一種抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物及制法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物及制法，該藥物組合物是以漏蘆、青皮或醋青皮為原料藥，用于抑制腫瘤新生血管生成，該藥物組合物能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，有良好的藥用價(jià)值，為臨床提供了一種新的選擇。
【專利說(shuō)明】
-種抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物及制法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及一種抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物及制 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管生成(angiogenesis)是從已有血管發(fā)芽生成新血管的過(guò)程。運(yùn)一過(guò)程與血管 內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖相關(guān)。胚胎發(fā)育過(guò)程伴隨著血管生成。但除了傷口愈合、女性經(jīng)期及一 些病理過(guò)程(如癌癥)外，成人很少出現(xiàn)血管生成。
[0003] 血管生成對(duì)惡性實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移乃至預(yù)后都有著極其重要的意義。血管生 成是惡性實(shí)體腫瘤突破上皮基底膜后進(jìn)一步生長(zhǎng)所必須的。腫瘤中新形成的血管具有其自 身獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，表現(xiàn)為管壁不完整，無(wú)平滑肌成分，僅由有孔的內(nèi)皮細(xì)胞和片狀的基膜 構(gòu)成。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，新生血管的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使惡性腫瘤組織發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為可能。因此， 惡性實(shí)體腫瘤中新生血管的定量被認(rèn)為是一種重要的獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志。
[0004] 整甲為整科動(dòng)物整化ionyx sinensis Wiegmann的背甲。性味咸、寒。滋陰潛陽(yáng)，軟 堅(jiān)散結(jié)，退熱除蒸。用于陰虛發(fā)熱，勞熱骨蒸，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，經(jīng)閉，癒瘤，久追追母。用法用量為9 ~24克。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，整甲的炮制品有整甲和醋整甲兩種。現(xiàn)代研究表明，整甲含骨膠原 (collagen)、碳酸巧、憐酸巧、艦等。整甲浸出物含量W水浸出物為最多。背甲與腹甲均含 巧、憐、鋼、儀、鐘、鋒、鐵、儘、鉆、銅、神等11種元素。藥理作用如下：
[0005] 1、強(qiáng)壯作用：整多糖0.5、1.0、2.0g/kg灌胃15-20天，能明顯提高小鼠耐缺氧能力 和抗冷凍作用，可延長(zhǎng)小鼠游泳時(shí)間，有抗疲勞作用。
[0006] 2、免疫促進(jìn)作用:整多糖0.5、1.0、2.0g/kg灌胃15-20天，能顯著提高小鼠空斑形 成細(xì)胞的溶血能力，促進(jìn)溶血素抗體生成;并增強(qiáng)小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)。
[0007] 3、抗腫瘤作用。整甲粉末口服280mg/kg對(duì)小鼠移植實(shí)質(zhì)性癌MH134具有抑制作用， 使腫瘤直徑減小，腫瘤重量顯著減輕。對(duì)腹水癌則沒(méi)有顯著作用。對(duì)接種人腸癌細(xì)胞的裸鼠 每日按800mg/kg劑量口服整甲粉，治療35d后與對(duì)照組比較，抑瘤率為92.15 %，腫瘤壞死面 積達(dá)67%，與5-氣尿喀晚(5-Fu)組比較，其優(yōu)點(diǎn)是不引起宿主白細(xì)胞數(shù)下降，表明整甲粉不 僅對(duì)人腸癌有抑制作用，且副反應(yīng)小，對(duì)骨髓的抑制遠(yuǎn)比5-化輕。
[000引 4、其它：W0.5%或1.0 %整多糖Renger液浸泡贍餘坐骨神經(jīng)脾腸肌標(biāo)本，有增加 收縮高度和畫(huà)紋面積、延長(zhǎng)持續(xù)收縮時(shí)間的作用。該品能抑制結(jié)締組織的增生，可消失結(jié) 塊;并具有增加血漿蛋白的作用，可用于肝病所致的貧血。
[0009] 漏蘆為菊科植物祁州漏蘆的干燥根。味苦性寒。功效清熱解毒，消癡，下乳，舒筋通 脈。用于乳癡腫痛，癡痘發(fā)背，療痛瘡毒，乳汁不通，濕搏拘李。用法用量5-9g?，F(xiàn)代研究表明 漏蘆藥理作用如下：
[0010] 1、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，藍(lán)刺頭堿的作用與±的寧相似，小劑量對(duì)動(dòng)物表現(xiàn)興 奮作用，大劑量則引起疫李，W后出現(xiàn)全身抑制，對(duì)己比妥引起的小鼠睡眠有蘇醒作用，并 能興奮神經(jīng)肌肉裝置，促進(jìn)周圍神經(jīng)的恢復(fù)過(guò)程。
[0011] 2、對(duì)屯、血管系統(tǒng)的影響，藍(lán)刺頭堿對(duì)麻醉貓可引起血壓下降，屯、收縮力增強(qiáng)，對(duì)離 體蛙屯、可使屯、收縮張力上升，收縮幅度減弱，高濃度可使屯、臟停止收縮期，對(duì)離體兔耳表現(xiàn) 血管擴(kuò)張。
[0012] 3、其他，藍(lán)刺頭堿可使貓離體腸管張力增加，對(duì)兔離體腸管則抑制。
[0013]青皮為蕓香科植物橘Cihus reticulata Blanco及其栽培變種的干燥幼果或未 成熟果實(shí)的果皮。味苦、辛，性溫。有疏肝破氣，消積化滯的功效。用于胸脅脹痛，痛氣疼痛， 乳癖，乳癡，食積氣滯，腕腹脹痛。用法用量3~lOg。青皮的炮制品有青皮和醋青皮兩種。
[0014] 野菊花為菊科植物野菊的干燥頭狀花序，性微寒，味苦、辛。功效清熱解毒，疏風(fēng)平 肝。用于療瘡癡腫，目赤腫痛，頭痛眩暈。用法用量9-15g?，F(xiàn)代研究表明，野菊花可治療呼吸 道炎癥、宮頸炎、癡毒巧腫、感冒、上呼吸道感染等。
[0015] 雖然有報(bào)道稱整甲、漏蘆、青皮、野菊花具有抗腫瘤作用，但是并未發(fā)現(xiàn)其具有抑 制腫瘤新生血管生成的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明所解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合 物。
[0017] 本發(fā)明藥物組合物是W漏蘆和青皮或醋青皮為原料藥，重量配比如下：
[0018] 漏蘆1-10份、青皮或醋青皮1-10份.
[0019] 優(yōu)選的，漏蘆2-8份、青皮或醋青皮2-8份；
[0020] 最優(yōu)選的，漏蘆5份、青皮或醋青皮5份。
[0021] 本發(fā)明抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物是W漏蘆、青皮或醋青皮為主要原料 藥，按照藥學(xué)常規(guī)方法，加入藥學(xué)上常規(guī)輔料制備而成的藥劑。
[0022] 上述技術(shù)方案中，所述的藥劑是口服制劑或者注射劑。通過(guò)口服、肌肉注射、靜脈 輸入或腹腔注射等方式給藥。
[0023] 上述技術(shù)方案中，所述日服制劑為水煎劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、日服液、合 劑或糖漿劑。
[0024] 上述技術(shù)方案中，所述常規(guī)輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘 合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。
[0025] 本發(fā)明所解決的第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供上述技術(shù)方案中所述抑制腫瘤新生血管 生成的藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：
[0026] 方法一:將各原料藥粉碎成細(xì)粉，混合即成散劑;或
[0027] 方法二:將各原料藥粉碎成細(xì)粉，裝膠囊即成膠囊劑;或 [002引方法Ξ :將各原料藥粉碎成細(xì)粉，壓片即成片劑;或
[0029] 方法四：將各原料藥用水煎煮提取后，過(guò)濾得煎煮液;或
[0030] 方法五:將各原料藥用水煎煮提取后，過(guò)濾得煎煮液，干燥煎煮液;或
[0031 ]方法六:將各原料藥用水煎煮提取后，濃縮提取液制成顆粒，即成顆粒劑;或
[0032] 方法屯:將各原料藥用水煎煮提取后，濃縮提取液制成顆粒，裝膠囊即成膠囊劑； 或
[0033] 方法八:將各原料藥用水煎煮提取后，濃縮提取液制成顆粒，壓片即成片劑;或
[0034] 方法九：將各原料藥用水煎煮提取后，制成水煎劑，或加常規(guī)輔料制成口服液、糖 漿、合劑。
[0035] 上述技術(shù)方案中，方法五所述所干燥煎煮液至含水量低于5%。
[0036] 具體的可W制成口服制劑或者注射劑，可加入的常規(guī)輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀 釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑 等。
[0037] 綜上，本發(fā)明抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物療效顯著，安全無(wú)毒，為臨床抑 制腫瘤新生血管生成W及治療腫瘤提供了一種全新的選擇。
【附圖說(shuō)明】
[003引圖1整甲干預(yù)的幼魚(yú)光鏡圖
[0039] 圖2整甲干預(yù)的幼魚(yú)巧光顯微鏡顯示圖
[0040] 圖3整甲干預(yù)的幼魚(yú)背主動(dòng)脈巧光顯微鏡顯示圖 [0041 ]圖4青皮干預(yù)的幼魚(yú)光鏡圖
[0042] 圖5青皮干預(yù)的幼魚(yú)巧光顯微鏡顯示圖
[0043] 圖6青皮干預(yù)的幼魚(yú)背主動(dòng)脈巧光顯微鏡顯示圖
[0044] 圖7野菊花干預(yù)的幼魚(yú)光鏡圖
[0045] 圖8野菊花干預(yù)的幼魚(yú)巧光顯微鏡顯示圖
[0046] 圖9野菊花干預(yù)的幼魚(yú)背主動(dòng)脈巧光顯微鏡顯示圖
[0047] 圖10漏蘆干預(yù)的幼魚(yú)光鏡圖
[004引圖11漏蘆干預(yù)的幼魚(yú)巧光顯微鏡顯示圖
[0049]圖12漏蘆干預(yù)的幼魚(yú)背主動(dòng)脈巧光顯微鏡顯示圖
[(K)加]圖13陽(yáng)性對(duì)照-PTK787干預(yù)的幼魚(yú)光鏡圖
[0051 ] 圖14陽(yáng)性對(duì)照-PTK787干預(yù)的幼魚(yú)巧光顯微鏡顯示圖
[0052] 圖15陽(yáng)性對(duì)照-PTK787干預(yù)的幼魚(yú)背主動(dòng)脈巧光顯微鏡顯示圖
[0化3] 圖16陰性對(duì)照-Vehicle Control(0.1 %DMS0)干預(yù)的幼魚(yú)光鏡圖
[0化4] 圖17陰性對(duì)照-Vehicle Control(0.1 %DMS0)干預(yù)的幼魚(yú)巧光顯微鏡顯示圖
[0化5] 圖18陰性對(duì)照-Vehicle Control(0.1%DMS0)干預(yù)的幼魚(yú)背主動(dòng)脈巧光顯微鏡顯 示圖
【具體實(shí)施方式】
[0056] 下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法;所述試劑和材料，如 無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0057] -、考察用整甲、漏蘆、青皮、野菊花抑制腫瘤新生血管生成的試驗(yàn)如下：
[0化引1.材料與方法
[0059] 1.1 材料
[0060] 中藥均購(gòu)自四川回春堂醫(yī)藥有限公司。所有試劑均購(gòu)自Sigma-Aldrich Co. (51:丄〇1113,]\10)，？11(787(>日1日1日]1化）購(gòu)自56116。4油61]1。采用;1^1;[1日斗6。?轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)進(jìn)行 實(shí)驗(yàn)。斑馬魚(yú)按照標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境飼養(yǎng)。
[oow] 1.2試劑配制
[0062] 稱取中藥450g，8倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，將3次水煎液合并于800W電爐上濃縮 至約400ml，過(guò)100目篩網(wǎng)（濾渣留樣)后，均勻涂布于蒸發(fā)皿中，將蒸發(fā)皿置于電熱鼓風(fēng)干燥 箱中，于60°C下間斷干燥62小時(shí)后，繼續(xù)于玻璃干燥器中室溫干燥直至制成水分含量巧％ (烘干法測(cè)定）的浸膏。
[0063] 1.3實(shí)驗(yàn)過(guò)程
[0064] 將受精后22小時(shí)的胚胎放入12孔板中（每孔30個(gè)胚胎），采用中藥干預(yù)26小時(shí)。中 藥水提物溶解于0.1 %二甲亞諷(DMS0)中，每孔加入中藥水提物濃度為2(K)μg/ml。陽(yáng)性對(duì)照 組為化g/ml ΡΤΚ787(瓦他拉尼vatalanib，一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體括抗劑），陰性對(duì)照 組為0.1 %DMS0。受精后48小時(shí)，Ξ卡因麻醉幼魚(yú)，使用Nikon SMZ 1500巧光顯微鏡分析拍 照。節(jié)間血管形成是評(píng)價(jià)中醫(yī)藥效果的主要指標(biāo)。同時(shí)也評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的毒性。
[0065] 1.4結(jié)果及結(jié)論
[0066] 采用整甲、漏蘆、青皮、野菊花、陽(yáng)性對(duì)照-PTK787、陽(yáng)性對(duì)照-PTK787干預(yù)的幼魚(yú)光 鏡圖、巧光顯微鏡顯示圖、背主動(dòng)脈巧光顯微鏡顯示圖分別見(jiàn)圖1-18。
[0067] 所有采用整甲、漏蘆、青皮、野菊花4種中藥和PTK787干預(yù)的30條幼魚(yú)均出現(xiàn)了血 管生成的缺陷。光鏡和巧光顯微鏡顯示，與0.1%DMS0陰性對(duì)照比較，采用整甲、漏蘆、青皮、 野菊花4種中藥干預(yù)的幼魚(yú)，形成了較少的完整的節(jié)間血管。高倍鏡顯示，只能夠偶爾觀察 到背主動(dòng)脈苗?？踘/ml PTK787陽(yáng)性對(duì)照則能夠完全抑制節(jié)間血管和背部縱向血管。中藥沒(méi) 有導(dǎo)致斑馬魚(yú)死亡或者致崎。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)中藥的神經(jīng)毒性或者器官毒性。
[0068] 二、考察用整甲、漏蘆、青皮、野菊花組合應(yīng)用抑制腫瘤新生血管生成的試驗(yàn)如下：
[0069] 1.材料與方法
[0070] 1.1材料
[0071] 中藥整甲、漏蘆、青皮、野菊花均購(gòu)自四川回春堂醫(yī)藥有限公司。所有試劑均購(gòu)自 Sigma-Al化ich Co. (St .Louis ,ΜΟ)。采用f lila-EGFP轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。斑馬魚(yú)按照 標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境飼養(yǎng)。
[0072] 1.2試劑配制
[0073] 稱取中藥500g，8倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，將3次水煎液合并于800W電爐上濃縮 至約400ml，過(guò)100目篩網(wǎng)（濾渣留樣)后，均勻涂布于蒸發(fā)皿中，將蒸發(fā)皿置于電熱鼓風(fēng)干燥 箱中，于60°C下間斷干燥62小時(shí)后，繼續(xù)于玻璃干燥器中室溫干燥直至制成水分含量巧％ (烘干法測(cè)定）的浸膏。
[0074] 其中，中藥為單味應(yīng)用時(shí)，則整甲、漏蘆、青皮、野菊花各稱取500g;中藥為兩兩組 合應(yīng)用時(shí)，則整甲、漏蘆、青皮、野菊花各稱取250g，然后根據(jù)配伍混合使用；中藥為Ξ者組 合應(yīng)用時(shí)，則整甲、漏蘆、青皮、野菊花各稱取167g，然后根據(jù)配伍混合使用；中藥為四者組 合應(yīng)用時(shí)，則整甲、漏蘆、青皮、野菊花各稱取125g混合使用。
[0075] 1.3實(shí)驗(yàn)過(guò)程
[0076] 將受精后22小時(shí)的胚胎放入12孔板中（每孔30個(gè)胚胎），采用中藥干預(yù)26小時(shí)。中 藥水提物溶解于0.1 %二甲亞諷(DMS0)中，每孔加入中藥水提物濃度為2(K)μg/ml。受精后48 小時(shí)，Ξ卡因麻醉幼魚(yú)，使用Nikon SMZ 1500巧光顯微鏡分析拍照。完整的節(jié)間血管數(shù)量和 抑制率是評(píng)價(jià)中醫(yī)藥效果的主要指標(biāo)。數(shù)出完整的節(jié)間血管（ISV)的數(shù)量，即：連接背主動(dòng) 脈（dorsal aorta,DA)到背縱向吻合靜脈（dorsal longitudinal anastomotic vessel, DLAV)的節(jié)間血管的數(shù)量。數(shù)據(jù)結(jié)果W均數(shù)(最小值，最大值)表示。抑制率根據(jù)W下公式進(jìn) 行計(jì)算：
[0077]抑制率（％ ) = (1 -1SV峨1?糧/1SV陰啦臓1?糧)X 100。
[007引1.4結(jié)果如下：
[00巧]1.4.1兩兩組合結(jié)果見(jiàn)表1-6:
[0080] 表1漏蘆+野菊花抑制新生血管的定量比較
[0081]
[0082] W上結(jié)果可知，漏蘆+野菊花組合抑制新生血管的效果與漏蘆比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 的極顯著差異(P<〇.01);與野菊花比較，差異雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是抑制率仍然有所提 局。
[0083] 表2漏蘆+青皮抑制新生血管的定量比較
[0084]
[0085] W上結(jié)果可知，漏蘆+青皮組合抑制新生血管的效果與漏蘆比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的 極顯著差異(P<〇.01);與青皮比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.001)。
[0086] 表3野菊花+青皮抑制新生血管的定量比較
[0087]
[0088] W上結(jié)果可知，野菊花+青皮組合抑制新生血管的效果與野菊花比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義的極顯著差異(P<〇.01);與青皮比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.001)。
[0089] 表4整甲+野菊花抑制新生血管的定量比較
[0090]
[0091] W上結(jié)果可知，整甲+野菊花組合抑制新生血管的效果與整甲比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 的極顯著差異(P<〇.01);與野菊花比較，差異雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是抑制率仍然有所提 局。
[0092] 表5整甲+漏蘆抑制新生血管的定量比較
[0093]
[0094] W上結(jié)果可知，整甲+漏蘆組合抑制新生血管的效果與整甲比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的 極顯著差異(P<〇.01);與漏蘆比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.001)。
[00M]表6整甲+青皮抑制新生血管的定量比較
[0096]
[0097] W上結(jié)果可知，整甲+青皮組合抑制新生血管的效果與整甲比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的 極顯著差異(P<〇.01);與青皮比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.001)。
[0098] 1.4.2Ξ者組合結(jié)果見(jiàn)表7-10:
[0099] 表7漏蘆+野菊花+青皮抑制新生血管的定量比較
[0100]
[0101] W上結(jié)果可知，漏蘆+野菊花+青皮組合抑制新生血管的效果與單獨(dú)使用漏蘆、青 皮、野菊花比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.01)。漏蘆+野菊花+青皮組合抑制新生血 管的效果與漏蘆+青皮比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.01);與漏蘆+野菊花比較，有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異(P<〇.05);與野菊花+青皮比較，差異雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是抑 制率仍然略有提高。
[0102] 表8野菊花+整甲+青皮抑制新生血管的定量比較
[0103]
[0104] W上結(jié)果可知，野菊花+整甲+青皮組合抑制新生血管的效果與單獨(dú)使用整甲、青 皮、野菊花比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.01)。野菊花+整甲+青皮組合抑制新生血 管的效果與整甲+青皮比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.01);與野菊花+整甲比較，有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異(P<〇.05);與野菊花+青皮比較，差異雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是抑 制率仍然略有提高。
[0105] 表9野菊花+整甲+漏蘆抑制新生血管的定量比較
[0106]
[0107] W上結(jié)果可知，野菊花+整甲+漏蘆組合抑制新生血管的效果與單獨(dú)使用整甲、漏 蘆比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.01);與單獨(dú)使用野菊花比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯 著差異(P<〇.05)。野菊花+整甲+漏蘆組合抑制新生血管的效果與整甲+漏蘆比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義的顯著差異(P<〇.05);與野菊花+整甲，野菊花+漏蘆比較，差異雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 但是抑制率仍然略有提高。
[0108] 表10整甲+青皮+漏蘆抑制新生血管的定量比較
[0109]
[0110] W上結(jié)果可知，整甲+青皮+漏蘆組合抑制新生血管的效果與單獨(dú)使用整甲、青皮、 漏蘆比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.01)。整甲+青皮+漏蘆組合抑制新生血管的效 果與青皮+漏蘆比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.01);與整甲+漏蘆比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義的顯著差異(P<〇.05);與整甲+青皮比較，差異雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是抑制率仍然略 有提局。
[0111] 1.4.3四者組合結(jié)果見(jiàn)表11:
[0112] 表11整甲+漏蘆+青皮+野菊花抑制新生血管的定量結(jié)果
[0113]
[0114] W上結(jié)果可知：
[0115] 1)漏蘆+野菊花+青皮+整甲組合抑制新生血管的效果較單獨(dú)使用整甲、漏蘆、青 皮、野菊花比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.01)。
[0116] 2)漏蘆+野菊花+青皮+整甲組合抑制新生血管的效果與整甲、漏蘆、青皮、野菊花 兩兩組合的組合物比較:與漏蘆+青皮、漏蘆+野菊花、整甲+野菊花、整甲+青皮、整甲+漏蘆 比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的極顯著差異(P<〇.01);與野菊花+青皮比較，差異雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義，但是抑制率仍然略有提高。
[0117] 3)漏蘆+野菊花+青皮+整甲組合抑制新生血管的效果與整甲、漏蘆、青皮、野菊花 兩兩組合的組合物比較:與野菊花+整甲+漏蘆，整甲+青皮+漏蘆比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著 差異(P<0.05);與野菊花+整甲+青皮，漏蘆+野菊花+青皮比較，差異雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 但是抑制率仍然略有提高。
[0118] 綜上，本發(fā)明采用整甲、漏蘆、青皮、野菊花既可W單方入藥，也可W配伍入藥，而 且配伍使用時(shí)也未出現(xiàn)配伍禁忌，在抑制腫瘤新生血管生成作用方面顯著，為臨床抑制腫 瘤新生血管生成W及治療腫瘤提供了一種全新的選擇。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物，其特征在于：由如下重量配比的原料藥組成： 漏蘆1_1〇份、青皮或醋青皮1 _1〇份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物，其特征在于：由如下重 量配比的原料藥組成： 漏蘆2-8份、青皮或醋青皮2-8份。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物，其特征在于：由如下重 量配比的原料藥組成： 漏蘆5份、青皮或醋青皮5份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物，其特征在于： 它是以漏蘆、青皮或醋青皮為原料藥，按照藥學(xué)常規(guī)方法，加入藥學(xué)上常規(guī)輔料制備而成的 藥劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物，其特征在于:所述的藥 劑是口服制劑或者注射劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物，其特征在于:所述口服 制劑為水煎劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液、合劑或糖漿劑。7. 權(quán)利要求1 _3任一項(xiàng)所述的抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物的制備方法，其特 征在于:包括如下步驟： 方法一:將各原料藥粉碎成細(xì)粉，混合即成散劑;或 方法二:將各原料藥粉碎成細(xì)粉，裝膠囊即成膠囊劑;或 方法三:將各原料藥粉碎成細(xì)粉，壓片即成片劑;或 方法四：將各原料藥用水煎煮提取后，過(guò)濾得煎煮液;或 方法五:將各原料藥用水煎煮提取后，過(guò)濾得煎煮液，干燥煎煮液;或 方法六:將各原料藥用水煎煮提取后，濃縮提取液制成顆粒，即成顆粒劑;或 方法七:將各原料藥用水煎煮提取后，濃縮提取液制成顆粒，裝膠囊即成膠囊劑;或 方法八:將各原料藥用水煎煮提取后，濃縮提取液制成顆粒，壓片即成片劑;或 方法九:將各原料藥用水煎煮提取后，制成水煎劑，或加常規(guī)輔料制成口服液、糖漿、合 劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的抑制腫瘤新生血管生成的藥物組合物的制備方法，其特征在 于:方法五所述所干燥煎煮液至含水量低于5%。
【文檔編號(hào)】A61K36/752GK105878489SQ201610090199
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年2月17日
【發(fā)明人】涂翔, 鐘森
【申請(qǐng)人】涂翔, 鐘森