧胺藥物基質(zhì)用于制備E和Z異構(gòu)體的初始濃度比分別為63％和37％的溶液(PANCHIM批號98RD10079)。
由于標準的4-羥基三苯氧胺從0.02％轉(zhuǎn)變到0.10％，用于可逆性異構(gòu)化的速率常數(shù)量級呈直線型增長。速率常數(shù)量級也隨著溫度增長。
從初始E/Z比例為2/98(批號PANCHIM 7421)和0/100(批號ICI Bx17)(如見圖6)的4-羥基三苯氧胺藥物基質(zhì)中也觀察到相同的約1∶1的平衡比例。對于每種標準的4-羥基三苯氧胺濃度和每個所研究的溫度來說，批號PANCHIM 7421(E/Z比例為2/98)和ICI Bx 17(E/Z比例為0/100)顯示的速率常數(shù)量級非常類似。令人驚訝地，初始E/Z比例越接近1∶1，達到平衡的速率常數(shù)越高(見表1)。
表1速率常數(shù)批號PANCHIM 98RD10079(初始E/Z比例為62.5/37.5)

批號PANCHIM 7421(初始E/Z比例為2/98)

ICI批號Bx 17(初始E/Z比例為0/100)

實施例2本實施例說明十四烷酸異丙酯的影響，所用醇的性質(zhì)，以及4-羥基三苯氧胺的異構(gòu)化中醇/磷酸緩沖液的比例?？磥矸撬苊?緩沖液或水)的選擇不會顯著影響異構(gòu)化過程。非水溶媒的量間接地與異構(gòu)化速率成正比，但最后的Z/E平衡比不受非水溶媒的量的影響。
如下表所列制備含0.06％的4-羥基三苯氧胺溶液

上述溶液II、III和IV是用PANCHIM批號98RD 10079的4-羥基三苯氧胺制備。初始E/Z比例為63％/37％。
參照溶液不含成膠劑KLUCEL的凝膠劑溶液II含乙醇且不含十四烷酸異丙酯的參照溶液溶液III用異丙醇替代乙醇的溶液II。
溶液IV乙醇/緩沖液濃度比例為50/50而不是66.5/33.5的溶液II如實施例1，隨時間變化記錄每種溶液的異構(gòu)化。下文的附圖顯示了結(jié)果。
用異丙醇替代乙醇，和除去十四烷酸異丙酯對4-羥基三苯氧胺的可逆性動力學沒有明顯的影響。
將水溶媒(緩沖液)的濃度從33.5％增加到50％，在25℃和30℃時顯著增加了速率常數(shù)。在40℃時差別則比較不明顯。緩沖液濃度的增加使得混合物的電常數(shù)增大，因此促進了羥基的極化作用和4-羥基三苯氧胺的烯烴基的雙鍵共軛。用水替代緩沖液后觀察到相同的現(xiàn)象。還應(yīng)注意緩沖溶液的PH對4-羥基三苯氧胺可逆的異構(gòu)化動力學的作用。
實施例3本實施例說明極端溫度對4-羥基三苯氧胺異構(gòu)化的影響。極端高溫加速平衡過程，而極端低溫減慢平衡過程。本實施例還顯示包含在混合物中的水溶媒的量影響異構(gòu)化速率，如實施例2中所注意到的。
制備兩種含0.06％Z-4-羥基三苯氧胺的溶液溶液V和溶液VI。溶液V包含溶于純乙醇溶液中的4-羥基三苯氧胺。溶液VI包含溶于66.3％水和33.7％乙醇的混合物中的4-羥基三苯氧胺。一周之后，在-20℃、25℃和60℃下觀察每種溶液中發(fā)生異構(gòu)化的量。下表顯示了結(jié)果。一周之后，-20℃和25℃下沒有觀察到異構(gòu)化，而60℃下可觀察到異構(gòu)化的開始。由于該結(jié)果由Malet等人公開，令人驚訝的是，一周之后，儲存于-20℃和25℃下的溶液V和VI中并沒有發(fā)現(xiàn)異構(gòu)化。
表2極端溫度和醇含量對異構(gòu)化的影響

實施例4本實施例說明光照對4-羥基三苯氧胺異構(gòu)化的影響。室溫和兩種紫外線波長380nm和254nm下，觀察2小時內(nèi)含初始E/Z比例為98/2(66％水和34％乙醇的混合物)的0.06％的4-羥基三苯氧胺的每種溶液中發(fā)生的異構(gòu)化的量。下表3顯示了結(jié)果。
紫外線燈加速平衡過程；事實上，在室溫下，在5分鐘內(nèi)就可以觀察到異構(gòu)化過程。254nm處的異構(gòu)化過程快于380nm處。在254nm處，異構(gòu)化現(xiàn)象還伴有異構(gòu)體的降解，降解的雜質(zhì)稱為imp1和imp2，其為菲衍生物。因此在紫外線燈下達到平衡的E/Z異構(gòu)體比例不同于1/1。
表3光照對異構(gòu)化的影響


實施例5本實施例說明PH對4-羥基三苯氧胺異構(gòu)化的影響。40℃下，觀察二個月內(nèi)含初始E/Z比例為100/0或37/63的0.06％ 4-羥基三苯氧胺的溶液中發(fā)生的異構(gòu)化的量。4-羥基三苯氧胺溶于66.5％無水乙醇、32.4％的磷酸鹽(PH2到8)或碳酸鹽(PH10)緩沖液和1％十四烷酸異丙酯組成的混合物中。下表4顯示了結(jié)果。
表440℃時PH對異構(gòu)化的影響

低的和高的PH加速平衡過程。亦即，PH越是接近中性(7.0)，出現(xiàn)平衡越慢。然而，PH不顯著地影響E/Z異構(gòu)體比率大致為1∶1的平衡。
實施例6
制備E∶Z異構(gòu)體比率平衡到約1∶1的4-羥基三苯氧胺的藥物組合物的方法以下實施例說明本發(fā)明的方法。這些方法有利地制備出E∶Z異構(gòu)體比為約1∶1的4-羥基三苯氧胺的穩(wěn)定的組合物。
方法A(i)含E∶Z為60/40的0.06g 4-羥基三苯氧胺與66.5g無水乙醇混合，在室溫下攪拌直到完全溶解；(ii)然后加入1.0g十四烷酸異丙酯并混勻；(iii)加入32.4g磷酸緩沖液，并與上述溶液混勻(最終PH為約9)；(iv)最后將上述溶液轉(zhuǎn)移到非光化玻璃瓶中，在25℃/相對濕度60％下存貯6個月。
方法B(i)含E∶Z為60/40的0.08g 4-羥基三苯氧胺與53.2g無水乙醇混合，在室溫下攪拌直到完全溶解；(ii)然后加入0.8g十四烷酸異丙酯并混勻；(iii)往上述溶液中加入25.9g磷酸緩沖液(使最終PH為約9)；(iv)最后將上述溶液轉(zhuǎn)移到非光化玻璃瓶中，在40℃/相對濕度75％下存貯2個月。
方法C(i)含E∶Z為0/100的0.08g 4-羥基三苯氧胺與53.2g無水乙醇混合，在室溫下攪拌直到完全溶解；(ii)然后加入0.8g十四烷酸異丙酯并混勻；(iii)往上述溶液中加入25.9g磷酸緩沖液(使最終PH為約9)；(iv)最后將上述溶液轉(zhuǎn)移到非光化玻璃瓶中，在40℃/相對濕度75％下存貯6個月。
方法D(i)含E∶Z為60/40的0.06g 4-羥基三苯氧胺與66.5g無水乙醇混合，在室溫下攪拌直到完全溶解；(ii)加入32.4g碳酸鹽緩沖液并與上述溶液混勻(最終pH為12)；(iii)最后將溶液轉(zhuǎn)移到非光化玻璃瓶中，然后在40℃存貯15天。
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1.一種處于平衡狀態(tài)的含4-羥基三苯氧胺的藥物組合物，其中約45％-55％、約46％-54％、約47％-53％、約48％-52％、約49％-51％或約50％的所述4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余的所述4-羥基三苯氧胺以E異構(gòu)型存在。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中約48％-52％的所述4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余的所述4-羥基三苯氧胺以E異構(gòu)型存在。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中約50％的所述4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余的所述4-羥基三苯氧胺以E異構(gòu)型存在。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其配制成經(jīng)皮給藥制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其還包含醇。
6.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其還包含滲透增強劑。
7.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述的4-羥基三苯氧胺配制成水醇凝膠劑、水醇溶液、貼片、軟膏劑、霜劑、乳劑(洗液)、粉劑或油劑。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的4-羥基三苯氧胺配制成水醇凝膠劑。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述的水醇凝膠劑包含乙醇、十四烷酸異丙酯和羥丙基纖維素。
10.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的4-羥基三苯氧胺配制成水醇溶液。
11.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其為水醇組合物，該組合物還包括滲透增強劑、水溶媒、醇溶媒和成膠劑。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其還包含中和劑。
13.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述的滲透增強劑至少包含脂肪酸酯。
14.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含a)約0.01％到0.20wt％的4-羥基三苯氧胺，b)約0.5％到2.0wt％的十四烷酸異丙酯，c)約60％到75wt％的無水醇，d)約25％到40wt％的水溶媒，e)約0.5％到5wt％的成膠劑，其中的組分百分比為組分重量比組合物重量。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述的4-羥基三苯氧胺占組合物重量的約0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％或0.20％。
16.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述的十四烷酸異丙酯占組合物重量的約0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2.0％。
17.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述的醇為乙醇或異丙醇，且占組合物重量的約60％到75％。
18.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述的水溶媒為磷酸鹽緩沖溶液，且占組合物重量的約25％到40％。
19.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述的水溶媒為磷酸鹽緩沖溶液，且所述的藥物組合物的pH為約4到12、約6到11、約8到10，或約9。
20.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述的成膠劑是聚丙烯酸、羥丙基纖維素或其他的纖維素衍生物，且占組合物重量的約0.5％到5％。
21.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其還包含中和劑，所述中和劑選自下組氫氧化鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、精氨酸、氨基甲基丙醇和氨基丁三醇，中和劑以中和劑/成膠劑為約4∶1到1∶1的比例存在。
22.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其包裝到單劑量包裝內(nèi)或帶計量泵的多劑量容器內(nèi)。
23.制備一種藥物組合物的方法，包括下列步驟(i)提供確定量的4-羥基三苯氧胺；(ii)提供至少一個賦形劑；(iii)混合所述的4-羥基三苯氧胺和所述的至少一個賦形劑，從而形成藥物組合物；(iv)使所述的藥物組合物達到平衡狀態(tài)，其中約45％-55％、約46％-54％、約47％-53％、約48％-52％、約49％-51％或約50％的所述4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余的所述4-羥基三苯氧胺以E異構(gòu)型存在。
24.制備藥物組合物的方法，包括使所述的含4-羥基三苯氧胺藥物組合物達到平衡狀態(tài)的步驟，其中約45％-55％、約46％-54％、約47％-53％、約48％-52％、約49％-51％或約50％的所述4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余的所述4-羥基三苯氧胺以E異構(gòu)型存在。
25.如權(quán)利要求23或24所述的方法，其中達到平衡狀態(tài)的所述的藥物組合物包含約48％-52％，例如約50％的所述4-羥基三苯氧胺以Z異構(gòu)型存在，其余的所述4-羥基三苯氧胺以E異構(gòu)型存在。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其中步驟(i)包括提供確定量的Z異構(gòu)型的4-羥基三苯氧胺，以及任選地提供確定量的E異構(gòu)型的4-羥基三苯氧胺。
27.如權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述的藥物組合物用于經(jīng)皮給藥。
28.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的賦形劑選自下組水、藥學上可接受的水緩沖液、滲透增強劑、成膠劑、油、中和劑和它們的混合物。
29.如權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述的藥物組合物選自下組水醇凝膠劑、水醇溶液、貼片、軟膏劑、霜劑、乳劑(洗液)、粉劑或油劑。
30.如權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述的藥物組合物為水醇凝膠劑。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述的水醇凝膠劑包括乙醇、十四烷酸異丙酯和羥丙基纖維素。
32.如權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述的藥物組合物為水醇溶液。
33.如權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述的藥物組合物為水醇組合物，其還包括滲透增強劑、水溶媒、醇溶媒和成膠劑。
34.如權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述的藥物組合物還包括中和劑。
35.如權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述的藥物組合物包括滲透增強劑，特別是所述的藥物組合物至少包括脂肪酸酯。
36.如權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述的藥物組合物包括a)約0.01％到0.20wt％的4-羥基三苯氧胺，b)約0.5％到2.0wt％的十四烷酸異丙酯，c)約60％到75wt％的無水醇，d)約25％到40wt％的水溶媒，e)約0.5％到5wt％的成膠劑，其中的組分百分比為組分重量比組合物重量。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的4-羥基三苯氧胺占組合物重量的約0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％或0.20％。
38.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的十四烷酸異丙酯占組合物重量的約0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2.0％。
39.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的醇為乙醇或異丙醇，且占組合物重量的約60％到75％。
40.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的水溶媒為磷酸鹽緩沖溶液，且占組合物重量的約25％到40％。
41.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的水溶媒為磷酸鹽緩沖溶液，且所述的藥物組合物的pH為約4到12、約6到11、約8到10，或約9。
42.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的成膠劑是聚丙烯酸、羥丙基纖維素或其他的纖維素衍生物，且占組合物重量的約0.5％到5％。
43.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的藥物組合物還包含中和劑，所述中和劑選自下組氫氧化鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、精氨酸、氨基甲基丙醇和氨基丁三醇，中和劑以中和劑/成膠劑為約4∶1到1∶1的比例存在。
44.如權(quán)利要求23或24所述的方法，還包括以下步驟(V)將所述的藥物組合物包裝到單劑量包裝內(nèi)或帶計量泵的多劑量容器內(nèi)。
45.由權(quán)利要求23-44中任一所述的方法所得到的藥物組合物。
全文摘要
一類化學穩(wěn)定的4－羥基三苯氧胺組合物，其特征在于，Z－4－羥基三苯氧胺和E－4－羥基三苯氧胺異構(gòu)體的量基本相等，使得該組合物的效力不受發(fā)生在兩種構(gòu)型之間的異構(gòu)化的不利影響。本發(fā)明組合物用于預防或治療病癥。
文檔編號A61P35/00GK101080222SQ200580009171
公開日2007年11月28日 申請日期2005年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月22日
發(fā)明者達納·希爾特, 瓦萊麗·馬西尼-埃泰夫, 里夏爾·費丹?？? 布麗吉特·塔拉韋拉 申請人:法國法杏大藥廠