專利名稱：cGP及衍生物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)了 cGP及其多種同源物通過抑制IGF-1的病理水平而使IGF-1維持在穩(wěn)定的生理水平來抑制腫瘤的發(fā)生和再生。
背景技術(shù)：
癌癥一直是困擾及危害人類健康的一類疾病，目前缺少行之有效的手段來預防或治療癌癥。已有的研究表明，血管再生和癌細胞的發(fā)展有重大關(guān)系，癌細胞能控制組織產(chǎn)生新血管，為其運輸氧氣和所需要的營養(yǎng)，所以生長速度比正常細胞更快。癌癥的主要特征是癌細胞不可控制的增殖和高轉(zhuǎn)移能力，在這個過程中，癌細胞需要依賴血管再生這一生理現(xiàn)象來為此提供營養(yǎng)[1]。對于通過抗血管生成從而達到治療癌癥的方法，主要采用的手段就是阻礙血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)家族成員及其受體發(fā)揮功能，這也成為了一種具有前景的治療多種癌癥的方法，應用于多種癌癥的治療中，比如結(jié)腸直腸癌[2]，前列腺癌[3]，乳腺癌[4]，肝癌[5]，卵巢癌[6，肺癌[7]，胰腺癌[8]和白血病[9]等。然而，抗血管生成的藥物在結(jié)合其他化學療法在臨床中治療癌癥時，會由于引起心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和血液毒性而受到應用上的局限[10]。目前抗血管生成藥物的缺陷在于抑制腫瘤的同時，也抑制了體內(nèi)正常的傷口愈合和維持身體所必需的新血管的生成。與此同時，這些藥物也具有很多毒副作用，包括且不局限于鼻、胃和腸的出血和穿孔，更嚴重的還包括冠脈疾病和下肢血管病變等[11]。類胰島素生長因子(IGF)信號通路在包括乳腺癌在內(nèi)的諸多實體和血液癌癥中，對于血管生成都起到了重要的促進作用。類胰島素生長因子-1 (IGF-1)是一種活性蛋白多肽物質(zhì)，從屬于IGF家族，人體內(nèi)幾乎所有的組織都可以合成。研究表明，IGF-1在血管生成中發(fā)揮重要作用，能夠上調(diào)促進血管生成的基因(包括血管內(nèi)皮生長因子VEGF和缺氧誘導因子HIFla)的表達，同時下調(diào)抑制血管生成的基因表達[12]，IGF-1在乳腺癌，前列腺癌，結(jié)腸癌等癌癥中普遍高表達，遠高于正常組織中的生理水平[13]。因此，抑制病理水平的IGF-1而使其維持在正常的生理水平有望成為治療癌癥等疾病的有效手段。IGF-1的N端能自發(fā)的代謝成為甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸鹽(GPE)。GPE的半衰期很短，會迅速代謝成環(huán)甘氨酸-脯氨酸(cGP)，cGP相對于GPE更加穩(wěn)定。之前對于cGP的研究，顯示了其在治療神經(jīng)性紊亂方面疾病(包括帕金森癥和老年癡呆癥等)中的潛能[14，15]。cGP已經(jīng)從腦組織中分離出來[16]，根據(jù)之前的研究，它具有增強嚙齒動物記憶力和提高認知能力的作用[17]。在多種動物模型中已經(jīng)證實，cGP具有保護神經(jīng)系統(tǒng)等多種生物功能[18]，然而對于cGP及其多種同源物通過抑制IGF信號通路，抑制IGF-1的病理水平而維持在穩(wěn)定的生理水平來抑制腫瘤的發(fā)生和血管再生的機制還未見報道。上述所附參考文獻具體如下:[1]Bagnasco L, Piras D, Parodi S，Bauer I, Zoppoli G,Patrone F, BallestreroA 2012Role of angiogenesis inhibitors in colorectal cancer: sensitive andinsensitive tumors.血管生成抑制劑在敏感與不敏感結(jié)腸癌中的作用。Curr Cancer DrugTargets 12:303-315。[2].Kim DD，Eng C 2012 The current state of targeted agents in rectalcancer.革巴向直腸癌的藥物研究現(xiàn)狀。Int J Surg Oncol 2012:406830。[3].Antonarakis ES，Carducci MA 2012 Targeting angiogenesis for thetreatment of prostate cancer.革E向血管生成治療前列腺癌。Expert Opin Ther Targets16:365-376。[4].Bareschino MA，Schettino C，Colantuoni G Rossi E，Rossi A，MaioneP， Ciardiello F，Gridelli C 2011 The role of antiangiogenetic agents in thetreatment of breast cancer.血管生成抑 制劑在乳腺癌治療中的作用。Curr Med Chem18:5022-5032。[5].Tazi eM，Essadi I, Mi rabti H, Touyar A, Errihani PH 2011 Systemictreatment and targeted therapy in patients with advanced hepatocellularcarcinoma.晚期肝癌的系統(tǒng)及靶向治療。NAm J Med Sci 3:167-175。[6].Sato S，Itamochi H 2012 Bevacizumab and ovarian cancer.貝伐單抗與卵巢癌。Curr Opin Obstet Gynecol 24:8-13。[7].Gori B, Ricciardi S，F(xiàn)ulvi A, Del SE，de MF 2012 New oral multitargetedantiangiogenics in non-small-cell lung cancer treatment.新型多效抗血管生成制劑在非小細胞肺癌治療中的應用。Future Oncol 8:559-573。[8].Aggarwal S，Gupta S，Gupta MKj Murthy RSj Vyas SP 2011 Possible roleof epidermal growth factor receptors in the therapy of pancreatic cancer.表皮生長因子受體在胰腺癌治療中的應用。Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 28:293-356。[9].Cocco Cj Ferretti Ej Airoldi I，Pistoia V 2011 Cytokines asant1-angiogenic agents in haematological malignancies.細胞因子作為抗血管生成制劑在血液惡性腫瘤治療中的作用。Curr Cancer Drug Targets 11:997-1004。[10].Hollebecque A,Massard Cj Soria JC 2012 Vascular disruptingagents:a delicate balance between efficacy and side effects.血管破壞制劑的作用與副作用。Curr Opin Oncol 24:305-315。[11].Semenza GL 2008 A new weapon for attacking tumor blood vessels.—種新型的攻擊腫瘤血管的武器。N Engl J Med 358:2066-2067。[12].Tang X，Zhang Qj Shi S，Yen Y，Li X，Zhang Y，Zhou K，Le AD2010Bisphosphonates suppress insulin-like growth factor 1—induced angiogenesisvia the HIF-1alpha/VEGF signaling pathways in human breast cancer cells.二憐酸鹽通過HIF-lalpha/VEGF通路抑制乳腺癌中胰島素樣生長因子I誘導的血管生成。Int JCancer 126:90-103。[13].0h JSj Kucab JEj Bushel PR, Martin K, Bennett L，Collins J，DiAugustineRP, Barrett JC，Afshari CA，Dunn SE 2002 Insulin-like growth factor-1 inscribes agene expression profile for angiogenic factors and cancer progression in breastepithelial cells.胰島素樣生長因子I介導的乳腺上皮細胞中血管生成及癌癥進程中的基因譜。Neoplasia4:204-217o
[14].Guan J, Gluckman PD 2009 IGF-1 derived small neuropeptidesand analogues:a novel strategy for the development of pharmaceuticals forneurological conditions.1GF-1來源的小肽及其同源物:一種治療神經(jīng)疾病的新療法。BrJ Pharmacoll 57:881-891。[15].Sizonenko SV, Sirimanne ES, Williams CE, Gluckman PD 2001Neuroprotective effects of the N—terminal tripeptide of IGF-1, glycine-proline-glutamate, in the immature rat brain after hypoxic-1schemic injury.1GF-1 氮末端，甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸，在未成熟鼠腦部缺氧損傷中對于神經(jīng)的保護作用。Brain Res922:42-50。[16].Remacle-Bonnet M,Garrouste F，el AF, Roccabianca M,MarvaldiJ,Pommier G1992 des-(1-3)-1GF-1, an insulin-like growth factor analog used tomimic a potential IGF-1I autocrine loop, promotes the differentiation of humancolon-carcinoma cells.胰 島素樣生長因子類似物des-(1-3)-1GF-1,能夠模擬IGF-1I的自分泌環(huán)，促進結(jié)腸癌的分化。Int J Cancer 52:910-917。[17].Samonina G, Ashmarin I, Lyapina L 2002 Glyproline peptidefamily:review on bioactivity and possible origins.甘氨酸-腦氨酸多妝家族:生物活性與起源。Pathophysiology 8:229-234。[18].Guan J, Mathai S, Harris P, Wen JY, Zhang R, Brimble M, Gluckman P2007Peripheral administration of a novel diketopiperazine, NNZ 2591, preventsbrain injury and improves somato sensory-motor function followinghypoxia-1schemia in adult rats.一種新型的二酮哌嗪NNZ 2591,能夠抑制成年大鼠腦損傷并改善低氧損傷誘導的體感功能改變。Neuropharmacology 53:749-762。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種cGP及衍生物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用。本發(fā)明采取的技術(shù)方案是:cGP在制備抑制腫瘤生長和再生的藥物中的應用；cGP具有抑制多種腫瘤細胞增殖的功能，本發(fā)明的另一個技術(shù)方案是:cGP在制備抑制血管內(nèi)皮細胞形成管樣結(jié)構(gòu)的藥物中的應用；cGP具有抑制血管內(nèi)皮細胞形成管樣結(jié)構(gòu)以及抑制小鼠腫瘤生長和再生的功倉泛。本發(fā)明的另一個技術(shù)方案是:cGP在制備通過抑制IGF信號通路、從而抑制IGF-1的病理水平而維持IGF-1穩(wěn)定的生理水平來抑制腫瘤的生長和再生的藥物中的應用。本發(fā)明的另一個技術(shù)方案是:cGP的同源物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用；所述cGP的同源物是:(S)-2-甲基六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪_1，4-二酮，(S)-六氫-1H-吡咯并[I, 2-a] (1,4) 二氮雜-1，5 (2H) - 二酮，(R) - 二氫-1H-噻唑并[3,4-a)吡嗪-5，8(3H，8aH)_ 二酮。本發(fā)明所述(S)-2-甲基六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪_1，4_ 二酮的制備方法是:
權(quán)利要求
1.cGP在制備抑制腫瘤生長和再生的藥物中的應用。
2.cGP在制備抑制血管內(nèi)皮細胞形成管樣結(jié)構(gòu)的藥物中的應用。
3.cGP在制備通過抑制IGF信號通路、從而抑制IGF-1的病理水平而維持IGF-1穩(wěn)定的生理水平來抑制腫瘤的生長和再生的藥物中的應用。
4.cGP的同源物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用；所述cGP的同源物是:(S)-2-甲基六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-1，4-二酮，(S)-六氫-1H-吡咯并[1，2_a] (1,4)二氮雜-1，5(2H)_ 二酮，(R)-二氫-1H-噻唑并[3,4-a)吡嗪 _5，8 (3H，8aH) - 二酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的cGP的同源物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用，所述的(S)_2_甲基六氫批咯并[1，2_a]批嗪_1，4-二酮的制備方法是:
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的cGP的同源物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用，所述的(S)-六氫-1H-批咯并[1，2-a] (1,4) 二氮雜-1，5 (2H) - 二酮的制備方法是:
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的cGP的同源物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用，所述的(R) - 二氫-1H-噻唑并[3，4-a)吡嗪-5，8 (3H, 8aH) - 二酮的制備方法是:
全文摘要
本發(fā)明涉及cGP及衍生物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用，屬于抗腫瘤藥物領(lǐng)域。cGP及其多種同源物具有抑制IGF-1信號通路的功能，從而抑制IGF-1的病理水平使其維持在正常的生理水平；進一步的研究發(fā)現(xiàn)，cGP及其多種同源物能夠通過抑制IGF-1介導的血管再生而抑制腫瘤的生長和再生。cGP及其多種同源物突破了傳統(tǒng)化學藥物的易復發(fā)缺陷，可以和其他治療I期癌癥的化療藥物共同使用，以減弱放化療毒性并防止腫瘤的再次復發(fā)。
文檔編號C07D513/04GK103100080SQ20121039235
公開日2013年5月15日 申請日期2012年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月16日
發(fā)明者陸軍, 劉東旭, 管見, 瑪格麗特·安妮·布林布爾, 保羅·威廉·理查德·哈里斯, 黃百渠 申請人:陸軍, 劉東旭, 管見, 瑪格麗特·安妮·布林布爾, 保羅·威廉·理查德·哈里斯, 黃百渠