專(zhuān)利名稱(chēng)：：抑制血管發(fā)生的新化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新化合物和將所述化合物用于制備藥物和診斷的應(yīng)用。血管發(fā)生，也稱(chēng)作新血管形成，是新血管形成的基本過(guò)程。在正常的生理?xiàng)l件下，血管發(fā)生被高度調(diào)節(jié)并且是生殖、胚胎發(fā)育和傷口愈合所必需的(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。然而，血管發(fā)生還在不同的病理?xiàng)l件下發(fā)生，包括眼新血管形成諸如在糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)的黃斑變性和各種其它的眼病中，炎性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。在癌癥的新血管性病癥過(guò)程中，新形成的血管給腫瘤細(xì)胞提供了進(jìn)一步生長(zhǎng)到1-2mm3以上所需要的氧和養(yǎng)分，并且形成腫瘤細(xì)胞的通路以進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并轉(zhuǎn)移到身體的遠(yuǎn)端位置(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。在眼新血管性病癥過(guò)程中，新血管的病理生長(zhǎng)導(dǎo)致視力的損失。超過(guò)65歲的個(gè)體中的失明的主要原因是年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)，其特征在于來(lái)自脈絡(luò)膜的新血管的生長(zhǎng)，其保持在視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)以下，或突破RPE并進(jìn)入視網(wǎng)膜下空間，導(dǎo)致出血，RPE的脫離并形成視網(wǎng)膜下瘢痕，隨后導(dǎo)致失明(Ambati，2003，SurveyofOphthalmology，48，257)。在55歲以下的個(gè)體中失明的主要原因是增生性糖尿病視網(wǎng)膜病(PDR)，由此視網(wǎng)膜血管沿視網(wǎng)膜的表面增生并且由于局部缺血刺激進(jìn)入后玻璃體(Klein，1994，ArchOphthalmol.112，F(xiàn)riedlander，1996，PNAS，93，9764)。血管發(fā)生還與炎性疾病相關(guān)，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎及其它。淋巴細(xì)胞向炎性區(qū)域的流入刺激血管發(fā)生，并且在這之后，增加的脈管系統(tǒng)使白細(xì)胞的流入更多，其刺激炎性過(guò)程，諸如在關(guān)節(jié)炎過(guò)程中關(guān)節(jié)中的軟骨和骨的破壞。血管發(fā)生是高度調(diào)節(jié)的過(guò)程，其響應(yīng)于各種促生血管刺激物如生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子及其它生理分子以及其它因子如低氧和低pH而發(fā)生(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。用于發(fā)展新血管的生血管級(jí)聯(lián)需要各種分子的合作，所述分子調(diào)節(jié)必需的細(xì)胞過(guò)程諸如細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑、侵入、遷移、增殖、分化和管形成(Brooks，1996，Eur.J.Cancer，32A，2423)。在起始階段后，促生血管分子如VEGF，bFGF，PDGF及其它通過(guò)它們的細(xì)胞表面受體(例如VEGFR1-Flt-1和VEGFR2-Flk1/KDR)來(lái)激活內(nèi)皮細(xì)胞。這些激活的細(xì)胞經(jīng)歷了細(xì)胞增殖、細(xì)胞黏附分子的提高的表達(dá)、蛋白水解酶的增加的分泌和增加的細(xì)胞遷移和侵入的過(guò)程。許多獨(dú)特的分子涉及促進(jìn)增殖和侵入，包括進(jìn)行黏附的整聯(lián)蛋白、選擇蛋白和免疫球蛋白基因超家族的成員以及降解ECM的蛋白水解酶諸如基質(zhì)金屬蛋白酶和絲氨酸蛋白酶(Brooks，1996，Eur.J.Cancer，32A，2423)。最后，與ECM成分和可溶性因子相互作用的來(lái)自細(xì)胞表面受體的生化信號(hào)的復(fù)雜級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致腔形成并分化成成熟的血管。抑制涉及生血管級(jí)聯(lián)的不同分子已經(jīng)在用于癌癥和年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)的動(dòng)物模型和臨床研究(Madhusudan，2002，Curr.Op.Pharm.，2，403；Folkman，2001，ThrombHaemost，86，23；EyetechStudyGroup，2003，Ophthalmology，110，979；Ferrara，2002，SeminOncol.6Suppl16，10)中顯示在血管發(fā)生的抑制和新血管病的治療中具有活性。這些生血管抑制劑的大部分涉及阻斷由VEGF或PDGF誘導(dǎo)的起始生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的激活步驟。這些方法僅靶向多組促生血管刺激物的一個(gè)分子。然而，血管發(fā)生響應(yīng)于各種生長(zhǎng)因子諸如VEGF，bFGF，PDGF及其它而發(fā)生(Folkman和Shing，1992，JBC，267，10931)。因此抑制由于該多種刺激物造成的血管發(fā)生的更一般的方法將會(huì)更加有利。對(duì)細(xì)胞向ECM的粘附，被激活的內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的激活、存活、靶向和遷移的基本步驟的抑制是對(duì)于抗血管發(fā)生的最有前景的靶向機(jī)制。這些相互作用的大部分由整聯(lián)蛋白、多功能細(xì)胞黏附受體的家族所介導(dǎo)。所述整聯(lián)蛋白家族的成員是介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞-病原體(pathogene)相互作用的非共價(jià)連接的α/β雜二聚體。這些I型跨膜蛋白在不同的細(xì)胞上進(jìn)行表達(dá)并且需要二價(jià)陽(yáng)離子來(lái)發(fā)揮它們的生理功能。直到現(xiàn)在，已知19種不同的整聯(lián)蛋白α亞基和8種不同的β亞基組合以形成至少25種不同的具有不同配體特異性的α/β雜二聚體。對(duì)于許多整聯(lián)蛋白的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的配體是細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)，由此在大多數(shù)情況下，具有氨基酸序列RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)的共有基序被識(shí)別。整聯(lián)蛋白的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域直接或間接連接于細(xì)胞內(nèi)成分諸如激酶和細(xì)胞骨架。整聯(lián)蛋白充當(dāng)雙向信號(hào)傳導(dǎo)受體，由此蛋白質(zhì)活性和基因表達(dá)通過(guò)整聯(lián)蛋白響應(yīng)于配體與其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的結(jié)合而變化，這也被稱(chēng)為從外向內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)。在另一方面，整聯(lián)蛋白的親和性響應(yīng)于細(xì)胞內(nèi)變化諸如蛋白質(zhì)與整聯(lián)蛋白的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合而受到調(diào)節(jié)，這也被稱(chēng)為從內(nèi)向外的信號(hào)傳導(dǎo)(Humphries，2000，Biochem.Soc.Trans.，28，311；Hynes，2002，Cell110，673)。關(guān)于在被激活的內(nèi)皮細(xì)胞上的整聯(lián)蛋白模式，小鼠基因敲除的大量研究和在生血管動(dòng)物模型中用抗體、肽和小分子進(jìn)行的抑制研究提供了關(guān)于涉及血管發(fā)生的關(guān)鍵步驟的整聯(lián)蛋白和ECM蛋白質(zhì)的信息(Brooks，1994，Science，264，569；Brooks，1996，Eur.J.Cancer，32A，2423；Mousa，2002，Curr.Opin.ChemBiol，6，534；Hynes，2002，Cell，110，673；Hynes，2002，NatureMedicine，8，918；Kim，2000，Am.J.Path.，156，1345)。由此，變得顯而易見(jiàn)的是，上述所有的玻連蛋白受體αvβ3，αvβ5和纖連蛋白受體α5β1在血管發(fā)生中具有關(guān)鍵作用。整聯(lián)蛋白的基因缺失研究認(rèn)為幾乎所有的整聯(lián)蛋白都有關(guān)鍵作用。缺失衍生的缺陷提示了不同整聯(lián)蛋白對(duì)于組織完整性的維持和細(xì)胞遷移的促進(jìn)的廣泛貢獻(xiàn)。但是，僅僅α5和β1及其配體纖連蛋白的缺失，導(dǎo)致具有主要血管作用的胚胎形成致死性，由此αv，β3和β5基因的缺損不能阻斷血管發(fā)生并且在一些情況中甚至增加血管發(fā)生(Hynes，2002，NatureMedicine，8，918)。此外，實(shí)驗(yàn)研究確定了α5β1在αvβ3介導(dǎo)的血管發(fā)生的調(diào)節(jié)中的基本作用(Kim，2000，JBC，275，33920)。只有α5β1的遺傳學(xué)和藥理學(xué)數(shù)據(jù)是一致的并且證實(shí)α5β1對(duì)于血管發(fā)生的基本作用。因此，α5β1應(yīng)該是開(kāi)發(fā)抗生血管藥物的優(yōu)選的靶標(biāo)。因此，整聯(lián)蛋白α5β1的拮抗劑對(duì)于治療腫瘤、眼和炎癥過(guò)程中的新血管形成具有巨大的治療潛能。一些其它的疾病還包括整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的作用和過(guò)程，諸如在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和再狹窄中。特別地，血管發(fā)生和遷移是在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中斑塊發(fā)展的關(guān)鍵特征(Hoshiga，1995，Circ.Res.77，1129)并且在動(dòng)脈粥樣硬化患者的血管中不需要的血管修復(fù)過(guò)程中導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈再狹窄(Panda，1997，PNAS，94，9308)。整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的眼病是具有視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的病理增生的增生性玻璃體視網(wǎng)膜病(Proulx，2003，MolecularVision，9，473)。存在許多證據(jù)顯示α5β1在血管發(fā)生，例如小鼠基因敲除數(shù)據(jù)中的關(guān)鍵作用。因此，α5β1的任一單體的基因缺損導(dǎo)致具有主要血管缺陷的胚胎致死性(Hynes，2002，NatureMedicine，8，918)。此外，α5β1在休眠內(nèi)皮中較少表達(dá)，而在增生性?xún)?nèi)皮中強(qiáng)表達(dá)。其表達(dá)在人腫瘤中的血管上并且在生長(zhǎng)因子的刺激后顯著上調(diào)(Kim，2000，Am.J.Path，156，1345；Collo，1999，J.CellSc.，112，569)。一旦表達(dá)，α5β1在體外和體內(nèi)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的存活和遷移(Kim，2002，J.Clin.Invest.，110，933；Kim，2000，JBC，275，33920)。由多個(gè)生長(zhǎng)因子在一些模型中誘導(dǎo)的血管發(fā)生被α5β1拮抗劑所阻斷(Varner，1998，98(suppI)，I-795，4166；Kim，2000，Am.J.Path，156，1345)。此外，這些拮抗劑也抑制腫瘤血管發(fā)生，由此導(dǎo)致在動(dòng)物模型中人腫瘤的消退(Kim，2000，Am.J.Path，156，1345)。考慮到整聯(lián)蛋白在血管發(fā)生中的重要性，已經(jīng)采取了認(rèn)真的努力來(lái)開(kāi)發(fā)其抑制劑。關(guān)于整聯(lián)蛋白存在被開(kāi)發(fā)的至少三類(lèi)主要試劑，特別是α5β1整聯(lián)蛋白拮抗劑。這些包括抗體諸如單克隆抗體、多克隆抗體和抗體片段(Kim，2000，Am.J.Path.，156，1345)，天然肽諸如來(lái)源于毒液的“解聯(lián)蛋白”肽(Marcinkiewicz，1999，Biochemistry，38，13302)、合成肽(Koivunen，1994，JBC，124，373)和非肽類(lèi)小分子諸如螺化合物(WO97/33887)。盡管這些化合物主要適合于作為α5β1拮抗劑，它們具有一些缺陷。例如，抗體是通常具有高活性并且對(duì)于靶向分子具有特異性的復(fù)合生物分子。但是，主要地非人來(lái)源的抗體在后來(lái)的人的治療中會(huì)導(dǎo)致免疫應(yīng)答或所述分子必須以特殊的另外的方法被人源化。此外，人免疫系統(tǒng)能夠發(fā)展針對(duì)治療性抗體(抗-特應(yīng)抗體)的抗原結(jié)合區(qū)域的抗體。針對(duì)治療性抗體的免疫應(yīng)答的發(fā)展可導(dǎo)致人中的免疫問(wèn)題并且降低抗體的功效。此外，抗體的產(chǎn)生需要特殊的處理從而避免任何污染物諸如感染性蛋白質(zhì)或其它蛋白質(zhì)性物質(zhì)，其可能在應(yīng)用于患者后具有有害效果。此外，這些分子的高分子量在患者的治療過(guò)程中，將藥物的可能給藥途徑局限于靜脈內(nèi)途徑。存在一些已知的肽性α5β1抑制劑，其基于天然配體衍生的RGD-序列，但是這些抑制劑在大多數(shù)情況下顯示無(wú)或僅有有限的針對(duì)其它整聯(lián)蛋白的特異性。此外，肽分子通常在它們作為藥物的應(yīng)用中是不利的。其一個(gè)方面存在于針對(duì)天然存在的蛋白酶的有限的穩(wěn)定性中。另一個(gè)方面是可能的給藥途徑的限制。一種被認(rèn)為通過(guò)α5β1起作用的纖連蛋白衍生的肽(US6,001,965)在小鼠腫瘤模型中顯示抗轉(zhuǎn)移活性(Stoeltzing，2003，Int.J.Cancer104，496)和對(duì)細(xì)胞侵入的抑制(Livant，2000，CancerRes.，60，309)，但是不能顯示對(duì)α5β1-纖連蛋白相互作用的直接抑制。其僅結(jié)合于α5β1(在不影響纖連蛋白結(jié)合的情況下)和αvβ3整聯(lián)蛋白(在關(guān)于抗生血管劑的第6次國(guó)際座談會(huì)上的討論會(huì)議，SanDiego，2004年1月30日-2月1日)。因此，作用的分子機(jī)制和特異性仍不清楚并且對(duì)于關(guān)于將纖連蛋白、非-RGD序列衍生的肽(所謂的協(xié)同序列)作為α5β1的抑制劑的應(yīng)用仍存有疑問(wèn)。本領(lǐng)域合成的小分子例如描述在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO97/33887中，其公開(kāi)了包括作為核心元件的螺部分的化合物。然而，由于包含在這些化合物中的螺部分，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上相當(dāng)剛性并且難以合成。與其相反，國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO95/32710公開(kāi)了將芐基殘基用作核心元件。然而，這些化合物似乎缺乏對(duì)于特別是與前述疾病的病理機(jī)制相關(guān)的整聯(lián)蛋白的所需要的特異性。因此，本發(fā)明涉及的問(wèn)題是提供適合于與整聯(lián)蛋白相互作用的化學(xué)化合物，更特別地與某些整聯(lián)蛋白種類(lèi)諸如整聯(lián)蛋白α5β1特異性相互作用的化學(xué)化合物。本發(fā)明涉及的另一個(gè)問(wèn)題是提供對(duì)于α5β1的拮抗劑，其優(yōu)選地顯示增加的活性、穩(wěn)定性、選擇性和合成可達(dá)性。本發(fā)明涉及的另一個(gè)問(wèn)題是提供對(duì)于疾病、優(yōu)選地對(duì)于包括整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的作用和方法的疾病的治療的新模式。在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及的問(wèn)題通過(guò)式(I)的化合物得到解決，其中D是選自包括雜環(huán)和碳環(huán)的組的原子團(tuán)，X是選自包括C＝O，SO2，NH-(C＝O)，(C＝O)-NH，C＝S，CH2，O-(C＝O)，(C＝O)-O，(C＝S)-NH，NH-(C＝S)，NRa-(C＝O)，(C＝O)-NRa，(C＝S)-NRa和NRa-(C＝S)的組的原子團(tuán)，Y是選自包括-(CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k和-(CH2)m-L-(CH2)k的組的原子團(tuán)，其中E是選自包括O，S和NRb的組的原子團(tuán)，k、m和n分別和獨(dú)立地是0，1，2和3，Z是選自包括C＝O和烷基的組的原子團(tuán)，其中優(yōu)選地烷基是CH2或CH2CH2，A是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基，B是具有式(II)的原子團(tuán)其中R1選自包括下列各項(xiàng)的組H、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基，R2選自包括下列各項(xiàng)的組H、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基，G是包括至少一個(gè)氮原子的原子團(tuán)，并且其中Q和L分別和彼此獨(dú)立地是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)(C＝O)-NH，C＝O，C＝S，NH，O，S，CH2，NH-NH，N＝N，CH＝N，N＝CH，NH-(C＝O)-NH，NH-(C＝O)，O-(C＝O)-NH，NH-(C＝O)-O，(C＝O)-O，O-(C＝O)，NH-(C＝S)，(C＝S)-NH，NH-(C＝S)-NH，SO2，NH-SO2，SO2-NH，NRc，(C＝O)-NRc，NRc，NRc-(C＝O)-NH，NH-(C＝O)-NRc，NRc-(C＝O)-NRd，NRc-(C＝O)，O-(C＝O)-NRc，NRc-(C＝O)-O，NRc-(C＝S)，(C＝S)-NRc，NRc-(C＝S)-NH，NH-(C＝S)-NRc，NRc-(C＝S)-NRd，NRc-SO2和SO2-NRc，并且其中Ra，Rb，Rc和Rd的任一個(gè)分別和獨(dú)立地是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，在D中的環(huán)是芳香族或非芳香族的環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在D中的環(huán)選自包括五元環(huán)、六元環(huán)、七元環(huán)、八元環(huán)、九元環(huán)和十元環(huán)的組，或在D中的環(huán)是選自包括四-四-元環(huán)、四-五-元環(huán)、五-五-元環(huán)、五-六-元環(huán)、六-六-元環(huán)、六-七-元環(huán)、七-七-元環(huán)的組的稠環(huán)系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在D中的環(huán)是包括至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，X，Y，Z的任一個(gè)連接于氮原子。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物是式(IIIa，IIIb)的化合物，其中o和p獨(dú)立地和分別地是0，1，2或3。在一個(gè)實(shí)施方案中，D選自包括下列各項(xiàng)的組吡咯、吡咯烷、吲哚、吡啶、哌啶、喹啉、異喹啉、咪唑、嘧啶、嘌呤、噠嗪哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、咪唑烷、和吡唑及其每個(gè)的任何衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，D是選自包括噻吩、噻唑、異噻唑、1，4二噻烷、1，3，5三噻烷和硫代嗎啉的組的原子團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，D是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)呋喃、二噁烷、吡喃及其每個(gè)的衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，D是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)噁唑、異噁唑、和噻唑及其每個(gè)的衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，n是0，E是O，m是1，L是(C＝O)-NH且k是0；或n是1，E是O，m是1，L是(C＝O)-NH且k是0；或n是0，E是O，m是2，L是(C＝O)-NH且k是0；或n是0，E是CH2，m是1，L是(C＝O)-NH且k是0；或n是1，E是O，m是2，L是(C＝O)-NH且k是0。在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，A選自包括下列各項(xiàng)的組烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，A選自包括下列各項(xiàng)的組芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，A是具有式(IV)或(V)的苯基衍生物或芐基衍生物。其中R3，R4，和R5分別和獨(dú)立地是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)H、鹵素、烷基、取代的烷基、烷氧基和取代的烷氧基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基選自包括下列各項(xiàng)的組甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，其中任何殘基是直鏈、支鏈、支鏈-直鏈或支鏈-非直鏈的。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷氧基選自包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基的組。在備選的實(shí)施方案中，取代的烷基是具有至少一個(gè)鹵素、NO2、OH、CN殘基的烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代的烷基選自包括CF3和CCl3的組。在一個(gè)實(shí)施方案中，A是直鏈烷基或非直鏈烷基，優(yōu)選的A是2，2-二甲基-丁基。在一個(gè)實(shí)施方案中，鹵素獨(dú)立地選自包括I，Br，Cl和F的組。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自包括烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基的組，更優(yōu)選地選自包括環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基的組，并且更優(yōu)選地，R2是在一個(gè)備選的實(shí)施方案中，R2選自包括下列各項(xiàng)的組芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是具有下列式(VI)的原子團(tuán)其中q是0，1，2，3，或4，R6，R7和R8每個(gè)分別且獨(dú)立地選自包括下列各項(xiàng)的原子團(tuán)的組鹵素、烷基、取代的烷基、烷氧基和取代的烷氧基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基和/或取代的烷基選自包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基的組，其中任何一個(gè)這些殘基是直鏈、支鏈、支鏈-直鏈的(branched-linear)或支鏈非直鏈的(branchednon-linear)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷氧基選自包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基的組。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代的烷基是具有至少一個(gè)鹵素NO2，OH，CN殘基的烷基。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代的烷基選自包括CF3和CCl3的組。在一個(gè)備選的優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是1，3，5-三甲基苯。在一個(gè)實(shí)施方案中，B的Q是C＝O。在備選實(shí)施方案中，B的Q是SO2。在一個(gè)實(shí)施方案中，G是式(VII)的原子團(tuán)其中R9是雜環(huán)且r是0，1，2，3或4。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7是三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元或十元環(huán)，優(yōu)選地在環(huán)中具有至少一個(gè)氮原子。在備選的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7是稠環(huán)，其優(yōu)選地具有至少一個(gè)氮原子。在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是，前述環(huán)的任一個(gè)，優(yōu)選地三個(gè)最后提及的實(shí)施方案的那些，可以包括一個(gè)或多個(gè)取代基，因此產(chǎn)生各自的環(huán)的衍生物。這些衍生物包括，但不限于烷基衍生物，烷氧基衍生物，硫代烷基衍生物和鹵素衍生物。換言之，各自的環(huán)在其它實(shí)施方案中是烷基取代的環(huán)，烷氧基取代的環(huán)，硫代烷基取代的環(huán)和鹵素取代的環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，G是胍原子團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，G是(C＝O)-NH2或NH-(C＝O)-NH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，G選自包括下列各項(xiàng)的組吡啶-2-基胺，嘧啶-2-基胺，1(2)H-咪唑-2-基胺，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基胺，1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基胺，4，5，6，7-四氫-1H-[1，3]二氮雜_-2-基胺，1，4，5，6，7，8-六氫-[1，3]二氮芳辛，1，4，5，6，7，8，9，10-八氫-[1，3]diazecin-2-基胺，4，5-二氫-3H-吡咯-2-基胺，3，4，5，6-四氫-吡啶-2-基胺，4，5，6，7-四氫-3H-氮雜-2-基胺，3，4，5，6，7，8-六氫-吖辛因-2-基胺，3，4，5，6，7，8，9，10-八氫-azecin-2-基胺，1H-苯并咪唑-2-基胺，2(3)H-吡唑-3-基胺，1H-吲哚-2-基胺，1，2，3，4-四氫-[1，8]1，5-二氮雜萘，吡嗪-2-基胺及其每個(gè)的任何衍生物，其中優(yōu)選地，這種衍生物選自包括下列各項(xiàng)的組烷基衍生物、烷氧基衍生物、硫烷基衍生物和鹵素衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，G選自包括下列各項(xiàng)的組吡啶-2-基胺、4-甲氧基-吡啶-2-基胺，1(2)H-咪唑-2-基胺，2(3)H-吡唑-3-基胺。在第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及的問(wèn)題通過(guò)具有式(VIII)的化合物得以解決，其中R10是-CO-R13或-CO-O-R13，其中R11是取代的吡啶-2-基胺，其中R12是-CO-R13，-SO2-R13，且其中R13是選自包括烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基的組，其中，所述化合物優(yōu)選地是按照本發(fā)明第一個(gè)方面的化合物。在第二個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述化合物具有式(IX)其中R14是3，3-二甲基-丁?；?-羧基-苯基，其中R15是吡啶-2-基胺，4-甲氧基-吡啶-2-基胺，其中R16是-CO-R17，且其中R17是1，3，5-三甲基苯或1-甲基環(huán)己基，在第三個(gè)方面，本發(fā)明涉及的問(wèn)題通過(guò)選自包括下列各項(xiàng)的組的化合物得以解決化合物5[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐基酯化合物92-[1-苯基乙?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被?2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物10(2-苯磺?；被?2-羧基-乙基氨基甲?；?-甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐基酯)化合物134-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯化合物143-{2-[1-(3-苯基-丙?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物153-{2-[1-苯基甲磺?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物163-{2-[1-(丁烷-1-磺?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物173-{2-[1-甲基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物183-{2-[1-(3-苯基-丙基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物193-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物203-{2-[1-環(huán)戊基氨基甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物213-{2-[1-環(huán)己基氨基甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物223-{2-[1-丁基氨基甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物233-{2-[1-戊基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物243-{2-[1-(2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物253-{2-[1-(4-甲基-芐基氨基甲?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物263-{2-[1-苯乙基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物273-{2-[1-(3-甲基-芐基氨基甲?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物283-{2-[1-苯基氨基甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物293-{2-[1-(2-甲基-戊?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物303-{2-[1-(3-環(huán)戊基-丙酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物313-{2-[1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物323-{2-[1-環(huán)己烷羰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物333-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-1-(3，5，5-三甲基-己酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物343-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-1-(2-噻吩-2-基-乙?；?-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物353-{2-[1-(2-環(huán)戊基-乙?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物363-{2-[1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙?；鵠-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物373-{2-[1-異丁酰-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物383-{2-[1-丙?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物393-{2-[1-(2-苯氧基-乙酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物403-{2-[1-苯甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物414-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸異丁酯化合物424-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯化合物434-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸己酯化合物444-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯化合物454-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁-3-烯基酯化合物463-{2-[1-芐基氨基甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物473-{2-[1-氨基甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物483-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-1-(2-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物493-{2-[1-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基甲?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物503-{2-[1-(聯(lián)苯基-4-基氨基甲酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物513-{2-[1-芐基硫代氨基甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物523-{2-[1-乙酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物534-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸甲酯化合物543-{2-[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物554-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-氟-芐酯化合物564-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-氯-芐酯化合物573-{2-[1-[3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物583-{2-[1-[3-(4-氯-苯基)-丙?；鵠-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物594-{[2-乙氧基羰基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物603-{2-[1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯甲?；被?-丙酸化合物615-{[4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-硫代羰基(carbothioyl)]-氨基}-2-(6-羥基-3-氧代-3H-呫噸-9-基)-苯甲酸化合物623-{2-[1-(蒽-2-磺?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物633-{2-[1-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物643-{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物653-{2-[1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-[(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-丙酸化合物664-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物674-{[2-(丁烷-1-磺?；被?-2-羧基-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物684-[(2-羧基-2-苯基甲磺?；被?乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物694-[(2-羧基-2-甲磺?；被?乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物704-[(2-苯甲酰氨基-2-羧基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物714-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物724-[(2-羧基-2-苯基乙?；被?乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物734-({2-[(聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-2-羧基-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物744-{[2-羧基-2-(3-苯基-丙酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物754-{[2-(3-丁基-脲基)-2-羧基-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物764-{[2-羧基-2-(3-苯基-脲基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物774-{[2-(3-芐基-脲基)-2-羧基-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物784-({2-羧基-2-[3-(2，6-二甲基-苯基)-脲基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物794-{[2-羧基-2-(3-苯乙基-脲基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物804-{[2-(3-聯(lián)苯基-4-基-脲基)-2-羧基-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物814-[(2-氨基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物824-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-芐基氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物834-{[2-羧基-2-(2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物844-{[2-羧基-2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物854-{[2-羧基-2-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物864-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰氨基)-2-羧基-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物874-{[2-羧基-2-(2-甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物884-{[2-羧基-2-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物894-{[2-羧基-2-(4-甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物904-{[2-羧基-2-(2，6-二甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物914-{[2-羧基-2-(環(huán)己烷羰基-氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物924-{[2-羧基-2-(2，6-二甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物934-{[2-羧基-2-(3，5-二甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物944-{[2-羧基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物954-{[2-羧基-2-(2-氟-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物964-{[2-羧基-2-(2-硝基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物974-{[2-羧基-2-(2-氯-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物984-{[2-羧基-2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物994-{[2-羧基-2-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1004-({2-羧基-2-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1014-({2-羧基-2-[(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1024-{[2-羧基-2-(3-甲基-2-苯基-丁酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1034-{[2-羧基-2-(2-乙基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1044-({2-[(聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-2-羧基-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1054-({2-羧基-2-[(2-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1064-({2-羧基-2-[(1-苯基-環(huán)丙烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1074-({2-羧基-2-[(1-苯基-環(huán)戊烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1084-{[2-羧基-2-(2，2-二環(huán)己基-乙?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1094-{[2-羧基-2-(2-二甲基氨基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1104-{[2-羧基-2-(2-二氟甲硫基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1114-{[2-羧基-2-(2-甲基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1124-{[2-羧基-2-(3-環(huán)戊基-丙?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1134-{[2-羧基-2-(環(huán)丁烷羰基-氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1144-{[2-羧基-2-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1154-{[2-羧基-2-(3，5，5-三甲基-己?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1164-[(2-羧基-2-丙?；被?乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1174-{[2-羧基-2-(2，2-二甲基-丙?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1184-{[2-羧基-2-(2，2-二甲基-丁酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1194-{[2-羧基-2-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1204-{[2-羧基-2-(2-環(huán)戊基-乙?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1214-[(2-羧基-2-異丁酰氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1224-{[2-羧基-2-(2-環(huán)己基-乙?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1234-{[2-羧基-2-(2-丙基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1244-{[2-羧基-2-(4-甲基-戊?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1254-{[2-羧基-2-(2-環(huán)庚基-乙?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1264-{[2-羧基-2-(2，4，6-三異丙基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1274-{[2-羧基-2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1284-{[2-羧基-2-(5-苯基-戊?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1292-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1304-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1314-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1324-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(2H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1334-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(異喹啉-3-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1344-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1354-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1364-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1374-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1382-[(6-氨基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1394-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1404-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(喹啉-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1414-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1424-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1434-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1444-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(4-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1453-(2-{1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙?；被?-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物1463-(2-{1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙?；被?-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)-丙酸化合物1474-({2-羧基-2-[(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1483-(2-{1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙?；被?-2-[(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-丙酸化合物1494-[(1-羧基甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1504-[(1-羧基甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1514-[(2-羧基-1-苯基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1524-[(1-羧基甲基-2-對(duì)-甲苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1534-[(2-羧基-1-苯基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1544-{[3-羧基-3-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1554-({[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1564-[(2-羧基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1574-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐基酯或其任何鹽、溶劑合物和前藥，其中要認(rèn)可的是該第三方面還可以被視為本發(fā)明第一和第二方面的實(shí)施方案。在第四個(gè)方面，本發(fā)明涉及的問(wèn)題通過(guò)使用按照本發(fā)明的第一，和第三第二方面的化合物作為抑制劑而得以解決。在第四個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述化合物是針對(duì)整聯(lián)蛋白的抑制劑。在第四個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述整聯(lián)蛋白是α5β1整聯(lián)蛋白。在第五個(gè)方面，本發(fā)明涉及的問(wèn)題通過(guò)將按照本發(fā)明的第一，第二和第三個(gè)方面的化合物用于制備藥物，優(yōu)選地用于治療和/或預(yù)防疾病的藥物而得以解決。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述藥物用于由α5β1整聯(lián)蛋白介導(dǎo)或涉及α5β1整聯(lián)蛋白的疾病。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述疾病選自包括基于病理性血管發(fā)生的疾病和/或基于整聯(lián)蛋白與配體相互作用的疾病的組，其中優(yōu)選地所述配體存在于細(xì)胞外基質(zhì)和/或任何細(xì)胞表面上。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述疾病涉及眼組織，皮膚，關(guān)節(jié)，腫瘤，滑膜組織，腸組織和/或骨組織。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述疾病是眼組織的疾病，優(yōu)選地，糖尿病性視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或黃斑變性，更優(yōu)選地，由新血管形成導(dǎo)致的年齡相關(guān)的黃斑變性。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述疾病是皮膚的疾病，更優(yōu)選地，血管瘤或銀屑病。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述疾病是關(guān)節(jié)的疾病或影響關(guān)節(jié)的疾病，更優(yōu)選地是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或骨關(guān)節(jié)炎。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述疾病是腫瘤，更優(yōu)選地是惡性腫瘤。在第五個(gè)方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述惡性腫瘤是癌癥，更優(yōu)選地，所述癌癥選自包括下列各項(xiàng)的組乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、膀胱癌、肉瘤、間皮瘤、畸胎瘤、星形細(xì)胞瘤、黑素瘤、血管瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述疾病基于整聯(lián)蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)中或細(xì)胞表面上的配體的相互作用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病是炎性疾病。在備選的實(shí)施方案中，所述疾病是感染性疾病。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述炎性疾病是優(yōu)選地選自包括下列各項(xiàng)的組的疾病齦炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎和冠狀動(dòng)脈血栓形成。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述疾病是感染性疾病，更優(yōu)選地，所述疾病是由真菌、細(xì)菌和/或病毒導(dǎo)致或涉及它們的疾病。在第五個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是非腫瘤性細(xì)胞增殖性疾病，優(yōu)選地，所述非腫瘤性細(xì)胞增殖性疾病選自包括纖維化疾病的組，并且更優(yōu)選地所述纖維化疾病是纖維變性。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述藥物用于治療黃斑變性，并且其中A選自包括下列各項(xiàng)的組烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基、取代的烷硫基-環(huán)烷基、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，其中R2選自包括下列各項(xiàng)的組烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，B的Q是C＝O或SO2。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述藥物用于治療腫瘤，并且其中A選自包括下列各項(xiàng)的組烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，R2選自包括下列各項(xiàng)的組芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，優(yōu)選地B的Q的兩個(gè)前述實(shí)施方案的實(shí)施方案是SO2或C＝O。在第五個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述化合物是按照第二個(gè)方面的化合物，并且用途是制備用于治療黃斑變性和/或腫瘤的藥物。在第六個(gè)方面中，本發(fā)明涉及的問(wèn)題通過(guò)將按照第一，第二或第三個(gè)方面的化合物用作診斷工具或用于制備診斷工具而得以解決，其中優(yōu)選地，這樣的診斷工具有效用于體內(nèi)和/或離體(exvivo)應(yīng)用。在第四個(gè)，第五個(gè)和第六個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述化合物包括另外的部分，優(yōu)選地選自包括靶向部分、遞送部分和檢測(cè)部分的組的部分。在第四，第五和第六個(gè)方面的實(shí)施方案中，另外的部分連接于，優(yōu)選地綴合于按照第一、第二或第三個(gè)方面的化合物。在第四，第五和第六個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述檢測(cè)部分是標(biāo)記物，其中優(yōu)選地，所述標(biāo)記物選自包括下列各項(xiàng)的組放射性核素標(biāo)記物、順磁物質(zhì)、X-射線衰減物質(zhì)、免疫標(biāo)記物、著色標(biāo)記物、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記物、發(fā)光標(biāo)記物、熒光標(biāo)記物、酶底物、酶和絡(luò)合可檢測(cè)離子的標(biāo)記物(labelscomplexingdetectableions)。在第四，第五和第六個(gè)方面的實(shí)施方案中，將所述診斷工具用在體內(nèi)成像方法和/或離體成像方法中，更特別地放射性核素成像、正電子成像術(shù)、計(jì)算機(jī)化軸向斷層顯像、磁共振成像、發(fā)光(luminescence)、熒光和化學(xué)發(fā)光。在第四，第五和第六個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述部分是靶向部分，其中靶向部分優(yōu)選地是藥用活性部分，其中所述藥用活性部分選自包括下列各項(xiàng)的組細(xì)胞毒素、化學(xué)治療劑、抗體、放射性核素和細(xì)胞毒性蛋白質(zhì)。在第四，第五和第六個(gè)方面的實(shí)施方案中，靶向部分選自包括下列各項(xiàng)的組抗體、接頭分子和脂質(zhì)體。在第七個(gè)方面，本發(fā)明涉及的問(wèn)題通過(guò)藥物組合物得以解決，所述藥物組合物包括按照第一、第二或第三個(gè)方面的化合物和藥用載體、稀釋劑或賦形劑。在第七個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述藥物組合物包括另一種藥用活性化合物。在第七個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述化合物作為藥用鹽或藥用活性溶劑合物存在。在第七個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述化合物是單獨(dú)的或組合以以多種個(gè)別化(individualised)劑量和/或給藥形式存在于組合物中的任何成分。在第七個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述藥物組合物用于治療疾病，其中所述疾病選自由α5β1整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病或涉及α5β1整聯(lián)蛋白的疾病。在第七個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述藥物組合物用于治療疾病，其中所述疾病是在前述實(shí)施方案的任一個(gè)中所限定的疾病的任一種。在第七個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述藥物組合物用于與治療疾病，優(yōu)選地在前述實(shí)施方案的任一個(gè)中所限定的疾病的方法一起使用。在第七個(gè)方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，治療方法選自包括下列各項(xiàng)的組中化療法、抗激素療法、放射療法、光動(dòng)力學(xué)療法、外科手術(shù)和抗血管生成療法。在第八個(gè)方面，本發(fā)明涉及的問(wèn)題通過(guò)在受試者中治療與整聯(lián)蛋白相關(guān)的狀態(tài)而得以解決，所述方法包括向所述受試者施用有效量的按照第一和第二個(gè)方面的化合物從而使所述整聯(lián)蛋白相關(guān)的狀態(tài)受到治療。在第八個(gè)方面的實(shí)施方案中，所述整聯(lián)蛋白是α5β1整聯(lián)蛋白。在第九個(gè)方面，本發(fā)明涉及的問(wèn)題通過(guò)在受試者中治療疾病的方法而得以解決，所述方法包括向所述受試者施用有效量的按照第一、第二或第三個(gè)方面的化合物從而使得所述疾病受到治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是在按照第五個(gè)方面的實(shí)施方案的任一個(gè)中所限定的疾病中的任一種。將按照本發(fā)明的更優(yōu)選化合物中的一些總結(jié)于下面的表1中并且包括其任何藥用鹽、溶劑合物或前藥。表1還更優(yōu)選的按照本發(fā)明的化合物是在本文任何表中提及的那些和另外在實(shí)施例中公開(kāi)和/或表征的那些。本發(fā)明人已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明的化合物特別適合于與整聯(lián)蛋白相互作用，更具體地與在本文也稱(chēng)為α5β1的整聯(lián)蛋白α5β1相互作用。不希望被任何理論所束縛，本發(fā)明人假定按照本發(fā)明的化合物所基于的結(jié)構(gòu)，更具體地包括由式(I)的D所表示的中心核心結(jié)構(gòu)和從那里出現(xiàn)的總共三種半徑，即半徑X-A、半徑Z-G、和半徑Y(jié)-B，提供了這種效果。此外，這類(lèi)化合物在這個(gè)范圍內(nèi)是有利的，只要其具有分別由雜環(huán)和碳環(huán)，如式(I)的D表示的環(huán)所提供的相當(dāng)簡(jiǎn)單的核心結(jié)構(gòu)。似乎這種相當(dāng)柔性的設(shè)計(jì)賦予按照本發(fā)明的化合物以特異性與整聯(lián)蛋白相互作用的能力，典型地反映在低的IC50值中。按照本發(fā)明的化合物似乎特別地結(jié)合，和分別特異于整聯(lián)蛋白α5β1。然而，還在本發(fā)明中的是本發(fā)明的化合物顯示與其它化合物的交叉反應(yīng)性，優(yōu)選地與其它整聯(lián)蛋白的交叉反應(yīng)性。按照本發(fā)明人目前的了解并且在不希望被任何理論束縛的情況下，以協(xié)同方式貢獻(xiàn)于按照本發(fā)明的化合物與整聯(lián)蛋白，優(yōu)選地與α5β1結(jié)合的各種半徑可以被賦予下面的功能。任何分子與整聯(lián)蛋白的相互作用通常需要存在于所述分子中的堿性和酸性部分。這些部分分別通過(guò)半徑Z-G和半徑Y(jié)-B存在于按照本發(fā)明的化合物中。按照本發(fā)明的化合物另外包括半徑X-A，其用于調(diào)節(jié)物理-化學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，而不影響針對(duì)靶蛋白質(zhì)的活性或選擇性。多種官能團(tuán)可以放置在半徑X-A的位置上以增加例如溶解性或代謝穩(wěn)定性。堿性半徑Z-G可以與整聯(lián)蛋白的羧基基團(tuán)相互作用。將堿性官能團(tuán)如胍、脒或芳香族含氮的雜環(huán)廣泛用作相互作用的配偶體。在這個(gè)范圍內(nèi)術(shù)語(yǔ)“堿性”指在生理?xiàng)l件下顯示帶正電荷的官能團(tuán)。然而，不帶電荷的官能團(tuán)如酰胺(amid)或脲也適合這種要求。這種半徑的另外的設(shè)計(jì)可以從本申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容獲得。酸性半徑Y(jié)-B通常具有羧酸并且與被結(jié)合到蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)中的金屬離子相互作用。作為這種羧酸基團(tuán)(-CO2H)的衍生物的酯，諸如-CO2Alk和酰胺諸如-CONR5R6可以有利地被用作活性化合物的前藥。這些前藥是這樣的化合物，所述化合物在顯示它們的藥理學(xué)作用之前進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，并且本發(fā)明特別地延伸到酸的前藥。這些前藥是本領(lǐng)域眾所周知的，見(jiàn)例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朩O00/26419,Bodor，N.(AlfredBenzonSymposium,1982,17,156),Singh,G.等(J.Sci.Ind.Res.,1996,55,497)和Bundgaard,H.,(DesignofProdrugs,1985,Elsevier,Amsterdam)。因此，在本發(fā)明中的是按照本發(fā)明的化合物也包括本文公開(kāi)的化合物的前藥形式。對(duì)于這種由按照本發(fā)明的化合物實(shí)現(xiàn)的酸性相互作用而言，優(yōu)選地將羧酸基團(tuán)用作整聯(lián)蛋白的相互作用基團(tuán)的相互作用配偶體。優(yōu)選地，在整聯(lián)蛋白上的相反離子是金屬離子。然而，這種相互作用不一定需要羧酸官能團(tuán)。其它的官能團(tuán)如四唑、磷酸鹽(酯)和酰基氨磺酰也可以充當(dāng)與所述化合物相互作用的整聯(lián)蛋白的基團(tuán)的結(jié)合配偶體。這些基團(tuán)是羧酸基團(tuán)的生物等排物(bioisosteres)。羧酸基團(tuán)的其它的生物等排物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。因此，按照本發(fā)明的化合物還包括那些化合物，其中所述羧酸基團(tuán)由這些羧酸基團(tuán)的生物等排物所取代。如本文所用，下列各個(gè)術(shù)語(yǔ)，單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用，優(yōu)選使用下列含義(除非相反注明)術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有1-10個(gè)碳原子的飽和脂族原子團(tuán)或含有2-12個(gè)碳原子的單或多不飽和脂族烴原子團(tuán)，分別含有至少一個(gè)雙鍵和三鍵。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)烷基還包括鏈烯基和炔基。“烷基”是指支鏈和非支鏈的，即非直鏈的烷基基團(tuán)。優(yōu)選的烷基是含有1-8個(gè)碳原子的直鏈烷基。更優(yōu)選的烷基是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基和含有3-6個(gè)碳原子的支鏈烷基。應(yīng)當(dāng)理解使用“alk”或“烷基”前綴的任何組合術(shù)語(yǔ)是指按照上述“烷基”定義的類(lèi)似物。例如，術(shù)語(yǔ)如“烷氧基”，“烷硫基”是指與第二基團(tuán)通過(guò)氧或硫原子連接的烷基?！巴轷；笔侵概c羰基(C＝O)連接的烷基。“取代的烷基”是指另外含有一個(gè)或多個(gè)取代基的直鏈或支鏈烷基。一個(gè)取代基還指單取代的，多個(gè)取代基是指多取代的。應(yīng)當(dāng)理解任何使用“取代的烷基”前綴的組合術(shù)語(yǔ)是指按照上述“取代的烷基”的定義的類(lèi)似物。例如，術(shù)語(yǔ)如“取代的烷基芳基”是指與芳基連接的取代的烷基。此外，還在本發(fā)明中的是，特別是在支鏈實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)烷基還包括這樣的實(shí)施方案，其中支鏈烷基殘基或部分的分支本身是直鏈或支鏈的。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指如上定義的烷基的環(huán)狀類(lèi)似物，任選地不飽和的和/或取代的。優(yōu)選的環(huán)烷基是飽和環(huán)烷基，更具體地含有3-8個(gè)碳原子的那些，還更優(yōu)選3-6個(gè)碳原子?！叭〈沫h(huán)烷基”是指另外含有一個(gè)或多個(gè)取代基的環(huán)烷基?！皢尾伙柡偷沫h(huán)烷基”是指含有一個(gè)雙鍵或一個(gè)三鍵的環(huán)烷基?！岸嗖伙柡铜h(huán)烷基”是指含有至少兩個(gè)雙鍵或兩個(gè)三鍵或至少一個(gè)雙鍵和一個(gè)三鍵的組合的環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和烴基，包括直鏈，支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。優(yōu)選的鏈烯基含有1-12個(gè)碳。更優(yōu)選鏈烯基含有1-6個(gè)碳?！叭〈逆溝┗笔侵噶硗夂幸粋€(gè)或多個(gè)取代基的鏈烯基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指如上定義的鏈烯基的環(huán)狀類(lèi)似物，任選地取代的。優(yōu)選的環(huán)烯基含有4-8個(gè)碳原子?！叭〈沫h(huán)烯基”是指另外含有一個(gè)或多個(gè)取代基的環(huán)烯基?！皢尾伙柡铜h(huán)烯基”是指含有一個(gè)雙鍵的環(huán)烯基?！岸嗖伙柡铜h(huán)烯基”是指含有至少兩個(gè)雙鍵的環(huán)烯基。術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和烴基，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。優(yōu)選的炔基含有1-12個(gè)碳。更優(yōu)選炔基含有1-6個(gè)碳?！叭〈娜不笔侵噶硗夂幸粋€(gè)或多個(gè)取代基的炔基。術(shù)語(yǔ)“芳基”是指含有6-14個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，“取代的芳基”是指另外含有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基。應(yīng)當(dāng)理解使用“ar”或“芳基”前綴的任何組合術(shù)語(yǔ)是指按照上述定義的“芳基”的類(lèi)似物。例如，術(shù)語(yǔ)如“芳氧基”是指與第二基團(tuán)通過(guò)氧連接的芳基。上述定義的“烷基”，“環(huán)烷基”和“芳基”中的每一個(gè)應(yīng)當(dāng)理解為包括它們的鹵代類(lèi)似物，其中鹵代的類(lèi)似物可以包括一個(gè)或多個(gè)鹵素原子。鹵代的類(lèi)似物因此包含如下定義的任何鹵素原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指選自氟、氯、溴、碘的鹵素原子團(tuán)。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)是氟，氯和溴。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指穩(wěn)定的5-8元，優(yōu)選5或6元單環(huán)或8-11元雙環(huán)芳族雜環(huán)原子團(tuán)。每個(gè)雜環(huán)由碳原子和1-4個(gè)雜原子組成，所述雜原子選自由氮，氧，硫組成的組。雜環(huán)可以通過(guò)任何環(huán)原子連接，這優(yōu)選地導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生。本文所用的優(yōu)選雜芳基原子團(tuán)包括例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，中氮茚基，吲哚基，異吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，嘌呤基，喹嗪基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，2，3-二氮雜萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，聯(lián)萘胺基(naphthridinyl)，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。“取代的雜芳基”是指另外含有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的5-8元，優(yōu)選5或6元單環(huán)或8-11元雙環(huán)雜環(huán)原子團(tuán)，其可以是飽和或不飽和的，并且是非芳族的。每個(gè)雜環(huán)由碳原子和1-4個(gè)雜原子構(gòu)成，所述雜原子選自由氮，氧和硫組成的組。雜環(huán)可以通過(guò)任何環(huán)的原子連接，這優(yōu)選導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生。本文所用優(yōu)選的雜環(huán)原子團(tuán)包括例如，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡喃基，噻喃基，哌嗪基，二氫吲哚基，氮雜環(huán)丁烷基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫呋喃基，六氫嘧啶基，六氫噠嗪基，1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基胺，二氫-噁唑基，1，2-噻嗪烷基-1，1-二氧化物，1，2，6-噻二嗪烷基-1，1-二氧化物，異噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮。“單不飽和雜環(huán)基”是指含有一個(gè)雙鍵或一個(gè)三鍵的雜環(huán)基?！岸嗖伙柡碗s環(huán)基”是指含有至少兩個(gè)雙鍵或兩個(gè)三鍵或至少一個(gè)雙鍵和一個(gè)三鍵的組合的雜環(huán)基?！叭〈碾s環(huán)基”是指另外含有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜環(huán)基團(tuán)。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”，“雜芳基”和“芳基”與另一個(gè)部分聯(lián)合時(shí)，除非另外指出，應(yīng)當(dāng)具有與以上給出的相同的含義。例如，“芳?；笔侵概c羰基(C＝O)連接的苯基或萘基。除非另外指出，每個(gè)芳基或雜芳基包括其部分或完全氫化的衍生物。例如，喹啉基可以包括十氫喹啉基和四氫喹啉基，萘基可以包括其氫化衍生物如四氫萘基。如以上這里和貫穿本申請(qǐng)所用，“氮”或“N”和“硫”或“S”包括氮和硫的任何氧化形式和任何堿性氮亞砜，砜，硝酮，N-氧化物的季銨化形式。用于本文時(shí)，如包含在化合物的基團(tuán)的描述中的措詞“及其每個(gè)的任何衍生物”指可以作為衍生物存在的任何化合物。這樣的衍生物可以是本文公開(kāi)的任何衍生物并且更優(yōu)選地是分別具體地與所述化合物的和化合物的組有關(guān)的任何的衍生物。還在本發(fā)明中的是，任何化合物的任何取代可以在任何位置上連接于所述化合物，所述位置優(yōu)選地是容許化學(xué)上穩(wěn)定的化合物的形成的任何位置。如本文所用定義長(zhǎng)度范圍的措詞如例如“1-5”是指1-5的任何整數(shù)，即1，2，3，4和5。換句話說(shuō)，明確提及的兩個(gè)整數(shù)限定的任何范圍是指包含限定所述范圍的任何整數(shù)和包含在所述范圍內(nèi)的任何整數(shù)。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)取代的應(yīng)當(dāng)是指被取代的基團(tuán)或化合物的一個(gè)或多個(gè)H原子被不同的原子，一組原子，分子或分子部分替代。該原子，該組原子，分子或分子部分在此也稱(chēng)為取代基。也在本發(fā)明內(nèi)的是任何取代基可以又被取代基所取代。被取代的基團(tuán)、結(jié)構(gòu)、部分等可以包括數(shù)種取代基，其可以是不同的或相同的。所述取代基可以選自本文公開(kāi)的基團(tuán)、部分和取代基的任一種。然而，所述取代基優(yōu)選地選自包含下列各項(xiàng)的組羥基，烷氧基，巰基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳氧基，鹵素，三氟甲基，二氟甲基，氰基，硝酮，氨基，酰氨基，-C(O)H，酰基，氧基酰基，羧基，氨基甲酸酯，磺?；被酋：突酋；Ｈ魏稳〈旧砜梢员蝗魏紊鲜鋈〈〈?。這優(yōu)選適用于環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基和芳氧基。還優(yōu)選烷氧基和巰基是低級(jí)烷基的那些。應(yīng)當(dāng)承認(rèn)本文提供的任何定義還適用于任何取代基。用于本文時(shí)，結(jié)合本發(fā)明的各個(gè)方面的實(shí)施方案，術(shù)語(yǔ)“各自獨(dú)立地選自組”或“彼此獨(dú)立地選自該組”指兩個(gè)或更多的原子、基團(tuán)、取代基、部分等并且描述所提及的單一原子、基團(tuán)等可以選自所述組。所用的措詞是截短的，這避免不必要的重復(fù)，因?yàn)榉駝t對(duì)于每個(gè)原子、基團(tuán)等，相同的該組定義將不得不被重復(fù)。用于本文時(shí)，與本發(fā)明的各個(gè)方面的實(shí)施方案相關(guān)，術(shù)語(yǔ)“各自和獨(dú)立地不存在”指兩個(gè)或更多原子、基團(tuán)、取代基、部分等并且描述提及的單一原子、基團(tuán)等可以是不存在的，不管提及的任何其它的原子、基團(tuán)等是否是不存在的。所用的措詞是截短的，這避免不必要的重復(fù)，因?yàn)榉駝t對(duì)于每個(gè)原子、基團(tuán)等，其在本發(fā)明的實(shí)施方案中可以是不存在的事實(shí)將不得不被重復(fù)。在本發(fā)明中的是，取代基中的至少一些在它們的設(shè)計(jì)中是不對(duì)稱(chēng)的，并且因此提供不同的取向和任選地反應(yīng)位點(diǎn)或位置，其可以用于將取代基連接于所述化合物的另一個(gè)部分。據(jù)此，在取代基和化合物的各個(gè)部分之間的連接根據(jù)具體的取向和因而在本文公開(kāi)的化合物的各個(gè)實(shí)施方案中用于這種連接的取代基的位點(diǎn)而變化。在本發(fā)明中的是，取代基的任何這種取向和因此的連接由本公開(kāi)內(nèi)容和表示所覆蓋。相同的還適用于其它的基團(tuán)或部分。在本發(fā)明中的是，本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案的特征可以單獨(dú)或組合以本發(fā)明的任何其它實(shí)施方案的特征來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此本發(fā)明書(shū)應(yīng)該公開(kāi)了本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的單獨(dú)特征或特征組合及其它任何實(shí)施方案單獨(dú)或與其它實(shí)施方案的單獨(dú)特征或特征組合的任何組合。這分別具體適用于本文公開(kāi)的化合物的各個(gè)實(shí)施方案和特征。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包括按照本發(fā)明的任一方面的化合物和藥用載體、稀釋劑或賦形劑。含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子的按照本發(fā)明的任何化合物可以作為外消旋物和外消旋混合物，單一的對(duì)映體，非對(duì)映體混合物和單個(gè)的非對(duì)映體存在。這些化合物的所有這些異構(gòu)體形式特別地包括在本發(fā)明中。每個(gè)立體生成碳可以是R或S構(gòu)型，或者構(gòu)型的組合。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解本發(fā)明的所有化合物優(yōu)選地是那些在化學(xué)上穩(wěn)定的化合物。這適用于本文公開(kāi)的按照本發(fā)明的化合物的各種應(yīng)用的任一種。在另外的方面，按照本發(fā)明的化合物包括另外的部分。這樣的另外的部分優(yōu)選地將功能特征賦予化合物。要承認(rèn)的是，這樣的另外的部分優(yōu)選地連接于按照本發(fā)明的化合物的任何其它部分，盡管也在本發(fā)明中的是，存在于按照本發(fā)明的化合物中的該部分和多種部分，更優(yōu)選地單獨(dú)的化學(xué)或官能團(tuán)或這樣的基團(tuán)的排列提供了功能特征。更優(yōu)選地，這樣的另外的部分是額外的部分，最優(yōu)選地關(guān)于其本身的化合物，其連接于、優(yōu)選地綴合于按照本發(fā)明的化合物的任一種。這樣的另外的部分優(yōu)選地選自包括檢測(cè)部分、靶向部分和遞送部分的組。要理解的是，相同的部分可以具有數(shù)種功能。因此，在這個(gè)范圍內(nèi)的任何說(shuō)明不限制將這樣的其它的部分結(jié)合到按照本發(fā)明的化合物的任一種中的目的。檢測(cè)部分優(yōu)選地是容許體外，離體(exvivo)和/原位檢測(cè)所述化合物的部分。優(yōu)選的檢測(cè)部分是標(biāo)記物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，按照本發(fā)明的化合物包括標(biāo)記物并且在本文也被作為按照本發(fā)明的標(biāo)記的化合物。至于本文的“按照本發(fā)明的標(biāo)記化合物”意為是指含有連接的至少一種元素、同位素或化合物以使能夠檢測(cè)所述化合物或與靶標(biāo)諸如整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物的按照本發(fā)明的化合物。通常，本文所用標(biāo)記可以來(lái)自下列任何類(lèi)別a)同位素標(biāo)記物，其優(yōu)選地是放射性的或重同位素；b)X-射線衰減物質(zhì)；c)免疫標(biāo)記物，其包括但不限于抗體、抗原，或被抗體所識(shí)別的標(biāo)記物或其它蛋白質(zhì)諸如生物素或抗體表位；和d)著色或、化學(xué)發(fā)光、發(fā)光或熒光標(biāo)記物；e)酶底物或酶；和f)其它絡(luò)合可檢測(cè)離子的標(biāo)記物，諸如六組氨酸序列。這些標(biāo)記物可以使用任何眾所周知的方法在任何位置結(jié)合到所述化合物中，其部分基于化合物和標(biāo)記物的化學(xué)性質(zhì)來(lái)選擇。更優(yōu)選的標(biāo)記物包括如在本領(lǐng)域中公知的14C，13C，15N，3H，生物素和熒光標(biāo)記。特異性結(jié)合的標(biāo)記化合物可以通過(guò)使用體內(nèi)成像方法如放射性核素成像、正電子成像術(shù)、計(jì)算機(jī)化軸向?qū)用鎄射線照相法或磁共振成像方法來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。特異性結(jié)合標(biāo)記的化合物還可以使用離體成像方法進(jìn)行檢測(cè)，其中，在施用后，從個(gè)體獲得分離的細(xì)胞或組織探針并且整聯(lián)蛋白結(jié)合化合物將在這些探針中進(jìn)行檢測(cè)。或者，在從所述個(gè)體中獲得探針后，標(biāo)記的化合物可以應(yīng)用于分離的細(xì)胞或組織探針。標(biāo)記的化合物與整聯(lián)蛋白的特異性結(jié)合可以通過(guò)放射性、熒光、發(fā)光、免疫或酶反應(yīng)直接或通過(guò)標(biāo)記部分進(jìn)行檢測(cè)。例如，所述化合物直接偶聯(lián)于酶底物，即用酶底物標(biāo)記，其可以在用酶溫育后通過(guò)生色、熒光或發(fā)光反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，或所述標(biāo)記物可以由其它分子如抗體進(jìn)行識(shí)別，其綴合于酶如本領(lǐng)域眾所周知的辣根過(guò)氧化物酶、堿性磷酸酶、β-半乳糖苷酶及其它。在其它的實(shí)施方案中，其它的部分是靶向部分。優(yōu)選地，所述靶向部分是藥用活性化合物，其可以由按照本發(fā)明的化合物，通過(guò)按照本發(fā)明的化合物與整聯(lián)蛋白，更優(yōu)選地α5β1的特異性相互作用靶向到作用位點(diǎn)。如上提及，靶向部分還可以作為檢測(cè)部分具有活性。被靶向的優(yōu)選地選自包括下列各項(xiàng)的組細(xì)胞毒素、放射性核素、化學(xué)治療劑、藥物活性蛋白質(zhì)如抗體或細(xì)胞毒性蛋白質(zhì)、用于遞送基因治療載體的接頭分子、或脂質(zhì)體。更優(yōu)選地和一般可應(yīng)用于本文所述的任何其它部分，按照本發(fā)明的化合物與其它的部分的連接通過(guò)結(jié)合機(jī)制獲得，所述結(jié)合機(jī)制選自包括共價(jià)結(jié)合，非共價(jià)結(jié)合的組。例如，其中藥用活性劑是偶聯(lián)于按照本發(fā)明的化合物的細(xì)胞毒素。該復(fù)合物應(yīng)該特異性地結(jié)合于整聯(lián)蛋白α5β1，其在休眠(quiescent)血管中弱表達(dá)，但是在腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞上并且在用生長(zhǎng)因子刺激后顯著上調(diào)。因此，該復(fù)合物應(yīng)該僅結(jié)合于對(duì)于與血管發(fā)生相關(guān)的疾病具有癥狀的活化的內(nèi)皮細(xì)胞，專(zhuān)門(mén)殺死這些細(xì)胞并且因此阻止病理性血管發(fā)生。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，其它部分是遞送部分。這樣的遞送部分是適合于增加化合物的穩(wěn)定性、溶解性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以在施用后優(yōu)化生物利用度的任何試劑。因此，所述化合物通過(guò)其本身的部分或組合以具體的制劑顯示改善的性質(zhì)。例如，將氟基團(tuán)添加到分子上增加多氟化賦形劑的溶解度并且提高組合這種具體的賦形劑的化合物的生物利用度。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包括其它的藥學(xué)活性化合物，優(yōu)選地這樣的其它的藥學(xué)活性化合物選自包括下列各項(xiàng)的組化療劑、抗激素、影響血管滲透性的藥劑，用于光動(dòng)力學(xué)療法的藥劑，和抗生血管藥物?？?生血管藥物與不同作用機(jī)制的組合可以導(dǎo)致協(xié)同的抗-生血管作用。這些藥劑中的任一種是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選的化療劑是5-氟尿嘧啶、吉西他濱、卡鉑、紫杉醇、泰素、奧沙利鉑、伊立替康和順鉑。被用作抗激素的優(yōu)選的藥劑是cyproproteroneacetate和他莫昔芬。影響血管滲透性和/或血管發(fā)生的優(yōu)選的藥劑是COX-2抑制劑、NO-合酶抑制劑、緩激肽受體拮抗劑，諸如艾替班特及其它。此外優(yōu)選的抗-生血管藥物是影響VEGF活性的化合物，諸如VEGF或VEGF-受體抗體或片段，例如Avastin、Lucentis、可溶性VEGF-受體片段、VEGF結(jié)合適體(Macugen，Eye001)、VEGF-受體-激酶抑制劑，例如SU5416或PTK787/ZK222584，或影響其它的生血管生長(zhǎng)因子諸如PDGF的作用的藥劑及其它。其它的抗生血管藥物是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，內(nèi)源抑制劑，諸如內(nèi)皮抑制素和制管張素，其它的整聯(lián)蛋白抑制劑，沙利度胺和衍生物以及其它。用于光動(dòng)力學(xué)療法的優(yōu)選的藥劑是維替泊芬。在所述組合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述化合物作為藥用鹽或藥用活性溶劑合物存在。在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥用活性化合物是單獨(dú)的或組合以以多種個(gè)別化劑量和/或給藥形式存在的組合物的成分的任一種。也在本發(fā)明中的是，使用按照本發(fā)明的化合物制備的藥物組合物以及藥物與用在預(yù)防和/或治療本文所述的任何疾病中的其它療法一起使用，優(yōu)選地對(duì)于預(yù)防和/或治療所述任何疾病，使用按照本發(fā)明的化合物制備的藥物組合物和/或藥物。這些其它的療法選自包括下列各項(xiàng)的組化療法、抗激素療法、放射療法、光動(dòng)力學(xué)療法、抗-生血管療法和外科手術(shù)。這些其它的療法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?；镜幕煼ㄒ鉃橥ǔＳ糜诎┌Y患者的標(biāo)準(zhǔn)化療法以及節(jié)奏(metronomic)療法，低劑量化療劑的頻繁施用(Hahnfeldt，2003，JTheorBiol.，220，545)。抗激素療法優(yōu)選地意為通常用于具有激素依賴(lài)型癌癥諸如乳腺癌或前列腺癌的癌癥患者的標(biāo)準(zhǔn)激素療法。光動(dòng)力學(xué)療法是目前通過(guò)光-活性化合物的性質(zhì)和靶向激光治療眼中受影響的區(qū)域來(lái)用于年齡相關(guān)的黃斑變性的限定階段的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，所述年齡相關(guān)的黃斑變性基于在AMD患者的新血管膜中的血管的光化學(xué)損傷(VerteporfininVisudyne，Novartis)。在另一方面，本發(fā)明分別涉及按照本發(fā)明的化合物作為藥物和在制備藥物中的應(yīng)用。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的任何化合物可以用于治療本文公開(kāi)的任何疾病或用于制備治療本文公開(kāi)的任何疾病的藥物，而不管作用模式或涉及的致病因素，如本文所指示的。當(dāng)然，它可以具體用于任何形式的其中涉及具體致病因素的這種疾病。本文所用致病因素還指與所述具體疾病有關(guān)觀察到的任何因素，在其導(dǎo)致觀察的疾病或疾病癥狀的意義上該因素不一定是致病性的。在本發(fā)明中的是所述藥物優(yōu)選地是如本文所述的藥物組合物。與藥物及其制備相關(guān)所公開(kāi)的特征還可應(yīng)用于藥物組合物并且與藥物組合物相關(guān)的公開(kāi)的特征還可應(yīng)用于藥物。更優(yōu)選地，按照本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療和/或預(yù)防本文公開(kāi)的任何疾病。同樣情形還適用于按照本發(fā)明的化合物的每一種和任何其它應(yīng)用，更特別地適用于作為診斷工具的按照本發(fā)明的化合物的應(yīng)用，所述化合物在用于治療本文公開(kāi)的任何疾病的方法中的應(yīng)用和所述化合物用作抑制劑，優(yōu)選地作為針對(duì)整聯(lián)蛋白和更優(yōu)選的針對(duì)α5β1整聯(lián)蛋白的抑制劑的應(yīng)用。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“疾病”描述任何疾病，疾病癥狀或病理癥狀。該疾病也可以定義為異常病癥，優(yōu)選地與病理性血管發(fā)生或細(xì)胞的病理性增生和遷移相關(guān)。此外，在病原體的情形中，疾病是指其中病原體或不需要的生物體存在或存在于濃縮物或隔室中的病癥，其中它是不需要的并因此通過(guò)使用本發(fā)明的化合物進(jìn)行數(shù)量減少，去除，消除，預(yù)防侵入和/或破壞。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”包含治療和預(yù)防疾病。它還包含疾病的后續(xù)(follow-up)治療和組合治療。后續(xù)治療在使用優(yōu)選地不同于按照本發(fā)明化合物的化合物治療疾病后進(jìn)行，例如，在靶向疾病的失敗的或不充分的預(yù)先治療，諸如化療法、抗激素療法、放射療法、光動(dòng)力學(xué)療法、其它抗血管生成療法或外科手術(shù)治療后。組合治療指用按照本發(fā)明的化合物組合以另一種治療性活性化合物或方法來(lái)治療疾病。這些化合物可以是化療劑、抗激素、用于光動(dòng)力學(xué)療法的藥劑、影響血管滲透性的藥劑或抗生血管化合物，如影響VEGF活性的化合物，或影響其它生血管生長(zhǎng)因子，諸如PDGF的作用的藥劑。這些方法可以是放射療法，或光動(dòng)力學(xué)療法。術(shù)語(yǔ)“血管發(fā)生的抑制”優(yōu)選地指通過(guò)施用按照本發(fā)明的化合物來(lái)抑制個(gè)體的組織中的血管發(fā)生，其中所述化合物與整聯(lián)蛋白，優(yōu)選地α5β1相互作用，由此減少或抑制個(gè)體的組織中的血管發(fā)生。這樣的抑制提供與血管發(fā)生相關(guān)的病理病癥的嚴(yán)重性的減輕。血管發(fā)生的抑制還指在存在按照本發(fā)明的化合物的情況下，與在不存在該化合物時(shí)的組織相比，組織中新形成的血管的量的減少。將用于確定組織中的血管形成的量方法描述在實(shí)施例中并且是本領(lǐng)域眾所周知的。按照本發(fā)明的化合物可以通過(guò)IC50值進(jìn)行特征鑒定，所述IC50值在本文也被稱(chēng)為IC50。術(shù)語(yǔ)“IC50”指抑制常數(shù)，在整聯(lián)蛋白和該整聯(lián)蛋白的最優(yōu)選配體之間的相互作用的抑制。所述整聯(lián)蛋白優(yōu)選地是α5β1，但是對(duì)于確定化合物的選擇性而言，還可以使用另外的整聯(lián)蛋白。術(shù)語(yǔ)“選擇性”優(yōu)選地指與其它的整聯(lián)蛋白相比，超過(guò)10倍，并且更優(yōu)選地100倍更低的針對(duì)整聯(lián)蛋白α5β1的IC50值。理解按照本發(fā)明的化合物結(jié)合于整聯(lián)蛋白，因此干擾整聯(lián)蛋白與配體的結(jié)合。優(yōu)選地，這樣的配體在組織的細(xì)胞外基質(zhì)中或在細(xì)胞表面上表達(dá)。按照本發(fā)明的化合物與整聯(lián)蛋白，更優(yōu)選地與也被稱(chēng)為α5β1的整聯(lián)蛋白α5β1的相互作用的特異性，限定了分子環(huán)境，其中按照本發(fā)明的化合物在整聯(lián)蛋白抑制和作為治療疾病的化合物的方面具有活性。整聯(lián)蛋白在介導(dǎo)許多生物過(guò)程中是關(guān)鍵的，由此特別地，整聯(lián)蛋白α5β1是與血管發(fā)生密切相關(guān)的整聯(lián)蛋白，并且甚至更優(yōu)選地涉及病理性血管發(fā)生。用于本文時(shí)，病理性血管發(fā)生是不期望有的任何血管發(fā)生。不期望有的血管發(fā)生是至少?gòu)尼t(yī)學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，導(dǎo)致疾病或不同于理想狀態(tài)的狀態(tài)的任何血管發(fā)生。此外，α5β1還與其它的基于細(xì)胞的病理性遷移和增殖的其它過(guò)程密切相關(guān)。然而，按照本發(fā)明的化合物的作用模式不局限于整聯(lián)蛋白與其配體的結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，但是按照本發(fā)明的化合物還可以改變整聯(lián)蛋白與所述配體的結(jié)合特征，并且任選地反之亦然，優(yōu)選地通過(guò)不同的機(jī)制，諸如改變整聯(lián)蛋白或所述配體從而調(diào)節(jié)在整聯(lián)蛋白及其配體之間的相互作用的變構(gòu)機(jī)制。最終，原則上，按照本發(fā)明的化合物還可以誘導(dǎo)對(duì)整聯(lián)蛋白的激動(dòng)作用(Humphries，2000，TrendsPharmacolScience，21，29)。任何這種情況，即不管存在的具體作用模式如何，關(guān)于整聯(lián)蛋白及其配體的結(jié)合的抑制以及刺激情況表示整聯(lián)蛋白的結(jié)合狀態(tài)，其可以由按照本發(fā)明的化合物所影響并且因此用于本文時(shí)，作為血管發(fā)生的減少或抑制或?qū)τ谡?lián)蛋白的激動(dòng)作用的誘導(dǎo)。術(shù)語(yǔ)整聯(lián)蛋白相關(guān)狀態(tài)優(yōu)選地是本文公開(kāi)的任何疾病。考慮到整聯(lián)蛋白，特別地α5β1分別在組織、器官和細(xì)胞中的生物分布以及病理性血管發(fā)生的出現(xiàn)，按照本發(fā)明的化合物可以分別用在各種組織和器官的疾病或涉及各種組織和器官的疾病的治療中。這些組織包括眼組織，諸如角膜、視網(wǎng)膜和黃斑，皮膚，關(guān)節(jié)和腫瘤。另外的組織是滑膜組織、腸組織和骨組織。基于此，作為用于涉及眼組織的疾病，優(yōu)選地由新血管形成導(dǎo)致的年齡相關(guān)的黃斑變性的實(shí)例，按照本發(fā)明的化合物優(yōu)選地用于糖尿病性視網(wǎng)膜病和年齡相關(guān)的黃斑變性中的治療，用于治療皮膚病諸如血管瘤和來(lái)自包括下列各項(xiàng)的組的炎性疾病銀屑病、齦炎、關(guān)節(jié)炎疾病諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎及其它。本領(lǐng)域技術(shù)人員將承認(rèn)的是，可以將一些疾病歸為不同的類(lèi)別。在這個(gè)范圍內(nèi)，提出的分類(lèi)不限制按照本發(fā)明的化合物的實(shí)際應(yīng)用。更確切地說(shuō)，按照本發(fā)明的化合物可以用于治療本文公開(kāi)的任何疾病。意欲使用按照本發(fā)明的化合物治療的其它眼疾病是與脈絡(luò)膜新血管形成相關(guān)的疾病諸如，例如，眼組織胞漿菌綜合征、高度近視、angoid條紋、脈絡(luò)膜破裂、視神經(jīng)盤(pán)脈絡(luò)膜小疣、眼凹、急性多發(fā)性鱗狀視網(wǎng)膜色素上皮病變、匍行性脈絡(luò)膜炎、原田病、施塔加特病、弓形體病、結(jié)節(jié)病、中心性漿液性視網(wǎng)膜病、先天性ribella、缺損、牽?；ňC合征、脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜黑素瘤、脈絡(luò)膜痣、脈絡(luò)膜骨瘤、弓蛔蟲(chóng)病、視網(wǎng)膜靜脈分枝阻塞、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、parafoveal毛細(xì)管擴(kuò)張、色素性視網(wǎng)膜炎、貝斯特病、成人凹斑營(yíng)養(yǎng)不良、在光照性凝固法后的問(wèn)題或視網(wǎng)膜血管病諸如，例如高血壓性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、鐮刀形細(xì)胞視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、背景型視網(wǎng)膜病、或其它與新血管形成和/或整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的相互作用相關(guān)的眼病，諸如，例如貝赫切特病、視網(wǎng)膜的海綿狀血管瘤、脈絡(luò)膜破裂、視網(wǎng)膜毛細(xì)管擴(kuò)張、囊樣黃斑病、伊爾斯病、特發(fā)性中心性漿液性心肌病、虹膜新血管形成、惡性脈絡(luò)膜黑素瘤、視網(wǎng)膜前斑纖維變性、眼組織胞漿菌病、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管瘤視網(wǎng)膜腫瘤、虹膜和睫狀體腫瘤、具有病理性角膜新血管形成的疾病、翼狀胬肉(pterygiae)。按照本發(fā)明的化合物在腫瘤的治療中也是有用的，其中，腫瘤(neoplasm)是腫瘤(tumor)的形成，其特征部分在于血管發(fā)生。所述腫瘤可以是良性的諸如血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、畸胎瘤或惡性的，其中所述惡性腫瘤可轉(zhuǎn)移或不可轉(zhuǎn)移。所述惡性腫瘤可以是實(shí)體瘤，和造血癌諸如淋巴瘤和白血病。更優(yōu)選地，所述實(shí)體瘤選自包括下列各項(xiàng)的組癌、肉瘤、骨瘤、纖維肉瘤、軟骨肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤及其它。更優(yōu)選地，惡性疾病選自包括下列各項(xiàng)的組乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、腦癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、腎癌和頭頸癌；和肉瘤諸如骨肉瘤和卡波西肉瘤。優(yōu)選地，所述肺癌是非小細(xì)胞肺癌。要理解的是，前述疾病特別是基于病理性血管發(fā)生的疾病。然而，按照本發(fā)明的化合物不限于與這種疾病相關(guān)的使用，而是可以在備選的實(shí)施方案中，還用于治療這樣的疾病，所述疾病通?；谡?lián)蛋白與在細(xì)胞外基質(zhì)或在細(xì)胞表面上的配體諸如纖連蛋白之間的相互作用。因此，所述化合物在抑制細(xì)胞黏附和遷移中是有用的。下列疾病是目前了解的關(guān)于基于這種相互作用的疾病。因此，按照本發(fā)明的化合物還可以用于治療基于免疫的和/或炎性疾病，更優(yōu)選地類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、局限性回腸炎和冠狀動(dòng)脈血栓形成，和由微生物感染導(dǎo)致的感染性疾病，所述微生物感染包括真菌感染、細(xì)菌感染和病毒感染。此外，要注意的是，本文具體公開(kāi)的任何疾病可以由按照本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療，而不限于具體的作用模式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病是自身免疫疾病或自身免疫病癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病選自包含下列各項(xiàng)的組類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，青少年性關(guān)節(jié)炎，腎小球性腎炎，齦炎，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的腎小球性腎炎，腸易激綜合征，支氣管哮喘，多發(fā)性硬化，天皰瘡，類(lèi)天皰瘡，硬皮病，重癥肌無(wú)力，韋格納肉芽腫病，丘-施-變應(yīng)性肉芽腫病，硬皮病，斯耶格倫綜合征，Sicca綜合征，Goopasture′s病，自身免疫溶血和血小板減少的狀態(tài)，古德帕斯丘綜合征，肺出血，血管炎，局限性回腸炎，和皮肌炎。在又一個(gè)實(shí)施方案中，基于免疫的和/或炎性疾病選自包含下列各項(xiàng)的組與關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎相關(guān)的炎癥，燒傷，肺損傷，心肌梗死，冠狀動(dòng)脈血栓形成，血管閉塞，術(shù)后血管再閉塞，IgA腎病，結(jié)節(jié)病，嗜酸性肉芽腫，中線肉芽腫，顳關(guān)節(jié)炎，Takayasu′s關(guān)節(jié)炎，翼狀胬肉，川崎病，動(dòng)脈粥樣硬化，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，缺血性心臟病和局部缺血-再灌注損傷，急性呼吸窘迫綜合征，全身炎癥反應(yīng)綜合征，多器官功能障礙綜合征，組織移植排斥和移植器官的超急性排斥。此外，按照本發(fā)明的化合物在抑制病原生物中是有用的，并且因此在治療感染性疾病中是有用的。許多病原體與宿主細(xì)胞直接或通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)介導(dǎo)來(lái)相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞黏附和這些病原體的侵入。這種相互作用由宿主細(xì)胞整聯(lián)蛋白諸如α5β1所介導(dǎo)(Cue，2000，PNAS，97，2858；Frankel，1996，JBC，271，20359；vanPutten，1998，Mol.Microbiology，29，369；Finlay，1997，Microbiol.Mol.Biol.Rev.，61，136)。此外，病原體本身也表達(dá)整聯(lián)蛋白以進(jìn)入宿主細(xì)胞。在優(yōu)選實(shí)施方案中，感染選自包含下列各項(xiàng)的組真菌，病毒，細(xì)菌和寄生物感染。使用按照本發(fā)明化合物和方法治療所考慮的真菌感染包括全身真菌感染，皮真菌和生殖泌尿道真菌感染。真菌感染，優(yōu)選全身真菌感染，包括由下列各項(xiàng)導(dǎo)致的那些組織漿菌屬(Histoplasma)，球孢子菌屬(Coccidioides)，隱球菌屬(Cryptococcus)，芽生菌屬(Blastomyces)，巴西芽生菌(Paracoccidioides)，曲霉屬(Aspergillus)，諾卡菌屬(Nocardia)，孢子絲菌屬(Sporothrix)，根霉菌屬(Rhizopus)，犁頭霉屬(Absidia)，毛霉菌屬(Mucor)，著色芽生菌屬(Hormodendrum)，瓶霉屬(Phialophora)，鼻孢子蟲(chóng)屬(Rhinosporidium)等。皮真菌感染包括由下列各項(xiàng)導(dǎo)致的那些小孢子菌屬(Microsporum)，發(fā)癬菌屬(Trichophyton)，表皮癬菌屬(Epidermophyton)，念珠菌屬(Candida)，糠秕孢子菌屬(Pityrosporum)等。生殖泌尿道真菌疾病包括由下列各項(xiàng)導(dǎo)致的感染念珠菌屬(Candida)，隱球菌屬(Cryptococcus)，曲霉屬(Aspergillus)，接合孢子菌屬(Zygomycodoides)等。這些生物感染導(dǎo)致各種各樣的疾病如癬，鵝口瘡或念珠菌病，圣華金河熱或谷熱(Valleyfever)或球孢子菌病，北美芽生菌病或芽生菌病，曲霉病，隱球菌病，組織胞漿菌病，類(lèi)球孢子菌病，接合菌病，真菌性角膜炎，指甲頭發(fā)和皮膚疾病，洛伯病，羅布菌病，著色芽生菌病，足分支菌病等。在具有抑制的免疫系統(tǒng)的患者如器官移植接受者和患有獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的人中，這些感染可以特別嚴(yán)重，甚至致命。由此可以使用按照本發(fā)明的抑制劑治療的患者組是患有AIDS的人，特別是遭受任何本文所述感染性疾病的那些。在另一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌感染選自包括革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌導(dǎo)致的感染的組，包括由下列各項(xiàng)導(dǎo)致的感染葡萄球菌屬(Staphylococcus)，梭菌屬(Clostridium)，鏈球菌屬(Streptococcus)，腸球菌(Enterococcus)，雙球菌(Diplococcus)，嗜血桿菌屬(Hemophilus)，奈瑟菌屬(Neisseria)，Erysipelothricosis，李斯特菌屬(Listeria)，桿菌屬(Bacillus)，沙門(mén)菌屬(Salmonella)，志賀菌屬(Shigella)，埃希桿菌屬(Escherichia)，克雷伯桿菌屬(Klebsiella)，腸桿菌屬(Enterobacter)，沙雷菌屬(Serratia)，變形桿菌(Proteus)，摩根菌屬(Morganella)，普羅維登斯菌屬(Providencia)，耶爾森菌屬(Yersinia)，彎曲桿菌屬(Camphylobacter)，分枝桿菌屬(Mycobacteria)，螺桿菌屬(Helicobacter)，軍團(tuán)菌屬(Legionalla)，諾卡氏菌屬(Nocardia)等。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，細(xì)菌感染導(dǎo)致各種各樣的疾病。所述病癥尤其是選自包含下列各項(xiàng)的組肺炎，腹瀉，痢疾，炭疽，風(fēng)濕熱，中毒性休克綜合征，乳突炎，腦膜炎，淋病，傷寒，布魯菌病(brucellis)，萊姆病，胃腸炎，結(jié)核病，霍亂，破傷風(fēng)和淋巴腺鼠疫。在另一個(gè)實(shí)施方案中疾病是病毒感染，更具體地由選自包含下列各項(xiàng)的組的病毒導(dǎo)致的病毒感染逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV，乳頭瘤病毒，EB病毒，皰疹病毒，肝炎病毒，乳多空病毒，流感病毒，狂犬病病毒，JC，致腦炎病毒，致出血熱病毒如埃博拉病毒和馬爾堡病毒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，寄生物感染選自包含由下列各項(xiàng)導(dǎo)致的感染的組錐蟲(chóng)屬(Trypanosoma)，利什曼蟲(chóng)屬(Leishmania)，毛線蟲(chóng)屬(Trichinella)，棘球絳蟲(chóng)屬(Echinococcus)，線蟲(chóng)屬(Nematodes)，多節(jié)絳蟲(chóng)亞綱(ClassesCestoda)，吸蟲(chóng)綱(Trematoda)，單殖吸蟲(chóng)亞綱(Monogenea)，弓形蟲(chóng)屬(Toxoplasma)，賈第鞭毛蟲(chóng)屬(Giardia)，小袋蟲(chóng)屬(Balantidium)，草履蟲(chóng)屬(Paramecium)，瘧原蟲(chóng)(Plasmodium)或內(nèi)阿米巴屬(Entamoeba)。按照本發(fā)明的化合物在抑制和因此治療涉及或包括不需要的細(xì)胞增殖的疾病中是有用的，所述疾病包括，但不限于眼組織中的增殖性疾病諸如增殖性家族滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變。如果疾病是非腫瘤性細(xì)胞增殖疾病，它優(yōu)選選自包含纖維化疾病的組。優(yōu)選地，纖維化疾病是纖維變性。該疾病還可以是非腫瘤性細(xì)胞增殖疾病，其選自包含下列各項(xiàng)的組前列腺肥大，優(yōu)選良性前列腺肥大，子宮內(nèi)膜異位，子宮纖維瘤，瘢痕瘤形成，硬皮病，銀屑病，組織修復(fù)和傷口愈合?？梢允褂冒凑毡景l(fā)明的化合物治療的纖維變性疾病通常特征在于非癌性成纖維細(xì)胞的不適當(dāng)?shù)倪^(guò)度增殖。其實(shí)例包括纖維肌痛，纖維化，更具體地膀胱纖維化、肝纖維化、特發(fā)性肺纖維化、和心包纖維化等，心臟纖維瘤，纖維肌性增生，再狹窄，動(dòng)脈粥樣硬化，纖維肌炎等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，按照本發(fā)明的化合物可以用作整聯(lián)蛋白的激動(dòng)效應(yīng)物，因此促進(jìn)新血管形成。因此，按照本發(fā)明的化合物用在用于治療疾病的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述疾病需要或通過(guò)新血管形成或其誘導(dǎo)進(jìn)行治療。這種疾病是這樣的疾病，所述疾病選自包括傷口愈合、中風(fēng)、不育、潰瘍、硬皮病和冠心病的組。與按照本發(fā)明的化合物的應(yīng)用相關(guān)，似乎具有特別取代模式的那些化合物在用于治療任何疾病中是特別有效的，所述任何疾病的特征在于不需要的細(xì)胞生長(zhǎng)諸如腫瘤和更優(yōu)選地癌癥，其它的在治療黃斑變性，優(yōu)選地由新血管形成引起的黃斑變性中是特別有效的。在治療不期望有的細(xì)胞生長(zhǎng)中是特別有效的按照本發(fā)明的化合物顯示部分A，其中A選自包括下列各項(xiàng)的組烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種化合物R2另外地或備選地選自包括下列各項(xiàng)的組芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種化合物備選地，或另外地，或以與R2和A的任何組合，包括B的殘基Q，其中Q是C＝O或SO2。在治療黃斑變性中是特別有效的按照本發(fā)明的化合物顯示部分A，其中A選自包括下列各項(xiàng)的組烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種化合物R2另外地或備選地選自包括下列各項(xiàng)的組烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種化合物備選地，或另外地，或以與R2和A的任何組合，包括B的殘基Q，其中B的Q是C＝O或SO2。還屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的是按照本發(fā)明的化合物可以用于治療遭受以上定義的疾病或疾病病癥的患者。該治療包含施用一種或數(shù)種按照本發(fā)明的化合物或本文所述的藥物或藥物組合物。化合物的毒性和治療功效可以在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)方法測(cè)定。細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定和動(dòng)物研究可以用于測(cè)定LD50(對(duì)50％群體的致死劑量)和ED50(在50％群體中治療有效的劑量)。毒性和治療效果之間的劑量比率是治療指數(shù)，它可以表示為比率LD50/ED50。優(yōu)選顯示大治療指數(shù)的化合物。從這些細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定和動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可以用于配制一系列適于用于人類(lèi)的劑量。根據(jù)各種各樣的因素，例如所采用的劑型，所用給藥途徑，受試者的病癥和必須治療的疾病等，劑量可以在該范圍內(nèi)變化。對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的任何化合物，最初可以通過(guò)測(cè)定IC50(即獲得整聯(lián)蛋白結(jié)合或細(xì)胞黏附的半最大抑制的測(cè)試物質(zhì)的濃度)，從蛋白質(zhì)結(jié)合和細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定來(lái)估計(jì)治療有效劑量。然后可以在動(dòng)物模型中配制劑量來(lái)獲得包括如在結(jié)合測(cè)定中確定的IC50的血漿或其它區(qū)室諸如，例如玻璃體液、滑液或其它的循環(huán)濃度范圍。該信息可以用于更準(zhǔn)確地測(cè)定人中的有效劑量。例如通過(guò)HPLC或LC/MS或ELISA可以測(cè)量血漿或其它區(qū)室中的水平。應(yīng)當(dāng)注意，由于毒性，器官機(jī)能障礙等主治醫(yī)師將知道如何和何時(shí)終止，中斷，或調(diào)整給藥。相反地，如果臨床反應(yīng)不足夠(排除毒性)，主治醫(yī)師還將知道將治療調(diào)整至更高水平。在處理目標(biāo)疾病中施用劑量的量值將根據(jù)所治療的病癥的嚴(yán)重性、給藥途徑等而變化。疾病的嚴(yán)重性可以例如部分通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)診斷評(píng)估方法評(píng)估。另外，劑量和可能的劑量頻率也可以根據(jù)年齡，體重，和個(gè)體患者的反應(yīng)而變化。典型地，劑量約為0.0001-100mg/kg體重或每只眼睛1ng-1mg或?qū)τ谄渌鼌^(qū)室的相當(dāng)?shù)臐舛取?yōu)選將約0.001mg至約50mg施用于兒童，優(yōu)選將約0.01mg至約1000mg施用于成人。與上述相當(dāng)?shù)某绦蚩梢杂糜讷F醫(yī)學(xué)。確切劑量將取決于所治療的病癥并且將由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用已知技術(shù)確定。取決于所治療的具體病癥，這些化合物可以系統(tǒng)或局部配制和給藥。配制和給藥的技術(shù)可以在“Remington’sPharmaceuticalSciences”，1990，18thed.，MackPublishingCo.，Easton，PA中發(fā)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明化合物的給藥可以以多種方式完成，包括但不限于，口服地，皮下地，靜脈內(nèi)地，鼻內(nèi)地，透皮地，腹膜內(nèi)地，肌內(nèi)地，肺內(nèi)地，陰道地，直腸地，或眼內(nèi)地，眼周地，眶內(nèi)地，囊內(nèi)地，滑膜腔內(nèi)地，腦池內(nèi)地，局部地，僅舉出一些。在一些情形中，例如，在治療傷口和炎癥中，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以直接作為軟膏劑、粉末、溶液或噴霧劑施用。局部施用還包括被動(dòng)吸收或易化吸收，優(yōu)選地通過(guò)皮膚進(jìn)行，包括皮膚貼片和離子電滲療法。根據(jù)給藥的途徑，一些制劑是特別有利的。在將化合物施用于眼睛的情形中，優(yōu)選下列制劑。在局部施用的情形中，優(yōu)選眼內(nèi)或眼周注射、局部植入物、滴眼劑和軟膏劑。在全身施用的情形中，優(yōu)選注射和口服施用。在眼內(nèi)注射的情形中，優(yōu)選玻璃體內(nèi)、前房?jī)?nèi)或視網(wǎng)膜下注射。眼周注射選自包括下列各項(xiàng)的組結(jié)膜下、延髓旁/后、iuxtascleral、sub-tenual及其它。在局部植入物的情形中，將專(zhuān)門(mén)的緩釋裝置眼內(nèi)或眼周施用從而使化合物持續(xù)、緩慢的釋放到眼中(Robinson，2002，Exp.EyeRes，74，309；Geroski，2000，41，961)，其它的緩釋系統(tǒng)是微球體、脂質(zhì)體、納米球體或其它聚合物基質(zhì)(Bourlais，1998，Prog.RetinEyeRes.17，33)。為了改善用于眼施用的化合物的穩(wěn)定性和藥理學(xué)性質(zhì)，可以如前所述來(lái)修飾化合物，和/或組合以專(zhuān)門(mén)的制劑，添加滲透增強(qiáng)劑，生物粘附劑和/或可生物降解的聚合物來(lái)進(jìn)行施用(Clark，2003，NatureRev.DrugDiscovery，2，448；Sasaki，1999，CritRevTherDrugCarrierSyst.，16，85；Kauer，2002，DrugDevIndPharm.，28，473；Kimura，2001，Ophthalmologica，215，143)?；衔镌谘壑芯忈尩膶?shí)例是干化合物微型藥片的制備，其將被包被以硅酮層，在植入眼睛后，藥學(xué)活性化合物將在長(zhǎng)期時(shí)期內(nèi)，持續(xù)進(jìn)行釋放(Robinson，2002，Exp.EyeRes，74，309)。在另一方面，本發(fā)明涉及藥物或藥物組合物，其包含至少一種活性化合物和至少一種藥用載體，賦形劑或稀釋劑。如本文所用，活性化合物是按照本發(fā)明的化合物，藥物鹽或其堿或其前藥，如果未有相反指示。對(duì)于注射劑，本發(fā)明的化合物可以配制成水溶液，優(yōu)選在生理相容的緩沖液中，所述緩沖液如Hank’s溶液，Ringer’s溶液，或生理鹽水緩沖液。對(duì)于透粘膜給藥，適于待滲透的屏障的滲透劑可以用于制劑中。該滲透劑一般在本領(lǐng)域中公知。將按照本發(fā)明的化合物配制成適于系統(tǒng)給藥的劑量或藥物組合物的藥用載體的應(yīng)用屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。適當(dāng)選擇載體和適當(dāng)制備實(shí)踐，本發(fā)明的組合物，特別是配制成溶液的那些，可以如通過(guò)靜脈內(nèi)注射腸胃外施用。使用本領(lǐng)域公知的藥用載體，化合物可以容易地配制成適于口服給藥的劑量。該載體能夠使按照本發(fā)明的化合物配制成片劑，丸劑，膠囊，糖衣丸，液體，凝膠，糖漿，稀漿，混懸液等，用于待治療的受試者的口服攝入。意欲胞內(nèi)施用的按照本發(fā)明的化合物或包含它們的藥物可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的技術(shù)施用。例如，這些藥劑可以包封在脂質(zhì)體中，然后如上所述施用。脂質(zhì)體是具有水性?xún)?nèi)部的球形脂雙層。在脂質(zhì)體形成時(shí)存在于水溶液中的所有分子結(jié)合到水性?xún)?nèi)部中。脂質(zhì)體內(nèi)含物受保護(hù)不受外部微環(huán)境影響，而且因?yàn)橹|(zhì)體與細(xì)胞膜融合，該內(nèi)含物有效傳遞到細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中。涉及脂質(zhì)體的遞送系統(tǒng)在國(guó)際專(zhuān)利公布號(hào)WO91/19501以及頒給Janoff等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,880,635中公開(kāi)。該出版物和專(zhuān)利提供有用的脂質(zhì)體藥物遞送的技術(shù)描述，并且全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。用于腸胃外給藥的包含按照本發(fā)明化合物的藥物組合物包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以將活性化合物的混懸液制備成適當(dāng)?shù)挠托宰⑸浠鞈覄?。適當(dāng)?shù)挠H脂溶劑或載體包括脂肪油如芝麻油或蓖麻油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。水性注射混懸液可以含有增加該混懸液粘度的化合物，如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇，右旋糖酐等。任選地，所述混懸液還可以含有適當(dāng)穩(wěn)定劑或藥劑，其增加化合物的溶解度以允許制備高度濃縮的溶液。用于口服的含有按照本發(fā)明化合物的藥物組合物可以通過(guò)將活性化合物與固體賦形劑組合獲得，任選地研磨獲得的混合物，如果需要，在加入適當(dāng)輔藥后將顆?；旌衔锛庸ひ垣@得片劑或糖衣丸核。適當(dāng)?shù)馁x形劑特別是填充劑如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇等；纖維素制劑，如例如玉米淀粉，小麥淀粉，米淀粉，馬鈴薯淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，以及其任何兩種或多種的混合物。如果需要，可以加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，海藻酸或其鹽如海藻酸鈉等。為作為包含按照本發(fā)明化合物的藥物組合物的糖衣丸核提供適當(dāng)包衣。為了該目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地含有阿拉伯膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普膠，聚乙二醇，二氧化鈦，漆溶液，適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物等。染料或顏料可以加入片劑或糖衣丸包衣以鑒定或表征不同組合的活性化合物劑量?？梢钥诜褂玫暮邪凑毡景l(fā)明化合物的藥物制劑包括由凝膠制成的推適(push-fit)膠囊，以及軟的密封的由明膠和增塑劑，如甘油或山梨糖醇制成的膠囊。推適膠囊可以含有活性成分，其混合以填充劑諸如乳糖，粘合劑如淀粉和/或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂和，任選地穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適當(dāng)液體中，所述液體如脂肪油，液體石蠟，或液體聚乙二醇。另外，可以加入穩(wěn)定劑。用于本發(fā)明目的，即施用按照本發(fā)明的化合物或按照本發(fā)明的藥物組合物的“患者”，包括人及其它動(dòng)物和生物體。因此，化合物，藥物組合物和方法適于或者關(guān)于人治療和獸醫(yī)應(yīng)用，包括診斷，診斷程序和方法以及分級(jí)程序和方法。例如，獸醫(yī)應(yīng)用包括但不限于，犬，牛，貓，豬，山羊，馬，和綿羊動(dòng)物，以及其它家畜動(dòng)物，包括爬行動(dòng)物，如鬣蜥，龜鱉類(lèi)和蛇類(lèi)，鳥(niǎo)類(lèi)如雀類(lèi)和鸚鵡科家族成員，兔類(lèi)動(dòng)物如兔子，嚙齒類(lèi)如大鼠，小鼠，豚鼠，倉(cāng)鼠，兩棲類(lèi)，魚(yú)，和節(jié)肢動(dòng)物。也可以治療有價(jià)值的非家畜動(dòng)物，如動(dòng)物園動(dòng)物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，患者是哺乳動(dòng)物，在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，患者是人。按照本發(fā)明的藥物組合物含有至少一種適于向患者給藥的形式的按照本發(fā)明的化合物。優(yōu)選地，按照本發(fā)明的化合物是水溶性形式，如作為藥用鹽存在，這意味著包括酸和堿加成鹽，其在本文中還通稱(chēng)為藥用鹽?！八峒映甥}”和更具體地“藥用酸加成鹽”是指保留游離堿的生物效力和不是生物學(xué)上或否則不希望有的、與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的那些鹽，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有機(jī)酸如乙酸，丙酸，羥基乙酸，丙酮酸，草酸，馬來(lái)酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，對(duì)甲苯磺酸，水楊酸等?！皦A加成鹽”和更具體地“藥用堿加成鹽”包括衍生于無(wú)機(jī)堿的那些，所述無(wú)機(jī)堿如鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂，鐵，鋅，銅，錳，鋁鹽等。特別優(yōu)選的是銨，鉀，鈉，鈣，和鎂鹽。衍生于藥用有機(jī)非毒性堿的鹽包括伯，仲，叔胺的鹽，包括天然存在的取代的胺的取代的胺，環(huán)狀胺和堿性離子交換樹(shù)脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺。按照本發(fā)明的藥物組合物還包括下列各項(xiàng)中的一種或多種載體蛋白如血清白蛋白；緩沖液；填充劑如微晶纖維素，乳糖，玉米及其它淀粉；粘合劑；甜味劑及其它增香劑；著色劑；和聚乙二醇。添加劑是本領(lǐng)域公知的，并且用于各種各樣的制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將按照本發(fā)明的化合物單獨(dú)或在藥物組合物中施用于受試者，在所述組合物中化合物與適當(dāng)載體或賦形劑混合。在治療受試者中，施用治療有效劑量的化合物(即活性成分)。治療有效劑量是指產(chǎn)生癥狀改善或延長(zhǎng)受試者存活的活性成分的量，其可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行常規(guī)試驗(yàn)來(lái)測(cè)定。在本發(fā)明的各個(gè)方面的實(shí)施方案中，按照本發(fā)明的化合物與另外的藥用活性化合物一起施用。更優(yōu)選地，該另外的藥用活性化合物選自包括下列各項(xiàng)的組化療劑諸如，例如，5-氟尿嘧啶、吉西他濱、卡鉑、紫杉醇、順鉑、泰素、奧沙利鉑、伊立替康及其它，用于抗激素療法的藥劑諸如，例如乙酸鹽(酯)，他莫昔芬及其它，用于光動(dòng)力學(xué)療法的藥劑，影響血管滲透性和/或血管發(fā)生的藥劑諸如，例如COX-2抑制劑、NO-合酶抑制劑、緩激肽受體拮抗劑，或其它，或抗-生血管化合物，如影響VEGF活性的化合物(如VEGF或VEGF-受體抗體、可溶性VEGF-受體片段、VEGF-受體-激酶抑制劑)，或影響生血管生長(zhǎng)因子的作用的其它藥劑。影響生血管途徑的不同步驟或靶向?qū)е录膊〉牟煌瑱C(jī)制的化合物的組合對(duì)于疾病的優(yōu)化治療可以是有益的。按照本發(fā)明，可以將被稱(chēng)為按照本發(fā)明的化合物的本文公開(kāi)的化合物用作藥物或用于制備藥物或用在治療需要其的患者的方法中。在這個(gè)范圍內(nèi)，這些化合物的任一種組成藥物化合物。這種化合物的應(yīng)用還包括這些化合物的藥用衍生物的應(yīng)用。另外，按照本發(fā)明的化合物在施用于生物體如患者后可以轉(zhuǎn)化為藥物活性化合物。因此，按照本發(fā)明的化合物可以是前藥，然而其仍然用于制備本文公開(kāi)的藥物，考慮到以下事實(shí)，即至少在生物體中它們變成允許所期望的形式。應(yīng)當(dāng)理解任何按照本發(fā)明的藥物組合物可以用于任何本文所述的疾病。按照本發(fā)明的藥物組合物可以以已知為如下的方式制備例如常規(guī)混合，溶解，制粒，糖衣丸-混合，研磨(levigating)，乳化，包封，包埋，凍干，加工等。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及將按照本發(fā)明的化合物用作診斷方式。用于本文時(shí)，診斷方式與診器或診斷工具相同。更優(yōu)選地，按照本發(fā)明的化合物可以用于制備這些診器。按照本發(fā)明的化合物的這種應(yīng)用特別基于這樣的事實(shí)，即所述化合物特異性地與整聯(lián)蛋白，更具體地整聯(lián)蛋白α5β1相互作用。因?yàn)棣?β1在腫瘤的激活的內(nèi)皮細(xì)胞上，并且在用生長(zhǎng)因子刺激后的非常局限的表達(dá)(Kim，2000，Am.J.Path，156，1345；Collo，1999，J.CellSc.，112，569)，這種分子是對(duì)于在病理?xiàng)l件下，血管發(fā)生的適合的標(biāo)記物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，按照本發(fā)明的化合物是按照本發(fā)明的標(biāo)記化合物。所述標(biāo)記物優(yōu)選地是可檢測(cè)的標(biāo)記物并且容許各個(gè)化合物特別用在體內(nèi)成像方法的進(jìn)行中，所述成像方法諸如放射性核素成像、正電子成像術(shù)、和計(jì)算機(jī)化軸向斷層顯像和磁共振成像。最優(yōu)選地，將放射性核素或順磁物質(zhì)在前述方法中用作標(biāo)記物。另外，化合物與整聯(lián)蛋白的特異性相互作用還可以離體，例如在分離的細(xì)胞上和通過(guò)活組織檢查移去的組織中進(jìn)行檢測(cè)。本發(fā)明涉及的問(wèn)題還通過(guò)按照后附的獨(dú)立權(quán)利要求的技術(shù)教導(dǎo)得以解決。其優(yōu)選的實(shí)施方案可以由從屬權(quán)利要求獲得?，F(xiàn)在，本發(fā)明還通過(guò)參考下列附圖和實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步舉例說(shuō)明，通過(guò)它們可以了解其它的優(yōu)勢(shì)、特征和實(shí)施方案。要理解的是，這些實(shí)施例僅出于舉例說(shuō)明的目的，而不是出于限制的目的給出。本文引用的所有的參考文獻(xiàn)并入作為參考。圖1顯示2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(1)的合成反應(yīng)路線。圖2顯示2S，4R，20S-3-[叔-丁氧羰基-(2-{5-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙?；?-氨基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸叔-丁酯(7)的衍生化的反應(yīng)路線。其余的R在表1中具體指出。圖3顯示2S，4R，20S-4-[(2-氨基-2-叔-丁氧羰基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯(8)的衍生化的反應(yīng)路線。其余的R在表1中具體指出。圖4顯示2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(1)的衍生物從2S，4R-4-叔-丁氧羰基甲氧基-2-羥甲基-吡咯烷-1-羧酸芐酯(3)開(kāi)始合成以給出衍生物11的反應(yīng)路線。其余的R在表1中具體指出。圖5顯示使用[2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(1)進(jìn)行固相合成以給出12的衍生物的反應(yīng)路線。其余的X1，X2和R在表1中具體指出。圖6顯示圖表，所述圖表指示使用不同濃度的化合物71作為按照本發(fā)明的化合物，對(duì)K562細(xì)胞對(duì)于纖連蛋白包被的微量滴定板的粘附的抑制，其被表示為OD570。圖7顯示圖表，所述圖表舉例說(shuō)明作為按照本發(fā)明的化合物的化合物5對(duì)新生大鼠的視網(wǎng)膜血管發(fā)生的影響，其被表示為血管面積，更具體地總視網(wǎng)膜面積的％。為了可以更充分地理解本文所述的本發(fā)明，提出下面的詳細(xì)描述。用于本文時(shí)，使用下面的縮寫(xiě)AIDS獲得性免疫缺陷綜合征AMD年齡相關(guān)的黃斑變性bFGF堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子Boc叔丁氧羰基BSA牛血清白蛋白CD31內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物-血小板/內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子COX環(huán)加氧酶Cpd.化合物d雙峰DCM二氯甲烷DIC二異丙基碳二亞胺DIPEAN，N-二異丙基乙胺DMFN，N二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜DMSZ德國(guó)微生物和細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心(DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturen)EC內(nèi)皮細(xì)胞ECM細(xì)胞外基質(zhì)EDTA乙二胺四乙酸鹽ELISA酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定eq.當(dāng)量Fc人免疫球蛋白G1的恒定區(qū)的片段FITC異硫氰酸熒光素Fmoc9-芴甲氧基羰基h小時(shí)HBTUO-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽HepesN-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸HIV人免疫缺陷病毒HPLC高壓液相色譜HRP辣根過(guò)氧化物酶LC/MS液相色譜法-質(zhì)譜法m多重Me甲基MES2-(N-嗎啉代)-乙磺酸min分鐘mL毫升MTBE甲基-叔丁醚NMR核磁共振NO一氧化氮OD光密度PBS磷酸緩沖鹽溶液PMA佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯PDR糖尿病性視網(wǎng)膜病PVP聚乙烯吡咯烷酮PDGF血小板衍生生長(zhǎng)因子PIDAIodbenzol-diacetateRGD精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸RPE視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞RPMI在RoswellParkMemorialInstitute開(kāi)發(fā)的培養(yǎng)基RT室溫sSinguletttBu叔丁基TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TIBS三丁基硅烷T(mén)MB3.3.5.5’-四甲基乙二胺TrisTris(羥甲基)-氨基甲烷T(mén)RITC四甲基若丹明異硫氰酸酯VEGF血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子將在方法中的下列物質(zhì)用于所述實(shí)施例中。溶劑將溶劑以指定的品質(zhì)使用，而不需進(jìn)一步的純化。乙腈(梯度級(jí)別(Gradientgrade)，J.T.Baker)；二氯甲烷(用于合成，MerckEurolab)；二乙醚(用于合成，MerckEurolab)；N，N-二甲基甲酰胺(LAB，MerckEurolab)；二噁烷(用于合成，Aldrich)；甲醇(用于合成，MerckEurolab).水Milli-QPlus，Millipore，去礦化?；瘜W(xué)品購(gòu)自AdvancedChemTech(Bamberg，德國(guó))，Sigma-Aldrich-Fluka(Deisenhofen，德國(guó))，Bachem(海德?tīng)柋ぃ聡?guó))，J.T.Baker(Phillipsburg，USA)，Lancaster(Mühlheim/Main，德國(guó))，MerckEurolab(達(dá)姆施塔特，德國(guó))，Neosystem(斯特拉斯堡，法國(guó))，Novabiochem(BadSoden，德國(guó)，ab2003MerckBiosciences，達(dá)姆施塔特，德國(guó))undAcros(Geel，Belgien，VertriebsgesellschaftFisherScientificGmbH，Schwerte，德國(guó))，Peptech(劍橋，MA，USA)，Synthetech(奧爾巴尼，OR，USA)，Pharmacore(HighPoint，NC，USA)，Anaspec(SanJose，CA，USA)并以指定的品質(zhì)使用，而不需要進(jìn)一步純化。用于生化測(cè)定的塑料器皿購(gòu)自GreinerBio-one(德國(guó))，Nunc(NalgeEuropeLtd)。實(shí)施例12S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(1)將標(biāo)題化合物的合成描述于圖1中。a)2S，4R-4-叔-丁氧羰基甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-芐酯2-甲酯(2)的合成在Ar下將4.8g(120mmol)的NaH(60％在石蠟中)懸浮于50mL的無(wú)水THF中，并冷卻到0℃。將溶解在100mL的無(wú)水THF中的16.8g(60mmol)的Z-Hyp-OMe緩慢加入反應(yīng)混合物中，并且在0℃攪拌30分鐘。將41mL(278mmol)的溴乙酸叔丁酯加入混懸液中并將反應(yīng)混合物加熱到55℃，攪拌12小時(shí)。在加入7.5mL的THF/H2O(1∶1)后，用Na2SO4干燥所述反應(yīng)混合物，并且濾去沉淀物。在蒸發(fā)器中去除溶劑，并將粗制反應(yīng)混合物吸收在200mL的MeOH中。去除石蠟油。在蒸發(fā)溶劑后，使用乙酸乙酯/己烷，硅膠色譜分離粗制產(chǎn)物。產(chǎn)量12.91g(77％)。NMR-1H(DMSO-d6)δ＝7.42-7.24(m，5H)，5.09(s，2H)，4.96(d，1H，J＝9.6)，4.31(dt，1H，J＝16.1，7.8)，4.18(m，1H)，3.65(s，2H)，3.54(s，3H)，3.54(dt，1H，J＝4.4，11.7)，2.37(m，1H)，2.00(m，1H)，1.42(s，9H).NMR-13C(DMSO-d6)(由于Cbz-旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體部分信號(hào)雙重)δ＝172.6(Cq)，172.3(Cq)，169.4(Cq)，154.1(Cq)，153.5(Cq)，136.7(Cq)，136.5(Cq)，128.5(CH)，128.4(CH)，128.3(CH)，127.9(CH)，127.8(CH)，127.5(CH)，127.3(CH)，80.8(Cq)，77.63(CH2)，76.8(CH2)，69.2(CH)，66.2(CH2)，66.2(CH2)，57.7(CH2)，57.3(CH2)，52.2(CH2)，52.0(CH2)，5.18(CH)，35.8(CH2)，34.9(CH2)，27.7(CH3).LCMSm/z394.5[M+].b)2S，4R-4-叔-丁氧羰基甲氧基-2-羥甲基-吡咯烷-1-羧酸芐酯(3)的合成將5g(12.71mmol)的2溶解在70mL的MeOH中并將10.08g(266.91mmol)的NaBH4在6小時(shí)的時(shí)期內(nèi)分小部分加入。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并且在蒸發(fā)器中去除溶劑。粗制反應(yīng)混合物置入150mL的乙酸乙酯中并用飽和的NaHCO3和NaCl溶液進(jìn)行提取。在Na2SO4上來(lái)干燥有機(jī)層，并且在蒸發(fā)器上去除溶劑。產(chǎn)量2.85g(58％).NMR-1H(DMSO-d6)δ＝7.40-7.28(m，5H)，5.05(s，2H)，4.73(m，1H)，4.13(m，1H)，3.97(s，2H)，3.84(m，1H)，3.60-3.29(m，4H)，2.00(m，2H)，1.41(s，9H).NMR-13C(DMSO-d6)(由于Cbz-旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體部分信號(hào)雙重)δ＝169.4(Cq)，154.2(Cq)，137.0(Cq)，128.3(CH)，127.7(CH)，127.5(CH)，127.4(CH)，127.4(CH)，80.7(Cq)，77.6(CH2)，77.0(CH2)，67.4(CH)，65.9(CH2)，65.7(CH2)，66.2(CH2)，61.2(CH2)，59.7(CH)，57.8(CH2)，57.2(CH2)，52.4(CH2)，52.0(CH2)，27.7(CH3).LCMSm/z366.4[M+].c)2S，4R-4-叔-丁氧羰基甲氧基-2-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯(4)的合成將7.2g(19.8mmol)的3和44mL(317mmol)的NEt3溶解在300mL的DCM/DMSO(v/v＝3/1)中并冷卻到0℃。加入47.3g(297.2mmol)的SO3-吡啶-復(fù)合物并將反應(yīng)混合物攪拌40分鐘。在蒸發(fā)器上去除DCM并將粗制反應(yīng)混合物傾入500mL的乙酸乙酯中。用H2O、飽和的NaHCO3和NaCl溶液提取有機(jī)層。在Na2SO4上干燥有機(jī)層，并且在蒸發(fā)器上去除溶劑。將粗制反應(yīng)混合物溶解在500mL的二氯乙烷中，并且加入2.24g(23.76mmol)的2-氨基吡啶和7.1mL(29.78mmol)的Ti(OiPr)4。30分鐘后，加入29.4g(138.6mmol)的NaBH(OAc)3，并且將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)。加入10mL的飽和NaHCO3，用Na2SO4來(lái)干燥反應(yīng)混合物，并且濾去沉淀物。在蒸發(fā)器上去除溶劑，并且將粗制反應(yīng)混合物吸收在150mL的無(wú)水THF中。加入12.9g(59.4mmol)的(BocO)2O和200mg的DMAP。在室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，加入4.3g(19.8mmol)的(BocO)2O和1.7mL(9.9mmol)的DIPEA，并且將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。在蒸發(fā)器上去除溶劑后，使用乙酸乙酯/己烷在硅膠上將粗制產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離。產(chǎn)量5.17g(51％).NMR-1H(DMSO-d6)δ＝8.29(dd，1H，J＝3.9，13.2)，7.70(t，1H，J＝7.3)，7.46(dd，1H，J＝4.4，7.8)，7.39-7.23(m，5H)，7.10(dd，1H，J＝4.9，7.3)，5.05-4.84(m，2H)，4.25-4.04(m，4H)，3.94(s，2H)，3.44(t，1H，J＝12.2)，3.21(dd，1H，J＝4.9，11.7)，1.92(m，2H)，1.43(s，9H)，1.40(s，3H).NMR-13C(DMSO-d6)(由于Cbz-旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體部分信號(hào)雙重)δ＝169.3(Cq)，160.1(Cq)，154.1(Cq)，153.6(Cq)，147.3(CH)，137.0(CH)，136.9(Cq)，128.3(CH)，127.7(CH)，127.4(CH)，120.4(CH)，120.0(CH)，80.7(Cq)，80.6(Cq)，80.4(Cq)，77.6(CH)，77.0(CH)，66.2(CH2)，65.7(CH2)，55.4(CH)，54.9(CH)，51.4(CH2)，51.2(CH2)，48.3(CH2)，48.2(CH2)，34.6(CH2)，33.7(CH2)，27.7(CH2)，(CH3).LCMSm/z542.4[M+].d)2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(1)的合成將400mg(0.74mmol)的4溶解在5mL的TFA中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在蒸發(fā)器上去除溶劑，并且使用0.5MHCl和ACN/H2O來(lái)將粗制產(chǎn)物凍干。產(chǎn)量328mg(105％，HCl-鹽).NMR-1H(DMSO-d6)δ＝8.87(s，寬，1H)，8.01-7.82(m，2H)，7.34(m，5H)，7.17(t，1H，J＝8.8)，7.02-6.78(s，2H)，5.07(m，2H)，4.23-4.08(m，2H)，4.02(s，2H)，3.74-3.34(m，4H)，2.20(m，1H)，1.92(m，1H).NMR-13C(DMSO-d6)(由于Cbz-旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體部分信號(hào)雙重)δ＝171.5(Cq)，171.3(Cq)，154.9(Cq)，154.5(Cq)，153.1(Cq)，152.9(Cq)，136.7(Cq)，136.5(Cq)，128.7(CH)，128.6(CH)，128.3(CH)，128.2(CH)，127.7(CH)，127.6(CH)，127.3(CH)，112.6(CH)，111.9(CH)，85.9(CH)，77.2(CH)，77.0(CH)，66.0(CH2)，65.5(CH2)，55.0(CH)，54.4(CH)，51.8(CH2)，49.8(CH2)，46.2(CH2)，44(CH2).34.2(CH2)，33.9(CH2).LCMSm/z386.3[M+].實(shí)施例212S，14R，30S-4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(5)的合成將如實(shí)施例1制備的17mg(0.04mmol)的1，14mg(0.0409mmol)的3S-3-氨基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸叔丁酯，20mg(0.0409mmol)的HBTU和16mL(0.12mmol)的DIPEA溶解在2mL的DMF中，并且攪拌2小時(shí)。將所述溶劑在蒸發(fā)器中去除，并且通過(guò)HPLC來(lái)純化粗制產(chǎn)物。將所述產(chǎn)物溶解在2mL的TFA中，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在蒸發(fā)后，使用ACN/H2O將粗制產(chǎn)物進(jìn)行凍干。產(chǎn)量14.4mg(47％，TFA-鹽)NMR-1H(DMSO-d6)δ＝8.59(s，寬，1H)7.94(d，1H，J＝8.8)，7.94(s，寬，1H)，7.70(t，1H，J＝5.8)，7.35(s，寬，3H)，7.31(s，寬，2H)，7.11(d，1H，J＝9.2)，6.96(s，2H)，6.92-6.76(m，2H)，5.09(s，2H)，5.02(t，1H，J＝12.2)，4.11(s，寬，2H)，3.88-3.35(m，8H)2.52(s，6H)，2.22(s，3H)，1.89(m，1H).NMR-13C(DMSO-d6)δ＝171.2(Cq)，169.2(Cq)，153.3(Cq)，141.3(Cq)，138.4(Cq)，136.7(Cq)，134.5(Cq)，131.4(CH)，128.4(CH)，127.8(CH)，127.5(CH)，112.1(CH)，77.2(CH)，73.2(CH2)，67.5(CH2)，66.4(CH2)，66.1(CH2)，55.0(CH)，54.3(CH)，51.6(CH2)，44.0(CH2)，22.5(CH3)，20.3(CH3).LCMSm/z654.6[M+].實(shí)施例312S，14R，30S-4-(2-{[2-叔-丁氧羰基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；?叔-丁氧羰基-氨基)-2-(叔-丁氧羰基)-乙基]-氨基}-2-氧代-乙氧基)-2-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯(6)的合成將3g(7.1mmol)的如實(shí)施例1制備的1，2.67g(7.8mmol)的3S-3-氨基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸叔丁酯，3.26g(7.8mmol)的HBTU和4.5mL(31.2mmol)的DIPEA溶解在50mL的DMF中，并且攪拌2.5小時(shí)。在蒸發(fā)器中去除溶劑，并且將粗制產(chǎn)物置于600mL的乙酸乙酯中。用飽和的NaHCO3和NaCl溶液來(lái)提取有機(jī)層，用Na2SO4來(lái)干燥，并且在蒸發(fā)器中去除溶劑。將粗制反應(yīng)混合物吸收在100mL的無(wú)水THF中。加入2.77g(59.4mmol)的(BocO)2O和DMAP。在室溫3天后，加入另外的0.92g(4.2mmol)的(BocO)2O，并在1天后，加入另外的1.84g(8.5mmol)的(BocO)2O，攪拌24小時(shí)。在蒸發(fā)器中去除溶劑，并且將粗制產(chǎn)物吸收在500mL的乙酸乙酯中。用飽和的NaHCO3和NaCl溶液提取有機(jī)層，用Na2SO4進(jìn)行干燥，在蒸發(fā)器上去除溶劑。使用乙酸乙酯/己烷，在硅膠上對(duì)粗制產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離。產(chǎn)量3.11g(48％).NMR-1H(DMSO-d6)δ＝8.27(dd，1H，J＝3.4，13.2)，7.75-7.61(m，2H)，7.44(t，1H，J＝5.8)，7.38-7.227.07(m，3H)，5.03(dd，1H，J＝5.3，7.8)，4.99-4.82(m，2H)，4.18(m，2H)，4.08(m，2H)，3.82(s，2H)，3.75(m，2H)，3.51(dd，1H，J＝12.2，21.9)，3.21(dd，1H，J＝4.4，11.2)，2.54(s，6H)，2.06(m，2H)，1.92(m，2H)，1.39(s，21H)，1.28(s，9H).NMR-13C(DMSO-d6)δ＝169.2(Cq)，166.6(Cq)，162.2(Cq)，153.5(Cq)，150.2(Cq)，147.2(CH)，143.1(CH)，140.0(CH)，131.7(CH)，128.2(CH)，127.6(CH)，127.4(CH)，127.3(CH)，84.3(Cq)，82.16(Cq)，80.6(Cq)，80.4(Cq)，77.6(CH2)，73.5(CH)，67.8(CH2)，66.0(CH)，65.8(CH)，57.8(CH2)，55.4(CH)，35.7(CH2)，30.7(CH2)，27.7(CH3)，27.4(CH3)，27.3(CH3)，22.4(CH3)，20.5(CH3).LCMSm/z910.6[M+].實(shí)施例42S，4R，20S-3-[叔-丁氧羰基-(2-{5-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙?；?-氨基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸叔丁酯(7)的合成將1.3g(1.42mmol)的如實(shí)施例3制備的6溶解在25mL的異丙醇中，并加入130mgPd(10％在碳上)。在H2-氣氛下攪拌反應(yīng)混合物達(dá)12小時(shí)，在硅藻土上進(jìn)行過(guò)濾，并且在蒸發(fā)器上去除溶劑。使用乙酸乙酯/MeOH在硅膠上來(lái)將粗制產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離。產(chǎn)量820mg(74％).NMR-1H(DMSO-d6)δ＝8.27(dd，1H，J＝0.9，4.9)，7.72-7.62(m，2H)，7.47(d，1H，J＝8.3)，7.07(m，3H)，5.02(dd，1H，J＝4.9，8.3)，4.03(m，1H)，3.92-3.62(m，7H)，3.43(t，1H，J＝6.8)，2.80(d，2H，J＝2.9)，2.53(s，6H)，1.84(dd，1H，J＝7.3，14.2)，1.40(s，21H)，1.28(s，9H).NMR-13C(DMSO-d6)δ＝169.6(Cq)，166.7(Cq)，154.3(Cq)，153.5(Cq)，150.2(Cq)，147.3(CH)，143.1(Cq)，140.0(Cq)，137.2(CH)，133.6(Cq)，131.7(CH)，120.4(CH)，119.9(CH)，84.3(Cq)，82.2(Cq)，80.8(CH)，80.3(Cq)，67.5(CH2)，59.7(CH2)，57.9(CH)，55.9(CH)，51.3(CH2)，50.4(CH2)，35.9(CH2)，27.8(CH3)，27.5(CH3)，27.3(CH3)，22.4(CH3)，20.5(CH3).LCMSm/z778.6[M+].實(shí)施例52S，4R，20S-4-[(2-氨基-2-叔-丁氧羰基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基]-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯(8)的合成將2.58g(6.12mmol)的如實(shí)施例1制備的1，2.34g(6.12mmol)的3S-3-氨基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸叔-丁酯，2.55g(6.73mmol)的HBTU和4.2mL(24.5mmol)的DIPEA溶解在40mL的DMF中，并且在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。在真空下，去除溶劑，并且將粗制產(chǎn)物置于600mL的乙酸乙酯中。用飽和的NaHCO3和NaCl溶液來(lái)提取有機(jī)層，用Na2SO4來(lái)干燥，并且在蒸發(fā)器上去除溶劑。將粗制反應(yīng)混合物吸收在70mL的無(wú)水THF中。加入5.34g(24.5mmol)的(BocO)2O，150mg(1.22mmol)的DMAP和1.28(12.24mmol)的DIPEA。在室溫12小時(shí)后，加入2.67g(12.2mmol)的(BocO)2O和150mg(1.22mmol)的DMAP，并且在室溫再攪拌12小時(shí)。在蒸發(fā)器中去除溶劑，并且將粗制產(chǎn)物傾入500mL的乙酸乙酯中。用飽和的NaHCO3和NaCl溶液提取有機(jī)層，用Na2SO4來(lái)干燥，并且在蒸發(fā)器中去除溶劑。使用乙酸乙酯/己烷來(lái)在硅膠上對(duì)粗制產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離。將產(chǎn)物溶解在25mL的無(wú)水DCM中，并且加入1.6g(18.4mmol)的嗎啉，在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。去除溶劑，并且將粗制反應(yīng)混合物吸收在MeOH中。過(guò)濾沉淀物，并在蒸發(fā)器中去除溶劑。使用乙酸乙酯/己烷來(lái)在硅膠上對(duì)粗制產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離。產(chǎn)量588mg(15％).NMR-1H(DMSO-d6)δ＝8.31(dd，1H，J＝3.4，12.7)，7.70(tm，1H，J＝8.3)，7.55(t，1H，J＝5.4)，7.46(tm，1H，J＝6.3)，7.39-7.23(m，6H)，7.10(ddd，1H，J＝1.0，4.9，7.3)，5.05-4.81(m，2H)，4.20(m，1H)，4.11(m，3H)，3.81(d，2H，J＝2.0)，3.50(ddm，2H，J＝12.2，20.0)，3.33(m，2H)，3.22(m，3H)，2.17(m，1H)，1.97(m，2H)，1.41(s，9H)，1.36(s，9H).NMR-13C(DMSO-d6)(由于Cbz-旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體部分信號(hào)雙重)δ＝173.1(Cq)，168.8(Cq)，154.0(Cq)，153.9(Cq)，153.5(Cq)，147.3(CH)，137.2(CH)，137.0(CH)，136.8(Cq)，128.3(CH)，127.7(CH)，127.4(CH)，120.0(CH)，80.6(Cq)，80.4(Cq)，80.2(Cq)，77.6(CH)，77.1(CH)，67.8(CH2)，66.0(CH2)，65.7(CH2)，55.4(CH2)，55.0(CH2)，54.1(CH)，51.1(CH2)，50.8(CH2)，48.3(CH2)，42.2(CH2)，27.8(CH)，27.6(CH3).LCMSm/z628.3[M+].實(shí)施例62S，4R，20S-3-[叔-丁氧羰基-(2-{5-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙?；?-氨基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸叔丁酯(7)的衍生化開(kāi)始自如實(shí)施例4所制備的2S，4R，20S-3-[叔-丁氧羰基-(2-{5-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙?；?-氨基]-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸叔丁酯(7)的合成，按照下面的方法來(lái)合成其各種衍生物。將反應(yīng)路線顯示在圖2中。方法A將15mg(0.019mmol)的如實(shí)施例4制備的7，和7mL(0.039mmol)的DIPEA溶解在300mL的DCM中，并冷卻到0℃。將溶解在200mL的DCM中的0.057mmol的ClSO2-R或ClCO-R加入，并且在緩慢升溫到室溫下，攪拌2小時(shí)。在蒸發(fā)器中去除溶劑，并且向粗制產(chǎn)物加入300mL的TFA。在室溫上4小時(shí)后，在蒸發(fā)器中去除所述溶劑。通過(guò)HPLC來(lái)純化粗制產(chǎn)物，并且使用ACN/H2O來(lái)進(jìn)行冷凍干燥。方法B將15mg(0.019mmol)的如實(shí)施例4制備的7，和7mL(0.039mmol)的DIPEA溶解在300mL的DCM中。將溶解在200mL的DCM中的0.057mmol的OCN-R或SCN-R加入并在40℃攪拌2小時(shí)。在蒸發(fā)器中去除溶劑，并且向粗制產(chǎn)物加入300mL的TFA。于室溫4小時(shí)后，在蒸發(fā)器中去除溶劑。通過(guò)HPLC來(lái)純化粗制產(chǎn)物，并且使用ACN/H2O來(lái)進(jìn)行凍干。方法C將15mg(0.019mmol)的如實(shí)施例4制備的7，和7mL(0.039mmol)的DIPEA溶解在500mL的DCM中。加入0.057mmol的Cl-R，Br-R或I-R，并且在40℃攪拌12小時(shí)。在蒸發(fā)器中去除溶劑，并且向粗制產(chǎn)物加入300mL的TFA。于室溫4小時(shí)后，在蒸發(fā)器中去除溶劑。通過(guò)HPLC來(lái)純化粗制產(chǎn)物，并且使用ACN/H2O來(lái)進(jìn)行凍干。實(shí)施例72S，4R，20S-3-{2-[1-苯基乙?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸(9)的合成路線A(見(jiàn)實(shí)施例6)將15mg(0.019mmol)的7和7mL(0.039mmol)的DIPEA溶解在300mLDCM中，并且冷卻到0℃。將溶解在200mL的DCM中的4.6mg(0.057mmol)的苯基-乙酰氯加入，并且在緩慢升溫到室溫下，攪拌2小時(shí)。在蒸發(fā)器中去除溶劑，并將300mL的TFA加入粗制產(chǎn)物。在室溫4小時(shí)后，在蒸發(fā)器上去除溶劑。通過(guò)HPLC來(lái)純化粗制產(chǎn)物，并且使用ACN/H2O來(lái)進(jìn)行冷凍干燥。產(chǎn)量8.9mg(61％，TFA-鹽).NMR-1H(DMSO-d6)δ＝8.67(s，寬，1H)，8.03-7.86(m，3H)，7.73(t，1H，J＝5.4)，7.34-7.09(m，6H)，6.97(s，2H)，6.86(t，1H，J＝6.8)，4.28-3.36(m，9H)，3.18(m，2H)，2.52(s，6H)，2.23(s，3H)，2.17(m，1H)，1.97(m，1H)，1.26(m，1H).LCMSm/z638.5[M+].要承認(rèn)的是，按照這里所述的方法，可以合成如本文表1所具體指出的化合物13-65的任一種。實(shí)施例82S，4R，20S-4-[(2-氨基-2-叔-丁氧羰基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯(8)的衍生化從如實(shí)施例5制備的2S，4R，20S-4-[(2-氨基-2-叔-丁氧羰基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-[(叔-丁氧羰基-吡啶-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯(8)開(kāi)始，按照下面的方法可以合成其各種衍生物。將反應(yīng)方法顯示于圖3中。方法A將15mg(0.0318mmol)的8和16mL(0.0954mmol)的DIPEA溶解在300mL的DCM中，并冷卻到0℃。將溶解在200mL的DCM中的0.0954mnol的ClSO2-R或ClCO-R加入，并且在緩慢升溫到室溫下，攪拌2小時(shí)。在蒸發(fā)器中去除溶劑，并且向粗制產(chǎn)物加入300mL的TFA。在室溫上4小時(shí)后，在蒸發(fā)器中去除所述溶劑。通過(guò)HPLC來(lái)純化粗制產(chǎn)物，并且使用ACN/H2O來(lái)進(jìn)行冷凍干燥。方法B將15mg(0.0318mmol)的8和16mL(0.0954mmol)的DIPEA溶解在300mL的DCM中。將溶解在200mL的DCM中的0.0954mmol的OCN-R或SCN-R加入并在40℃攪拌2小時(shí)。在蒸發(fā)器中去除溶劑，并且向粗制產(chǎn)物加入300mL的TFA。于室溫4小時(shí)后，在蒸發(fā)器中去除溶劑。通過(guò)HPLC來(lái)純化粗制產(chǎn)物，并且使用ACN/H2O來(lái)進(jìn)行凍干。方法C將15mg(0.0318mmol)的8和16mL(0.0954mmol)的DIPEA溶解在500mL的DCM中。加入0.0954mmol的Cl-R，Br-R或I-R，并且在40℃攪拌12小時(shí)。在蒸發(fā)器中去除溶劑，并且向粗制產(chǎn)物加入300mL的TFA。通過(guò)HPLC來(lái)純化粗制產(chǎn)物，并且使用ACN/H2O來(lái)進(jìn)行凍干。實(shí)施例92S，4R，20S-4-[(2-苯磺?；被?2-羧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(10)的合成方法A(見(jiàn)實(shí)施例8)將15mg(0.0318mmol)的8和16mL(0.0954mmol)的DIPEA溶解在300mL的DCM中，并冷卻到0℃。將溶解在200mL的DCM中的16.8mg(0.0954mmol)的苯磺酰氯加入，并且在緩慢升溫到室溫下，攪拌2小時(shí)。在蒸發(fā)器中去除溶劑，并且向粗制產(chǎn)物加入300mL的TFA。在室溫下4小時(shí)后，在蒸發(fā)器中去除所述溶劑。通過(guò)HPLC來(lái)純化粗制產(chǎn)物，并且使用ACN/H2O來(lái)進(jìn)行冷凍干燥。產(chǎn)量10.7mg(46％，TFA-鹽).NMR-1H(DMSO-d6)δ＝8.25(s，寬，1H)，8.18(d，1H，J＝8.3)，7.98-7.67(m，5H)，7.67-7.48(m，4H)，7.35(m，6H)，7.02(dm，1H，J＝8.3)，6.81(tm，1H，J＝5.9)，5.08(s，1H)，4.10(m，3H)，3.95-3.34(m，6H)，3.14(m，1H)，2.17(m，1H)，1.91(m，1H).LCMSm/z612.5[M+].要承認(rèn)的是，按照這里所述的方法，可以合成如本文表1具體指出的化合物66-128的任一種。實(shí)施例1011的衍生物的合成圖4顯示2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(1)的衍生物從2S，4R-4-叔-丁氧羰基甲氧基-2-羥甲基-吡咯烷-1-羧酸芐酯(2)開(kāi)始合成以產(chǎn)生11的衍生物的反應(yīng)方法。使用從4，1和5的合成的改進(jìn)的方法(在不使用Boc-保護(hù)基的情況下)來(lái)進(jìn)行11的衍生物的合成并通過(guò)HPLC進(jìn)行純化。要承認(rèn)的是，按照這里所述的方法，可以合成如本文表1所具體指出的化合物129-148的任一種。實(shí)施例1112的衍生物的固相合成圖5顯示使用[2S，4R-4-羧基甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(1)進(jìn)行固相合成以產(chǎn)生12的衍生物的反應(yīng)路線。使用trithyl-樹(shù)脂通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)固相肽合成來(lái)合成12的衍生物，并通過(guò)HPLC進(jìn)行純化。要承認(rèn)的是，按照本文所述的方法，可以合成如本文表1所具體指出的化合物149-157的任一種。還可能的是，使用所述的方法，使用在實(shí)施例6，8，10和11中的原材料1，3，8和7的衍生物來(lái)產(chǎn)生在表1中所述化合物的其它衍生物?？梢杂杀绢I(lǐng)域任何技術(shù)人員，更具體地由任何有機(jī)化學(xué)工作者進(jìn)行在原材料1，3，8和7中的這些微小的改變。實(shí)施例12化合物的生物學(xué)表征1.整聯(lián)蛋白受體結(jié)合測(cè)定通過(guò)對(duì)整聯(lián)蛋白與整聯(lián)蛋白的最具活性的配體的結(jié)合的抑制，使用競(jìng)爭(zhēng)性ELISA研究來(lái)確定選定的抑制劑的IC50值。從用不同濃度的整聯(lián)蛋白和配體進(jìn)行的ELISA結(jié)合研究來(lái)選擇整聯(lián)蛋白和配體的最佳濃度以獲得最佳信噪比來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步研究。用固定濃度的配體和整聯(lián)蛋白以及一系列稀釋度的抑制劑來(lái)進(jìn)行IC50研究。用SpectraMaxPlus閱讀器(MolecularDevices)來(lái)測(cè)量板。使用SoftMaxPro4.0軟件來(lái)分析得到的抑制曲線，轉(zhuǎn)折點(diǎn)描述IC50值。纖連蛋白和玻連蛋白購(gòu)自Sigma，血纖蛋白原購(gòu)自Calbiochem.(EMDBiosciences，達(dá)姆施塔特，德國(guó))。如在(Coe，2001，JBC，276，35854)所述來(lái)表達(dá)和純化整聯(lián)蛋白α5β1細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域Fc-融合。整聯(lián)蛋白αvβ3和αvβ5購(gòu)自Chemicon(ChemiconEurope，德國(guó))，并且αIIbβ3購(gòu)自Kordia(KordiaLifeScience，萊頓，荷蘭)。1.1.α5β1-纖連蛋白結(jié)合測(cè)定用包被緩沖液(15mMNa2CO3，35mMNaHCO3，pH9.6)來(lái)稀釋纖連蛋白，以100μL/孔將其包被到Nunc-Immunomaxisorp板(NalgeNuncEuropeLtd)，于4℃過(guò)夜。在棄去包被溶液后，用緩沖液1(25mMTris，pH7.6，150mMNaCl，1mMMnCl2，1mg/mLBSA)來(lái)將板洗滌3次，并用100μL的封閉緩沖液(在PBS0.1％吐溫20中的3％BSA)于室溫進(jìn)行封閉1小時(shí)。在用緩沖液1洗滌封閉的板(3次)后，將整聯(lián)蛋白(50μL)和抑制劑(緩沖液1中的系列稀釋物)或緩沖液1(50μL)的任一加入孔中，并在室溫溫育1小時(shí)。接著，用緩沖液1洗滌板(3次)并與100μL的抗-人-Fc-HRP抗體綴合物(Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國(guó))在緩沖液1中于室溫溫育1小時(shí)。在用緩沖液1進(jìn)行另外的洗滌步驟(3次)后，將50μL的HRP底物溶液TMB(Seramun，德國(guó))加入孔中。在3-5分鐘后，用50μL1MH2SO4來(lái)終止顏色顯現(xiàn)。在450nm測(cè)量顯現(xiàn)的顏色并且如上所述進(jìn)行分析。1.2.玻連蛋白結(jié)合測(cè)定1.2.1.αvβ3用包被緩沖液(15mMNa2CO3，35mMNaHCO3，pH9.6)稀釋玻連蛋白，并以100μL/孔于4℃過(guò)夜包被到Nunc-Immunomaxisorp板上。在棄去包被溶液后將板用緩沖液1(25mMTris，pH7.6，150mMNaCl，1mMMnCl2，1mg/mLBSA)洗滌3次并用100μL封閉緩沖液(3％BSA于PBS中，0.1％吐溫20)于室溫封閉1小時(shí)。用緩沖液1洗滌經(jīng)封閉的板(3次)后，將整聯(lián)蛋白αvβ3(50μL)以及抑制劑(緩沖液1中的連續(xù)稀釋物)或緩沖液1(50μL)的任一加入到孔中并于室溫溫育一小時(shí)。隨后用緩沖液1洗滌板(3次)并與100μL的抗aVβ3抗體(Pharmingen，BDBioscienceEurope)一起在緩沖液1中于室溫下溫育一小時(shí)。用緩沖液1洗滌板(3次)并與100μL二抗(抗小鼠HRP綴合物，Sigma)一起在緩沖液1中溫育一小時(shí)。在用緩沖液1進(jìn)行另外的洗滌步驟(3次)后，將50μL的HRP底物溶液TMB(Seramun)加到孔中。在3-5分鐘后用50μL1MH2SO4終止顯色。于450nm上測(cè)量顯色并如上所述進(jìn)行分析。1.2.2.αVβ5用包被緩沖液(15mMNa2CO3，35mMNaHCO3，pH9.6)稀釋玻連蛋白并以50μL/孔于4℃過(guò)夜包被到Nunc-Immunomaxisorp板上。在棄去包被溶液后，將板用緩沖液1(25mMTris，pH7.6，150mMNaCl，1mMMnCl2，1mg/mLBSA)洗滌3次，并用100μL封閉緩沖液(于PBS中的3％BSA，0.1％吐溫20)于室溫封閉1小時(shí)。用緩沖液1洗滌經(jīng)封閉的板(3次)后，將整聯(lián)蛋白αvβ5(25μL)以及抑制劑(在緩沖液225mMTris，pH7.6，150mMNaCl，1mMMnCl2，1mMMgCl2，1mMCaCl2，1mg/mLBSA，0.05％吐溫20中的連續(xù)稀釋物)或緩沖液2(25μL)的任一加入到孔中并于室溫溫育一小時(shí)。隨后用緩沖液2洗滌板(3次)并與50μL抗-αVβ5抗體(Chemicon)一起在緩沖液2中于室溫下溫育一小時(shí)。用緩沖液2洗滌板(3次)并與50μL二抗(抗小鼠HRP綴合物，Sigma)一起在緩沖液2中溫育一小時(shí)。在用緩沖液2進(jìn)行另外的洗滌步驟(3次)后將50μL的HRP底物溶液TMB(Seramun)加到孔中。在3-5分鐘后用50μL1MH2SO4終止顯色。于450nm上測(cè)量顯色并如上所述進(jìn)行分析。1.3.αIIbβ3-血纖蛋白原結(jié)合測(cè)定法用包被緩沖液(15mMNa2CO3，35mMNaHCO3，pH9.6)稀釋血纖蛋白原并以100μL/孔于4℃過(guò)夜包被到Nunc-Immunomaxisorp板上。在棄去包被溶液后將板用緩沖液1(25mMTris，pH7.6，150mMNaCl，1mMMnCl2，1mg/mLBSA)洗滌3次并用100μL封閉緩沖液(于PBS中的3％BSA，0.1％吐溫20)于室溫封閉1小時(shí)。用緩沖液1洗滌經(jīng)封閉的板(3次)后，將整聯(lián)蛋白αIIbβ3(50μL)以及抑制劑(在緩沖液3，25mMTris，pH7.6，150mMNaCl，1mMMnCl2，1mg/mLBSA，1mMMgCl2，1mMCaCl2中的連續(xù)稀釋物)或緩沖液3(50μL)的任一加入到孔中并于室溫溫育一小時(shí)。隨后用緩沖液3洗滌板(3次)并與100μL抗-αIIbβ3抗體(抗CD41b，Pharmingen)一起在緩沖液3中于室溫下溫育一小時(shí)。用緩沖液3洗滌板(3次)并與100μL二抗(抗小鼠HRP綴合物，Sigma)一起在緩沖液3中溫育一小時(shí)。在用緩沖液3進(jìn)行另外的洗滌步驟(3次)后，將50μL的HRP底物溶液TMB(Seramun)加到孔中。在3-5分鐘后用50μL1MH2SO4終止顯色。于450nm上測(cè)量顯色并如上所述進(jìn)行分析。對(duì)于按照本發(fā)明的一些化合物進(jìn)行的各種測(cè)定結(jié)果作為IC50值顯示于表2中。表2關(guān)于不同整聯(lián)蛋白的選定的化合物的IC50值表3按照上面1.1節(jié)所述方法測(cè)定的選定化合物與整聯(lián)蛋白α5β1的結(jié)合活性?；诮Y(jié)合活性，本文公開(kāi)的各種化合物可以進(jìn)行如下分組組A小于10nM組B在10nM和500nM之間組C大于500nM2.細(xì)胞抑制測(cè)定2.1.用K562進(jìn)行的細(xì)胞黏附測(cè)定K562紅白血病細(xì)胞獲自德國(guó)微生物和細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心(DMSZ，Braunschweig，德國(guó))。將細(xì)胞培養(yǎng)于包含10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺和100U/mL青霉素-鏈霉素(全部來(lái)自BiochromAG，德國(guó))的RPMI培養(yǎng)基中。在96孔Nunc-Immunomaxisorp板中進(jìn)行細(xì)胞黏附測(cè)定。于37℃用100μL等分的纖連蛋白(10μg/mL于磷酸緩沖鹽溶液中，120-kDa片段，ChemiconEurope，德國(guó))將孔包被1小時(shí)，隨后用10mg/mL在磷酸鹽緩沖液中的熱變性BSA封閉30分鐘。將K562細(xì)胞在150mLNaCl，25mMHepes，2mMEDTA，pH7.4中重懸到4×106細(xì)胞/mL中，并于37℃溫育30分鐘。作為下一步，將細(xì)胞用相同緩沖液洗滌兩次。隨后將100μL細(xì)胞等分試樣加入到100μL的添加了4mMMgCl2，100mMPMA和不同濃度化合物的相同緩沖液的等分試樣中。將這些樣品于37℃預(yù)溫育30分鐘。其后將100μL等分試樣轉(zhuǎn)移到微量滴定孔中并讓細(xì)胞在5％CO2的加濕環(huán)境下于37℃黏附到基質(zhì)上30分鐘。為了測(cè)定100％附著的參照值，將細(xì)胞接種在聚-L-賴(lài)氨酸(Lysin)(0.01％溶液)包被的孔中，而對(duì)于最小附著的檢測(cè)，則將細(xì)胞接種于非經(jīng)包被的孔中。隨后通過(guò)加入5％戊二醛(100μL/孔)將黏附的細(xì)胞于室溫固定30分鐘。在用磷酸鹽緩沖液進(jìn)行三次洗滌步驟后將細(xì)胞用結(jié)晶紫(0.1％于200mMMES緩沖液，pH6.0)于室溫下染色1h。通過(guò)用磷酸鹽緩沖液洗滌三次除去多余的染料，用100μL的10％乙酸溶解結(jié)合的染料。隨后利用SpectraMaxPlus閱讀器于570nm上測(cè)量每個(gè)孔的吸光度。對(duì)每個(gè)樣品一式四份進(jìn)行測(cè)定，將最小附著從全部測(cè)量中減去。結(jié)果示于圖6中。如可以由圖6中所見(jiàn)，化合物71以及來(lái)自活性組A的其它化合物于0.5μM下在上述測(cè)定中的抑制細(xì)胞黏附方面具有顯著活性。3.體內(nèi)研究3.1.在新生大鼠上的生理學(xué)視網(wǎng)膜血管發(fā)生大鼠出生時(shí)具有完全無(wú)血管供應(yīng)的視網(wǎng)膜，在生命期的最初兩周內(nèi)生理學(xué)上的視網(wǎng)膜血管形成以向心的方式發(fā)生。在出生后P6日大約65％在生理學(xué)上得以產(chǎn)生血管，到P10-14血管化完成。按照符合視力和眼科研究協(xié)會(huì)關(guān)于在眼科研究中使用動(dòng)物的聲明(AssociationforResearchinVisionandOphthalmology′sstatementsontheUseofAnimalsinOphthalmicResearch)的協(xié)議使用SpragueDawley大鼠。在出生后24h之內(nèi)取大鼠幼鼠并于P1玻璃體內(nèi)注射3μL溶于鹽水中的選定化合物。于P3重復(fù)同樣的注射。對(duì)照包括注射的賦形劑，以及未注射的眼。于P6通過(guò)斷頭處死動(dòng)物。處死后摘除眼并于室溫固定于10％緩沖的福爾馬林磷酸鹽(FisherScientific)中30分鐘。切除視網(wǎng)膜并于-20℃，隨后固定在甲醇中10分鐘。用PBS中的1％TritonX-100洗滌視網(wǎng)膜并與1/100的TRITC綴合的凝集素griffoniasimplicifolia(Sigma-Aldrich)溶液一起溫育，所述溶液在含有1％TritonX-100的PBS中。用PBS洗滌后，將視網(wǎng)膜壓平，用落射熒光(epifluorescent)顯微鏡(Nikon)和數(shù)碼相機(jī)裝置(Act1)觀察并照相。將總血管化的面積的百分比計(jì)算為在全部表面區(qū)域上血管化面積的百分比(Adobe-Photoshop)。結(jié)果在圖7中給出。在化合物5的影響下，與賦形劑處理和未處理的眼相比，視網(wǎng)膜血管發(fā)生顯著減少。3.2.小鼠中的角膜血管發(fā)生在角膜中的新血管形成的誘導(dǎo)用鹽酸甲苯噻嗪(Rompun)和氯胺酮(Ketanest)的混合物麻醉1月齡的小鼠(C57)。對(duì)于眼睛的局部麻醉，使用鹽酸奧布卡因(Novesine)(0.4％，Novartis)。通過(guò)將2μL的0.15MNaOH施用于每只小鼠的角膜來(lái)誘導(dǎo)新血管形成，并且用TookeCorneal手術(shù)刀(AristaSurgicalSupply，紐約)刮擦角膜和邊緣上皮細(xì)胞。為了防止眼睛感染，用抗生素軟膏劑進(jìn)行處理。處理在新血管形成誘導(dǎo)7-10天后，將微滲透壓泵(Alzetmodel2001，AlzaCorporation，MountainViewCA)腹膜內(nèi)植入。分別用包含測(cè)試化合物或賦形劑的泵植入小鼠。泵的速率是1.0μL/小時(shí)。處理進(jìn)行7天。血管的顯示在實(shí)驗(yàn)?zāi)┢?，使用CO2來(lái)對(duì)小鼠實(shí)行安樂(lè)死。將角膜壓平，并用針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的FITC抗-CD31抗體進(jìn)行染色。因此，將角膜在冰冷的丙酮(100％)中固定20分鐘。用PBS洗滌2-3次后，角膜與熒光偶聯(lián)的抗體(在具有2％BSA的PBS中的FITC-抗-CD31(558738，BDPharmingen))一起在4℃溫育過(guò)夜。誘導(dǎo)后，在PBS中將角膜洗滌5-10分鐘，并且用封固劑(Sigma)包埋。使用熒光顯微鏡和數(shù)字化軟件(Zeissimprovisationopenlab，NIHImage)來(lái)量化角膜新血管形成?；钚越MA化合物能夠顯著抑制小鼠中的角膜新血管形成。3.3.在大鼠中的氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管發(fā)生動(dòng)物按照符合視力和眼科研究協(xié)會(huì)關(guān)于在眼科研究中使用動(dòng)物的聲明的協(xié)議使用SpragueDawley大鼠。將大鼠幼鼠暴露于8個(gè)周期的高氧(80％O2，21h)，碳酸過(guò)多(10％CO2)和低氧(8％O2，1h)，從P1到P8漸漸回到80％O2(Holmes等的模型的改進(jìn)Holmes，1996.CurrEyeRes15，403，Holmes，1997.CurrEyeRes16，725)。使大鼠回到室內(nèi)空氣，并且在相對(duì)局部缺血5天后，在P13來(lái)評(píng)價(jià)新血管形成。藥物施用在氧暴露后的局部缺血階段中，注射大鼠幼鼠。在P9和P11，(在右眼中用5μL的測(cè)試化合物，和在左眼中用賦形劑來(lái)注射大鼠幼鼠并在P13將其處死。玻璃體內(nèi)新血管形成的量化在處死后，摘除眼睛，并將其于室溫固定在10％緩沖的福爾馬林磷酸鹽(FisherScientific)中達(dá)30分鐘。切除視網(wǎng)膜，并在隨后于-20℃，將其固定在甲醇中達(dá)10分鐘。用PBS中的1％TritonX-100洗滌視網(wǎng)膜并與1/100的TRITC綴合的凝集素griffoniasimplicifolia(Sigma-Aldrich)溶液一起溫育，所述溶液在含有1％TritonX-100的PBS中。用PBS洗滌后，將視網(wǎng)膜壓平，用落射熒光顯微鏡(Nikon)和數(shù)碼相機(jī)裝置(Act-1)觀察并照相。計(jì)算異常新血管形成的小時(shí)數(shù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過(guò)成對(duì)t-檢驗(yàn)來(lái)確定在相同的動(dòng)物的處理的和未處理的眼睛中的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異性?；钚越MA化合物能夠顯著抑制大鼠中的氧誘導(dǎo)的新血管形成。在說(shuō)明書(shū)、權(quán)利要求書(shū)和/或附圖中公開(kāi)的本發(fā)明的特征可以單獨(dú)和以其任何組合實(shí)行，以不同形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中D是選自包括雜環(huán)和碳環(huán)的組的原子團(tuán)，X是選自包括C＝O，SO2，NH-(C＝O)，(C＝O)-NH，C＝S，CH2，O-(C＝O)，(C＝O)-O，(C＝S)-NH，NH-(C＝S)，NRa-(C＝O)，(C＝O)-NRa，(C＝S)-NRa和NRa-(C＝S)的組的原子團(tuán)，Y是選自包括-(CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k和-(CH2)m-L-(CH2)k的組的原子團(tuán)，其中E是選自包括O，S和NRb的組的原子團(tuán)，k、m和n分別和獨(dú)立地是0，1，2和3，Z是選自包括C＝O，和烷基的組的原子團(tuán)，其中優(yōu)選地烷基是CH2或CH2CH2，A是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基，B是具有式(II)的原子團(tuán)，其中R1選自包括下列各項(xiàng)的組H、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基，R2選自包括下列各項(xiàng)的組H、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基，G是包括至少一個(gè)氮原子的原子團(tuán)，并且其中Q和L分別和彼此獨(dú)立地是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)(C＝O)-NH，C＝O，C＝S，NH，O，S，CH2，NH-NH，N＝N，CH＝N，N＝CH，NH-(C＝O)-NH，NH-(C＝O)，O-(C＝O)-NH，NH-(C＝O)-O，(C＝O)-O，O-(C＝O)，NH-(C＝S)，(C＝S)-NH，NH-(C＝S)-NH，SO2，NH-SO2，SO2-NH，NRc，(C＝O)-NRc，NRc，NRc-(C＝O)-NH，NH-(C＝O)-NRc，NRc-(C＝O)-NRd，NRc-(C＝O)，O-(C＝O)-NRc，NRc-(C＝O)-O，NRc-(C＝S)，(C＝S)-NRc，NRc-(C＝S)-NH，NH-(C＝S)-NRc，NRc-(C＝S)-NRd，NRc-SO2和SO2-NRc，并且其中Ra，Rb，Rc和Rd中的任一個(gè)分別和獨(dú)立地是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基。2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中在D中的環(huán)是芳香族或非芳香族的環(huán)。3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中在D中的環(huán)選自包括下列各項(xiàng)的組五元環(huán)、六元環(huán)、七元環(huán)、八元環(huán)、九元環(huán)和十元環(huán)的組，或在D中的環(huán)是選自包括四-四-元環(huán)、四-五-元環(huán)、五-五-元環(huán)、五-六-元環(huán)、六-六-元環(huán)、六-七-元環(huán)、七-七-元環(huán)的組的稠合環(huán)系統(tǒng)。4.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中在D中的環(huán)是包括至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)。5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中X，Y，Z中的任一個(gè)連接于所述氮原子。6.按照權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是式(IIIa，IIIb)的化合物其中o和p獨(dú)立地和分別地是0，1，2或3。7.按照權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中D選自包括下列各項(xiàng)的組吡咯、吡咯烷、吲哚、吡啶、哌啶、喹啉、異喹啉、咪唑、嘧啶、嘌呤、噠嗪哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、咪唑烷、和吡唑及其每個(gè)的任何衍生物。8.按照權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中D是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)噻吩、噻唑、異噻唑、1，4二噻烷、1，3，5三噻烷和硫代嗎啉。9.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中D是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)呋喃、二_烷、吡喃及其每個(gè)的衍生物。10.按照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中D是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)_唑、異_唑、和噻唑及其每個(gè)的衍生物。11.按照權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中n是0，E是O，m是1，L是(C＝O)-NH且k是0；或n是1，E是O，m是1，L是(C＝O)-NH且k是0；或n是0，E是O，m是2，L是(C＝O)-NH且k是0；或n是0，E是CH2，m是1，L是(C＝O)-NH且k是0；或n是1，E是O，m是2，L是(C＝O)-NH且k是0。12.按照權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中Z是CH2。13.按照權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其中A選自包括下列各項(xiàng)的組烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基。14.按照權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其中A選自包括下列各項(xiàng)的組芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。15.按照權(quán)利要求1-12和14中任一項(xiàng)的化合物，其中A是具有式(IV)或(V)的苯基衍生物或芐基衍生物，其中R3，R4，和R5分別和獨(dú)立地是選自包括下列各項(xiàng)的組的原子團(tuán)H、鹵素、烷基、取代的烷基、烷氧基和取代的烷氧基。16.按照權(quán)利要求15的化合物，其中烷基選自包括下列各項(xiàng)的組甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，其中這些殘基中任何一個(gè)都是直鏈、支鏈、支鏈-直鏈(branched-linear)或支鏈-非直鏈的(branchednon-linear)。17.按照權(quán)利要求15或16的化合物，其中烷氧基選自包括下列各項(xiàng)的組甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。18.按照權(quán)利要求15的化合物，其中所述取代的烷基是具有至少一個(gè)鹵素、NO2、OH、CN殘基的烷基。19.按照權(quán)利要求18的化合物，其中所述取代的烷基選自包括CF3和CCl3的組。20.按照權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中A是直鏈烷基或非直鏈烷基，優(yōu)選的A是2，2-二甲基-丁基。21.按照權(quán)利要求15-20中任一項(xiàng)的化合物，其中所述鹵素獨(dú)立地選自包括I，Br，Cl和F的組。22.按照權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自包括以下各項(xiàng)的組烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基，更優(yōu)選地選自包括環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基的組，并且更優(yōu)選地，R2是23.按照權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自包括下列各項(xiàng)的組芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。24.按照權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的化合物，其中R2是具有下列式(VI)的原子團(tuán)，其中q是0，1，2，3，或4，R6，R7和R8每個(gè)分別且獨(dú)立地選自包括下列各項(xiàng)的原子團(tuán)的組鹵素、烷基、取代的烷基、烷氧基和取代的烷氧基。25.按照權(quán)利要求24的化合物，其中烷基和/或取代的烷基選自包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基的組，其中任何這些殘基是直鏈、支鏈、支鏈-直鏈或支鏈非直鏈的。26.按照權(quán)利要求23或24的化合物，其中烷氧基選自包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基的組。27.按照權(quán)利要求24和25的化合物，其中所述取代的烷基是具有至少一個(gè)鹵素NO2，OH，CN殘基的烷基。28.按照權(quán)利要求27的化合物，其中所述取代的烷基選自包括CF3和CCl3的組。29.按照權(quán)利要求24的化合物，其中R2是1，3，5-三甲基苯。30.按照權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)的化合物，其中B的Q是C＝O。31.按照權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)的化合物，其中B的Q是SO2。32.按照權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的化合物，其中G是式(VII)的原子團(tuán)，其中R9是雜環(huán)且r是0，1，2，3或4。33.按照權(quán)利要求32的化合物，其中R7是三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元或十元環(huán)，優(yōu)選地在所述環(huán)中具有至少一個(gè)氮原子。34.按照權(quán)利要求32的化合物，其中R7是稠環(huán)，其優(yōu)選地具有至少一個(gè)氮原子。35.按照權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的化合物，其中G是胍原子團(tuán)。36.按照權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)的化合物，其中G是(C＝O)-NH2或NH-(C＝O)-NH2。37.按照權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)的化合物，其中G選自包括下列各項(xiàng)的組吡啶-2-基胺，嘧啶-2-基胺，1(2)H-咪唑-2-基胺，4，5-二氫-1H-咪唑-2-基胺，1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基胺，4，5，6，7-四氫-1H-[1，3]二氮雜_-2-基胺，1，4，5，6，7，8-六氫-[1，3]二氮芳辛，1，4，5，6，7，8，9，10-八氫-[1，3]diazecin-2-基胺，4，5-二氫-3H-吡咯-2-基胺，3，4，5，6-四氫-吡啶-2-基胺，4，5，6，7-四氫-3H-氮雜-2-基胺，3，4，5，6，7，8-六氫-吖辛因-2-基胺，3，4，5，6，7，8，9，10-八氫-azecin-2-基胺，1H-苯并咪唑-2-基胺，2(3)H-吡唑-3-基胺，1H-吲哚-2-基胺，1，2，3，4-四氫-[1，8]1，5-二氮雜萘，吡嗪-2-基胺及其每個(gè)的任何衍生物，其中優(yōu)選地，這種衍生物選自包括下列各項(xiàng)的組烷基衍生物、烷氧基衍生物、硫代烷基衍生物和鹵素衍生物。38.按照權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)的化合物，其中G選自包括下列各項(xiàng)的組吡啶-2-基胺、4-甲氧基-吡啶-2-基胺，1(2)H-咪唑-2-基胺，2(3)H-吡唑-3-基胺。39.一種具有式(VIII)的化合物，其中R10是-CO-R13或-CO-O-R13，其中R11是取代的吡啶-2-基胺，其中R12是-CO-R13，-SO2-R13，且其中R13是選自包括烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基的組，其中所述化合物優(yōu)選地是按照權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物。40.按照權(quán)利要求39的化合物，其中所述化合物具有式(IX)其中R14是3，3-二甲基-丁酰或3-羧基-苯基，其中R15是吡啶-2-基胺，4-甲氧基-吡啶-2-基胺，其中R16是-CO-R17，且其中R17是1，3，5-三甲基苯或1-甲基環(huán)己基，其中所述化合物優(yōu)選地是按照權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物。41.一種選自包括下列各項(xiàng)的組的化合物化合物5[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐基酯化合物92-[1-苯基乙?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被?2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物10(2-苯磺酰基氨基-2-羧基-乙基氨基甲?；?-甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐基酯)化合物134-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁酯化合物143-{2-[1-(3-苯基-丙酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物153-{2-[1-苯基甲磺酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物163-{2-[1-(丁烷-1-磺?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物173-{2-[1-甲基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物183-{2-[1-(3-苯基-丙基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物193-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物203-{2-[1-環(huán)戊基氨基甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物213-{2-[1-環(huán)己基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物223-{2-[1-丁基氨基甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物233-{2-[1-戊基氨基甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物243-{2-[1-(2-氟-芐基氨基甲?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物253-{2-[1-(4-甲基-芐基氨基甲?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物263-{2-[1-苯乙基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物273-{2-[1-(3-甲基-芐基氨基甲?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物283-{2-[1-苯基氨基甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物293-{2-[1-(2-甲基-戊?；?pentanoyl))-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物303-{2-[1-(3-環(huán)戊基-丙?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物313-{2-[1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物323-{2-[1-環(huán)己烷羰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物333-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-1-(3，5，5-三甲基-己?；?-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物343-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物353-{2-[1-(2-環(huán)戊基-乙酰基)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物363-{2-[1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙?；鵠-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物373-{2-[1-異丁酰-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物383-{2-[1-丙酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物393-{2-[1-(2-苯氧基-乙?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物403-{2-[1-苯甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物414-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸異丁酯化合物424-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸乙酯化合物434-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸己酯化合物444-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯化合物454-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸丁-3-烯基酯化合物463-{2-[1-芐基氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物473-{2-[1-氨基甲?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物483-{2-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-1-(2-三氟甲基-苯基氨基甲?；?-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物493-{2-[1-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基甲?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物503-{2-[1-(聯(lián)苯基-4-基氨基甲?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物513-{2-[1-芐基硫代氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物523-{2-[1-乙?；?5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物534-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸甲酯化合物543-{2-[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物554-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-氟-芐酯化合物564-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸4-氯-芐酯化合物573-{2-[1-[3-(4-氟-苯基)-丙?；鵠-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物583-{2-[1-[3-(4-氯-苯基)-丙?；鵠-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸化合物594-{[2-乙氧基羰基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物603-{2-[1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-(2，4，6-三甲基-苯甲?；被?-丙酸化合物615-{[4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-硫代羰基(carbothioyl)]-氨基}-2-(6-羥基-3-氧代-3H-呫噸-9-基)-苯甲酸化合物623-{2-[1-(蒽-2-磺?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物633-{2-[1-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟-辛?；?-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物643-{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基氨基}-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物653-{2-[1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙?；被鶀-2-[(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-丙酸化合物664-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物674-{[2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-2-羧基-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物684-[(2-羧基-2-苯基甲磺?；被?乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物694-[(2-羧基-2-甲磺?；被?乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物704-[(2-苯甲酰氨基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物714-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物724-[(2-羧基-2-苯基乙?；被?乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物734-({2-[(聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-2-羧基-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物744-{[2-羧基-2-(3-苯基-丙?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物754-{[2-(3-丁基-脲基)-2-羧基-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物764-{[2-羧基-2-(3-苯基-脲基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物774-{[2-(3-芐基-脲基)-2-羧基-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物784-({2-羧基-2-[3-(2，6-二甲基-苯基)-脲基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物794-{[2-羧基-2-(3-苯乙基-脲基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物804-{[2-(3-聯(lián)苯基-4-基-脲基)-2-羧基-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物814-[(2-氨基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物824-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-芐基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物834-{[2-羧基-2-(2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物844-{[2-羧基-2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物854-{[2-羧基-2-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物864-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰氨基)-2-羧基-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物874-{[2-羧基-2-(2-甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物884-{[2-羧基-2-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物894-{[2-羧基-2-(4-甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物904-{[2-羧基-2-(2，6-二甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物914-{[2-羧基-2-(環(huán)己烷羰基-氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物924-{[2-羧基-2-(2，6-二甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物934-{[2-羧基-2-(3，5-二甲基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物944-{[2-羧基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物954-{[2-羧基-2-(2-氟-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物964-{[2-羧基-2-(2-硝基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物974-{[2-羧基-2-(2-氯-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物984-{[2-羧基-2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物994-{[2-羧基-2-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1004-({2-羧基-2-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1014-({2-羧基-2-[(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1024-{[2-羧基-2-(3-甲基-2-苯基-丁酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1034-{[2-羧基-2-(2-乙基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1044-({2-[(聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-2-羧基-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1054-({2-羧基-2-[(2-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1064-({2-羧基-2-[(1-苯基-環(huán)丙烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1074-({2-羧基-2-[(1-苯基-環(huán)戊烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1084-{[2-羧基-2-(2，2-二環(huán)己基-乙?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1094-{[2-羧基-2-(2-二甲基氨基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1104-{[2-羧基-2-(2-二氟甲硫基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1114-{[2-羧基-2-(2-甲基-戊?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1124-{[2-羧基-2-(3-環(huán)戊基-丙?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1134-{[2-羧基-2-(環(huán)丁烷羰基-氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1144-{[2-羧基-2-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1154-{[2-羧基-2-(3，5，5-三甲基-己?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1164-[(2-羧基-2-丙?；被?乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1174-{[2-羧基-2-(2，2-二甲基-丙?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1184-{[2-羧基-2-(2，2-二甲基-丁酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1194-{[2-羧基-2-(環(huán)丙烷羰基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1204-{[2-羧基-2-(2-環(huán)戊基-乙?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1214-[(2-羧基-2-異丁酰氨基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1224-{[2-羧基-2-(2-環(huán)己基-乙?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1234-{[2-羧基-2-(2-丙基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1244-{[2-羧基-2-(4-甲基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1254-{[2-羧基-2-(2-環(huán)庚基-乙酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1264-{[2-羧基-2-(2，4，6-三異丙基-苯甲酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1274-{[2-羧基-2-(4-苯基-丁酰氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1284-{[2-羧基-2-(5-苯基-戊酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1292-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1304-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1314-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1324-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(2H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1334-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(異喹啉-3-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1344-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1354-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1364-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1374-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1382-[(6-氨基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-4-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1394-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1404-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(喹啉-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1414-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1424-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1434-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1444-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-[(4-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1453-(2-{1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙?；被?-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙酸化合物1463-(2-{1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基-苯甲酰氨基)-丙酸化合物1474-({2-羧基-2-[(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲?；鶀-甲氧基)-2-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1483-(2-{1-(3，3-二甲基-丁酰)-5-[(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基氧基}-乙酰基氨基)-2-[(1-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-丙酸化合物1494-[(1-羧基甲基-2-甲基-丙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1504-[(1-羧基甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1514-[(2-羧基-1-苯基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1524-[(1-羧基甲基-2-對(duì)-甲苯基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1534-[(2-羧基-1-苯基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1544-{[3-羧基-3-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-丙基氨基甲?；鵠-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1554-({[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-甲氧基)-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1564-[(2-羧基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯化合物1574-{[2-羧基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐基酯。42.按照權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的化合物作為抑制劑的應(yīng)用。43.按照權(quán)利要求42的應(yīng)用，其中所述化合物是針對(duì)整聯(lián)蛋白的抑制劑。44.按照權(quán)利要求43的應(yīng)用，其中所述整聯(lián)蛋白是α5β1整聯(lián)蛋白。45.按照權(quán)利要求1-41中的任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物、優(yōu)選地用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物的應(yīng)用。46.按照權(quán)利要求45的化合物的應(yīng)用，其中所述藥物用于由α5β1整聯(lián)蛋白介導(dǎo)或涉及的疾病。47.按照權(quán)利要求45或46的應(yīng)用，其中所述疾病選自包括下列各項(xiàng)的組基于病理性血管發(fā)生的疾病和/或基于整聯(lián)蛋白與配體的相互作用的疾病，其中優(yōu)選地所述配體存在于細(xì)胞外基質(zhì)和/或任何細(xì)胞表面上。48.按照權(quán)利要求45-47的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述疾病涉及眼組織、皮膚、關(guān)節(jié)、腫瘤、滑膜組織、腸組織和/或骨組織。49.按照權(quán)利要求45到48中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述疾病是眼組織的疾病，優(yōu)選地糖尿病性視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或黃斑變性，更優(yōu)選地，由新血管形成導(dǎo)致的年齡相關(guān)的黃斑變性。50.按照權(quán)利要求45到48中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述疾病是皮膚的疾病，更優(yōu)選地，血管瘤或銀屑病。51.按照權(quán)利要求45-48任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述疾病是關(guān)節(jié)的疾病或影響關(guān)節(jié)的疾病，更優(yōu)選地是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或骨關(guān)節(jié)炎。52.按照權(quán)利要求45-48中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述疾病是腫瘤，更優(yōu)選地是惡性腫瘤。53.按照權(quán)利要求52的應(yīng)用，其中所述惡性腫瘤是癌癥，更優(yōu)選地，所述癌癥選自包括下列各項(xiàng)的組乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、膀胱癌、肉瘤、間皮瘤、畸胎瘤、星形細(xì)胞瘤、黑素瘤、血管瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。54.按照權(quán)利要求45-48中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述疾病基于整聯(lián)蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)中或細(xì)胞表面上的配體的相互作用，優(yōu)選地所述疾病是炎性疾病。55.按照權(quán)利要求45-48中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述疾病基于整聯(lián)蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)中或細(xì)胞表面上的配體的相互作用，優(yōu)選地所述疾病是感染性疾病。56.按照權(quán)利要求45-48和54的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述炎性疾病是優(yōu)選地選自包括下列各項(xiàng)的組的疾病齦炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎和冠狀動(dòng)脈血栓形成。57.按照權(quán)利要求45-48和55的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述疾病是感染性疾病，更優(yōu)選地，所述疾病是由真菌、細(xì)菌和/或病毒導(dǎo)致的或涉及它們的疾病。58.按照權(quán)利要求45-48和54中的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述疾病是非腫瘤性細(xì)胞增殖性疾病，優(yōu)選地，所述非腫瘤性細(xì)胞增殖性疾病選自包括纖維化疾病的組，更優(yōu)選地所述纖維化疾病是纖維變性。59.按照權(quán)利要求45-58的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療黃斑變性，并且其中A選自包括下列各項(xiàng)的組烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基、取代的烷硫基-環(huán)烷基、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。60.按照權(quán)利要求45-59中任一項(xiàng)的、優(yōu)選地權(quán)利要求59的應(yīng)用，其中R2選自包括下列各項(xiàng)的組烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基。61.按照權(quán)利要求45-60、優(yōu)選地權(quán)利要求59和60中的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中B的Q是C＝O或SO2。62.按照權(quán)利要求45-58中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療腫瘤，并且其中A選自包括下列各項(xiàng)的組烷基和取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基-烷基、取代的烷氧基-烷基、烷氧基-環(huán)烷基、取代的烷氧基-環(huán)烷基、烷硫基-烷基、取代的烷硫基-烷基、烷硫基-環(huán)烷基和取代的烷硫基-環(huán)烷基、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。63.按照權(quán)利要求45到58和62的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R2選自包括下列各項(xiàng)的組芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、烷氧基-雜環(huán)基、取代的烷氧基-雜環(huán)基、烷氧基-芳基、取代的烷氧基-芳基、烷氧基-雜芳基、取代的烷氧基-雜芳基、芳硫基-烷基、取代的芳硫基-烷基、芳硫基-環(huán)烷基和取代的芳硫基-環(huán)烷基。64.按照權(quán)利要求45-56和62-63、優(yōu)選地權(quán)利要求62和63中的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中B的Q是SO2或C＝O。65.按照權(quán)利要求39和40的任一項(xiàng)的化合物用于制備治療黃斑變性和/或腫瘤的藥物的應(yīng)用。66.按照權(quán)利要求1-41的任一項(xiàng)的化合物作為診斷工具或用于制備診斷工具的應(yīng)用，其中優(yōu)選地，這樣的診斷工具有效用于體內(nèi)和/或離體應(yīng)用。67.按照權(quán)利要求42-66中的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述化合物包括另外的部分，優(yōu)選地選自包括靶向部分、遞送部分和檢測(cè)部分的組的部分。68.按照權(quán)利要求67的應(yīng)用，其中所述另外的部分連接于、優(yōu)選地綴合于按照權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的化合物。69.按照權(quán)利要求67或68的應(yīng)用，其中所述檢測(cè)部分是標(biāo)記物，其中優(yōu)選地，所述標(biāo)記物選自包括下列各項(xiàng)的組放射性核素標(biāo)記物、順磁物質(zhì)、X-射線衰減物質(zhì)、免疫標(biāo)記物、著色標(biāo)記物、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記物、發(fā)光標(biāo)記物、熒光標(biāo)記物、酶底物、酶、和絡(luò)合可檢測(cè)離子的標(biāo)記物。70.按照權(quán)利要求67到69中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述診斷工具用在體內(nèi)成像方法和/或離體成像方法中，更特別地放射性核素成像、正電子成像術(shù)、計(jì)算機(jī)化軸向斷層顯像、磁共振成像、發(fā)光、熒光和化學(xué)發(fā)光。71.按照權(quán)利要求42-70中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述部分是靶向部分，其中靶向部分優(yōu)選地是藥用活性部分，其中所述藥用活性部分選自包括下列各項(xiàng)的組細(xì)胞毒素、化學(xué)治療劑、抗體、放射性核素和細(xì)胞毒性蛋白質(zhì)。72.按照權(quán)利要求42-71中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述靶向部分選自包括下列各項(xiàng)的組抗體、接頭分子和脂質(zhì)體。73.一種藥物組合物，其包括按照權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的化合物和藥用載體、稀釋劑或賦形劑。74.按照權(quán)利要求73的藥物組合物，其包括另一種藥物活性化合物。75.按照權(quán)利要求73或74的藥物組合物，其中所述化合物作為藥用鹽或藥用活性溶劑合物存在。76.按照權(quán)利要求73-75中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述化合物是單獨(dú)的或組合以所述組合物的任何成分，這些成分以多種個(gè)別化劑量和/或給藥形式存在。77.按照權(quán)利要求73-76中任一項(xiàng)的藥物組合物，其用于治療疾病，其中所述疾病選自由α5β1整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病或涉及α5β1整聯(lián)蛋白的疾病。78.按照權(quán)利要求73-77中任一項(xiàng)的藥物組合物，其用于治療疾病，其中所述疾病是在權(quán)利要求45-58中任一項(xiàng)所限定的任何疾病。79.按照權(quán)利要求73-78中任一項(xiàng)的藥物組合物，其用于與治療疾病的方法一起使用，優(yōu)選地所述疾病是在權(quán)利要求45-58中任一項(xiàng)所限定的疾病。80.按照權(quán)利要求79的藥物組合物，其中所述治療方法選自包括下列各項(xiàng)的組化療法、抗激素療法、放射療法、光動(dòng)力學(xué)療法、外科手術(shù)、和抗血管生成療法。81.一種治療受試者中整聯(lián)蛋白相關(guān)狀態(tài)的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的按照權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的化合物從而使所述整聯(lián)蛋白相關(guān)狀態(tài)得到治療。82.按照權(quán)利要求81的方法，其中所述整聯(lián)蛋白是α5β1整聯(lián)蛋白。83.一種治療受試者中疾病的方法，其包括向所述受試者施用有效量的按照權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的化合物從而使所述疾病得到治療。84.按照權(quán)利要求83的方法，其中所述疾病是在權(quán)利要求45-58中任一項(xiàng)所限定的任何疾病。全文摘要本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)(I)的化合物。特別地，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)(VIII)的化合物，其中變量如說(shuō)明書(shū)所定義。這些化合物是整聯(lián)蛋白抑制劑并且有效用于治療需要抑制血管發(fā)生的疾病。文檔編號(hào)A61K31/4439GK1938293SQ200580009209公開(kāi)日2007年3月28日申請(qǐng)日期2005年3月24日優(yōu)先權(quán)日2004年3月24日發(fā)明者G·察恩,R·斯特拉齊,F·奧斯特坎普,G·齊施勒斯凱,J·克內(nèi)勒,G·胡梅爾,S·比克納,U·賴(lài)內(nèi)克申請(qǐng)人:捷瑞尼股份公司