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cGP及衍生物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用的制作方法

文檔序號:3588243閱讀:935來源:國知局
專利名稱:cGP及衍生物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物領(lǐng)域,發(fā)現(xiàn)了 cGP及其多種同源物通過抑制IGF-1的病理水平而使IGF-1維持在穩(wěn)定的生理水平來抑制腫瘤的發(fā)生和再生。
背景技術(shù)
癌癥一直是困擾及危害人類健康的一類疾病,目前缺少行之有效的手段來預防或治療癌癥。已有的研究表明,血管再生和癌細胞的發(fā)展有重大關(guān)系,癌細胞能控制組織產(chǎn)生新血管,為其運輸氧氣和所需要的營養(yǎng),所以生長速度比正常細胞更快。癌癥的主要特征是癌細胞不可控制的增殖和高轉(zhuǎn)移能力,在這個過程中,癌細胞需要依賴血管再生這一生理現(xiàn)象來為此提供營養(yǎng)[1]。對于通過抗血管生成從而達到治療癌癥的方法,主要采用的手段就是阻礙血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)家族成員及其受體發(fā)揮功能,這也成為了一種具有前景的治療多種癌癥的方法,應用于多種癌癥的治療中,比如結(jié)腸直腸癌[2],前列腺癌[3],乳腺癌[4],肝癌[5],卵巢癌[6,肺癌[7],胰腺癌[8]和白血病[9]等。然而,抗血管生成的藥物在結(jié)合其他化學療法在臨床中治療癌癥時,會由于引起心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和血液毒性而受到應用上的局限[10]。目前抗血管生成藥物的缺陷在于抑制腫瘤的同時,也抑制了體內(nèi)正常的傷口愈合和維持身體所必需的新血管的生成。與此同時,這些藥物也具有很多毒副作用,包括且不局限于鼻、胃和腸的出血和穿孔,更嚴重的還包括冠脈疾病和下肢血管病變等[11]。類胰島素生長因子(IGF)信號通路在包括乳腺癌在內(nèi)的諸多實體和血液癌癥中,對于血管生成都起到了重要的促進作用。類胰島素生長因子-1 (IGF-1)是一種活性蛋白多肽物質(zhì),從屬于IGF家族,人體內(nèi)幾乎所有的組織都可以合成。研究表明,IGF-1在血管生成中發(fā)揮重要作用,能夠上調(diào)促進血管生成的基因(包括血管內(nèi)皮生長因子VEGF和缺氧誘導因子HIFla)的表達,同時下調(diào)抑制血管生成的基因表達[12],IGF-1在乳腺癌,前列腺癌,結(jié)腸癌等癌癥中普遍高表達,遠高于正常組織中的生理水平[13]。因此,抑制病理水平的IGF-1而使其維持在正常的生理水平有望成為治療癌癥等疾病的有效手段。IGF-1的N端能自發(fā)的代謝成為甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸鹽(GPE)。GPE的半衰期很短,會迅速代謝成環(huán)甘氨酸-脯氨酸(cGP),cGP相對于GPE更加穩(wěn)定。之前對于cGP的研究,顯示了其在治療神經(jīng)性紊亂方面疾病(包括帕金森癥和老年癡呆癥等)中的潛能[14,15]。cGP已經(jīng)從腦組織中分離出來[16],根據(jù)之前的研究,它具有增強嚙齒動物記憶力和提高認知能力的作用[17]。在多種動物模型中已經(jīng)證實,cGP具有保護神經(jīng)系統(tǒng)等多種生物功能[18],然而對于cGP及其多種同源物通過抑制IGF信號通路,抑制IGF-1的病理水平而維持在穩(wěn)定的生理水平來抑制腫瘤的發(fā)生和血管再生的機制還未見報道。上述所附參考文獻具體如下:[1]Bagnasco L, Piras D, Parodi S,Bauer I, Zoppoli G,Patrone F, BallestreroA 2012Role of angiogenesis inhibitors in colorectal cancer: sensitive andinsensitive tumors.血管生成抑制劑在敏感與不敏感結(jié)腸癌中的作用。Curr Cancer DrugTargets 12:303-315。[2].Kim DD,Eng C 2012 The current state of targeted agents in rectalcancer.革巴向直腸癌的藥物研究現(xiàn)狀。Int J Surg Oncol 2012:406830。[3].Antonarakis ES,Carducci MA 2012 Targeting angiogenesis for thetreatment of prostate cancer.革E向血管生成治療前列腺癌。Expert Opin Ther Targets16:365-376。[4].Bareschino MA,Schettino C,Colantuoni G Rossi E,Rossi A,MaioneP, Ciardiello F,Gridelli C 2011 The role of antiangiogenetic agents in thetreatment of breast cancer.血管生成抑 制劑在乳腺癌治療中的作用。Curr Med Chem18:5022-5032。[5].Tazi eM,Essadi I, Mi rabti H, Touyar A, Errihani PH 2011 Systemictreatment and targeted therapy in patients with advanced hepatocellularcarcinoma.晚期肝癌的系統(tǒng)及靶向治療。NAm J Med Sci 3:167-175。[6].Sato S,Itamochi H 2012 Bevacizumab and ovarian cancer.貝伐單抗與卵巢癌。Curr Opin Obstet Gynecol 24:8-13。[7].Gori B, Ricciardi S,F(xiàn)ulvi A, Del SE,de MF 2012 New oral multitargetedantiangiogenics in non-small-cell lung cancer treatment.新型多效抗血管生成制劑在非小細胞肺癌治療中的應用。Future Oncol 8:559-573。[8].Aggarwal S,Gupta S,Gupta MKj Murthy RSj Vyas SP 2011 Possible roleof epidermal growth factor receptors in the therapy of pancreatic cancer.表皮生長因子受體在胰腺癌治療中的應用。Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 28:293-356。[9].Cocco Cj Ferretti Ej Airoldi I,Pistoia V 2011 Cytokines asant1-angiogenic agents in haematological malignancies.細胞因子作為抗血管生成制劑在血液惡性腫瘤治療中的作用。Curr Cancer Drug Targets 11:997-1004。[10].Hollebecque A,Massard Cj Soria JC 2012 Vascular disruptingagents:a delicate balance between efficacy and side effects.血管破壞制劑的作用與副作用。Curr Opin Oncol 24:305-315。[11].Semenza GL 2008 A new weapon for attacking tumor blood vessels.—種新型的攻擊腫瘤血管的武器。N Engl J Med 358:2066-2067。[12].Tang X,Zhang Qj Shi S,Yen Y,Li X,Zhang Y,Zhou K,Le AD2010Bisphosphonates suppress insulin-like growth factor 1—induced angiogenesisvia the HIF-1alpha/VEGF signaling pathways in human breast cancer cells.二憐酸鹽通過HIF-lalpha/VEGF通路抑制乳腺癌中胰島素樣生長因子I誘導的血管生成。Int JCancer 126:90-103。[13].0h JSj Kucab JEj Bushel PR, Martin K, Bennett L,Collins J,DiAugustineRP, Barrett JC,Afshari CA,Dunn SE 2002 Insulin-like growth factor-1 inscribes agene expression profile for angiogenic factors and cancer progression in breastepithelial cells.胰島素樣生長因子I介導的乳腺上皮細胞中血管生成及癌癥進程中的基因譜。Neoplasia4:204-217o
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種cGP及衍生物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用。本發(fā)明采取的技術(shù)方案是:cGP在制備抑制腫瘤生長和再生的藥物中的應用;cGP具有抑制多種腫瘤細胞增殖的功能,本發(fā)明的另一個技術(shù)方案是:cGP在制備抑制血管內(nèi)皮細胞形成管樣結(jié)構(gòu)的藥物中的應用;cGP具有抑制血管內(nèi)皮細胞形成管樣結(jié)構(gòu)以及抑制小鼠腫瘤生長和再生的功倉泛。本發(fā)明的另一個技術(shù)方案是:cGP在制備通過抑制IGF信號通路、從而抑制IGF-1的病理水平而維持IGF-1穩(wěn)定的生理水平來抑制腫瘤的生長和再生的藥物中的應用。本發(fā)明的另一個技術(shù)方案是:cGP的同源物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用;所述cGP的同源物是:(S)-2-甲基六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪_1,4-二酮,(S)-六氫-1H-吡咯并[I, 2-a] (1,4) 二氮雜-1,5 (2H) - 二酮,(R) - 二氫-1H-噻唑并[3,4-a)吡嗪-5,8(3H,8aH)_ 二酮。本發(fā)明所述(S)-2-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪_1,4_ 二酮的制備方法是:
權(quán)利要求
1.cGP在制備抑制腫瘤生長和再生的藥物中的應用。
2.cGP在制備抑制血管內(nèi)皮細胞形成管樣結(jié)構(gòu)的藥物中的應用。
3.cGP在制備通過抑制IGF信號通路、從而抑制IGF-1的病理水平而維持IGF-1穩(wěn)定的生理水平來抑制腫瘤的生長和再生的藥物中的應用。
4.cGP的同源物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用;所述cGP的同源物是:(S)-2-甲基六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-1,4-二酮,(S)-六氫-1H-吡咯并[1,2_a] (1,4)二氮雜-1,5(2H)_ 二酮,(R)-二氫-1H-噻唑并[3,4-a)吡嗪 _5,8 (3H,8aH) - 二酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的cGP的同源物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用,所述的(S)_2_甲基六氫批咯并[1,2_a]批嗪_1,4-二酮的制備方法是:
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的cGP的同源物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用,所述的(S)-六氫-1H-批咯并[1,2-a] (1,4) 二氮雜-1,5 (2H) - 二酮的制備方法是:
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的cGP的同源物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用,所述的(R) - 二氫-1H-噻唑并[3,4-a)吡嗪-5,8 (3H, 8aH) - 二酮的制備方法是:
全文摘要
本發(fā)明涉及cGP及衍生物在制備抑制腫瘤生長和再生藥物中的應用,屬于抗腫瘤藥物領(lǐng)域。cGP及其多種同源物具有抑制IGF-1信號通路的功能,從而抑制IGF-1的病理水平使其維持在正常的生理水平;進一步的研究發(fā)現(xiàn),cGP及其多種同源物能夠通過抑制IGF-1介導的血管再生而抑制腫瘤的生長和再生。cGP及其多種同源物突破了傳統(tǒng)化學藥物的易復發(fā)缺陷,可以和其他治療I期癌癥的化療藥物共同使用,以減弱放化療毒性并防止腫瘤的再次復發(fā)。
文檔編號C07D513/04GK103100080SQ20121039235
公開日2013年5月15日 申請日期2012年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月16日
發(fā)明者陸軍, 劉東旭, 管見, 瑪格麗特·安妮·布林布爾, 保羅·威廉·理查德·哈里斯, 黃百渠 申請人:陸軍, 劉東旭, 管見, 瑪格麗特·安妮·布林布爾, 保羅·威廉·理查德·哈里斯, 黃百渠
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